داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید

عملکرد کلیه را قبل از شروع و سپس مطابق با اندیکاسیون بالینی ارزیابی کنید. ( 2.1 ) وضعیت حجم را ارزیابی کنید و کاهش حجم را درست قبل از شروع انجام دهید. (2.1) دوز شروع را بر اساس درمان فعلی بیمار فردی کنید. (2.3) به صورت خوراکی یک بار در روز صبح همراه با غذا مصرف شود. (2.2) برای بهبود کنترل قند خون، برای بیمارانی که قبلاً داپاگلیفلوزین مصرف نکرده‌اند، دوز اولیه توصیه شده برای داپاگلیفلوزین 5 میلی‌گرم یک بار در روز است. (2.3) برای موارد مصرف در بزرگسالان مربوط به نارسایی قلبی و بیماری مزمن کلیه، دوز توصیه شده داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم یک بار در روز است. (2.3) از دوز روزانه 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین / 2000 میلی گرم متفورمین HCl طولانی رهش تجاوز نکنید. (2.3) برای توصیه های دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4) قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است لازم باشد در زمان یا قبل از روش‌های تصویربرداری حاجب یددار قطع شوند. (2.5) در صورت امکان، قبل از جراحی یا اقدامات مرتبط با ناشتایی طولانی مدت، از مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت حداقل 3 روز خودداری کنید. (2.6)

2.1 آزمایش قبل از شروع داپاگلیفلوزین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید عملکرد کلیه را قبل از شروع قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی و سپس مطابق با علائم بالینی ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3، 5.1). ارزیابی وضعیت حجم در بیماران مبتلا به کاهش حجم، قبل از شروع قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت، این وضعیت را اصلاح کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید].

2.2 تجویز توصیه شده قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را به صورت خوراکی یک بار در روز صبح همراه با غذا مصرف کنید. قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را به طور کامل قورت دهید و هرگز له نکنید، برش دهید یا نجوید.

2.3 دوز توصیه شده دوز اولیه داپاگلیفلوزین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید را بر اساس رژیم فعلی بیمار شخصی کنید. بیمارانی که یک دوز عصرانه متفورمین HCl طولانی رهش مصرف می کنند، باید قبل از شروع قرص داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت، آخرین دوز خود را نادیده بگیرند. برای بهبود کنترل قند خون در بیماران بزرگسالی که قبلاً مصرف نمی کردند: داپاگلیفلوزین: دوز اولیه توصیه شده داپاگلیفلوزین در قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید 5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. متفورمین HCl با رهش طولانی: دوز اولیه توصیه شده متفورمین HCl با رهش طولانی مدت در قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. برای اندیکاسیون های داپاگلیفلوزین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بزرگسالان مربوط به نارسایی قلبی و بیماری مزمن کلیوی، دوز توصیه شده داپاگلیفلوزین در قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید 10 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. برای تمام نشانه های قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، دوز ممکن است بر اساس اثربخشی و تحمل تنظیم شود. حداکثر دوز توصیه شده روزانه داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و 2000 میلی گرم متفورمین HCl با رهش طولانی است، با افزایش تدریجی دوز برای کاهش عوارض جانبی دستگاه گوارش با متفورمین HCl [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص‌های با رهش طولانی مدت Xigduo XR (داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید) AstraZeneca AB تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی AstraZeneca AB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.4 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده داپاگلیفلوزین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) بیشتر یا مساوی 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در بیماران با دوز توصیه شده مجدد توصیه شده است، مشابه است. شروع مصرف داپاگلیفلوزین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. در صورت کاهش مداوم eGFR به زیر این سطح، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. داپاگلیفلوزین احتمالاً برای بهبود کنترل قند خون در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بی اثر است. شروع متفورمین HCl برای بیماران با eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی در بیمارانی که eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع دارند و بیماری کلیوی در مرحله پایانی به دلیل ترکیب HCl متفورمین دارند، منع مصرف دارند. 8.6)].

2.5 قطع روش‌های تصویربرداری کنتراست یددار، مصرف قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت را در زمان یا قبل از روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع، یا سابقه نارسایی کبدی با الکل، قطع کنید. یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید. اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید را دوباره شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.6 وقفه موقت برای جراحی از مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت حداقل به مدت 3 روز، در صورت امکان، قبل از جراحی یا اقدامات مرتبط با ناشتایی طولانی مدت خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را از سر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسیدوز لاکتیک: به هشدار جعبه مراجعه کنید. (5.1) کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، مصرف قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. ( 5.2 ) کاهش حجم: قبل از شروع قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی، وضعیت حجم را در افراد مسن، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا فشار خون سیستولیک پایین و در بیمارانی که دیورتیک مصرف می‌کنند، ارزیابی و اصلاح کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.3) اوروسپسیس و پیلونفریت: بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت ادراری ارزیابی کنید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. (5.4) هیپوگلیسمی: در صورت استفاده همزمان با داپاگلیفلوزین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا یک ترشح کننده انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. (5.5) فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه): موارد جدی و تهدید کننده زندگی هم در زنان و هم در مردان رخ داده است. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک شدن، درمان فوری را انجام دهید. ( 5.6 ) کمبود ویتامین B 12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B 12 را کاهش دهد. اندازه گیری پارامترهای خونی سالانه (5.7) عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: در صورت لزوم تحت نظر و درمان باشید. (5.8)

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، از جمله موارد کشنده، پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (بیشتر از 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیرووات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین معمولاً بیش از 5 میکروگرم در میلی لیتر است. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری داپاگلیفلوزین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید انجام شود. در بیمارانی که با تشخیص یا مشکوک شدید به اسیدوز لاکتیک تحت درمان با قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید قرار می‌گیرند، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می‌شود (متفورمین HCl قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی‌لیتر در دقیقه تحت شرایط هودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم، به آنها دستور دهید که مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی: موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیمارانی با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.1، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]: قبل از شروع قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید. قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند، یک eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. تداخلات دارویی: مصرف همزمان داپاگلیفلوزین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش با داروهای خاص ممکن است خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: داروهایی که عملکرد کلیوی را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجه، تداخل در تعادل اسید و باز یا افزایش تجمع متفورمین (به عنوان مثال، داروهای کاتیونیک) می شوند. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر: خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی را دارند. ارزیابی عملکرد کلیوی بیشتر در بیماران مسن [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژیکی با کنتراست: تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در زمان یا قبل از انجام روش تصویربرداری حاجب یددار در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی متوقف کنید. یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را مجدداً ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید. جراحی و سایر روش‌ها: خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور موقت در زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع کرد. حالات هیپوکسیک: چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. در صورت بروز چنین حوادثی، مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل: الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. به بیماران در مورد مصرف بیش از حد الکل هنگام دریافت قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هشدار دهید. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد شده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین، در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند، از مصرف داپاگلیفلوزین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش خودداری کنید.

5.2 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، داپاگلیفلوزین، جزء داپاگلیفلوزین و قرص‌های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را افزایش می‌دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات پانکراس (مانند سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، از جمله داپاگلیفلوزین، وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد معمول برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک به کتواسیدوز، مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. بیماران را از نظر رفع کتواسیدوز قبل از شروع مجدد قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی بررسی کنید. در صورت امکان، در شرایط بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، از مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی خودداری شود. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید را از سر بگیرید. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.3 کاهش حجم داپاگلیفلوزین می تواند باعث کاهش حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2 از جمله داپاگلیفلوزین دریافت می‌کنند، گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، گزارش شده است. بیماران با اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های افت فشار خون و عملکرد کلیه را کنترل کنید.

5.4 اوروسپسیس و پیلونفریت عفونت های جدی دستگاه ادراری از جمله اوروسپسیس و پیلونفریت که نیاز به بستری شدن دارند در بیمارانی که مهارکننده های SGLT2 از جمله داپاگلیفلوزین دریافت می کنند گزارش شده است. درمان با مهارکننده های SGLT2 خطر عفونت های دستگاه ادراری را افزایش می دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت دستگاه ادراری ارزیابی کنید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.5 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره ها) باعث هیپوگلیسمی می شوند. قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت ترکیب با انسولین و/یا یک ترشح کننده انسولین افزایش دهند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر داروهای ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.6 فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) گزارش هایی از فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، یک عفونت نکروزان نادر اما جدی و تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد، در بیماران مبتلا به دیابت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به دیابت، شناسایی شده است. از جمله داپاگلیفلوزین. مواردی هم در زنان و هم در مردان گزارش شده است. پیامدهای جدی شامل بستری شدن در بیمارستان، جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف ظاهر می شوند، باید از نظر فاسییت نکروزان ارزیابی شوند. در صورت مشکوک شدن، درمان را بلافاصله با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف و در صورت لزوم دبریدمان جراحی شروع کنید. مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید، سطح گلوکز خون را به دقت کنترل کنید و درمان جایگزین مناسب برای کنترل قند خون ارائه دهید.

5.7 غلظت ویتامین B12 در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، بدون تظاهرات بالینی، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که از قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید استفاده می‌کنند اندازه‌گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.8 عفونت های قارچی دستگاه تناسلی داپاگلیفلوزین خطر عفونت قارچی دستگاه تناسلی را افزایش می دهد. بیماران با سابقه عفونت های قارچی تناسلی بیشتر احتمال دارد به عفونت های قارچی تناسلی مبتلا شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نظارت و درمان مناسب.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: اسیدوز لاکتیک [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1)] کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] کاهش حجم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی Uritosep. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] غلظت ویتامین B 12 [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)]] عفونت های قارچی پیش از تناسلی 8. واکنش های گزارش شده در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش قرص ها عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنانه، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه ادراری، اسهال و سردرد بودند. (6.1) عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 5٪ از بیماران تحت درمان با متفورمین طولانی رهش عبارتند از: اسهال و تهوع/استفراغ. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ascend Laboratories LLC به شماره 1-877-272-7901 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی متفورمین HCl با رهش طولانی‌مدت در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 در کارآزمایی‌های تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما متفورمین HCl طولانی‌رهش، اسهال و تهوع/استفراغ در بیش از 5 درصد بیماران تحت درمان با متفورمین و 6 درصد بیماران تحت درمان با متفورمین گزارش شد (6.6 درصد بیشتر از بیماران در محل. اسهال و 6.5% در مقابل 1.5% برای تهوع/استفراغ). اسهال منجر به قطع داروی مورد مطالعه در 0.6 درصد از بیماران تحت درمان با متفورمین HCl طولانی رهش شد. کارآزمایی‌های بالینی با داپاگلیفلوزین در بزرگسالان داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2، در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی قلبی و در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفته است. پروفایل ایمنی کلی داپاگلیفلوزین در تمام اندیکاسیون های مورد مطالعه سازگار بود. هیچ واکنش جانبی جدیدی در کارآزمایی‌های DAPA-HF، DELIVER و DAPA-CKD شناسایی نشد. مجموعه‌ای از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما برای کنترل قند خون در بزرگسالان مجموعه‌ای متشکل از 8 کارآزمایی بزرگسالان کنترل‌شده با دارونما برای داپاگلیفلوزین و متفورمین HCl برای کنترل قند خون داده‌های یک مجموعه از پیش تعیین‌شده از بیماران بزرگسال از 8 کارآزمایی کوتاه‌مدت، کنترل‌شده با دارونما، داپاگلیفلوزین با مضاعف meminiinte. برای ارزیابی ایمنی از انتشار طولانی مدت استفاده شد. این مجموعه شامل چندین کارآزمایی الحاقی (متفورمین HCl به تنهایی و در ترکیب با مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 [DPP4] و متفورمین HCl یا انسولین و متفورمین HCl، 2 ترکیب اولیه با کارآزمایی متفورمین HCl، و 2 کارآزمایی با بیماران مبتلا به CVD و HCl نوع 2 بود که تحت درمان دیابت خود قرار داشتند. درمان]). برای کارآزمایی‌هایی که شامل درمان پس‌زمینه با و بدون متفورمین HCl بود، تنها بیمارانی که متفورمین HCl دریافت کرده بودند در گروه 8 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما قرار گرفتند. در این 8 کارآزمایی، 983 بیمار یک بار در روز با داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و متفورمین HCl و 1185 بیمار با دارونما و متفورمین HCl تحت درمان قرار گرفتند. این 8 کارآزمایی میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 23 هفته را ارائه می دهند. میانگین سنی جمعیت 57 سال و 2 درصد افراد بالای 75 سال بودند. پنجاه و چهار درصد (54%) از جمعیت مرد بودند. 88٪ سفید پوست، 6٪ آسیایی و 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​8 سال دیابت داشتند، میانگین هموگلوبین A1c (HbA1c) 8.4٪ بود، و عملکرد کلیوی در 90٪ بیماران عادی یا خفیف بود و در 10٪ بیماران دارای اختلال متوسط ​​بود. بروز کلی عوارض جانبی برای گروه 8 کارآزمایی، کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال تحت درمان با داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و متفورمین HCl 60.3 درصد در مقایسه با 58.2 درصد برای گروه دارونما و متفورمین HCl بود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در بیمارانی که داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و متفورمین HCl دریافت کردند، 4 درصد در مقایسه با 3.3 درصد برای گروه دارونما و متفورمین HCl بود. شایع ترین رویدادهای گزارش شده که منجر به قطع شد و در حداقل 3 بیمار تحت درمان با داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و متفورمین HCl گزارش شد، نارسایی کلیوی (0.7٪)، افزایش کراتینین خون (0.2٪)، کاهش کلیرانس کراتینین کلیوی (0.2٪) و عفونت دستگاه ادراری (0.2٪) بود. جدول 2 عوارض جانبی رایج در بزرگسالان مرتبط با استفاده از داپاگلیفلوزین و متفورمین HCl را نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشتند، بیشتر روی داپاگلیفلوزین و متفورمین HCl نسبت به دارونما رخ دادند، و در حداقل 2٪ از بیمارانی که با داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم یا داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم درمان می شدند، رخ داد. جدول 2: عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در ≥2٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با داپاگلیفلوزین و متفورمین HCl گزارش شده است. میلی گرم و متفورمین HCl N=983 عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان * 1.5 9.4 9.3 نازوفارنژیت 5.9 6.3 5.2 ادراری عفونت های دستگاه تناسلی † 3.6 6.1 5.5 اسهال 5.6 5.9 4.2 سردرد 2.8 5.4 3.3 عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان ‡ 0 4.3 3.6 آنفلوآنزا 2.4 4.1 2.6 2.4 4.1 2.6 3.2 تهوع .92. 2.5 سرگیجه 2.2 3.2 1.8 سرفه 1.9 3.2 1.4 یبوست 1.6 2.9 1.9 دیس لیپیدمی 1.4 2.7 1.5 فارنژیت 1.1 2.7 1.5 افزایش ادرار §2 1.4 همراه با ادرار 1.4. 2.2 1.6 * عفونت های قارچی دستگاه تناسلی شامل عوارض جانبی زیر است که به ترتیب دفعات گزارش شده برای زنان ذکر شده است: عفونت قارچی ولوواژینال، عفونت واژینال، عفونت تناسلی، ولوواژینیت، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، کاندیدیاز ولوواژینال، آبسه فرج، کاندیدیاز تناسلی، و واژینیت باکتریایی. (N برای زنان: دارونما و متفورمین HCl=534، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم و متفورمین HCl=223، داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و متفورمین HCl=430). † عفونت های دستگاه ادراری شامل عوارض جانبی زیر است که به ترتیب دفعات گزارش شده ذکر شده است: عفونت دستگاه ادراری، سیستیت، پیلونفریت، اورتریت و پروستاتیت. ‡ عفونت‌های قارچی تناسلی شامل واکنش‌های جانبی زیر است که به ترتیب فراوانی گزارش شده برای مردان ذکر شده است: بالانیت، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، بالانیت کاندیدا، کاندیدیاز تناسلی، عفونت تناسلی، پستیت و بالانوپوستیت. (N برای مردان: دارونما و متفورمین HCl=651، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم و متفورمین HCl=187، داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و متفورمین HCl=553). § افزایش ادرار شامل عوارض جانبی زیر است که به ترتیب دفعات گزارش شده فهرست شده اند: پولاکیوری، پلی اوری و افزایش برون ده ادرار. مجموعه ای از 12 کارآزمایی بزرگسالان کنترل شده با دارونما برای داپاگلیفلوزین 5 و 10 میلی گرم برای کنترل قند خون داده های جدول 3 از 12 کارآزمایی کنترل شده با دارونما با کنترل قند خون در بزرگسالان از 12 تا 24 هفته به دست آمده است. در 4 کارآزمایی از داپاگلیفلوزین به عنوان تک درمانی استفاده شد و در 8 کارآزمایی از داپاگلیفلوزین به عنوان مکمل درمان ضد دیابت پس زمینه یا به عنوان درمان ترکیبی با متفورمین HCl استفاده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. این داده ها منعکس کننده مواجهه 2338 بیمار بزرگسال با داپاگلیفلوزین با میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 21 هفته است. بیماران دارونما (N=1393)، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=1145)، یا داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (N=1193) را یک بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت 55 سال و 2 درصد افراد بالای 75 سال بودند. پنجاه درصد (50%) از جمعیت مرد بودند. 81 درصد سفیدپوست، 14 درصد آسیایی و 3 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​6 سال دیابت داشتند، میانگین HbA1c 8.3٪ بود و 21٪ عوارض میکروواسکولار دیابت داشتند. عملکرد کلیوی ابتدایی در 92 درصد بیماران عادی یا خفیف و در 8 درصد بیماران به طور متوسط ​​اختلال داشت (میانگین eGFR 86 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). جدول 3 عوارض جانبی رایج در بزرگسالان مرتبط با استفاده از داپاگلیفلوزین را نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشتند، بیشتر با داپاگلیفلوزین نسبت به دارونما رخ دادند و در حداقل 2 درصد از بیمارانی که با داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم یا داپاگلیفلوزین 10 میلی گرمی درمان می شدند، رخ داد. جدول 3: عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل شده با دارونما در مورد کنترل قند خون در ≥2% از بزرگسالان تحت درمان با داپاگلیفلوزین گزارش شده است. عفونت ها * 1.5 8.4 6.9 نازوفارنژیت 6.2 6.6 6.3 عفونت های دستگاه ادراری † 3.7 5.7 4.3 کمردرد 3.2 3.1 4.2 افزایش ادرار ‡ 1.7 2.9 3.8 عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان § 0.3 2.8 2.7 تهوع 2.4 2.8 2.5 آنفولانزا 2.3 2.7 2.3 دیس لیپیدمی 1.5 2.1 2.5 یبوست 2.5 2.5 ادرار 0.7 1.6 2.1 درد در اندام 1.4 2.0 1.7 * عفونت های قارچی دستگاه تناسلی شامل عوارض جانبی زیر است که به ترتیب فراوانی گزارش شده برای زنان ذکر شده است: عفونت قارچی ولوواژینال، عفونت واژن، کاندیدیاز ولوواژینال، ولوواژینیت، عفونت تناسلی، کاندیدیاز تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، ولویت، عفونت دستگاه تناسلی ادراری، آبسه فرج و واژینیت باکتریایی. (N برای زنان: پلاسبو=677، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم=581، داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم=598). † عفونت های دستگاه ادراری شامل عوارض جانبی زیر است که به ترتیب دفعات گزارش شده ذکر شده است: عفونت ادراری، سیستیت، عفونت دستگاه ادراری اشریشیا، عفونت دستگاه تناسلی ادراری، پیلونفریت، تریگونیت، اورتریت، عفونت کلیه و پروستاتیت. ‡ افزایش ادرار شامل عوارض جانبی زیر است که به ترتیب دفعات گزارش شده فهرست شده است: پولاکیوری، پلی اوری و برون ده ادرار افزایش یافت. § عفونت های قارچی تناسلی شامل واکنش های جانبی زیر است که به ترتیب فراوانی گزارش شده برای مردان ذکر شده است: بالانیت، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، بالانیت کاندیدا، کاندیدیازیس تناسلی، عفونت تناسلی مردانه، عفونت آلت تناسلی، بالانوپوستیت، بالانوپوستیت عفونی، عفونت تناسلی، و پستتیت. (N برای مردان: پلاسبو=716، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم=564، داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم=595). مجموعه ای از 13 کارآزمایی بزرگسالان کنترل شده با دارونما برای داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم برای کنترل قند خون داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم نیز در یک مجموعه کارآزمایی کنترل شده با پلاسبو کنترل قند خون بزرگتر در بیماران بزرگسال مورد ارزیابی قرار گرفت. این مجموعه 13 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما، شامل 3 کارآزمایی تک‌درمانی، 9 کارآزمایی الحاقی به پس‌زمینه درمان ضد دیابت، و یک ترکیب اولیه با کارآزمایی متفورمین HCl را ترکیب کرد. در این 13 کارآزمایی، 2360 بیمار یک بار در روز با داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم به مدت متوسط ​​22 هفته تحت درمان قرار گرفتند. میانگین سنی جمعیت 59 سال و 4 درصد افراد بالای 75 سال بودند. پنجاه و هشت درصد (58%) از جمعیت مرد بودند. 84 درصد سفیدپوست، 9 درصد آسیایی و 3 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​به مدت 9 سال دیابت داشتند، میانگین HbA1c 8.2٪ و 30٪ بیماری میکروواسکولار داشتند. عملکرد کلیوی اولیه در 88 درصد بیماران عادی یا خفیف و در 11 درصد بیماران به طور متوسط ​​اختلال داشت (میانگین eGFR 82 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). سایر عوارض جانبی داپاگلیفلوزین در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش حجم داپاگلیفلوزین باعث دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به کاهش حجم داخل عروقی شود. واکنش‌های نامطلوب مربوط به کاهش حجم (شامل گزارش‌های کم‌آبی، هیپوولمی، هیپوتانسیون ارتواستاتیک یا افت فشار خون) برای استخرهای 12 کارآزمایی و 13 آزمایشی، کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما و برای کارآزمایی DECLARE در جدول 4 نشان داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. جدول 4: واکنش های نامطلوب مربوط به کاهش حجم* در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان با داپاگلیفلوزین مجموعه 12 کارآزمایی کنترل شده با دارونما مجموعه 13 کارآزمایی کنترل شده با دارونما. N=1393 5 (0.4%) N=1145 7 (0.6%) N=1193 9 (0.8%) N=2295 17 (0.7%) N=2360 27 (1.1%) N=8569 207 (2.4%) N=8574 213 (2.5%) زیرگروه بیمار n (%) بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند n=55 1 (1.8%) n=40 0 n=31 3 (9.7%) n=267 4 (1.5%) n=236 6 (2.5%) n=236 6 (2.5%) 57 (6.6%) بیماران با نارسایی متوسط کلیوی با eGFR ≥30 و کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 m 2 n=107 2 (1.9%) n=107 1 (0.9%) n=89 1 (1.1%) n=89 1 (1.1%) n=259 1 (1.1%) n=268 4 (1.6%) n=658 30 (4.6%) n=604 35 (5.8%) بیماران ≥65 ساله n=276 1 (0.4%) n=216 1 (0.5%) n=204 3 (1.5%) n=711 6 (0.8%) n=665 11 (1.7%) n=3950 121 (3.1%) n=3948 117 (3.0%) * گزارش های هیپوستومی، کاهش حجم خون، کاهش حجم خون، کاهش حجم یا افت فشار خون هیپوگلیسمی فراوانی هیپوگلیسمی در بیماران بالغ توسط کارآزمایی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] در جدول 5 نشان داده شده است. هنگامی که داپاگلیفلوزین به سولفونیل اوره یا انسولین اضافه شد، هیپوگلیسمی بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. جدول 5: بروز هیپوگلیسمی شدید * و هیپوگلیسمی با گلوکز کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر † در کارآزمایی های بالینی کنترل شده قند خون در بزرگسالان دارونما داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم افزودنی به متفورمین HCl (24 هفته) N513eve = N137 N=137 0 0 گلوکز کمتر از 54 mg/dL [n (%)] 0 0 0 افزودنی به مهارکننده DPP4 (با یا بدون متفورمین HCl) (24 هفته) N=226 – N=225 شدید [n (%)] 0 - 1 (0.4) گلوکز کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر [n (%)] 1 (0.4) - 1 (0.4) افزودنی به انسولین با یا بدون سایر OAD ‡ (24 هفته) N=197 N=212 N=196 N=196 G شدید [n (٪) G2 (0.9) کمتر) 1 (0.9) بیش از 54 میلی گرم در دسی لیتر [n (%)] 43 (21.8) 55 (25.9) 45 (23.0) * دوره های شدید هیپوگلیسمی به عنوان دوره های اختلال شدید در هوشیاری یا رفتار تعریف شد که نیاز به خارجی (شخص ثالث) دارد. کمک، و با بهبودی سریع پس از مداخله بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز. † اپیزودهای هیپوگلیسمی با گلوکز کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر (3 میلی مول در لیتر) به عنوان اپیزودهای گزارش شده هیپوگلیسمی با معیارهای گلوکز که به عنوان یک دوره شدید نیز واجد شرایط نیستند، تعریف شدند. ‡ OAD = درمان خوراکی ضد دیابت. در کارآزمایی DECLARE [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، حوادث شدید هیپوگلیسمی در 58 (0.7٪) از 8574 بیمار بزرگسال تحت درمان با داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و 83 (1.0٪) از 8569 بیمار بزرگسال تحت درمان با دارونما گزارش شد. عفونت‌های قارچی تناسلی در کارآزمایی‌های کنترل قند خون در بزرگسالان، عفونت‌های قارچی تناسلی با درمان داپاگلیفلوزین بیشتر بود. عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی در 0.9 درصد از بیمارانی که دارونما، 5.7 درصد داپاگلیفلوزین 5 میلی‌گرم و 4.8 درصد از داپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرمی دریافت کردند، در گروه 12 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما گزارش شد. قطع کارآزمایی به دلیل عفونت دستگاه تناسلی در 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم رخ داد. عفونت در زنان بیشتر از مردان گزارش شده است (جدول 3 را ببینید). شایع ترین عفونت های قارچی دستگاه تناسلی، عفونت قارچی ولوواژینال در زنان و بالانیت در مردان بود. احتمال ابتلا به عفونت قارچی دستگاه تناسلی در بیماران با سابقه عفونت قارچی تناسلی در طول کارآزمایی بیشتر از بیمارانی بود که سابقه قبلی نداشتند (10.0٪، 23.1٪ و 25.0٪ در مقابل 0.8٪، 5.9٪ و 5.0٪ در دارونما، داپاگلیفلوزین 5 میلی گرم، و داپاگلیفلوزین 0). در کارآزمایی DECLARE [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی جدی در کمتر از 0.1٪ از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و کمتر از 0.1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی که باعث قطع داروی آزمایشی شد، در 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرم و کمتر از 0.1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد (مانند آنژیوادم، کهیر، حساسیت مفرط) با درمان داپاگلیفلوزین گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل قند خون در بزرگسالان، واکنش‌های آنافیلاکتیک جدی و عوارض جانبی شدید پوستی و آنژیوادم در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه و 0.3٪ از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین گزارش شد. در صورت بروز واکنش های حساسیت، مصرف داپاگلیفلوزین را قطع کنید. طبق استاندارد مراقبت درمان و نظارت کنید تا علائم و نشانه ها برطرف شوند. کتواسیدوز در کارآزمایی DECLARE [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، رویدادهای کتواسیدوز دیابتی (DKA) در 27 نفر از 8574 بیمار بزرگسال در گروه تحت درمان با داپاگلیفلوزین و در 12 نفر از 8569 بیمار بزرگسال در گروه دارونما گزارش شد. رویدادها به طور مساوی در طول دوره آزمایشی توزیع شدند. آزمایشات آزمایشگاهی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 که با داپاگلیفلوزین یا متفورمین HCl داپاگلیفلوزین درمان می‌شوند، کراتینین سرم را افزایش می‌دهد و eGFR را کاهش می‌دهد شروع مهارکننده‌های SGLT2، از جمله داپاگلیفلوزین، باعث افزایش اندکی در کراتینین سرم و کاهش آن می‌شود. این تغییرات در کراتینین سرم و eGFR عموماً در عرض دو هفته پس از شروع درمان رخ می دهد و سپس بدون توجه به عملکرد اولیه کلیه تثبیت می شود. تغییراتی که با این الگو مطابقت ندارند، باید ارزیابی بیشتر را برای حذف احتمال آسیب حاد کلیه انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در دو کارآزمایی که شامل بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی متوسط ​​بود، اثر حاد بر روی eGFR پس از قطع درمان معکوس شد، که نشان می‌دهد تغییرات همودینامیک حاد ممکن است در تغییرات عملکرد کلیوی مشاهده شده با داپاگلیفلوزین نقش داشته باشد. افزایش هماتوکریت در مجموعه 13 کارآزمایی کنترل شده با دارونما در مورد کنترل قند خون، افزایش از سطح پایه در مقادیر میانگین هماتوکریت در بیماران بزرگسال تحت درمان با داپاگلیفلوزین مشاهده شد که از هفته 1 شروع شد و تا هفته 16 ادامه یافت، زمانی که حداکثر میانگین تفاوت از پایه مشاهده شد. در هفته 24، میانگین تغییرات هماتوکریت نسبت به سطح پایه در گروه دارونما 0.33- درصد و در گروه 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین 2.30 درصد بود. در هفته 24، مقادیر هماتوکریت بیش از 55 درصد در 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما و 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین گزارش شد. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم در مجموعه ای از 13 کارآزمایی کنترل شده با دارونما در مورد کنترل قند خون، تغییرات از سطح پایه در میانگین مقادیر لیپید در بیماران بزرگسال تحت درمان با داپاگلیفلوزین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. میانگین درصد تغییرات نسبت به پایه در هفته 24 به ترتیب 0.0% در مقابل 2.5% برای کلسترول تام و 1.0% در مقابل 2.9% برای کلسترول LDL در گروه دارونما و داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم بود. در کارآزمایی DECLARE [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، میانگین تغییرات نسبت به سطح پایه پس از 4 سال 0.4 میلی گرم در دسی لیتر در مقابل 4.1- میلی گرم در دسی لیتر برای کلسترول تام، و 2.5- میلی گرم در دسی لیتر در مقابل 4.4- برای کلسترول LDL و گروه های mg/dL بود. کاهش بی کربنات سرم در کارآزمایی درمان همزمان داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم با اگزناتید با رهش طولانی مدت (در زمینه متفورمین HCl) در بزرگسالان، چهار بیمار (7/1%) تحت درمان همزمان دارای مقدار بی کربنات سرم کمتر یا برابر با 13 میلی‌اکیوالان در هر یک از mEq/L و exenatide 0.4% در مقایسه با یک درصد بودند. گروه های درمانی با رهش طولانی [به هشدار و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.2)]. غلظت متفورمین HCl ویتامین B 12 در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم قبلی در حدود 7 درصد از بیماران مشاهده شد. کارآزمایی‌های بالینی در کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 متفورمین HCl در کارآزمایی‌های بالینی با قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl در کودکان مبتلا به دیابت نوع 2، نمایه عوارض جانبی مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد، بود. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص‌های با رهش طولانی مدت Xigduo XR (داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید) AstraZeneca AB تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی AstraZeneca AB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید داپاگلیفلوزین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید، داپاگلیفلوزین یا متفورمین HCl شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت داپاگلیفلوزین: فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، اوروسپسیس و پیلونفریت اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کتواسیدوز اختلالات کلیوی و ادراری: آسیب حاد کلیه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: راش متفورمین HCl اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی کلستاتیک، کبدی و مختلط کبد

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین، به ویژه در سه ماهه دوم و سوم، آگاه کنید. (8.1) شیردهی: در هنگام شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال حاملگی ناخواسته توصیه کنید. ( 8.3 ) سالمندان: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به افت فشار خون. عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید. ( 8.5 , 8.6 ) نارسایی کلیوی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم. (8.6) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری کنید. ( 8.7 ) اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های طولانی رهش Xigduo XR (داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید) AstraZeneca AB تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی AstraZeneca AB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی را نشان می دهد، قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. داده های محدود با داپاگلیفلوزین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید یا داپاگلیفلوزین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، اتساع نامطلوب لگن و لوله کلیه، که به طور کامل قابل برگشت نبودند، در موش‌ها مشاهده شد که داپاگلیفلوزین در طول دوره‌ای از رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان، در تمام دوزهای آزمایش شده تجویز شد. که کمترین آن قرار گرفتن در معرض 15 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم بود (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c بیشتر از 7 درصد 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c بیشتر از 10 درصد به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین مستقیماً به موش های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 با دوزهای 1، 15 یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، وزن کلیه ها را افزایش داد و بروز اتساع لگنی و لوله های کلیوی را در تمام سطوح دوز افزایش داد. قرار گرفتن در معرض کمترین دوز آزمایش شده 15 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم (بر اساس AUC) بود. اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه مشاهده‌شده در حیوانات جوان در یک دوره بهبودی 1 ماهه به طور کامل معکوس نشد. در یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد، داپاگلیفلوزین از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی با دوزهای 1، 15 یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های صحرایی مادر داده شد و نوزادان به طور غیرمستقیم در داخل رحم و در طول شیردهی در معرض قرار گرفتند. افزایش بروز یا شدت اتساع لگن کلیه در نوزادان 21 روزه مادران تحت درمان با دوز 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد (میزان مواجهه با داپاگلیفلوزین برای مادر و توله سگ به ترتیب 1415 برابر و 137 برابر مقادیر بالینی انسانی در دوز 10 میلی گرم AUC بود). کاهش های وابسته به دوز در وزن بدن توله سگ بیشتر یا برابر با 29 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم (بر اساس AUC) مشاهده شد. هیچ عوارض جانبی روی نقاط پایانی رشد در mg/kg/day 1 مشاهده نشد (19 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم، بر اساس AUC). این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها رخ داد که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد انسان است. در مطالعات رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، داپاگلیفلوزین در سراسر اندام‌زایی، مطابق با سه ماهه اول بارداری انسان، تجویز شد. در موش‌ها، داپاگلیفلوزین در دوزهای تا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (1441 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم، بر اساس AUC) نه جنین کشنده و نه تراتوژن بود. اثرات وابسته به دوز بر روی جنین موش (ناهنجاری‌های ساختاری و کاهش وزن بدن) فقط در دوزهای بالاتر، مساوی یا بیشتر از 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم (بیش از 2344 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم، بر اساس AUC)، که با سمیت مادری همراه بود، رخ داد. هیچ سمیت رشدی در خرگوش ها در دوزهای تا 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1191 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم، بر اساس AUC) مشاهده نشد. متفورمین HCl متفورمین HCl هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار Sprague Dawley و خرگوش‌ها تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است. تعیین غلظت جنین یک سد جفتی جزئی را برای متفورمین نشان داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید یا داپاگلیفلوزین در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). با این حال، اطلاعات کافی در مورد اثرات متفورمین بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. داپاگلیفلوزین در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، ارتباط بالینی این داده‌ها مشخص نیست. از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید که استفاده از قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده ها داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین در شیر موش با نسبت شیر ​​به پلاسما 0.49 وجود داشت که نشان می دهد داپاگلیفلوزین و متابولیت های آن با غلظتی که تقریباً 50 درصد غلظت پلاسمای مادر است به شیر منتقل می شوند. موش‌های صحرایی که مستقیماً در معرض داپاگلیفلوزین قرار گرفتند، در طول بلوغ خطری را برای کلیه در حال توسعه (اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه) نشان دادند. متفورمین HCl مطالعات شیردهی بالینی منتشر شده گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری در مورد احتمال حاملگی ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با متفورمین ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان استفاده از قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی توسط شواهد حاصل از کارآزمایی‌های کافی و کنترل‌شده قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl در بزرگسالان با داده‌های اضافی از یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با استفاده از متفورمین HCl در بیماران مبتلا به دیابت نوع فوری 10 تا 2 سال مبتلا به دیابت نوع 6 قرص HCl فوری تأیید شده است. شیرین، و داده های فارماکوکینتیک با قرص های متفورمین HCl طولانی رهش در بزرگسالان [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی بالینی با بیماران اطفال که قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl دریافت می‌کردند، واکنش‌های جانبی با قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان توضیح داده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در کودکان کمتر از 10 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران اطفال برای کاهش خطر [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]: کاهش پایدار eGFR، بیماری کلیوی در مرحله نهایی، مرگ قلبی عروقی، و بستری شدن به دلیل نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی در معرض خطر پیشرفت ثابت نشده است. مرگ قلبی عروقی، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و ویزیت فوری نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی. بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و یا بیماری قلبی عروقی (CVD) یا عوامل خطر متعدد قلبی عروقی (CV). اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص‌های با رهش طولانی مدت Xigduo XR (داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید) AstraZeneca AB تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی AstraZeneca AB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هیچ تغییر دوز قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش بر اساس سن توصیه نمی شود. ارزیابی مکرر عملکرد کلیه در بیماران مسن توصیه می شود. داپاگلیفلوزین در مجموع 1424 (24%) از 5936 بیمار تحت درمان با داپاگلیفلوزین، 65 سال و مسن تر و 207 (3.5%) بیمار 75 سال و بالاتر در مجموعه ای متشکل از 21 کارآزمایی بالینی کنترل شده دوسوکور بودند که کارایی داپاگلیفلوزین را در بهبود کنترل گلیکوزین ارزیابی می کردند. پس از کنترل سطح عملکرد کلیه (eGFR)، اثربخشی برای بیماران زیر 65 سال و افراد 65 سال و بالاتر مشابه بود. در بیماران بالای 65 سال، نسبت بیشتری از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین برای کنترل قند خون، عوارض جانبی افت فشار خون داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های DAPA-HF، DELIVER و DAPA-CKD، ایمنی و اثربخشی برای بیماران 65 سال و کمتر و افراد مسن‌تر از 65 سال هم در کل جمعیت و هم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. در کارآزمایی DAPA-HF، 2714 (57%) از 4744 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی با کسر جهشی کاهش یافته (HFrEF) مسن تر از 65 سال بودند. از 2139 بیمار مبتلا به HFrEF و دیابت نوع 2، 1211 نفر (57%) بالای 65 سال سن داشتند. در کارآزمایی DELIVER، 4759 (76%) از 6263 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی (LVEF> 40%) بالای 65 سال سن داشتند. از 2806 بیمار مبتلا به LVEF> 40% و دیابت نوع 2، 2072 (74%) بالای 65 سال سن داشتند. در کارآزمایی DAPA-CKD، 1818 (42%) از 4304 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، بالای 65 سال سن داشتند. از 2906 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و دیابت نوع 2، 1399 نفر (48%) بالای 65 سال سن داشتند. متفورمین HCl کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی شروع قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود و در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه [73-2gee) پایانی بیماری منع مصرف دارد. دوز و نحوه تجویز (2.4)، موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ، 5.3)]. داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم در 4304 بیمار بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (eGFR 25 تا 75 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در کارآزمایی DAPA-CKD مورد بررسی قرار گرفت. داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم نیز در 1926 بیمار بالغ با eGFR 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در کارآزمایی DAPA-HF مورد ارزیابی قرار گرفت. مشخصات ایمنی داپاگلیفلوزین در زیر گروه‌های eGFR با مشخصات ایمنی شناخته شده مطابقت داشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و مطالعات بالینی (14.4 و 14.5) مراجعه کنید]. داپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرم در دو کارآزمایی کنترل قند خون که شامل بیماران بزرگسال با نارسایی کلیوی متوسط ​​بود (eGFR 45 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و eGFR 30 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 مترمربع) مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران مبتلا به دیابت و نارسایی کلیوی که از داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم استفاده می کنند، بیشتر احتمال دارد افت فشار خون را تجربه کنند و ممکن است در معرض خطر آسیب حاد کلیوی ثانویه به کاهش حجم باشند. در کارآزمایی بیماران بزرگسال با eGFR 30 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع، 13 بیمار دریافت کننده داپاگلیفلوزین شکستگی استخوان را تجربه کردند در حالی که هیچ کدام دارونما دریافت نکردند. استفاده از داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم برای کنترل قند خون در بیماران بدون بیماری CV یا فاکتورهای خطر CV زمانی که eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع است توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.4)]. متفورمین HCl متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در نارسایی شدید کلیوی، بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند [دوز و تجویز (2.4)، موارد منع مصرف (1، و 4) را ببینید. فارماکولوژی (12.3)].

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر داپاگلیفلوزین هم انتقال دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) که در لوله های کلیوی پروگزیمال بیان می شود، مسئول اکثریت بازجذب گلوکز فیلتر شده از لومن لوله است. داپاگلیفلوزین یک مهارکننده SGLT2 است. داپاگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز از طریق ادرار را افزایش می دهد. داپاگلیفلوزین همچنین بازجذب سدیم را کاهش داده و انتقال سدیم به لوله دیستال را افزایش می دهد. این ممکن است بر چندین عملکرد فیزیولوژیکی از جمله، اما نه محدود به، کاهش قبل و پس بار قلب و کاهش فعالیت سمپاتیک، و کاهش فشار داخل گلومرولی تاثیر بگذارد که گمان می‌رود با افزایش بازخورد توبولوگلومرولی ایجاد می‌شود. متفورمین HCl متفورمین یک عامل ضد هیپرگلیسمی است که تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسما پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. در درمان با متفورمین، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می ماند در حالی که ممکن است سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک کلی داپاگلیفلوزین افزایش در میزان گلوکز دفع شده در ادرار در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به دنبال تجویز داپاگلیفلوزین مشاهده شد (شکل 1 را ببینید). دوزهای داپاگلیفلوزین 5 یا 10 میلی گرم در روز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به مدت 12 هفته منجر به دفع تقریباً 70 گرم گلوکز از طریق ادرار در روز شد. تقریباً حداکثر دفع گلوکز در دوز روزانه 20 میلی گرم داپاگلیفلوزین مشاهده شد. این دفع گلوکز ادرار با داپاگلیفلوزین همچنین منجر به افزایش حجم ادرار می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پس از قطع داپاگلیفلوزین، به طور متوسط، افزایش دفع گلوکز ادراری حدود 3 روز برای دوز 10 میلی گرم به سطح پایه نزدیک می شود. شکل 1: نمودار پراکندگی و خط تغییر متناسب از سطح پایه در مقدار گلوکز ادرار 24 ساعته در مقابل دوز داپاگلیفلوزین در افراد سالم و افراد مبتلا به دیابت نوع 2 (T2DM) (نقشه نیمه لاگ) الکتروفیزیولوژی قلبی در مقایسه با دوز بالینی داپاگلیفلوزین در طول روز ارتباط معنی داری نداشت. 150 میلی گرم (15 برابر حداکثر دوز توصیه شده) در یک مطالعه از سوژه های سالم علاوه بر این، هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فاصله QTc پس از دوزهای منفرد تا 500 میلی‌گرم (50 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده) داپاگلیفلوزین در افراد سالم مشاهده نشد. dapagliflozin-fig-1 12.3 فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید تجویز قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در افراد سالم بعد از یک وعده غذایی استاندارد در مقایسه با حالت ناشتا منجر به میزان یکسانی از قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت برای داپاگلیفلوزین و مگلیفورمینپا می شود. در مقایسه با حالت ناشتا، وعده غذایی استاندارد منجر به کاهش 35 درصدی و تأخیر 1 تا 2 ساعته در حداکثر غلظت پلاسمایی داپاگلیفلوزین شد. این اثر غذا از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. هنگامی که به عنوان قرص ترکیبی داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی تجویز می شود، غذا هیچ اثر مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین ندارد. جذب داپاگلیفلوزین پس از تجویز خوراکی داپاگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) معمولاً در مدت 2 ساعت در حالت ناشتا به دست می آید. مقادیر Cmax و AUC متناسب با افزایش دوز داپاگلیفلوزین در محدوده دوز درمانی، دوز را افزایش می دهند. فراهمی زیستی مطلق خوراکی داپاگلیفلوزین پس از تجویز دوز 10 میلی گرم 78٪ است. تجویز داپاگلیفلوزین همراه با یک وعده غذایی پرچرب Cmax آن را تا 50 درصد کاهش می دهد و Tmax را تقریباً 1 ساعت طولانی می کند اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. این تغییرات از نظر بالینی معنی دار نیستند و داپاگلیفلوزین را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. متفورمین HCl به دنبال یک دوز خوراکی متفورمین HCl با رهش طولانی مدت، C max با مقدار متوسط ​​7 ساعت و محدوده 4 تا 8 ساعت به دست می آید. میزان جذب متفورمین (همانطور که با AUC اندازه گیری می شود) از قرص متفورمین HCl با رهش طولانی مدت تقریباً 50٪ افزایش یافته است. غذا بر Cmax و Tmax متفورمین اثری نداشت. قرص های متفورمین HCl طولانی رهش و متفورمین HCl قرص های رهش فوری میزان جذب مشابهی دارند (همانطور که با AUC اندازه گیری می شود)، در حالی که اوج سطوح پلاسمایی قرص های طولانی رهش متفورمین تقریباً 20٪ کمتر از قرص های متفورمین رهش فوری در همان دوز است. توزیع داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین تقریباً 91 درصد به پروتئین متصل است. اتصال پروتئین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. مطالعات توزیع متفورمین HCl با متفورمین با رهش طولانی انجام نشده است. با این حال، حجم آشکار توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی منفرد متفورمین رهش فوری 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر بود. متفورمین بر خلاف سولفونیل اوره ها که بیش از 90 درصد پروتئین ها متصل می شوند، به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به گلبول های قرمز تقسیم می شود. متابولیسم داپاگلیفلوزین متابولیسم داپاگلیفلوزین عمدتاً توسط UGT1A9 انجام می شود. متابولیسم با واسطه CYP یک مسیر پاکسازی جزئی در انسان است. داپاگلیفلوزین به طور گسترده متابولیزه می شود، در درجه اول برای تولید داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید، که یک متابولیت غیر فعال است. داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید 61٪ از دوز 50 میلی گرم [14C]-dapagliflozin را تشکیل می دهد و جزء غالب مرتبط با دارو در پلاسمای انسان است. متفورمین HCl مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد سالم نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. مطالعات متابولیسم با قرص متفورمین طولانی رهش انجام نشده است. حذف داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین و متابولیت های مربوطه عمدتاً از طریق مسیر کلیوی حذف می شوند. پس از یک دوز 50 میلی گرمی [14C]-dapagliflozin، 75٪ و 21٪ رادیواکتیویته کل به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. از طریق ادرار، کمتر از 2٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. در مدفوع، تقریباً 15٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. میانگین نیمه عمر پایانی پلاسما (t½) داپاگلیفلوزین تقریباً 9/12 ساعت پس از یک دوز خوراکی 10 میلی گرمی داپاگلیفلوزین است. متفورمین HCl کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت های خاص بیماران سالمند داپاگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن تأثیر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین ندارد. متفورمین HCl داده‌های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل‌شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. از این داده ها، به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می آید. بیماران اطفال متفورمین HCl پس از تجویز یک قرص خوراکی متفورمین 500 میلی گرمی همراه با غذا، میانگین هندسی متفورمین C max و AUC بین بیماران دیابتی نوع 2 کودکان (16-12 سال) و افراد بزرگسال سالم (20 تا 4 سال) که از نظر جنسیت و وزن همسان هستند، با عملکرد سالم 5-20 ساله کمتر از 5 درصد متفاوت بود. بیماران مرد و زن داپاگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، جنسیت اثر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین ندارد. متفورمین HCl پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با توجه به جنسیت (19 مرد، 16 = زن) تفاوت معنی‌داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. گروه های نژادی یا قومی داپاگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، نژاد (سفید، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، یا آسیایی) اثر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین ندارد. متفورمین HCl هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (n=249)، سیاه پوستان یا آفریقایی آمریکایی ها (n=51)، و نژاد اسپانیایی یا لاتین تبار (n=24) قابل مقایسه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی داپاگلیفلوزین در حالت پایدار (20 میلی گرم داپاگلیفلوزین یک بار در روز به مدت 7 روز)، بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می شود) دارای میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض سیستمیک داپاگلیفلوزین بودند که در مقایسه با 200%، 100% و 104% بالاتر بود. به بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نرمال عملکرد کلیه قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی منجر به دفع گلوکز ادراری 24 ساعته بیشتر نشد. دفع گلوکز ادرار 24 ساعته در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 42٪، 80٪ و 90٪ کمتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بود. تأثیر همودیالیز بر قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین مشخص نیست [دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14) را ببینید]. متفورمین HCl در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی داپاگلیفلوزین در بیماران بالغ با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(کلاس های Child-Pugh A و B)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 12% و 36% بیشتر از افراد سالم همسان پس از تجویز تک دوز داپاگلیزین بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. در بیماران بالغ با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 40% و 67% بیشتر از گروه کنترل همسان سالم بود. متفورمین HCl هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. وزن بدن داپاگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، وزن بدن اثر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین ندارد. تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی خاصی با قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید انجام نشده است، اگرچه چنین مطالعاتی با اجزای جداگانه داپاگلیفلوزین و متفورمین انجام شده است. ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی داپاگلیفلوزین در مطالعات آزمایشگاهی، داپاگلیفلوزین و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید نه CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4 را مهار نکردند و نه CYP 1A2، یا 2B4A6 را القا کردند. داپاگلیفلوزین سوبسترای ضعیف ناقل فعال P-گلیکوپروتئین (P-gp) است و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید یک بستر برای ناقل فعال OAT3 است. داپاگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید به طور معنی داری ناقل های فعال P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 را مهار نکردند. به طور کلی، بعید است که داپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 هستند، تأثیر بگذارد. اثرات سایر داروها بر متفورمین جدول 7 اثر داروهای تجویز شده همزمان را بر فارماکوکینتیک متفورمین در بزرگسالان نشان می دهد. جدول 7: اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک متفورمین پلاسما. گلیبورید (5 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓9٪ § ↓ 7٪ § فوروزماید (40 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑ 15٪ § ↑ 22٪ § نیفدیپین (10 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑ 9٪ ↑ 20٪ ↑ 20٪ ↑ 0 میلی گرم ↑ 8٪ پروپرانول (4٪) 50 میلی گرم ایبوپروفن (400 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑5% § ↑7% § داروهایی که از طریق ترشح لوله های کلیوی حذف می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سایمتیدین (400 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑ 40 درصد ↑ 60 درصد * همه متفورمین و داروهای تجویز شده همزمان به صورت تک دوز داده شدند. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC = AUC(INF). § نسبت میانگین های حسابی. اثرات متفورمین بر سایر داروها جدول 8 اثر متفورمین را بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان نشان می دهد. جدول 8: اثر متفورمین بر مواجهه سیستمیک داروی همزمان داروی همزمان (رژیم دوز) * متفورمین (رژیم دوز) * تغییر داروی همزمان † در AUC ‡ تغییر † در Cmax هیچ تنظیم دوز برای موارد زیر لازم نیست: گلیبورید (5 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓22% § ↓37 درصد § فوروزماید (40 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓12 درصد § ↓31 درصد § نیفدیپین (10 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑10 درصد ¶ ↑ 8 میلی گرم ¶ ↑8 میلی گرم ¶ 5 درصد پروپیون ¶ ↑2% ایبوپروفن (400 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓3% # ↑1% # سایمتیدین (400 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓5% ¶ ↑1% * همه متفورمین و داروهای همزمان به صورت تک دوز داده شدند. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC =AUC (INF) مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. § نسبت میانگین های حسابی، p-value اختلاف کمتر از 0.05. ¶ AUC (0 تا 24 ساعت) گزارش شده است. # نسبت میانگین های حسابی. اثرات سایر داروها بر داپاگلیفلوزین جدول 9 اثر داروهای تجویز شده همزمان را بر فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین در بزرگسالان نشان می دهد. هیچ تنظیم دوز برای داپاگلیفلوزین توصیه نمی شود. جدول 9: اثرات داروهای همزمان بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک داپاگلیفلوزین داروی تجویز شده همزمان (رژیم دوز) * داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) * تغییر داپاگلیفلوزین † در AUC ‡ تغییر † در C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓1% ↓7% پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم 0% ↑ 9% سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑8% ↓4% گلیمپیرید ↓4% گلیمپیرید 20 میلی گرم ↓% 1% (0.2 میلی گرم سه بار در روز) 10 میلی گرم ↑ 1% ↑ 4% سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↑7% ↓1% بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑5% ↑8% والزارتان 2% ↓ 200 میلی گرم سیمواستاتین (40 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓1% ↓2% ماده ضد عفونی ریفامپین (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز) 10 میلی گرم ↓22% ↓7% ماده ضد التهاب غیر استروئیدی مفنامیک اسید (دوز بارگیری 500 میلی گرم و به دنبال آن 14 دوز 250 میلی گرمی هر 6 ساعت) 10 میلی گرم ↑ ↑13% بدون تکثیر در غیر این صورت. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC = AUC (INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. اثرات داپاگلیفلوزین بر سایر داروها جدول 10 اثر داپاگلیفلوزین را بر سایر داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان نشان می دهد. داپاگلیفلوزین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک داروهای مصرفی همزمان نداشت. جدول 10: اثرات داپاگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده داروی همزمان (رژیم دوز) * داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) * تغییر داروی همزمان † در AUC ‡ تغییر † در C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم 0% ↓5% پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم 0% ↓7% سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑1% ↓11% گلیمپراید 4% ↑% سایر داروها 4 میلی گرم ↑20 هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↓1% ↓5% بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑13% ↑13% والزارتان (320 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑5% ↓6% ↓6% سیمواستاتین 6% دیواستاتین (40 میلی گرم) ↓6% سیمواستاتین (40 میلی گرم) (0.25 میلی گرم) 20 میلی گرم دوز بارگیری سپس 10 میلی گرم یک بار روزانه به مدت 7 روز 0% ↓1% وارفارین (25 میلی گرم) S-وارفارین R-وارفارین 20 میلی گرم دوز بارگیری سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑3% ↑6% ↑7% ↑8% * تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص‌های با رهش طولانی مدت Xigduo XR (داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید) AstraZeneca AB تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی AstraZeneca AB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش تجویز قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در افراد سالم بعد از یک وعده غذایی استاندارد در مقایسه با حالت ناشتا منجر به میزان قرار گرفتن در معرض یکسان برای داپاگلیفلوزین و متفورمین طولانی رهش شد. در مقایسه با حالت ناشتا، وعده غذایی استاندارد منجر به کاهش 35 درصدی و تأخیر 1 تا 2 ساعته در حداکثر غلظت پلاسمایی داپاگلیفلوزین شد. این اثر غذا از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. هنگامی که به عنوان قرص ترکیبی داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی تجویز می شود، غذا هیچ اثر مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین ندارد. جذب داپاگلیفلوزین پس از تجویز خوراکی داپاگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) معمولاً در مدت 2 ساعت در حالت ناشتا به دست می آید. مقادیر Cmax و AUC متناسب با افزایش دوز داپاگلیفلوزین در محدوده دوز درمانی، دوز را افزایش می دهند. فراهمی زیستی مطلق خوراکی داپاگلیفلوزین پس از تجویز دوز 10 میلی گرم 78٪ است. تجویز داپاگلیفلوزین همراه با یک وعده غذایی پرچرب Cmax آن را تا 50 درصد کاهش می دهد و Tmax را تقریباً 1 ساعت طولانی می کند اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. این تغییرات از نظر بالینی معنی دار نیستند و داپاگلیفلوزین را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. متفورمین HCl به دنبال یک دوز خوراکی متفورمین HCl با رهش طولانی مدت، C max با مقدار متوسط ​​7 ساعت و محدوده 4 تا 8 ساعت به دست می آید. میزان جذب متفورمین (همانطور که با AUC اندازه گیری می شود) از قرص متفورمین HCl با رهش طولانی مدت تقریباً 50٪ افزایش یافته است. غذا بر Cmax و Tmax متفورمین اثری نداشت. قرص های متفورمین HCl طولانی رهش و متفورمین HCl قرص های رهش فوری میزان جذب مشابهی دارند (همانطور که با AUC اندازه گیری می شود)، در حالی که اوج سطوح پلاسمایی قرص های طولانی رهش متفورمین تقریباً 20٪ کمتر از قرص های متفورمین رهش فوری در همان دوز است. توزیع داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین تقریباً 91 درصد به پروتئین متصل است. اتصال پروتئین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. مطالعات توزیع متفورمین HCl با متفورمین با رهش طولانی انجام نشده است. با این حال، حجم آشکار توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی منفرد متفورمین رهش فوری 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر بود. متفورمین بر خلاف سولفونیل اوره ها که بیش از 90 درصد پروتئین ها متصل می شوند، به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به گلبول های قرمز تقسیم می شود. متابولیسم داپاگلیفلوزین متابولیسم داپاگلیفلوزین عمدتاً توسط UGT1A9 انجام می شود. متابولیسم با واسطه CYP یک مسیر پاکسازی جزئی در انسان است. داپاگلیفلوزین به طور گسترده متابولیزه می شود، در درجه اول برای تولید داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید، که یک متابولیت غیر فعال است. داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید 61٪ از دوز 50 میلی گرم [14C]-dapagliflozin را تشکیل می دهد و جزء غالب مرتبط با دارو در پلاسمای انسان است. متفورمین HCl مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد سالم نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. مطالعات متابولیسم با قرص متفورمین طولانی رهش انجام نشده است. حذف داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین و متابولیت های مربوطه عمدتاً از طریق مسیر کلیوی حذف می شوند. پس از یک دوز 50 میلی گرمی [14C]-dapagliflozin، 75٪ و 21٪ رادیواکتیویته کل به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. از طریق ادرار، کمتر از 2٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. در مدفوع، تقریباً 15٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. میانگین نیمه عمر پایانی پلاسما (t½) داپاگلیفلوزین تقریباً 9/12 ساعت پس از یک دوز خوراکی 10 میلی گرمی داپاگلیفلوزین است. متفورمین HCl کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت های خاص بیماران سالمند داپاگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن تأثیر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین ندارد. متفورمین HCl داده‌های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل‌شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. از این داده ها، به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می آید. بیماران اطفال متفورمین HCl پس از تجویز یک قرص خوراکی متفورمین 500 میلی گرمی همراه با غذا، میانگین هندسی متفورمین C max و AUC بین بیماران دیابتی نوع 2 کودکان (16-12 سال) و افراد بزرگسال سالم (20 تا 4 سال) که از نظر جنسیت و وزن همسان هستند، با عملکرد سالم 5-20 ساله کمتر از 5 درصد متفاوت بود. بیماران مرد و زن داپاگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، جنسیت اثر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین ندارد. متفورمین HCl پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با توجه به جنسیت (19 مرد، 16 = زن) تفاوت معنی‌داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. گروه های نژادی یا قومی داپاگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، نژاد (سفید، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، یا آسیایی) اثر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین ندارد. متفورمین HCl هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (n=249)، سیاه پوستان یا آفریقایی آمریکایی ها (n=51)، و نژاد اسپانیایی یا لاتین تبار (n=24) قابل مقایسه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی داپاگلیفلوزین در حالت پایدار (20 میلی گرم داپاگلیفلوزین یک بار در روز به مدت 7 روز)، بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می شود) دارای میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض سیستمیک داپاگلیفلوزین بودند که در مقایسه با 200%، 100% و 104% بالاتر بود. به بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نرمال عملکرد کلیه قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی منجر به دفع گلوکز ادراری 24 ساعته بیشتر نشد. دفع گلوکز ادرار 24 ساعته در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 42٪، 80٪ و 90٪ کمتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بود. تأثیر همودیالیز بر قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین مشخص نیست [دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14) را ببینید]. متفورمین HCl در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی داپاگلیفلوزین در بیماران بالغ با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(کلاس های Child-Pugh A و B)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 12% و 36% بیشتر از افراد سالم همسان پس از تجویز تک دوز داپاگلیزین بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. در بیماران بالغ با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 40% و 67% بیشتر از گروه کنترل همسان سالم بود. متفورمین HCl هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. وزن بدن داپاگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، وزن بدن اثر بالینی معنی داری بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین ندارد. تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی خاصی با قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید انجام نشده است، اگرچه چنین مطالعاتی با اجزای جداگانه داپاگلیفلوزین و متفورمین انجام شده است. ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی داپاگلیفلوزین در مطالعات آزمایشگاهی، داپاگلیفلوزین و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید نه CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4 را مهار نکردند و نه CYP 1A2، یا 2B4A6 را القا کردند. داپاگلیفلوزین سوبسترای ضعیف ناقل فعال P-گلیکوپروتئین (P-gp) است و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید یک بستر برای ناقل فعال OAT3 است. داپاگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید به طور معنی داری ناقل های فعال P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 را مهار نکردند. به طور کلی، بعید است که داپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 هستند، تأثیر بگذارد. اثرات سایر داروها بر متفورمین جدول 7 اثر داروهای تجویز شده همزمان را بر فارماکوکینتیک متفورمین در بزرگسالان نشان می دهد. جدول 7: اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک متفورمین پلاسما. گلیبورید (5 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓9٪ § ↓ 7٪ § فوروزماید (40 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑ 15٪ § ↑ 22٪ § نیفدیپین (10 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑ 9٪ ↑ 20٪ ↑ 20٪ ↑ 0 میلی گرم ↑ 8٪ پروپرانول (4٪) 50 میلی گرم ایبوپروفن (400 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑5% § ↑7% § داروهایی که از طریق ترشح لوله های کلیوی حذف می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سایمتیدین (400 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑ 40 درصد ↑ 60 درصد * همه متفورمین و داروهای تجویز شده همزمان به صورت تک دوز داده شدند. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC = AUC(INF). § نسبت میانگین های حسابی. اثرات متفورمین بر سایر داروها جدول 8 اثر متفورمین را بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان نشان می دهد. جدول 8: اثر متفورمین بر مواجهه سیستمیک داروی همزمان داروی همزمان (رژیم دوز) * متفورمین (رژیم دوز) * تغییر داروی همزمان † در AUC ‡ تغییر † در Cmax هیچ تنظیم دوز برای موارد زیر لازم نیست: گلیبورید (5 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓22% § ↓37 درصد § فوروزماید (40 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓12 درصد § ↓31 درصد § نیفدیپین (10 میلی گرم) 850 میلی گرم ↑10 درصد ¶ ↑ 8 میلی گرم ¶ ↑8 میلی گرم ¶ 5 درصد پروپیون ¶ ↑2% ایبوپروفن (400 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓3% # ↑1% # سایمتیدین (400 میلی گرم) 850 میلی گرم ↓5% ¶ ↑1% * همه متفورمین و داروهای همزمان به صورت تک دوز داده شدند. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC =AUC (INF) مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. § نسبت میانگین های حسابی، p-value اختلاف کمتر از 0.05. ¶ AUC (0 تا 24 ساعت) گزارش شده است. # نسبت میانگین های حسابی. اثرات سایر داروها بر داپاگلیفلوزین جدول 9 اثر داروهای تجویز شده همزمان را بر فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین در بزرگسالان نشان می دهد. هیچ تنظیم دوز برای داپاگلیفلوزین توصیه نمی شود. جدول 9: اثرات داروهای همزمان بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک داپاگلیفلوزین داروی تجویز شده همزمان (رژیم دوز) * داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) * تغییر داپاگلیفلوزین † در AUC ‡ تغییر † در C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓1% ↓7% پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم 0% ↑ 9% سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑8% ↓4% گلیمپیرید ↓4% گلیمپیرید 20 میلی گرم ↓% 1% (0.2 میلی گرم سه بار در روز) 10 میلی گرم ↑ 1% ↑ 4% سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↑7% ↓1% بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑5% ↑8% والزارتان 2% ↓ 200 میلی گرم سیمواستاتین (40 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓1% ↓2% ماده ضد عفونی ریفامپین (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز) 10 میلی گرم ↓22% ↓7% ماده ضد التهاب غیر استروئیدی مفنامیک اسید (دوز بارگیری 500 میلی گرم و به دنبال آن 14 دوز 250 میلی گرمی هر 6 ساعت) 10 میلی گرم ↑ ↑13% بدون تکثیر در غیر این صورت. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC = AUC (INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. اثرات داپاگلیفلوزین بر سایر داروها جدول 10 اثر داپاگلیفلوزین را بر سایر داروهای تجویز شده همزمان در بزرگسالان نشان می دهد. داپاگلیفلوزین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک داروهای مصرفی همزمان نداشت. جدول 10: اثرات داپاگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده داروی همزمان (رژیم دوز) * داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) * تغییر داروی همزمان † در AUC ‡ تغییر † در C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: داروهای خوراکی ضد دیابت متفورمین (1000 میلی گرم) 20 میلی گرم 0% ↓5% پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم 0% ↓7% سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑1% ↓11% گلیمپراید 4% ↑% سایر داروها 4 میلی گرم ↑20 هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↓1% ↓5% بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑13% ↑13% والزارتان (320 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑5% ↓6% ↓6% سیمواستاتین 6% دیواستاتین (40 میلی گرم) ↓6% سیمواستاتین (40 میلی گرم) (0.25 میلی گرم) 20 میلی گرم دوز بارگیری سپس 10 میلی گرم یک بار روزانه به مدت 7 روز 0% ↓1% وارفارین (25 میلی گرم) S-وارفارین R-وارفارین 20 میلی گرم دوز بارگیری سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑3% ↑6% ↑7% ↑8% * تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص‌های با رهش طولانی مدت Xigduo XR (داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید) AstraZeneca AB تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی AstraZeneca AB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. اسیدوز لاکتیک بیماران را از خطرات اسیدوز لاکتیک ناشی از ترکیب متفورمین و علائم و شرایط آن که مستعد ایجاد آن است آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که مصرف قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را فوراً قطع کنند و در صورت بروز هیپرونتیلاسیشن غیرقابل توضیح، میالژی، کسالت، خواب آلودگی غیرمعمول، سرگیجه، ضربان قلب آهسته یا نامنظم، احساس سرماخوردگی در سایر علائم (به ویژه در موارد خاص)، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. علائم گوارشی در طول شروع درمان با متفورمین رایج است و ممکن است در زمان شروع درمان با داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید با قرص‌های رهش طولانی مدت رخ دهد. با این حال، به بیماران اطلاع دهید که در صورت بروز علائم غیر قابل توضیح با پزشک خود مشورت کنند. اگرچه علائم گوارشی که پس از تثبیت رخ می‌دهند بعید است که مرتبط با دارو باشد، چنین بروز علائمی باید برای تعیین اینکه آیا ممکن است به دلیل اسیدوز لاکتیک یا سایر بیماری‌های جدی باشد ارزیابی شود. بیماران را در مورد مصرف بیش از حد الکل در حین دریافت قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران را در مورد اهمیت آزمایش منظم عملکرد کلیوی و پارامترهای خونی هنگام دریافت درمان با داپاگلیفلوزین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]. به بیماران دستور دهید تا قبل از هر عمل جراحی یا رادیولوژیکی، به پزشک خود اطلاع دهند که از قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می‌کنند، زیرا ممکن است قطع موقت قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید تا زمانی که عملکرد کلیوی تایید شود طبیعی است. کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها به بیماران اطلاع دهید که قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش می‌توانند باعث کتواسیدوز بالقوه کشنده شوند و دیابت نوع 2 و اختلالات لوزالمعده (به عنوان مثال، سابقه جراحی پانکراتیت) از عوامل خطرساز هستند. به همه بیماران در مورد عوامل تشدید کننده (مانند کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، عفونت، کاهش دریافت کالری، رژیم غذایی کتوژنیک، جراحی، کم آبی بدن و سوء مصرف الکل) و علائم کتواسیدوز (از جمله تهوع، استفراغ، درد شکم، خستگی، و تنفس سخت) آموزش دهید. به بیماران اطلاع دهید که ممکن است قند خون حتی در صورت وجود کتواسیدوز طبیعی باشد. به بیماران توصیه کنید که ممکن است از آنها خواسته شود کتون ها را کنترل کنند. در صورت بروز علائم کتواسیدوز، به بیماران دستور دهید مصرف قرص‌های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. کاهش حجم به بیماران اطلاع دهید که افت فشار خون علامتی ممکن است با قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش رخ دهد و به آنها توصیه کنید در صورت مشاهده چنین علائمی با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که کم آبی ممکن است خطر افت فشار خون را افزایش دهد و مصرف مایعات کافی داشته باشد. عفونت‌های جدی مجاری ادراری بیماران را از احتمال ابتلا به عفونت‌های دستگاه ادراری که ممکن است جدی باشد، آگاه کنید. در مورد علائم عفونت ادراری به آنها اطلاعات بدهید. به آنها توصیه کنید در صورت بروز چنین علائمی فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا ترشح کننده های انسولین به بیماران اطلاع دهید که با افزودن قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش به یک ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره) و/یا انسولین، ممکن است بروز هیپوگلیسمی افزایش یابد. به بیماران در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) به بیماران اطلاع دهید که عفونت های نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) با داپاگلیفلوزین، جزء داپاگلیفلوزین و قرص های طولانی رهش هیدروکلراید متفورمین رخ داده است. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز درد یا حساسیت، قرمزی یا تورم اندام تناسلی یا ناحیه ای از ناحیه تناسلی به سمت راست روده، همراه با تب بالای 100.4 درجه فارنهایت یا ضعف، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در زنان (به عنوان مثال، ولوواژینیت) به بیماران زن اطلاع دهید که ممکن است عفونت های قارچی واژن رخ دهد و اطلاعاتی در مورد علائم و نشانه های عفونت قارچی واژن در اختیار آنها قرار دهید. آنها را در مورد گزینه های درمانی و زمان مراجعه به پزشک راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی در مردان (مانند بالانیت یا بالانوپوستیت) به بیماران مرد اطلاع دهید که عفونت‌های قارچی آلت تناسلی (مانند بالانیت یا بالانوپوستیت) ممکن است رخ دهد، به‌ویژه در بیماران با سابقه قبلی. در مورد علائم و نشانه های بالانیت و بالانوپوستیت (بثورات پوستی یا قرمزی غده یا پوست ختنه گاه آلت تناسلی) اطلاعاتی در اختیار آنها قرار دهید. آنها را در مورد گزینه های درمانی و زمان مراجعه به پزشک راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت بیش از حد به بیماران اطلاع دهید که واکنش‌های حساسیت مفرط جدی (مانند کهیر، واکنش‌های آنافیلاکتیک و آنژیوادم) با ترکیبات داپاگلیفلوزین و قرص‌های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید هر گونه علائم یا علائمی که نشان دهنده واکنش آلرژیک یا آنژیوادم است را فوراً گزارش کنند و تا زمانی که با پزشک تجویز کننده مشورت نکرده اند، دیگر از دارو استفاده نکنند. بارداری با درمان با داپاگلیفلوزین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید به بیماران باردار در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران دستور دهید در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن، فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به بیماران توصیه کنید که استفاده از قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در دوران شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. زنان و مردان دارای پتانسیل باروری به بیماران زن اطلاع دهید که درمان با متفورمین ممکن است منجر به حاملگی ناخواسته در برخی از زنان بدون تخمک گذاری قبل از یائسگی به دلیل تأثیر آن بر تخمک گذاری شود [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.3)]. نحوه مصرف به بیماران دستور دهید که قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور کامل بلعیده شوند و خرد و یا جویده نشوند و ممکن است گاهی اوقات مواد غیرفعال به صورت توده نرمی که ممکن است شبیه قرص اصلی باشد از مدفوع خارج شوند. آزمایشات آزمایشگاهی با توجه به مکانیسم اثر داپاگلیفلوزین، بیمارانی که از قرص های داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می کنند، آزمایش گلوکز در ادرار آنها مثبت خواهد بود. دوز فراموش شده در صورت فراموشی، به بیماران توصیه کنید به محض یادآوری آن را مصرف کنند، مگر اینکه تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده باشد، در این صورت بیماران باید دوز فراموش شده را رها کرده و دارو را در زمان برنامه ریزی شده بعدی بعدی مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که دو دوز قرص داپاگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را همزمان مصرف نکنند. همه نام‌های تجاری فهرست‌شده، علائم تجاری ثبت‌شده صاحبان مربوطه هستند و علائم تجاری Alkem Laboratories Ltd. تولید شده توسط: Alkem Laboratories Ltd., Mumbai - 400 013, INDIA نیستند. توزیع شده توسط: Ascend Laboratories, LLC Bedminster, NJ 07921 تجدید نظر: مارس 2026