داپاگلیفلوزین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 در نظر بگیرید و نظارت بر کتون را در سایر افراد در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. بدون توجه به سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک بودن به کتواسیدوز، مصرف قرص داپاگلیفلوزین را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.1)
• کاهش حجم: قبل از شروع قرص داپاگلیفلوزین، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را در افراد مسن، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا فشار خون سیستولیک پایین و در بیمارانی که دیورتیک مصرف می کنند، ارزیابی کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.2)
• اوروسپسیس و پیلونفریت: علائم و نشانه های عفونت ادراری را ارزیابی کنید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. (5.3)
• هیپوگلیسمی: در صورت استفاده همراه با قرص داپاگلیفلوزین، دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. (5.4)
• فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه): موارد جدی و تهدید کننده زندگی در بیماران مبتلا به دیابت، اعم از زن و مرد، رخ داده است. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک شدن، درمان فوری را انجام دهید. (5.5)
• عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: در صورت لزوم تحت نظر و درمان باشید. (5.6)

5.1 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، داپاگلیفلوزین به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. قرص داپاگلیفلوزین برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات لوزالمعده (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، از جمله داپاگلیفلوزین، وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد انتظار برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع مصرف قرص داپاگلیفلوزین ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. نظارت بر کتون را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 در نظر بگیرید و در صورت وجود وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در سایر افراد در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک بودن به کتواسیدوز، قرص داپاگلیفلوزین را قطع کنید، فورا ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد قرص داپاگلیفلوزین، بیماران را از نظر رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان، در شرایط بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، از مصرف قرص داپاگلیفلوزین خودداری شود. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، قرص داپاگلیفلوزین را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید] به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که قرص داپاگلیفلوزین را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.2 کاهش حجم داپاگلیفلوزین می تواند باعث کاهش حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2 از جمله داپاگلیفلوزین دریافت می‌کنند، گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، گزارش شده است. بیماران با اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع قرص داپاگلیفلوزین در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه های افت فشار خون و عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید.

5.3 اوروسپسیس و پیلونفریت عفونت های جدی دستگاه ادراری از جمله اوروسپسیس و پیلونفریت که نیاز به بستری شدن دارند در بیمارانی که مهارکننده های SGLT2 از جمله داپاگلیفلوزین دریافت می کنند گزارش شده است. درمان با مهارکننده های SGLT2 خطر عفونت های دستگاه ادراری را افزایش می دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت ادراری ارزیابی کنید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.4 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره ها) باعث هیپوگلیسمی می شوند. قرص داپاگلیفلوزین ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت ترکیب با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین افزایش دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بنابراین، زمانی که این داروها همراه با قرص‌های داپاگلیفلوزین استفاده می‌شوند، ممکن است به دوز کمتری از انسولین یا ترشح‌کننده انسولین برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.5 فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) گزارش‌های فاشیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، یک عفونت نکروزان نادر اما جدی و تهدید کننده حیات که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد، در بیماران مبتلا به دیابت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به دیابت، شناسایی شده است. از جمله داپاگلیفلوزین. مواردی هم در زنان و هم در مردان گزارش شده است. پیامدهای جدی شامل بستری شدن در بیمارستان، جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیماران تحت درمان با قرص داپاگلیفلوزین که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف ظاهر می شوند، باید از نظر فاسییت نکروزان ارزیابی شوند. در صورت مشکوک شدن، درمان را بلافاصله با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف و در صورت لزوم دبریدمان جراحی شروع کنید. قرص داپاگلیفلوزین را قطع کنید، سطح گلوکز خون را به دقت کنترل کنید و درمان جایگزین مناسب برای کنترل قند خون ارائه دهید.

5.6 عفونت های قارچی دستگاه تناسلی داپاگلیفلوزین خطر عفونت قارچی دستگاه تناسلی را افزایش می دهد. بیماران با سابقه عفونت های قارچی تناسلی بیشتر احتمال دارد به عفونت های قارچی تناسلی مبتلا شوند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نظارت و درمان مناسب.

جدول 4: تداخلات بالینی مرتبط با قرص‌های داپاگلیفلوزین انسولین یا ترشح‌کننده‌های انسولین تأثیر بالینی خطر هیپوگلیسمی ممکن است در صورت استفاده همزمان از قرص‌های داپاگلیفلوزین با انسولین یا ترشح‌کننده‌های انسولین (به‌عنوان مثال، سولفونیل‌ها) افزایش یابد. . مداخله مصرف همزمان ممکن است به دوزهای کمتر انسولین یا ترشح کننده انسولین برای کاهش خطر هیپوگلیسمی نیاز داشته باشد. تأثیر بالینی لیتیوم استفاده همزمان از یک مهارکننده SGLT2 با لیتیوم ممکن است غلظت لیتیوم سرم را کاهش دهد. مداخله در طول شروع مصرف قرص داپاگلیفلوزین و تغییرات دوز، غلظت لیتیوم سرم را بیشتر کنترل کنید. آزمایش گلوکز ادرار مثبت تأثیر بالینی مهارکننده‌های SGLT2 دفع گلوکز ادراری را افزایش می‌دهند و منجر به مثبت شدن آزمایش‌های گلوکز ادرار می‌شوند. مداخله نظارت بر کنترل قند خون با آزمایش گلوکز ادرار در بیمارانی که مهارکننده های SGLT2 مصرف می کنند توصیه نمی شود. از روش های جایگزین برای نظارت بر کنترل قند خون استفاده کنید. تداخل با سنجش 1،5-آنهیدروگلوسیتول (1،5-AG) اندازه گیری تاثیر بالینی 1،5-AG در ارزیابی کنترل قند خون در بیمارانی که از مهارکننده های SGLT2 استفاده می کنند، غیرقابل اعتماد است. مداخله نظارت بر کنترل قند خون با سنجش 1.5-AG توصیه نمی شود. از روش های جایگزین برای نظارت بر کنترل قند خون استفاده کنید.

• برای اطلاع از تداخلات دارویی و تداخل قرص داپاگلیفلوزین با آزمایشات آزمایشگاهی، اطلاعات کامل نسخه را مشاهده کنید. (7)

ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی در مطالعات آزمایشگاهی، داپاگلیفلوزین و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید نه CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4 را مهار نکردند و نه CYP 1A2، 2B6، یا 3A4 را القا کردند. داپاگلیفلوزین سوبسترای ضعیف ناقل فعال P-گلیکوپروتئین (P-gp) است و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید یک بستر برای ناقل فعال OAT3 است. داپاگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید به طور معنی داری ناقل های فعال P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 را مهار نکردند. به طور کلی، بعید است که داپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 هستند، تأثیر بگذارد. اثرات سایر داروها بر داپاگلیفلوزین جدول 5 اثر داروهای تجویز شده همزمان را بر فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین در بزرگسالان نشان می دهد. هیچ تنظیم دوز برای داپاگلیفلوزین توصیه نمی شود. جدول 5: اثرات داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین. داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) اثر بر قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین [% تغییر (90% CI)] C max AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. برای موارد زیر نیازی به تنظیم دوز نیست: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم ↔ ↔ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ گلیمپراید (4 میلی گرم) 20 میلی گرم 2 میلی گرم ↔ 0 بار در روز. ↔ ↔ سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↔ ↔ بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↔ ↔ والزارتان (320 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓12% [↓3%، ↓20% در میلی گرم، ↓20% در روز] ↔ ↔ عامل ضد عفونت ریفامپین (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز) 10 میلی گرم ↓7٪ [↓22٪، ↑11٪] ↓22٪ [↓27٪، ↓17٪] مفنامیک اسید عامل ضد التهاب غیر استروئیدی (دوز بارگیری 500 میلی گرم هر 20 میلی گرم هر 14 نوبت) ↑13% [↑3%, ↑24%] ↑51% [↑44%, ↑58%] ↔ = بدون تغییر (نسبت میانگین هندسی آزمون: مرجع در محدوده 0.80 تا 1.25). ↓ یا ↑ = پارامتر با تجویز همزمان در مقایسه با داپاگلیفلوزین به تنهایی کمتر یا بیشتر بود (نسبت میانگین هندسی آزمون: مرجع کمتر از 0.80 یا بالاتر از 1.25 بود). اثرات داپاگلیفلوزین بر سایر داروها جدول 6 اثر داپاگلیفلوزین را بر سایر داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان نشان می دهد. داپاگلیفلوزین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک داروهای مصرفی همزمان نداشت. جدول 6: اثرات داپاگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان مصرف دارو (رژیم دوز) تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. اثر داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) بر قرار گرفتن در معرض داروی همزمان [% تغییر (90% CI)] C max AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. برای موارد زیر نیازی به تنظیم دوز نیست: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم ↓ 7٪ [↓25٪، ↑ 15٪] ↔ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ 2 میلی گرم پیر (4 میلی گرم) ↑13٪ [0٪، ↑29٪] سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↔ ↔ بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑13٪ [↓2٪، ↑31٪] ↑13٪، 2 سار، 3٪ [↓ 20 میلی گرم ↓6٪ [↓24٪، ↑16٪] ↑5٪ [↓15٪، ↑29٪] سیمواستاتین (40 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↑ 19% دیگوکسین (0.25 میلی گرم) دوز بارگیری 20 میلی گرم و سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↔ ↔ وارفارین (25 میلی گرم) دوز بارگیری 20 میلی گرم و سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↓ یا ↑ = پارامتر با تجویز همزمان در مقایسه با سایر داروهایی که به تنهایی تجویز می شوند به ترتیب کمتر یا بیشتر بود (نسبت میانگین هندسی آزمایش: مرجع کمتر از 0.80 یا بالاتر از 1.25 بود).

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• کاهش حجم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اوروسپسیس و پیلونفریت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• عفونت های قارچی دستگاه تناسلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• شایع ترین واکنش های جانبی (5% یا بیشتر) عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان، نازوفارنژیت و عفونت های دستگاه ادراری بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های Prasco به شماره 1-866-525-0688 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داپاگلیفلوزین در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال و کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2، در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی قلبی و در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفته است. پروفایل ایمنی کلی داپاگلیفلوزین در تمام اندیکاسیون های مورد مطالعه سازگار بود. هیچ واکنش جانبی جدیدی در کارآزمایی‌های نارسایی قلبی DAPA-HF و DELIVER یا در کارآزمایی DAPA-CKD در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی شناسایی نشد. هیپوگلیسمی شدید و کتواسیدوز دیابتی (DKA) فقط در بیماران مبتلا به دیابت مشاهده شد. کارآزمایی‌های بالینی برای کنترل قند خون در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2، مجموعه‌ای از 12 کارآزمایی بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما برای داپاگلیفلوزین 5 و 10 میلی‌گرم برای کنترل قند خون. در 4 کارآزمایی از داپاگلیفلوزین به عنوان تک درمانی استفاده شد و در 8 کارآزمایی از داپاگلیفلوزین به عنوان مکمل درمان ضد دیابت پس زمینه یا به عنوان درمان ترکیبی با متفورمین استفاده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. این داده ها منعکس کننده مواجهه 2338 بیمار بزرگسال با داپاگلیفلوزین با میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 21 هفته است. بیماران دارونما (N=1393)، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=1145)، یا داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (N=1193) را یک بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت 55 سال و 2 درصد افراد بالای 75 سال بودند. پنجاه درصد (50%) از جمعیت مرد بودند. 81 درصد سفیدپوست، 14 درصد آسیایی و 3 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​6 سال دیابت داشتند، میانگین هموگلوبین A1c (HbA1c) 8.3٪ بود و 21٪ عوارض میکروواسکولار دیابت را ایجاد کردند. عملکرد کلیوی ابتدایی در 92 درصد بیماران عادی یا خفیف و در 8 درصد بیماران به طور متوسط ​​اختلال داشت (میانگین eGFR 86 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). جدول 1 عوارض جانبی رایج در بزرگسالان مرتبط با استفاده از داپاگلیفلوزین را نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشتند، بیشتر با داپاگلیفلوزین نسبت به دارونما رخ دادند و در حداقل 2 درصد از بیمارانی که با داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم یا داپاگلیفلوزین 10 میلی گرمی درمان می شدند، رخ داد. جدول 1: عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در مورد کنترل قند خون در ≥2% از بزرگسالان تحت درمان با داپاگلیفلوزین گزارش شده است. عفونت‌های قارچی تناسلی شامل عوارض جانبی زیر است که به ترتیب فراوانی گزارش‌شده فهرست شده‌اند زنان: عفونت قارچی ولوواژینال، عفونت واژن، کاندیدیاز ولوواژینال، ولوواژینیت، عفونت تناسلی، کاندیدیاز تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، ولوویت، عفونت دستگاه تناسلی ادراری، آبسه فرج و واژینیت باکتریایی. (N برای زنان: پلاسبو=677، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم=581، داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم=598). 1.5 8.4 6.9 نازوفارنژیت 6.2 6.6 6.3 عفونت های دستگاه ادراری عفونت های دستگاه ادراری شامل واکنش های جانبی زیر است که به ترتیب دفعات گزارش شده فهرست شده اند: عفونت دستگاه ادراری، سیستیت، عفونت ادراری اشریشی، عفونت دستگاه تناسلی ادراری، عفونت تریگونیتیس، التهاب کلیه ها، التهاب تریگونیت، التهاب کلیه ها. 3.7 5.7 4.3 کمر درد 3.2 3.1 4.2 افزایش ادرار افزایش ادرار شامل واکنش های جانبی زیر است که به ترتیب دفعات گزارش شده فهرست شده اند: پولاکیوری، پلی اوری و افزایش برون ده ادرار. 1.7 2.9 3.8 عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردانه عفونت های قارچی تناسلی شامل عوارض جانبی زیر است که به ترتیب فراوانی گزارش شده برای مردان ذکر شده است: بالانیت، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، بالانیت کاندیدا، کاندیدیاز تناسلی، عفونت تناسلی مردانه، عفونت آلت تناسلی، بالانوپوستیت، بالانوپوستیت عفونی، عفونت تناسلی و پستتیت. (N برای مردان: پلاسبو=716، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم=564، داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم=595). 0.3 2.8 2.7 تهوع 2.4 2.8 2.5 آنفولانزا 2.3 2.7 2.3 دیس لیپیدمی 1.5 2.1 2.5 یبوست 1.5 2.2 1.9 ناراحتی با ادرار 0.7 1.6 در 14 2.1 . مجموعه ای از 13 کارآزمایی بزرگسالان کنترل شده با دارونما برای داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم برای کنترل قند خون داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم نیز در یک مجموعه آزمایشی کنترل شده با پلاسبو کنترل قند خون بزرگتر در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 مورد ارزیابی قرار گرفت. ملیتوس این مجموعه 13 کارآزمایی کنترل شده با دارونما را ترکیب کرد، از جمله 3 کارآزمایی تک درمانی، 9 کارآزمایی الحاقی به پس‌زمینه درمان ضد دیابت، و ترکیب اولیه با کارآزمایی متفورمین. در این 13 کارآزمایی، 2360 بیمار یک بار در روز با داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم به مدت متوسط ​​22 هفته تحت درمان قرار گرفتند. میانگین سنی جمعیت 59 سال و 4 درصد افراد بالای 75 سال بودند. پنجاه و هشت درصد (58%) از جمعیت مرد بودند. 84 درصد سفیدپوست، 9 درصد آسیایی و 3 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​به مدت 9 سال دیابت داشتند، میانگین HbA1c 8.2٪ و 30٪ بیماری میکروواسکولار داشتند. عملکرد کلیوی اولیه در 88 درصد بیماران عادی یا خفیف و در 11 درصد بیماران به طور متوسط ​​اختلال داشت (میانگین eGFR 82 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). سایر عوارض جانبی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش حجم داپاگلیفلوزین باعث ایجاد دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به کاهش حجم داخل عروقی شود. واکنش‌های جانبی مربوط به کاهش حجم (شامل گزارش‌های کم‌آبی، هیپوولمی، افت فشار خون ارتواستاتیک یا افت فشار خون) در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 برای 12 کارآزمایی و 13 کارآزمایی کوتاه‌مدت، استخرهای کنترل‌شده با دارونما و برای کارآزمایی DECLARE در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: واکنش های نامطلوب مربوط به کاهش حجم کاهش حجم شامل گزارش هایی از کم آبی بدن، هیپوولمی، افت فشار خون ارتواستاتیک یا افت فشار خون است. در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 با داپاگلیفلوزین مجموعه ای از 12 کارآزمایی کنترل شده با دارونما مجموعه ای از 13 کارآزمایی کنترل شده با دارونما. N=1393 5 (0.4%) N=1145 7 (0.6%) N=1193 9 (0.8%) N=2295 17 (0.7%) N=2360 27 (1.1%) N=8569 207 (2.4%) N=8574 213 (2.5%) زیر گروه بیمار n (%) بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند n=55 1 (1.8%) n=40 0 n=31 3 (9.7%) n=267 4 (1.5%) n=236 6 (2.5%) n=236 6 (2.5%) n=76.7 n=94 (6.6%) بیماران با نارسایی کلیوی متوسط با eGFR ≥30 و <60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع (4.6%) n=604 35 (5.8%) بیماران ≥65 سال n=276 1 (0.4%) n=216 1 (0.5%) n=204 3 (1.5%) n=711 6 (0.8%) n=665 11 (1.7%) n=3950 121 (3.1%) n=3948 117 (3.0%) هیپوگلیسمی فراوانی افت قند خون توسط کارآزمایی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 1 melliintus [2] در جدول 3 نشان داده شده است. زمانی که داپاگلیفلوزین به سولفونیل اوره یا انسولین اضافه شد هیپوگلیسمی بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. جدول 3: بروز هیپوگلیسمی شدید دوره‌های شدید هیپوگلیسمی به‌عنوان دوره‌هایی از اختلال شدید در هوشیاری یا رفتار، نیاز به کمک خارجی (شخص ثالث) و با بهبودی سریع پس از مداخله بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز تعریف شد. و هیپوگلیسمی با گلوکز کمتر از 54 میلی‌گرم در دسی‌لیتر اپیزودهای هیپوگلیسمی با گلوکز کمتر از 54 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (3 میلی‌مول در لیتر) به‌عنوان دوره‌های گزارش‌شده هیپوگلیسمی با معیارهای گلوکز تعریف شد که به‌عنوان یک دوره شدید نیز شناخته نمی‌شوند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 دارونما/کنترل فعال داپاگلیفلوزین 5 میلی‌گرم داپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرم مونوتراپی (24 هفته) N=75 N=64 N=70 شدید [n (%)] 0 0 0 گلوکز [54 میلی‌گرم به شکل افزودنی در دسی‌تر (24 هفته) N=137 N=137 N=135 [n (%)] 0 0 0 گلوکز <54 mg/dL [n (%)] 0 0 0 افزودنی به گلیمپراید (24 هفته) N=146 N=145 N=151 شدید [n (%)] 0 0 0 گلوکز <54 میلی گرم در دسی لیتر [n (%)] 1 (0.7) 3 (2.1) 5 (3.3) افزودنی به متفورمین و یک سولفونیل اوره (24 هفته) N = 109 - N = 109 [n (%) شدید [n (%)] 0 - 0. - 7 (6.4) افزودنی به پیوگلیتازون (24 هفته) N = 139 N = 141 N = 140 شدید [n (%)] 0 0 0 گلوکز <54 میلی گرم در دسی لیتر [n (%)] 0 1 (0.7) 0 افزودنی به مهارکننده DPP4] 26 – 0% N=2 N=2 (0.4) گلوکز <54 mg/dL [n (%)] 1 (0.4) - 1 (0.4) افزودنی به انسولین با یا بدون سایر OAD ها OAD = درمان خوراکی ضد دیابت. (24 هفته) N=197 N=212 N=196 شدید [n (%)] 1 (0.5) 2 (0.9) 2 (1.0) گلوکز <54 میلی گرم در دسی لیتر [n (%)] 43 (21.8) 55 (25.9) 45 (23.0) سه گانه (3.0) در مطالعات DECLA حوادث شدید هیپوگلیسمی در 58 (0.7%) از 8574 بیمار بزرگسال تحت درمان با داپاگلیفلوزین و 83 (1.0%) از 8569 بیمار بزرگسال تحت درمان با دارونما گزارش شد. عفونت‌های قارچی تناسلی در کارآزمایی‌های کنترل قند خون در بزرگسالان، عفونت‌های قارچی تناسلی با درمان داپاگلیفلوزین بیشتر بود. عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی در 0.9 درصد از بیمارانی که دارونما، 5.7 درصد داپاگلیفلوزین 5 میلی‌گرم و 4.8 درصد از داپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرمی دریافت کردند، در گروه 12 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما گزارش شد. قطع کارآزمایی به دلیل عفونت دستگاه تناسلی در 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم رخ داد. عفونت در زنان بیشتر از مردان گزارش شده است (جدول 1 را ببینید). شایع ترین عفونت های قارچی دستگاه تناسلی، عفونت قارچی ولوواژینال در زنان و بالانیت در مردان بود. احتمال ابتلا به عفونت قارچی دستگاه تناسلی در بیماران با سابقه عفونت قارچی تناسلی در طول کارآزمایی بیشتر از بیمارانی بود که سابقه قبلی نداشتند (10.0٪، 23.1٪ و 25.0٪ در مقابل 0.8٪، 5.9٪ و 5.0٪ در دارونما، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم، و داپاگلیفلوزین 0). در کارآزمایی DECLARE [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی جدی در <0.1٪ از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین و <0.1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی که باعث قطع داروی آزمایشی شد، در 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین و کمتر از 0.1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد (مانند آنژیوادم، کهیر، حساسیت مفرط) با درمان داپاگلیفلوزین گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل قند خون، واکنش‌های آنافیلاکتیک جدی و عوارض جانبی شدید پوستی و آنژیوادم در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه و 0.3٪ از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین گزارش شد. در صورت بروز واکنش های حساسیت، مصرف قرص داپاگلیفلوزین را قطع کنید. طبق استاندارد مراقبت درمان و نظارت کنید تا علائم و نشانه ها برطرف شوند. کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت شیرین در کارآزمایی DECLARE [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، رویدادهای کتواسیدوز دیابتی (DKA) در 27 بیمار از 8574 بیمار بزرگسال در گروه تحت درمان با داپاگلیفلوزین و 12 از 8569 بیمار بزرگسال گروه پلاسبو گزارش شد. رویدادها به طور مساوی در طول دوره آزمایشی توزیع شدند. آزمایشات آزمایشگاهی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR شروع مهارکننده های SGLT2، از جمله داپاگلیفلوزین، باعث افزایش اندکی در کراتینین سرم و کاهش eGFR می شود. این تغییرات در کراتینین سرم و eGFR عموماً در عرض دو هفته پس از شروع درمان رخ می دهد و سپس بدون توجه به عملکرد اولیه کلیه تثبیت می شود. تغییراتی که با این الگو مطابقت ندارند، باید ارزیابی بیشتر را برای حذف احتمال آسیب حاد کلیه انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در دو کارآزمایی که شامل بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی متوسط ​​بود، اثر حاد بر روی eGFR پس از قطع درمان معکوس شد، که نشان می‌دهد تغییرات همودینامیک حاد ممکن است در تغییرات عملکرد کلیوی مشاهده شده با داپاگلیفلوزین نقش داشته باشد. افزایش هماتوکریت در مجموعه 13 کارآزمایی کنترل شده با دارونما در مورد کنترل قند خون، افزایش از سطح پایه در مقادیر میانگین هماتوکریت در بیماران بزرگسال تحت درمان با داپاگلیفلوزین مشاهده شد که از هفته 1 شروع شد و تا هفته 16 ادامه یافت، زمانی که حداکثر میانگین تفاوت از پایه مشاهده شد. در هفته 24، میانگین تغییرات هماتوکریت نسبت به سطح پایه در گروه دارونما 0.33- درصد و در گروه 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین 2.30 درصد بود. در هفته 24، مقادیر هماتوکریت> 55 درصد در 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما و 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین گزارش شد. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم در مجموعه ای از 13 کارآزمایی کنترل شده با دارونما در مورد کنترل قند خون، تغییرات از سطح پایه در میانگین مقادیر لیپید در بیماران بزرگسال تحت درمان با داپاگلیفلوزین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. میانگین درصد تغییرات از سطح پایه در هفته 24 به ترتیب 0.0 درصد در مقابل 2.5 درصد برای کلسترول تام، و -1.0 درصد در مقابل 2.9 درصد برای کلسترول LDL در گروه دارونما و داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم بود. در کارآزمایی DECLARE [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، میانگین تغییرات نسبت به پایه پس از 4 سال 0.4 میلی گرم در دسی لیتر در مقابل 4.1 میلی گرم در دسی لیتر برای کلسترول تام، و 2.5- میلی گرم در دسی لیتر در مقابل 4.4- برای کلسترول LDL، به ترتیب در گروه های داپاگلیزین و محل فلوزین بود. کاهش بی کربنات سرم در یک کارآزمایی درمان همزمان داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم با اگزناتید با رهش طولانی مدت (در زمینه متفورمین) در بزرگسالان، چهار بیمار (7/1%) تحت درمان همزمان دارای مقدار بی کربنات سرم کمتر یا مساوی 13 میلی‌اکیوالان در لیتر در مقایسه با 14. گروه های درمانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1) ]. کارآزمایی بالینی در کودکان مبتلا به دیابت نوع 2 پروفایل ایمنی داپاگلیفلوزین مشاهده شده در یک کارآزمایی بالینی 26 هفته ای کنترل شده با دارونما با یک تمدید 26 هفته ای در 157 بیمار کودک 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شده بود، بود (4).

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی دیگری در طی استفاده پس از تایید داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به دیابت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ها: فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، اوروسپسیس و پیلونفریت اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کتواسیدوز اختلالات کلیوی و ادراری: آسیب حاد کلیه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: راش

• بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین به خصوص در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. (8.1)
• شیردهی: در دوران شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)
• سالمندان: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به افت فشار خون. (8.5)
• نارسایی کلیوی: بروز بیشتر عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی را نشان می دهد، قرص داپاگلیفلوزین در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. اطلاعات محدود در مورد داپاگلیفلوزین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده و نارسایی قلبی درمان نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، اتساع نامطلوب لگن و لوله کلیه، که به طور کامل قابل برگشت نبودند، در موش‌ها مشاهده شد که داپاگلیفلوزین در طول دوره‌ای از رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان، در تمام دوزهای آزمایش شده تجویز شد. که کمترین آنها قرار گرفتن در معرض 15 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c بیشتر از 7 درصد 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c بیشتر از 10 درصد به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی داپاگلیفلوزین به طور مستقیم به موش‌های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 در دوزهای 1، 15 یا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، وزن کلیه‌ها را افزایش داد و بروز گشادی‌های لگنی و لوله‌ای کلیوی را در تمام سطوح دوز افزایش داد. قرار گرفتن در معرض کمترین دوز آزمایش شده 15 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم (بر اساس AUC) بود. اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه مشاهده‌شده در حیوانات جوان در یک دوره بهبودی 1 ماهه به طور کامل معکوس نشد. در یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد، داپاگلیفلوزین از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی با دوزهای 1، 15 یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های صحرایی مادر داده شد و نوزادان به طور غیرمستقیم در داخل رحم و در طول شیردهی در معرض قرار گرفتند. افزایش بروز یا شدت اتساع لگن کلیه در نوزادان 21 روزه دام های تحت درمان با دوز 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد (مقادیر بالینی انسان بر اساس دوز 10 میلی گرم AUC، مادر و نوزاد داپاگلیفلوزین به ترتیب 1415 و 137 برابر بود). کاهش وابسته به دوز در وزن بدن توله سگ بیشتر یا برابر با 29 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم (بر اساس AUC) مشاهده شد. هیچ عوارض جانبی روی نقاط پایانی رشد در mg/kg/day 1 مشاهده نشد (19 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم، بر اساس AUC). این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها رخ داد که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد انسان است. در مطالعات رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، داپاگلیفلوزین در سراسر اندام‌زایی، مطابق با سه ماهه اول بارداری انسان، تجویز شد. در موش‌ها، داپاگلیفلوزین در دوزهای تا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (1441 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم، بر اساس AUC) نه جنین کشنده و نه تراتوژن بود. اثرات وابسته به دوز بر روی جنین موش (ناهنجاری‌های ساختاری و کاهش وزن بدن) فقط در دوزهای بالاتر، مساوی یا بیشتر از 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم (بیش از 2344 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم، بر اساس AUC)، که با سمیت مادری همراه بود، رخ داد. هیچ سمیت رشدی در خرگوش ها در دوزهای تا 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1191 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم، بر اساس AUC) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داپاگلیفلوزین در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داپاگلیفلوزین در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). با این حال، به دلیل تفاوت‌های گونه‌های خاص در فیزیولوژی شیردهی، ارتباط بالینی این داده‌ها مشخص نیست. از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید که استفاده از قرص داپاگلیفلوزین در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده ها داپاگلیفلوزین در شیر موش با نسبت شیر ​​به پلاسما 0.49 وجود داشت که نشان می دهد داپاگلیفلوزین و متابولیت های آن با غلظتی که تقریباً 50 درصد غلظت پلاسمای مادر است به شیر منتقل می شوند. موش‌های صحرایی که مستقیماً در معرض داپاگلیفلوزین قرار گرفتند، در طول بلوغ خطری را برای کلیه در حال توسعه (اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه) نشان دادند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص DAPAGLIFLOZIN به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در دیابت نوع 2 در کودکان 10 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از قرص‌های داپاگلیفلوزین برای این نشانه توسط یک کارآزمایی 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما با تمدید 26 هفته‌ای در 157 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2، داده‌های فارماکوکینتیک کودکان و کارآزمایی‌ها در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 حمایت می‌شود. مطالعات بالینی (14.1، 14.2) ] . مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران کودکان مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی قرص داپاگلیفلوزین برای کنترل قند خون در دیابت نوع 2 در کودکان زیر 10 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی قرص داپاگلیفلوزین در بیماران اطفال برای کاهش خطر [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)] ثابت نشده است:

• کاهش پایدار eGFR، بیماری کلیوی مرحله نهایی، مرگ قلبی عروقی و بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی در معرض خطر پیشرفت.
• مرگ قلبی عروقی، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و ویزیت فوری نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی.
• بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری های قلبی عروقی یا عوامل خطر متعدد قلبی عروقی.

8.5 استفاده در سالمندان بدون تغییر دوز قرص داپاگلیفلوزین بر اساس سن توصیه می شود. در مجموع 1424 (24%) از 5936 بیمار تحت درمان با داپاگلیفلوزین، 65 سال و مسن تر و 207 (3.5%) بیمار 75 سال و بالاتر در مجموعه ای از 21 کارآزمایی بالینی کنترل شده دوسوکور بودند که کارآیی داپاگلیفلوزین را در بهبود کنترل قند خون نوع 2 ارزیابی می کردند. پس از کنترل سطح عملکرد کلیه (eGFR)، اثربخشی برای بیماران زیر 65 سال و افراد 65 سال و بالاتر مشابه بود. در بیماران بالای 65 سال، نسبت بیشتری از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین برای کنترل قند خون، عوارض جانبی افت فشار خون داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های DAPA-CKD، DAPA-HF و DELIVER، ایمنی و اثربخشی برای بیماران 65 سال و جوان‌تر و افراد مسن‌تر از 65 سال مشابه بود. در مطالعه DAPA-HF، 2714 (57%) از 4744 بیمار مبتلا به HFrEF بالای 65 سال سن داشتند. در مطالعه DELIVER، 4759 (76%) از 6263 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی (LVEF > 40%) بالای 65 سال سن داشتند. در مطالعه DAPA-CKD، 1818 (42%) از 4304 بیمار مبتلا به CKD بالای 65 سال سن داشتند.

8.6 نارسایی کلیوی داپاگلیفلوزین در 4304 بیمار بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (eGFR 25 تا 75 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در کارآزمایی DAPA-CKD مورد ارزیابی قرار گرفت. داپاگلیفلوزین همچنین در 1926 بیمار بالغ با eGFR 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در کارآزمایی DAPA-HF مورد ارزیابی قرار گرفت. مشخصات ایمنی داپاگلیفلوزین در زیر گروه‌های eGFR در این مطالعات با مشخصات ایمنی شناخته شده مطابقت داشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و مطالعات بالینی (14.4، 14.5) مراجعه کنید]. داپاگلیفلوزین در دو کارآزمایی بزرگسالان کنترل قند خون مورد ارزیابی قرار گرفت که شامل بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی متوسط بود (eGFR 45 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، و eGFR کمتر از 30،6 و 30 میلی‌لیتر در دقیقه. به ترتیب). بیماران مبتلا به دیابت و نارسایی کلیوی با استفاده از داپاگلیفلوزین ممکن است بیشتر در معرض افت فشار خون باشند و ممکن است در معرض خطر بیشتری برای آسیب حاد کلیه ثانویه به کاهش حجم باشند. در کارآزمایی بیماران بزرگسال با eGFR 30 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع، 13 بیمار دریافت کننده داپاگلیفلوزین شکستگی استخوان را تجربه کردند در حالی که هیچ کدام دارونما دریافت نکردند. استفاده از قرص‌های داپاگلیفلوزین برای کنترل قند خون در بیماران بدون بیماری CV یا عوامل خطر CV زمانی که eGFR کمتر از 45 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع است، توصیه نمی‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های کارآیی و ایمنی با داپاگلیفلوزین، بیمارانی را که eGFR کمتر از 25 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع داشتند یا تحت دیالیز بودند، ثبت نام نکردند. پس از ثبت نام در کارآزمایی‌های DAPA-CKD و DELIVER، بیماران بزرگسال در صورتی که eGFR کمتر از 25 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع بود یا اگر دیالیز شروع شده بود، نیازی به قطع درمان نداشتند. پس از ثبت نام در کارآزمایی DAPA-HF، بیماران بزرگسال در صورتی که eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع بود یا اگر دیالیز شروع شده بود، نیازی به قطع درمان نداشتند [به دوز و تجویز (2.3) و مطالعات بالینی (14.4، 14.5) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید توصیه نمی شود. با این حال، خطر فایده استفاده از داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی باید به صورت جداگانه ارزیابی شود، زیرا ایمنی و اثربخشی داپاگلیفلوزین به طور خاص در این جمعیت مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل هم انتقال دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) که در لوله های پروگزیمال کلیه بیان می شود، مسئول اکثریت بازجذب گلوکز فیلتر شده از لومن لوله است. داپاگلیفلوزین یک مهارکننده SGLT2 است. داپاگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و در نتیجه باعث افزایش دفع گلوکز از طریق ادرار می شود. داپاگلیفلوزین همچنین بازجذب سدیم را کاهش داده و انتقال سدیم به لوله دیستال را افزایش می دهد. این ممکن است بر چندین عملکرد فیزیولوژیکی از جمله، اما نه محدود به، کاهش هر دو بار قبل و بعد از قلب و کاهش فعالیت سمپاتیک، و کاهش فشار داخل گلومرولی که گمان می‌رود با افزایش بازخورد توبولوگلومرولی واسطه می‌شود، تأثیر بگذارد.

12.2 فارماکودینامیک عمومی افزایش در مقدار گلوکز دفع شده در ادرار در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به دنبال تجویز داپاگلیفلوزین مشاهده شد (شکل 1 را ببینید). دوزهای داپاگلیفلوزین 5 یا 10 میلی گرم در روز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به مدت 12 هفته منجر به دفع تقریباً 70 گرم گلوکز در ادرار در روز در هفته 12 شد. تقریباً حداکثر دفع گلوکز در دوز روزانه 20 میلی گرم داپاگلیفلوزین مشاهده شد. این دفع گلوکز ادرار با داپاگلیفلوزین همچنین منجر به افزایش حجم ادرار می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پس از قطع داپاگلیفلوزین، به طور متوسط، افزایش دفع گلوکز ادراری حدود 3 روز برای دوز 10 میلی گرم به سطح پایه نزدیک می شود. شکل 1: نمودار پراکندگی و خط تغییر متناسب از سطح پایه در مقدار گلوکز ادرار 24 ساعته در مقابل دوز داپاگلیفلوزین در افراد سالم و افراد مبتلا به دیابت نوع 2 (T2DM) (نقشه نیمه لاگ) الکتروفیزیولوژی قلبی در مقایسه با دوز بالینی داپاگلیفلوزین در طول روز ارتباط معنی داری نداشت. 150 میلی گرم (15 برابر حداکثر دوز توصیه شده) در یک مطالعه بر سوژه های سالم علاوه بر این، هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فاصله QTc به دنبال دوزهای منفرد تا 500 میلی‌گرم (50 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده) داپاگلیفلوزین در افراد سالم مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی داپاگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max ) معمولاً در مدت 2 ساعت در حالت ناشتا به دست می آید. مقادیر Cmax و AUC متناسب با افزایش دوز داپاگلیفلوزین در محدوده دوز درمانی، دوز را افزایش می دهند. فراهمی زیستی مطلق خوراکی داپاگلیفلوزین پس از تجویز دوز 10 میلی گرم 78٪ است. تجویز داپاگلیفلوزین همراه با یک وعده غذایی پرچرب Cmax آن را تا 50 درصد کاهش می دهد و Tmax را تقریباً 1 ساعت طولانی می کند اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. این تغییرات از نظر بالینی معنی دار نیستند و داپاگلیفلوزین را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. توزیع داپاگلیفلوزین تقریباً 91% به پروتئین متصل است. اتصال پروتئین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. متابولیسم متابولیسم داپاگلیفلوزین در درجه اول توسط UGT1A9 واسطه می شود. متابولیسم با واسطه CYP یک مسیر پاکسازی جزئی در انسان است. داپاگلیفلوزین به طور گسترده متابولیزه می شود، در درجه اول برای تولید داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید، که یک متابولیت غیر فعال است. داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید 61٪ از دوز 50 میلی گرم [14C]-dapagliflozin را تشکیل می دهد و جزء غالب مرتبط با دارو در پلاسمای انسان است. حذف داپاگلیفلوزین و متابولیت های مرتبط در درجه اول از طریق مسیر کلیوی حذف می شوند. پس از یک دوز 50 میلی گرمی [14C]-dapagliflozin، 75٪ و 21٪ رادیواکتیویته کل به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. از طریق ادرار، کمتر از 2٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. در مدفوع، تقریباً 15٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. میانگین نیمه عمر پایانی پلاسما (t ½) داپاگلیفلوزین تقریباً 12.9 ساعت پس از یک دوز خوراکی 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین است. جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (گلوکوزوری) داپاگلیفلوزین در بیماران کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بالغ با عملکرد کلیوی مشابه بود. اثرات سن، جنس، نژاد و وزن بدن بر فارماکوکینتیک بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، جنسیت، نژاد و وزن بدن از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین ندارند و بنابراین، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در حالت ثابت (20 میلی گرم داپاگلیفلوزین یک بار در روز به مدت 7 روز)، بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می شود) مواجهه سیستمیک هندسی با داپاگلیفلوزین را داشتند که 45%، 20% و در مقایسه با بیماران نوع دیابت نوع 20% بیشتر بود. ملیتوس با عملکرد طبیعی کلیه تفاوت معناداری در مواجهه بین بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی با و بدون دیابت نوع 2 وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی منجر به دفع گلوکز ادراری 24 ساعته بیشتر نشد. دفع گلوکز ادرار 24 ساعته در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 42٪، 80٪ و 90٪ کمتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بود. تأثیر همودیالیز بر قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین مشخص نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد بالغ با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(کلاس های Child-Pugh A و B)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 12% و 36% بالاتر از افراد سالم همسان پس از تجویز تک دوز داپاگلی 10 بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. در بیماران بالغ با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 40% و 67% بیشتر از افراد سالم همسان بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. تداخلات دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی در مطالعات آزمایشگاهی، داپاگلیفلوزین و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید نه CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4 را مهار نکردند و نه CYP 1A2، یا 32B4 را القا کردند. داپاگلیفلوزین سوبسترای ضعیف ناقل فعال P-گلیکوپروتئین (P-gp) است و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید یک بستر برای ناقل فعال OAT3 است. داپاگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید به طور معنی داری ناقل های فعال P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 را مهار نکردند. به طور کلی، بعید است که داپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 هستند، تأثیر بگذارد. اثرات سایر داروها بر داپاگلیفلوزین جدول 5 اثر داروهای تجویز شده همزمان را بر فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین در بزرگسالان نشان می دهد. هیچ تنظیم دوز برای داپاگلیفلوزین توصیه نمی شود. جدول 5: اثرات داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین. داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) اثر بر قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین [% تغییر (90% CI)] C max AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. برای موارد زیر نیازی به تنظیم دوز نیست: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم ↔ ↔ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ گلیمپراید (4 میلی گرم) 20 میلی گرم 2 میلی گرم ↔ 0 بار در روز. ↔ ↔ سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↔ ↔ بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↔ ↔ والزارتان (320 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓12% [↓3%، ↓20% در میلی گرم، ↓20% در روز] ↔ ↔ عامل ضد عفونت ریفامپین (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز) 10 میلی گرم ↓7٪ [↓22٪، ↑11٪] ↓22٪ [↓27٪، ↓17٪] مفنامیک اسید عامل ضد التهاب غیر استروئیدی (دوز بارگیری 500 میلی گرم هر 20 میلی گرم هر 14 نوبت) ↑13% [↑3%, ↑24%] ↑51% [↑44%, ↑58%] ↔ = بدون تغییر (نسبت میانگین هندسی آزمون: مرجع در محدوده 0.80 تا 1.25). ↓ یا ↑ = پارامتر با تجویز همزمان در مقایسه با داپاگلیفلوزین به تنهایی کمتر یا بیشتر بود (نسبت میانگین هندسی آزمون: مرجع کمتر از 0.80 یا بالاتر از 1.25 بود). اثرات داپاگلیفلوزین بر سایر داروها جدول 6 اثر داپاگلیفلوزین را بر سایر داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان نشان می دهد. داپاگلیفلوزین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک داروهای مصرفی همزمان نداشت. جدول 6: اثرات داپاگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان مصرف دارو (رژیم دوز) تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. اثر داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) بر قرار گرفتن در معرض داروی همزمان [% تغییر (90% CI)] C max AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. برای موارد زیر نیازی به تنظیم دوز نیست: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم ↓ 7٪ [↓25٪، ↑ 15٪] ↔ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ 2 میلی گرم پیر (4 میلی گرم) ↑13٪ [0٪، ↑29٪] سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↔ ↔ بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑13٪ [↓2٪، ↑31٪] ↑13٪، 2 سار، 3٪ [↓ 20 میلی گرم ↓6٪ [↓24٪، ↑16٪] ↑5٪ [↓15٪، ↑29٪] سیمواستاتین (40 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↑ 19% دیگوکسین (0.25 میلی گرم) دوز بارگیری 20 میلی گرم و سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↔ ↔ وارفارین (25 میلی گرم) دوز بارگیری 20 میلی گرم و سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↓ یا ↑ = پارامتر با تجویز همزمان در مقایسه با سایر داروهایی که به تنهایی تجویز می شوند به ترتیب کمتر یا بیشتر بود (نسبت میانگین هندسی آزمایش: مرجع کمتر از 0.80 یا بالاتر از 1.25 بود).

جذب پس از تجویز خوراکی داپاگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) معمولاً در مدت 2 ساعت در حالت ناشتا به دست می آید. مقادیر Cmax و AUC متناسب با افزایش دوز داپاگلیفلوزین در محدوده دوز درمانی، دوز را افزایش می دهند. فراهمی زیستی مطلق خوراکی داپاگلیفلوزین پس از تجویز دوز 10 میلی گرم 78٪ است. تجویز داپاگلیفلوزین همراه با یک وعده غذایی پرچرب Cmax آن را تا 50 درصد کاهش می دهد و Tmax را تقریباً 1 ساعت طولانی می کند اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. این تغییرات از نظر بالینی معنی دار نیستند و داپاگلیفلوزین را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. توزیع داپاگلیفلوزین تقریباً 91% به پروتئین متصل است. اتصال پروتئین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. متابولیسم متابولیسم داپاگلیفلوزین در درجه اول توسط UGT1A9 واسطه می شود. متابولیسم با واسطه CYP یک مسیر پاکسازی جزئی در انسان است. داپاگلیفلوزین به طور گسترده متابولیزه می شود، در درجه اول برای تولید داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید، که یک متابولیت غیر فعال است. داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید 61٪ از دوز 50 میلی گرم [14C]-dapagliflozin را تشکیل می دهد و جزء غالب مرتبط با دارو در پلاسمای انسان است. حذف داپاگلیفلوزین و متابولیت های مرتبط در درجه اول از طریق مسیر کلیوی حذف می شوند. پس از یک دوز 50 میلی گرمی [14C]-dapagliflozin، 75٪ و 21٪ رادیواکتیویته کل به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. از طریق ادرار، کمتر از 2٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. در مدفوع، تقریباً 15٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. میانگین نیمه عمر پایانی پلاسما (t ½) داپاگلیفلوزین تقریباً 12.9 ساعت پس از یک دوز خوراکی 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین است. جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (گلوکوزوری) داپاگلیفلوزین در بیماران کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بالغ با عملکرد کلیوی مشابه بود. اثرات سن، جنس، نژاد و وزن بدن بر فارماکوکینتیک بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، جنسیت، نژاد و وزن بدن از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین ندارند و بنابراین، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در حالت ثابت (20 میلی گرم داپاگلیفلوزین یک بار در روز به مدت 7 روز)، بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می شود) مواجهه سیستمیک هندسی با داپاگلیفلوزین را داشتند که 45%، 20% و در مقایسه با بیماران نوع دیابت نوع 20% بیشتر بود. ملیتوس با عملکرد طبیعی کلیه تفاوت معناداری در مواجهه بین بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی با و بدون دیابت نوع 2 وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی منجر به دفع گلوکز ادراری 24 ساعته بیشتر نشد. دفع گلوکز ادرار 24 ساعته در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 42٪، 80٪ و 90٪ کمتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بود. تأثیر همودیالیز بر قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین مشخص نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد بالغ با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(کلاس های Child-Pugh A و B)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 12% و 36% بالاتر از افراد سالم همسان پس از تجویز تک دوز داپاگلی 10 بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. در بیماران بالغ با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 40% و 67% بیشتر از افراد سالم همسان بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. تداخلات دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی در مطالعات آزمایشگاهی، داپاگلیفلوزین و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید نه CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4 را مهار نکردند و نه CYP 1A2، یا 32B4 را القا کردند. داپاگلیفلوزین سوبسترای ضعیف ناقل فعال P-گلیکوپروتئین (P-gp) است و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید یک بستر برای ناقل فعال OAT3 است. داپاگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید به طور معنی داری ناقل های فعال P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 را مهار نکردند. به طور کلی، بعید است که داپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 هستند، تأثیر بگذارد. اثرات سایر داروها بر داپاگلیفلوزین جدول 5 اثر داروهای تجویز شده همزمان را بر فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین در بزرگسالان نشان می دهد. هیچ تنظیم دوز برای داپاگلیفلوزین توصیه نمی شود. جدول 5: اثرات داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین. داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) اثر بر قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین [% تغییر (90% CI)] C max AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. برای موارد زیر نیازی به تنظیم دوز نیست: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم ↔ ↔ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ گلیمپراید (4 میلی گرم) 20 میلی گرم 2 میلی گرم ↔ 0 بار در روز. ↔ ↔ سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↔ ↔ بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↔ ↔ والزارتان (320 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓12% [↓3%، ↓20% در میلی گرم، ↓20% در روز] ↔ ↔ عامل ضد عفونت ریفامپین (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز) 10 میلی گرم ↓7٪ [↓22٪، ↑11٪] ↓22٪ [↓27٪، ↓17٪] مفنامیک اسید عامل ضد التهاب غیر استروئیدی (دوز بارگیری 500 میلی گرم هر 20 میلی گرم هر 14 نوبت) ↑13% [↑3%, ↑24%] ↑51% [↑44%, ↑58%] ↔ = بدون تغییر (نسبت میانگین هندسی آزمون: مرجع در محدوده 0.80 تا 1.25). ↓ یا ↑ = پارامتر با تجویز همزمان در مقایسه با داپاگلیفلوزین به تنهایی کمتر یا بیشتر بود (نسبت میانگین هندسی آزمون: مرجع کمتر از 0.80 یا بالاتر از 1.25 بود). اثرات داپاگلیفلوزین بر سایر داروها جدول 6 اثر داپاگلیفلوزین را بر سایر داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان نشان می دهد. داپاگلیفلوزین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک داروهای مصرفی همزمان نداشت. جدول 6: اثرات داپاگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان مصرف دارو (رژیم دوز) تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. اثر داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) بر قرار گرفتن در معرض داروی همزمان [% تغییر (90% CI)] C max AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. برای موارد زیر نیازی به تنظیم دوز نیست: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم ↓ 7٪ [↓25٪، ↑ 15٪] ↔ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↔ 2 میلی گرم پیر (4 میلی گرم) ↑13٪ [0٪، ↑29٪] سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↔ ↔ بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑13٪ [↓2٪، ↑31٪] ↑13٪، 2 سار، 3٪ [↓ 20 میلی گرم ↓6٪ [↓24٪، ↑16٪] ↑5٪ [↓15٪، ↑29٪] سیمواستاتین (40 میلی گرم) 20 میلی گرم ↔ ↑ 19% دیگوکسین (0.25 میلی گرم) دوز بارگیری 20 میلی گرم و سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↔ ↔ وارفارین (25 میلی گرم) دوز بارگیری 20 میلی گرم و سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↓ یا ↑ = پارامتر با تجویز همزمان در مقایسه با سایر داروهایی که به تنهایی تجویز می شوند به ترتیب کمتر یا بیشتر بود (نسبت میانگین هندسی آزمایش: مرجع کمتر از 0.80 یا بالاتر از 1.25 بود).