دانترولن سدیم

RYANODEX ® برای موارد زیر نشان داده شده است: درمان هایپرترمی بدخیم همراه با اقدامات حمایتی مناسب [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید] پیشگیری از هایپرترمی بدخیم در بیماران در معرض خطر بالا. RYANODEX یک داروی شل کننده عضلات اسکلتی است که برای موارد زیر استفاده می شود: درمان هیپرترمی بدخیم همراه با اقدامات حمایتی مناسب. (1) پیشگیری از هیپرترمی بدخیم در بیماران در معرض خطر. (1)

درمان هیپرترمی بدخیم (MH) (2.1) با فشار داخل وریدی حداقل mg/kg 1 تجویز شود. در صورت ادامه علائم، بولوس های داخل وریدی اضافی تا حداکثر دوز تجمعی 10 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز کنید. اقدامات حمایتی (به عنوان مثال، قطع عوامل محرک MH، مدیریت اسیدوز متابولیک، خنک کردن در صورت لزوم، تجویز دیورتیک) از عواملی که باعث تحریک MH می شوند اجتناب کنید. در صورت طولانی شدن عمل جراحی، دوزهای فردی اضافی را در حین بیهوشی و جراحی تجویز کنید. بیماران اطفال: دوز توصیه شده بر اساس وزن مانند بزرگسالان است (2.3) بازسازی: با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق (بدون عامل باکتریواستاتیک) قبل از تجویز (2.4)

2.1 دوز برای درمان هایپرترمی بدخیم علاوه بر درمان با RYANODEX، اقدامات حمایتی زیر را انجام دهید: استفاده از عوامل بیهوشی محرک هایپرترمی بدخیم (MH) (مانند گازهای بیهوشی فرار و سوکسینیل کولین) را متوقف کنید. در صورت لزوم خنک‌سازی مؤسسه اسیدوز متابولیک را مدیریت کنید. برای جلوگیری از آسیب دیررس کلیه به دلیل میوگلوبینوری (میزان مانیتول در RYANODEX برای حفظ ادرار کافی نیست) دیورتیک‌ها تجویز کنید. اگر ناهنجاری های فیزیولوژیک و متابولیک MH ادامه یابد، بولوس های داخل وریدی اضافی تا حداکثر دوز تجمعی 10 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز کنید. اگر ناهنجاری های فیزیولوژیک و متابولیک دوباره ظاهر شد، دوز RYANODEX را با فشار داخل وریدی با شروع با mg/kg 1 تکرار کنید.

2.2 دوز برای پیشگیری از هیپرترمی بدخیم دوز پیشگیری کننده توصیه شده RYANODEX 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت داخل وریدی در مدت حداقل 1 دقیقه تجویز می شود و تقریباً 75 دقیقه قبل از جراحی شروع می شود. از عواملی که باعث تحریک MH می شوند اجتناب کنید. اگر جراحی طولانی شد، دوزهای جداگانه RYANODEX را در طول بیهوشی و جراحی تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.3 دوز برای بیماران اطفال دوز توصیه شده بر اساس وزن RYANODEX برای بیماران اطفال در درمان و پیشگیری از MH مانند بزرگسالان برای این نشانه ها است [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید].

2.4 دستورالعمل های آماده سازی و مصرف پودر لیوفیلیزه ارائه شده باید قبل از تجویز مجدداً ساخته شود: (الف) هر ویال پودر لیوفیلیزه شده RYANODEX را با افزودن 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق (بدون عامل باکتریواستاتیک) بازسازی کنید. با هیچ محلول دیگری (مثلاً تزریق دکستروز 5٪، تزریق کلرید سدیم 0.9٪) مجدداً ترکیب نکنید. (ب) ویال را تکان دهید تا از یک سوسپانسیون یکنواخت نارنجی رنگ اطمینان حاصل کنید. قبل از مصرف، ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. (ج) باید محتویات ویال را ظرف 6 ساعت پس از بازسازی استفاده کنید. سوسپانسیون های بازسازی شده را در دمای اتاق کنترل شده (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت یا 20 درجه سانتی گراد تا 25 درجه سانتی گراد) نگهداری کنید. از رقیق کردن یا انتقال سوسپانسیون RYANODEX بازسازی شده به ظرف دیگری برای دم کردن محصول خودداری کنید. سوسپانسیون RYANODEX بازسازی شده را یا: در کاتتر داخل وریدی در حالی که انفوزیون داخل وریدی 0.9% کلرید سدیم یا تزریق دکستروز 5% آزادانه در حال انجام است. یا داخل کاتتر ساکن - پس از اطمینان از باز بودن آن - بدون تزریق آزادانه. خط را بشویید تا مطمئن شوید که RYANODEX باقی مانده در کاتتر باقی نمانده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

برای سوسپانسیون تزریقی: RYANODEX یک پودر لیوفیلیزه استریل حاوی 250 میلی گرم دانترولن سدیم برای بازسازی است، در ویال های تک دوز برای سوسپانسیون تزریقی: 250 میلی گرم پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی ( 3 )

هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ضعف عضلانی اسکلتی: بیماران را تا زمانی که قدرت و تعادل طبیعی داشته باشند با کمک سوار شوید. (5.1) خواب آلودگی و سرگیجه: ممکن است پس از تجویز RYANODEX رخ دهد. ممکن است تا 48 ساعت پس از مصرف باقی بماند. بیماران را با کمک تا زمانی که قدرت و تعادل نرمال داشته باشند حرکت کنید.

5.1 ضعف عضلانی RYANODEX با ضعف عضلات اسکلتی مرتبط است. تجویز RYANODEX در داوطلبان انسانی با از دست دادن قدرت گرفتن و ضعف در پاها همراه بوده است. بیماران تا زمانی که قدرت و تعادل طبیعی نداشته باشند، نباید اجازه داشته باشند که بدون کمک حرکت کنند. RYANODEX با تنگی نفس، ضعف عضلات تنفسی و کاهش ظرفیت دمی همراه است. بیماران را از نظر کفایت تهویه پایش کنید. RYANODEX با دیسفاژی همراه است. بیماران را از نظر مشکل در بلع و خفگی ارزیابی کنید.

5.2 خواب آلودگی و سرگیجه خواب آلودگی و سرگیجه ممکن است به دنبال تجویز RYANODEX رخ دهد و ممکن است تا 48 ساعت پس از مصرف باقی بماند. بیماران تا زمانی که قدرت و تعادل طبیعی نداشته باشند، نباید اجازه داشته باشند که بدون کمک حرکت کنند. بیماران نباید به مدت 48 ساعت پس از مصرف دارو از خودرو استفاده کنند یا در فعالیت های خطرناک دیگر شرکت کنند. مصرف همزمان داروهای آرام بخش با RYANODEX ممکن است خطر خواب آلودگی و سرگیجه را افزایش دهد.

5.3 پتانسیل نکروز بافتی با اکستراوازیشن به دلیل PH بالای سوسپانسیون RYANODEX بازسازی شده و پتانسیل نکروز بافتی، باید برای جلوگیری از خارج شدن RYANODEX به بافت های اطراف مراقبت شود.

مسدود کننده های کانال کلسیم: مصرف همزمان می تواند باعث فروپاشی قلبی عروقی در ارتباط با هیپرکالمی مشخص شود (7.1) شل کننده های عضلانی: مصرف همزمان با شل کننده های عضلانی ممکن است اثرات آنها را تشدید کند (7.2) آرام بخش ها: مصرف همزمان با داروهای آرام بخش ممکن است اثرات آنها را تشدید کند (7.3).

7.1 مسدود کننده های کانال کلسیم فروپاشی قلبی عروقی همراه با هیپرکالمی مشخص در بیمارانی که دانترولن را همراه با مسدود کننده های کانال کلسیم دریافت می کنند گزارش شده است. مصرف همزمان RYANODEX و مسدود کننده های کانال کلسیم در طول درمان هایپرترمی بدخیم توصیه نمی شود.

7.2 شل کننده های عضلانی تجویز همزمان RYANODEX با شل کننده های عضلانی ممکن است بلوک عصبی عضلانی را تشدید کند.

7.3 داروهای ضد روان پریشی و داروهای ضد اضطراب تجویز همزمان RYANODEX با داروهای ضد روان پریشی و ضد اضطراب ممکن است اثرات آنها را بر روی سیستم عصبی مرکزی تشدید کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

تجویز به افراد هوشیار با از دست دادن قدرت و ضعف در پاها، خواب آلودگی و سرگیجه همراه است. سایر عوارض جانبی رایج عبارتند از: حالت تهوع، ترومبوفلبیت، نکروز بافتی ثانویه به بیرون زدگی، کهیر و اریتم، و واکنش های محل تزریق (درد، اریتم، تورم) (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با ایگل با شماره 1-851-3018-DA2 تماس بگیرید. 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعه ای که برای ارزیابی ایمنی و تحمل RYANODEX طراحی شده بود، داوطلبان سالم به طور تصادفی برای دریافت درمان با RYANODEX یا یک مقایسه کننده فعال در دوزهای مختلف از 1 mg/kg تا 2.5 mg/kg قرار گرفتند. دوز RYANODEX در طول 1 دقیقه برای هر یک از دوزهای ارزیابی شده تزریق شد. مقایسه کننده فعال یک فرمول تزریقی از دانترولن سدیم بود که با RYANODEX تفاوت داشت زیرا حاوی دانترولن سدیم و مانیتول در غلظت های 0.33 میلی گرم در میلی لیتر و 50 میلی گرم در میلی لیتر بود که طبق اطلاعات تجویزی محصول دوباره ساخته شد. مقایسه کننده فعال با سرعتی تزریق شد که 20 میلی گرم دانترولن در دقیقه برای هر یک از دوزهای ارزیابی شده تجویز شد. جدول 1 شایع ترین عوارض جانبی را در این مطالعه نشان می دهد. این داده‌ها مبنای کافی برای مقایسه انواع یا فراوانی انواع عوارض جانبی بین RYANODEX و مقایسه‌کننده دانترولن سدیم نیستند. عوارض جانبی با افزایش دوز در کارآزمایی، فراوانی افزایش یافت، اما از نظر فراوانی بین دو گروه درمانی تفاوتی نداشت. افراد تحت درمان با RYANODEX نسبت به افرادی که مقایسه کننده فعال را دریافت کرده بودند احتمال بیشتری داشت که عوارض جانبی فوری مانند گرگرفتگی، دیستونی و دیسفاژی را گزارش کنند. در تمام گروه های دوز، قدرت گرفتن دست پس از دوز کاهش یافت. به طور کلی، کاهش قدرت گرفتن دست در افراد تحت درمان با RYANODEX در گروه‌های درمانی 1.0، 1.75، 2.0 و 2.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم بارزتر بود و سریع‌تر رخ داد. در گروه درمان 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم، کاهش قدرت گرفتن دست هم از نظر مقدار و هم از نظر مدت زمان بین دو گروه درمانی مشابه بود. جدول 1: عوارض جانبی در داوطلبان سالم تعداد افراد (%) RYANODEX [N=30] n (%) مقایسه کننده دانترولن سدیم [N=31] n (%) گرگرفتگی 8 (27) 1 (3) خواب آلودگی 5 (17) 4 (13) نارسایی 4 (13) (13) (13) (10gia1) تهوع 3 (10) 3 (10) احساس غیر طبیعی 3 (10) 3 (10) سردرد 1 (3) 4 (13) استفراغ 1 (3) 2 (6) تاری دید 1 (3) 1 (3) درد در اندام 1 (3) 1 (3) ضعف عضلانی 1 (3) 1 (3) بلوک دهلیزی 1 (3) 0 تاکی کاردی 1 (3) 0 درد محل انفوزیون 1 (3) 0 سرگیجه 1 (3) 0 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید فرمولاسیون دیگری از دانترولن سدیم برای تزریق مشخص شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. ادم ریوی گزارش‌هایی مبنی بر ایجاد ادم ریوی در طول درمان بحران‌های هیپرترمی بدخیم با فرم دارویی دیگر دانترولن سدیم گزارش شده است. اثر کمکی حجم رقیق کننده و مانیتول در این موارد مشخص نیست. ترومبوفلبیت و نکروز بافتی گزارش هایی از ترومبوفلبیت به دنبال تجویز داخل وریدی دانترولن گزارش شده است. نکروز بافتی ثانویه به بیرون زدگی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط/ واکنش های آنافیلاکتیک گزارش هایی از کهیر و اریتم که احتمالاً با تجویز دانترولن سدیم برای تزریق مرتبط است، گزارش شده است. آنافیلاکسی گزارش شده است. واکنش‌های محل تزریق واکنش‌های محل تزریق از جمله درد، اریتم و تورم، که معمولاً به‌دلیل تخلیه خون است، گزارش شده‌اند. سمیت کبدی مواردی از سمیت کبدی به دنبال استفاده از محصولات دانترولن داخل وریدی گزارش شده است. افزایش آنزیم های کبدی ساعت ها تا روزها پس از استفاده از دانترولن داخل وریدی رخ داده است، اگرچه بسیاری از این موارد در بیماران مبتلا به بیماری های همراه (مثلاً بیماری وخیم) مشاهده شد.

10.1 علائم مصرف بیش از حد علائم مصرف بیش از حد شامل ضعف عضلانی و تغییرات در حالت هوشیاری (مانند بی حالی، کما)، استفراغ، اسهال و کریستالوری است، اما محدود به آن نمی شود.

10.2 مدیریت مصرف بیش از حد از اقدامات حمایتی عمومی برای مصرف بیش از حد حاد RYANODEX استفاده کنید. برای جلوگیری از احتمال کریستالوری، مایعات داخل وریدی را در مقادیر نسبتاً زیاد تجویز کنید. راه هوایی کافی را حفظ کنید و تجهیزات احیای مصنوعی را در دسترس داشته باشید. مانیتورینگ الکتروکاردیوگرافی انجام دهید و بیمار را به دقت مشاهده کنید. ارزش دیالیز در مصرف بیش از حد RYANODEX مشخص نیست.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است باعث آسیب جنین شود. با این حال، تجویز RYANODEX برای هایپرترمی بدخیم ممکن است برای زن باردار و جنین نجات بخش باشد. به دلیل بارداری نباید از درمان خودداری کرد (8.1) شیردهی: شیردهی در طول درمان با رایانودکس و تا 3 روز پس از دوز نهایی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از گزارش های مورد منتشر شده با استفاده از RYANODEX در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو در نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. دانترولن به راحتی از جفت عبور می کند. با این حال، هیچ عارضه جانبی جدی در نوزاد به دنبال تجویز دانترولن توسط مادر قبل از زایمان گزارش نشده است. خطراتی برای زن باردار و جنین در ارتباط با هیپرترمی بدخیم درمان نشده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، دانترولن سدیم تجویز شده به موش‌ها و خرگوش‌ها باعث مرگ جنینی (خرگوش) و کاهش بقای توله سگ (موش) در دوزهای هفت برابر دوز خوراکی انسان شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری هیپرترمی بدخیم یک اورژانس پزشکی است که در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. به دلیل بارداری نباید از درمان پایدار خودداری کرد. زایمان یا زایمان در یک مطالعه کنترل نشده، 100 میلی گرم در روز دانترولن سدیم خوراکی پیشگیرانه برای بیماران باردار ترم در انتظار زایمان و زایمان تجویز شد. دانترولن به آسانی از جفت عبور کرد و سطح خون کامل مادر و جنین در هنگام زایمان تقریباً برابر بود. سپس سطوح نوزادان به مدت 2 روز تقریباً 50 درصد در روز کاهش یافت و سپس به شدت کاهش یافت. در این مطالعه عوارض تنفسی و عصبی عضلانی نوزادان مشاهده نشد. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با دانترولن سدیم انجام شده است. در این مطالعات، دانترولن سدیم تجویز شده به موش‌ها و خرگوش‌ها باعث مرگ جنینی (خرگوش) و کاهش بقای توله سگ (موش) در دوزهای هفت برابر دوز خوراکی انسان شد.

8.2 خطر شیردهی خلاصه گزارش شده است که دانترولن پس از تزریق داخل وریدی طی 3 روز در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرده، از جمله افسردگی تنفسی و ضعف عضلانی، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با رایانودکس و تا 3 روز پس از آخرین دوز، شیردهی توصیه نمی شود. ملاحظات بالینی یک زن شیرده باید شیردهی را قطع کند و شیر مادر را در طول درمان و به مدت 3 روز پس از تجویز RYANODEX پمپاژ و دور بریزد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی RYANODEX در درمان و پیشگیری از هایپرترمی بدخیم در بیماران کودکان بر اساس تجربه بالینی با سایر محصولات دانترولن سدیم داخل وریدی است که نشان می دهد دوزهای مبتنی بر وزن بزرگسالان برای بیماران کودکان مناسب است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی RYANODEX شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های موردی منتشر شده با استفاده از RYANODEX در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. دانترولن به راحتی از جفت عبور می کند. با این حال، هیچ عارضه جانبی جدی در نوزاد به دنبال تجویز دانترولن توسط مادر قبل از زایمان گزارش نشده است. خطراتی برای زن باردار و جنین در ارتباط با هیپرترمی بدخیم درمان نشده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، دانترولن سدیم تجویز شده به موش‌ها و خرگوش‌ها باعث مرگ جنینی (خرگوش) و کاهش بقای توله سگ (موش) در دوزهای هفت برابر دوز خوراکی انسان شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری هیپرترمی بدخیم یک اورژانس پزشکی است که در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. به دلیل بارداری نباید از درمان پایدار خودداری کرد. زایمان یا زایمان در یک مطالعه کنترل نشده، 100 میلی گرم در روز دانترولن سدیم خوراکی پیشگیرانه برای بیماران باردار ترم در انتظار زایمان و زایمان تجویز شد. دانترولن به آسانی از جفت عبور کرد و سطح خون کامل مادر و جنین در هنگام زایمان تقریباً برابر بود. سپس سطوح نوزادان به مدت 2 روز تقریباً 50 درصد در روز کاهش یافت و سپس به شدت کاهش یافت. در این مطالعه عوارض تنفسی و عصبی عضلانی نوزادان مشاهده نشد. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با دانترولن سدیم انجام شده است. در این مطالعات، دانترولن سدیم تجویز شده به موش‌ها و خرگوش‌ها باعث مرگ جنینی (خرگوش) و کاهش بقای توله سگ (موش) در دوزهای هفت برابر دوز خوراکی انسان شد.

ایمنی و کارایی RYANODEX در درمان و پیشگیری از هایپرترمی بدخیم در بیماران اطفال بر اساس تجربه بالینی با سایر محصولات دانترولن سدیم داخل وریدی است که نشان می دهد دوزهای مبتنی بر وزن بزرگسالان برای بیماران اطفال مناسب است.

مطالعات بالینی RYANODEX شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

RYANODEX® (دانترولن سدیم) برای سوسپانسیون تزریقی یک پودر لیوفیلیزه استریل است. RYANODEX در ویال های 20 میلی لیتری حاوی 250 میلی گرم دانترولن سدیم و مواد غیرفعال زیر: 125 میلی گرم مانیتول، 25 میلی گرم پلی سوربات 80، 4 میلی گرم پوویدون K12 و هیدروکسید سدیم یا اسید کلریدریک کافی برای تنظیم pH عرضه می شود. هنگامی که با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق USP (بدون عامل باکتریواستاتیک) بازسازی می شود، سوسپانسیونی با pH تقریباً 10.3 تولید می شود. RYANODEX یک شل کننده عضلات اسکلتی است. از نظر شیمیایی، RYANODEX هیدرات 1-[[[5-(4-نیتروفنیل)-2-فورانیل]متیلن]آمینو]-2،4-ایمیدازولیدین دیون نمک سدیم است. فرمول ساختاری نمک هیدراته: نمک هیدراته حاوی تقریباً 15 درصد آب (3-1/2 مول) و وزن مولکولی آن 399 است. نمک بی آب (دانترولن) دارای وزن مولکولی 336 است. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم عمل در آماده سازی عصب-عضله ایزوله، دانترولن نشان داده شده است که با تأثیر بر پاسخ انقباضی عضله در محلی فراتر از اتصال میونورال، آرامش ایجاد می کند. در عضله اسکلتی، دانترولن جفت تحریک-انقباض را جدا می کند، احتمالاً با دخالت در آزادسازی Ca ++ از شبکه سارکوپلاسمی. در سندرم هیپرترمی بدخیم ناشی از بیهوشی، شواهد حاکی از یک ناهنجاری ذاتی بافت عضلانی اسکلتی است. در انسان‌های مبتلا، فرض بر این است که «عوامل محرک» (مانند بیهوش‌کننده‌های عمومی و مسدودکننده‌های عصبی عضلانی دپلاریزکننده) تغییری در سلول ایجاد می‌کنند که منجر به افزایش کلسیم میوپلاسمی می‌شود. این کلسیم میوپلاسمی بالا، فرآیندهای کاتابولیک سلولی حاد را فعال می کند که به بحران هایپرترمی بدخیم تبدیل می شود. افزودن دانترولن به سلول عضلانی هیپرترمیک بدخیم "محرک" ممکن است سطح طبیعی کلسیم یونیزه شده را در میوپلاسم ایجاد کند. مهار آزاد شدن کلسیم از شبکه سارکوپلاسمی توسط دانترولن، تعادل کلسیم میوپلاسمی را دوباره برقرار می کند و درصد کلسیم محدود شده را افزایش می دهد. به این ترتیب، تغییرات فیزیولوژیک، متابولیک و بیوشیمیایی مرتبط با بحران هیپرترمی بدخیم ممکن است معکوس یا کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک تجویز دانترولن داخل وریدی به داوطلبان انسانی با از دست دادن قدرت گرفتن و ضعف در پاها، و همچنین شکایات ذهنی CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] همراه بود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک RYANODEX در داوطلبان سالم پس از تجویز تک دوز به صورت فشار داخل وریدی طی 60 ثانیه (محدوده دوز 1 تا 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم)، از طریق کاتتر محیطی بررسی شد. افزایش متناسب با دوز در مواجهه پلاسمایی با دانترولن و متابولیت آن، 5-هیدروکسی دانترولن وجود داشت. جدول 2 پارامترهای فارماکوکینتیک دانترولن را پس از تجویز تک دوز RYANODEX 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم نشان می دهد. زمان تا اوج غلظت دانترولن در اولین نقطه جمع آوری مشاهده شد (یعنی میانگین T max 1 دقیقه پس از دوز است). میانگین نیمه عمر (t 1/2) برای دانترولن مستقل از دوز تجویز شده RYANODEX بود و از 8.5 ساعت تا 11.4 ساعت در محدوده دوز 1 تا 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر بود. جدول 2: پارامترهای فارماکوکینتیک دانترولن در داوطلبان سالم (میانگین ± انحراف استاندارد) 1 n=15; تک دوز RYANODEX دوز 1 C max (μg/mL) AUC 0-inf (μg*h/mL) نیمه عمر (ساعت) ترخیص کالا از گمرک (L/hr) حجم توزیع (L) 2.5 mg/kg 4.6 ± 9.0 ± 4.6 23.2 ± 0.2 ± 77.7 7/11 ± 4/36 هنگامی که انفوزیون دانترولن داخل وریدی پروفیلاکتیک تجویز شد، غلظت دانترولن در خون کامل به مدت 3 ساعت یا بیشتر پس از اتمام انفوزیون در سطح تقریباً ثابت باقی ماند. توزیع بر اساس سنجش خون کامل و پلاسما، مقادیر کمی بیشتر از دانترولن با گلبول های قرمز خون نسبت به کسر پلاسمایی خون مرتبط است. مقادیر قابل توجهی از دانترولن به پروتئین های پلاسما، عمدتاً آلبومین، متصل می شود و این اتصال به راحتی قابل برگشت است. اتصال به پروتئین پلاسما به طور قابل توجهی توسط دیازپام، دی فنیل هیدانتوئین یا فنیل بوتازون تغییر نمی کند. اتصال به پروتئین های پلاسما توسط وارفارین و کلوفیبرات کاهش می یابد و توسط تولبوتامید افزایش می یابد. اطلاعاتی در مورد عبور دانترولن از سد خونی مغزی در دسترس نیست. متابولیسم دانترولن به مقدار قابل اندازه گیری در خون و ادرار یافت می شود. متابولیت های اصلی آن در مایعات بدن عبارتند از 5-هیدروکسی دانترولن و یک متابولیت استیل آمینو دانترولن. متابولیت دیگری با ساختار ناشناخته به نظر می رسد مربوط به دومی باشد. دانترولن همچنین ممکن است تحت هیدرولیز و اکسیداسیون بعدی قرار گیرد و اسید نیتروفنیل فوروئیک را تشکیل دهد. پس از تجویز RYANODEX با دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در داوطلبان سالم، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی متابولیت اولیه، 5-هیدروکسی دانترولن، 640 نانوگرم در میلی لیتر بود و تقریباً 24 ساعت پس از دوز، با میانگین نسبت مواجهه متابولیت به والدین (27-20 AU = 0.27) به دست آمد. میکروگرم * ساعت در میلی لیتر). میانه t 1/2 برای 5-هیدروکسی دانترولن 10 ساعت بود، کلیرانس 8.9 L/hr و حجم فاز نهایی توزیع 144 L برآورد شد. دانترولن توسط کبد متابولیزه می شود، و ممکن است متابولیسم آن توسط داروهای شناخته شده برای القای آنزیم های میکروزومی کبدی افزایش یابد. با این حال، به نظر می رسد نه فنوباربیتال و نه دیازپام بر متابولیسم دانترولن تأثیر نمی گذارند.

در آماده سازی عصب-عضله ایزوله، نشان داده شده است که دانترولن با تأثیر بر پاسخ انقباضی عضله در محلی فراتر از اتصال میونورال، آرامش ایجاد می کند. در عضله اسکلتی، دانترولن جفت تحریک-انقباض را جدا می کند، احتمالاً با دخالت در آزادسازی Ca ++ از شبکه سارکوپلاسمی. در سندرم هیپرترمی بدخیم ناشی از بیهوشی، شواهد حاکی از یک ناهنجاری ذاتی بافت عضلانی اسکلتی است. در انسان‌های مبتلا، فرض بر این است که «عوامل محرک» (مانند بیهوش‌کننده‌های عمومی و مسدودکننده‌های عصبی عضلانی دپلاریزکننده) تغییری در سلول ایجاد می‌کنند که منجر به افزایش کلسیم میوپلاسمی می‌شود. این کلسیم میوپلاسمی بالا، فرآیندهای کاتابولیک سلولی حاد را فعال می کند که به بحران هایپرترمی بدخیم تبدیل می شود. افزودن دانترولن به سلول عضلانی هیپرترمیک بدخیم "محرک" ممکن است سطح طبیعی کلسیم یونیزه شده را در میوپلاسم ایجاد کند. مهار آزاد شدن کلسیم از شبکه سارکوپلاسمی توسط دانترولن، تعادل کلسیم میوپلاسمی را دوباره برقرار می کند و درصد کلسیم محدود شده را افزایش می دهد. به این ترتیب، تغییرات فیزیولوژیک، متابولیک و بیوشیمیایی مرتبط با بحران هیپرترمی بدخیم ممکن است معکوس یا کاهش یابد.

تجویز دانترولن داخل وریدی به داوطلبان انسانی با از دست دادن قدرت گرفتن و ضعف در پاها، و همچنین شکایات ذهنی CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] همراه بود.

فارماکوکینتیک RYANODEX در داوطلبان سالم پس از تجویز تک دوز به صورت فشار داخل وریدی در طی 60 ثانیه (محدوده دوز 1 تا 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم)، از طریق کاتتر محیطی مورد بررسی قرار گرفت. افزایش متناسب با دوز در مواجهه پلاسمایی با دانترولن و متابولیت آن، 5-هیدروکسی دانترولن وجود داشت. جدول 2 پارامترهای فارماکوکینتیک دانترولن را پس از تجویز تک دوز RYANODEX 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم نشان می دهد. زمان تا اوج غلظت دانترولن در اولین نقطه جمع آوری مشاهده شد (یعنی میانگین T max 1 دقیقه پس از دوز است). میانگین نیمه عمر (t 1/2) برای دانترولن مستقل از دوز تجویز شده RYANODEX بود و از 8.5 ساعت تا 11.4 ساعت در محدوده دوز 1 تا 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر بود. جدول 2: پارامترهای فارماکوکینتیک دانترولن در داوطلبان سالم (میانگین ± انحراف استاندارد) 1 n=15; تک دوز RYANODEX دوز 1 C max (μg/mL) AUC 0-inf (μg*h/mL) نیمه عمر (ساعت) ترخیص کالا از گمرک (L/hr) حجم توزیع (L) 2.5 mg/kg 4.6 ± 9.0 ± 4.6 23.2 ± 0.2 ± 77.7 7/11 ± 4/36 هنگامی که انفوزیون دانترولن داخل وریدی پروفیلاکتیک تجویز شد، غلظت دانترولن در خون کامل به مدت 3 ساعت یا بیشتر پس از اتمام انفوزیون در سطح تقریباً ثابت باقی ماند. توزیع بر اساس سنجش خون کامل و پلاسما، مقادیر کمی بیشتر از دانترولن با گلبول های قرمز خون نسبت به کسر پلاسمایی خون مرتبط است. مقادیر قابل توجهی از دانترولن به پروتئین های پلاسما، عمدتاً آلبومین، متصل می شود و این اتصال به راحتی قابل برگشت است. اتصال به پروتئین پلاسما به طور قابل توجهی توسط دیازپام، دی فنیل هیدانتوئین یا فنیل بوتازون تغییر نمی کند. اتصال به پروتئین های پلاسما توسط وارفارین و کلوفیبرات کاهش می یابد و توسط تولبوتامید افزایش می یابد. اطلاعاتی در مورد عبور دانترولن از سد خونی مغزی در دسترس نیست. متابولیسم دانترولن به مقدار قابل اندازه گیری در خون و ادرار یافت می شود. متابولیت های اصلی آن در مایعات بدن عبارتند از 5-هیدروکسی دانترولن و یک متابولیت استیل آمینو دانترولن. متابولیت دیگری با ساختار ناشناخته به نظر می رسد مربوط به دومی باشد. دانترولن همچنین ممکن است تحت هیدرولیز و اکسیداسیون بعدی قرار گیرد و اسید نیتروفنیل فوروئیک را تشکیل دهد. پس از تجویز RYANODEX با دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در داوطلبان سالم، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی متابولیت اولیه، 5-هیدروکسی دانترولن، 640 نانوگرم در میلی لیتر بود و تقریباً 24 ساعت پس از دوز، با میانگین نسبت مواجهه متابولیت به والدین (27-20 AU = 0.27) به دست آمد. میکروگرم * ساعت در میلی لیتر). میانه t 1/2 برای 5-هیدروکسی دانترولن 10 ساعت بود، کلیرانس 8.9 L/hr و حجم فاز نهایی توزیع 144 L برآورد شد. دانترولن توسط کبد متابولیزه می شود، و ممکن است متابولیسم آن توسط داروهای شناخته شده برای القای آنزیم های میکروزومی کبدی افزایش یابد. با این حال، به نظر می رسد نه فنوباربیتال و نه دیازپام بر متابولیسم دانترولن تأثیر نمی گذارند.

جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی موش‌های ماده نژاد Sprague-Dawley که به مدت 18 ماه با دانترولن سدیم در سطوح 15، 30 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تغذیه شدند، افزایش بروز تومورهای خوش‌خیم و بدخیم پستانی را در مقایسه با گروه‌های کنترل همزمان نشان دادند. در بالاترین سطح دوز (تقریباً مشابه حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m 2)، بروز نئوپلاسم های خوش خیم لنفاوی کبدی افزایش یافت. در یک مطالعه 30 ماهه بر روی موش‌های Sprague-Dawley که با دانترولن سدیم تغذیه شدند، بالاترین سطح دوز (تقریباً همان حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) باعث کاهش زمان شروع نئوپلاسم‌های پستانی شد. موش های ماده در بالاترین سطح دوز افزایش بروز لنفانژیوم کبدی و آنژیوسارکوم کبدی را نشان دادند. تنها اثر مرتبط با دارو که در یک مطالعه 30 ماهه روی موش فیشر-344 مشاهده شد، کاهش وابسته به دوز در زمان شروع تومورهای پستانی و بیضه بود. یک مطالعه 24 ماهه بر روی موش های Ham/ICR هیچ شواهدی از فعالیت سرطان زا نشان نداد. اهمیت داده های سرطان زایی نسبت به استفاده از RYANODEX در انسان ناشناخته است. جهش زایی دانترولن سدیم نتایج مثبتی در سنجش جهش زایی باکتری Ames S. Typhimurium در حضور و غیاب یک سیستم فعال کننده کبد ایجاد کرده است. اختلال در باروری دانترولن سدیم تجویز شده به موش‌های صحرایی نر و ماده در سطوح دوز تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4/1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) هیچ اثر نامطلوبی بر باروری یا عملکرد کلی باروری نشان نداد.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Inform patients, their families, or their caregivers of the following: Muscle Weakness Muscle weakness (i.e., decrease in grip strength and weakness of leg muscles, especially walking down stairs) is likely to occur with the use of RYANODEX. Patients should be provided assistance with standing and walking until their strength has returned to normal [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Difficulty Swallowing Caution is indicated at meals on the day of administration because difficulty swallowing and choking have occurred with the use of dantrolene sodium products in general; dysphagia has been reported with the use of RYANODEX [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Dizziness and Somnolence The use of RYANODEX has been associated with dizziness and somnolence. [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Driving or Operating Machinery Symptoms such as “lightheadedness” may occur. Since some of these symptoms may persist for up to 48 hours, patients must not operate an automobile or engage in other hazardous activity during this time [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Lactation Advise females not to breastfeed during treatment with RYANODEX and for 3 days after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Marketed by: Eagle Pharmaceuticals, Inc. Woodcliff Lake, NJ 07677