داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک بودن به کتواسیدوز، مصرف داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.1) پانکراتیت: اگر به پانکراتیت مشکوک هستید، داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را فوراً قطع کنید. (5.2) نارسایی قلبی: خطرات و مزایای داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را در بیمارانی که فاکتورهای خطر نارسایی قلبی شناخته شده دارند در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. ( 5.3 ) کاهش حجم: قبل از شروع داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را در افراد مسن، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا فشار خون سیستولیک پایین و در بیمارانی که دیورتیک مصرف می کنند، ارزیابی کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.4) اوروسپسیس و پیلونفریت: علائم و نشانه های عفونت ادراری را ارزیابی کنید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. (5.5) هیپوگلیسمی: هنگام شروع داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین، دوز ترشح کننده انسولین یا انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. (5.6) فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه): موارد جدی و تهدید کننده زندگی هم در زنان و هم در مردان رخ داده است. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک شدن، درمان فوری را انجام دهید. (5.7) واکنش‌های حساسیت مفرط: گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین، مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، و شرایط پوستی لایه‌برداری شده، وجود دارد. داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را فوراً قطع کنید، سایر علل بالقوه را ارزیابی کنید، نظارت و درمان مناسب را انجام دهید و درمان جایگزین برای دیابت را شروع کنید. (5.8) عفونت های قارچی دستگاه تناسلی: در صورت لزوم تحت نظر و درمان باشید. (5.9) آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.10) پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد پمفیگوئید بولوز وجود دارد که در بیمارانی که مهارکننده‌های DPP-4 مصرف می‌کنند نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را قطع کنید. (5.11)

5.1 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، داپاگلیفلوزین، جزء داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین، به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات پانکراس (مانند سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، از جمله داپاگلیفلوزین، وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد معمول برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک به کتواسیدوز، داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان از داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در شرایط بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را از سر بگیرید [به دوز و مصرف (2.5) مراجعه کنید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.2 پانکراتیت گزارش‌هایی از پانکراتیت حاد در بیمارانی که ساکساگلیپتین مصرف می‌کنند پس از فروش گزارش شده است. در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی که شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) یا چندین عامل خطر برای ASCVD (کارآزمایی SAVOR) را ثبت‌نام کرده بود، موارد پانکراتیت حاد قطعی در 17 بیمار از 8240 (0.2%) بیمار دریافت‌کننده ساکساگلیپتین در مقایسه با 9 مورد (از 8.117%) تایید شد. عوامل خطر قبلی برای پانکراتیت در 88٪ (17/15) از بیماران دریافت کننده ساکساگلیپتین و در 100٪ (9/9) از بیماران دریافت کننده دارونما شناسایی شد. پس از شروع داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین، بیماران را از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر قرار دهید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را فوراً قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.3 نارسایی قلبی در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی که شرکت‌کنندگانی با ASCVD یا عوامل خطر متعدد برای ASCVD ثبت‌نام کردند (کارآزمایی SAVOR)، تعداد بیشتری از بیمارانی که به صورت تصادفی با ساکساگلیپتین انتخاب شدند (289/8280، 3.5٪) در مقایسه با بیماران تصادفی شده با دارونما (228/8٪) به دلیل نارسایی قلبی در بیمارستان بستری شدند. در تجزیه و تحلیل زمان تا اولین رویداد، خطر بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی در گروه ساکساگلیپتین بیشتر بود (نسبت خطر تخمینی: 1.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07، 1.51). افراد با سابقه قبلی نارسایی قلبی و افراد مبتلا به نارسایی کلیوی، بدون توجه به تعیین تکلیف درمانی، خطر بیشتری برای بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی داشتند. خطرات و مزایای داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر بالاتر نارسایی قلبی قرار دارند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را در نظر بگیرید.

5.4 کاهش حجم داپاگلیفلوزین می تواند باعث کاهش حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیه، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2 از جمله داپاگلیفلوزین دریافت می‌کنند، گزارش شده است. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (eGFR <60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که دیورتیک‌های لوپ مصرف می‌کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در بیماران با eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد. پس از شروع درمان، علائم و نشانه های افت فشار خون و عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید.

5.5 اوروسپسیس و پیلونفریت عفونت های جدی دستگاه ادراری از جمله اوروسپسیس و پیلونفریت که نیاز به بستری شدن دارند در بیمارانی که مهارکننده های SGLT2 از جمله داپاگلیفلوزین دریافت می کنند گزارش شده است. درمان با مهارکننده‌های SGLT2 خطر ابتلا به عفونت‌های دستگاه ادراری را افزایش می‌دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه ادراری ارزیابی کنید و در صورت لزوم، سریعاً درمان کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.6 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین مانند سولفونیل اوره ها باعث هیپوگلیسمی می شوند. هم داپاگلیفلوزین و هم ساکساگلیپتین می توانند به صورت جداگانه خطر هیپوگلیسمی را در صورت ترکیب با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین افزایش دهند. بنابراین، زمانی که این داروها همراه با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین استفاده می‌شوند، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی به دوز کمتری از انسولین یا ترشح‌کننده انسولین نیاز باشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.

5.7 فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) گزارش‌هایی از فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، یک عفونت نکروزان نادر اما جدی و تهدیدکننده حیات که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد، در بیماران مبتلا به دیابت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به دیابت، شناسایی شده است. از جمله داپاگلیفلوزین. مواردی هم در زنان و هم در مردان گزارش شده است. پیامدهای جدی شامل بستری شدن در بیمارستان، جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف ظاهر می شوند، باید از نظر فاسییت نکروزان ارزیابی شوند. در صورت مشکوک شدن، درمان را بلافاصله با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف و در صورت لزوم دبریدمان جراحی شروع کنید. قطع داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین، نظارت دقیق بر سطح گلوکز خون و ارائه درمان جایگزین مناسب برای کنترل قند خون.

5.8 واکنش‌های حساسیت مفرط گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین پس از فروش گزارش شده است. این واکنش ها شامل واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار است. شروع این واکنش‌ها در 3 ماه اول پس از شروع درمان با ساکساگلیپتین رخ داد و برخی از گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داد. اگر مشکوک به واکنش شدید حساسیت شدید، داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را قطع کنید، طبق استاندارد مراقبت درمان کنید و تا رفع علائم و نشانه‌ها تحت نظر باشید. سایر علل احتمالی رویداد را ارزیابی کنید. موسسه درمان جایگزین برای دیابت در بیمار با سابقه آنژیوادم نسبت به مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) دیگر احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنژیوادم با ساکساگلیپتین هستند یا خیر.

5.9 عفونت های قارچی تناسلی داپاگلیفلوزین خطر عفونت های قارچی دستگاه تناسلی را افزایش می دهد. بیماران با سابقه عفونت های قارچی تناسلی بیشتر احتمال دارد به عفونت های قارچی تناسلی مبتلا شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نظارت و درمان مناسب.

5.10 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که مهارکننده های DPP-4 مصرف می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه ای از بیماران با شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده های مختلف DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.11 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهارکننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را در حین دریافت داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین گزارش دهند. در صورت مشکوک به پمفیگوئید بولوز، داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر یا در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] پانکراتیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] اوروسپسیس و پیلونفریت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت بیش از حد [هشدارهای احتیاطی ژنتیکی] عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] آرترالژی شدید و ناتوان کننده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] پمفیگوئید بولوز [به هشدارها و هشدارها مراجعه کنید. احتیاط ها (5.11) ] واکنش های نامطلوب گزارش شده در ≥5% از افراد تحت درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین عبارت بودند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری و دیس لیپیدمی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novadoz Pharmaceuticals LLC به شماره 1-855-668-2369 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی استفاده ترکیبی 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین و 5 میلی گرم ساکساگلیپتین در افراد بالغ مبتلا به دیابت نوع 2 در یک تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی از سه فاز 3 کارآزمایی بالینی فعال/کنترل شده با دارونما با میانگین قرار گرفتن در معرض 51 هفته ارزیابی شده است. تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی شامل 1169 بزرگسال بود: 492 بیمار در گروه ترکیبی ساکساگلیپتین و داپاگلیفلوزین به همراه متفورمین، 341 بیمار در گروه داپاگلیفلوزین به علاوه متفورمین، 336 بیمار در گروه ساکساگلیپتین به اضافه متفورمین بودند. میانگین سنی این افراد 54 سال، 0.8٪ 75 سال یا بیشتر و 5.7٪ زن بودند. جمعیت 80.9٪ سفیدپوست، 8.3٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 3.7٪ آسیایی و 6.6٪ سایر نژادها بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​7.5 سال دیابت و میانگین HbA1c 8.4٪ داشتند. میانگین eGFR در ابتدا 94.4 mL/min/1.73 m2 بود. واکنش‌های نامطلوب رایج بر اساس تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی این مطالعات همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از افراد تحت درمان با 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین و 5 میلی گرم ساکساگلیپتین به همراه متفورمین (1500 میلی گرم) واکنش نامطلوب مدت ترجیحی* فراوانی % عفونت دستگاه تنفسی فوقانی * 13.6 عفونت دستگاه ادراری .4.4. اسهال 3.7 کمردرد 3.3 عفونت تناسلی * 3.0 آرترالژی 2.4 * عوارض جانبی که از نظر پزشکی مرتبط هستند به یک اصطلاح ترجیحی گروه بندی شده است. علاوه بر این، عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 5% و ≥2% از برنامه توسعه داپاگلیفلوزین و ≥1% بیشتر در مقایسه با دارونما شامل افزایش ادرار و ناراحتی در هنگام دفع ادرار بود. هیپوگلیسمی در تجزیه و تحلیل تلفیقی، بروز هیپوگلیسمی (تعریف شده به عنوان گلوکز خون <54 میلی گرم در دسی لیتر بدون توجه به وجود یا عدم وجود علائم) و هیپوگلیسمی شدید (رویدادی که نیاز به کمک به دلیل نوروگلیکوپنی، مشخص شده با تغییر وضعیت ذهنی و/یا فیزیکی) به ترتیب 1% و 0.2% بود. عفونت های قارچی تناسلی عفونت های قارچی تناسلی در 15 نفر (3%) تحت درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین گزارش شد. عوارض جانبی گزارش شده بر اساس فراوانی شامل عفونت قارچی ولوواژینال، بالانوپوستیت، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، عفونت واژن و ولوواژینیت بود. اکثر افراد (84.2%) که عوارض جانبی عفونت تناسلی را تجربه کردند، زن بودند. عفونت‌های دستگاه ادراری عفونت‌های دستگاه ادراری در 28 نفر (7/5%) تحت درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین گزارش شد. عوارض جانبی گزارش شده بر اساس فراوانی شامل عفونت دستگاه ادراری، عفونت دستگاه ادراری اشریشی، پروستاتیت و پیلونفریت بود. اکثر افراد (6/80%) که عوارض جانبی عفونت ادراری را تجربه کردند، زن بودند. کاهش حجم داپاگلیفلوزین باعث دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به کاهش حجم داخل عروقی شود. رویدادهای مربوط به کاهش حجم (افت فشار خون، کم آبی و هیپوولمی) در 2 نفر (0.4٪) تحت درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین به همراه متفورمین گزارش شد. اختلال در عملکرد کلیه واکنش های جانبی مربوط به کاهش عملکرد کلیه در 10 نفر (0/2%) تحت درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین به همراه متفورمین گزارش شد. عوارض جانبی گزارش شده شامل کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین خون، نارسایی حاد کلیه و کاهش برون ده ادرار بود. هیچ یک از عوارض جانبی به عنوان جدی گزارش نشد و همه به جز یکی از شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. سه نفر به دلیل کاهش eGFR قطع کردند. افراد مبتلا به AEهای نارسایی کلیوی، میانگین مقادیر eGFR کمتری را در ابتدا 64.4 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در مقایسه با 94.4 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در جمعیت کلی تحت درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین داشتند. کتواسیدوز داپاگلیفلوزین در مطالعه پیامدهای قلبی عروقی با داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، رویدادهای کتواسیدوز دیابتی (DKA) در 27 بیمار از 8574 بیمار در گروه تحت درمان با داپاگلیفلوزین و در 12 بیمار از 8569 بیمار در گروه دارونما گزارش شد. رویدادها به طور مساوی در طول دوره مطالعه توزیع شدند. آزمایشات آزمایشگاهی افزایش کراتینین سرم و کاهش داپاگلیفلوزین eGFR شروع مهارکننده های SGLT2 از جمله داپاگلیفلوزین باعث افزایش اندکی در کراتینین سرم و کاهش eGFR می شود. این تغییرات در کراتینین سرم و eGFR عموماً در عرض دو هفته پس از شروع درمان رخ می دهد و سپس بدون توجه به عملکرد اولیه کلیه تثبیت می شود. تغییراتی که با این الگو مطابقت ندارند، باید ارزیابی بیشتری را برای رد احتمال آسیب حاد کلیه انجام دهند. در دو مطالعه که شامل بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی متوسط ​​بود، اثر حاد بر روی eGFR پس از قطع درمان معکوس شد، که نشان می‌دهد تغییرات همودینامیک حاد ممکن است در تغییرات عملکرد کلیوی مشاهده شده با داپاگلیفلوزین نقش داشته باشد. کاهش تعداد لنفوسیت ها ساکساگلیپتین کاهش متوسط ​​وابسته به دوز در تعداد مطلق لنفوسیت ها با ساکساگلیپتین مشاهده شده است. در مجموعه ای از 5 مطالعه کنترل شده با دارونما، کاهش میانگین تعداد لنفوسیت مطلق تقریباً 100 سلول در میکرولیتر نسبت به دارونما مشاهده شد. نسبت بیمارانی که تعداد لنفوسیت‌های آنها ≤750 سلول در میکرولیتر گزارش شده بود به ترتیب در گروه‌های 2.5 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم ساکساگلیپتین و دارونما 0.5٪، 1.5٪ و 0.4٪ بود. اهمیت بالینی این کاهش تعداد لنفوسیت ها نسبت به دارونما مشخص نیست. اثر ساکساگلیپتین بر تعداد لنفوسیت ها در بیماران مبتلا به ناهنجاری های لنفوسیتی (مانند ویروس نقص ایمنی انسانی) ناشناخته است. افزایش هماتوکریت داپاگلیفلوزین در مجموعه‌ای از 13 مطالعه کنترل‌شده با دارونما با داپاگلیفلوزین، در بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین از ابتدای هفته افزایش‌هایی در مقادیر میانگین هماتوکریت مشاهده شد که از هفته 1 شروع شد و تا هفته 16 ادامه یافت، زمانی که حداکثر میانگین تفاوت از پایه مشاهده شد. در هفته 24، میانگین تغییرات هماتوکریت از سطح پایه در گروه دارونما 0.33-٪ و در گروه 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین 2.30٪ بود. در هفته 24، مقادیر هماتوکریت> 55 درصد در 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما و 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین گزارش شد. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین میانگین درصد افزایش را نسبت به کلسترول LDL پایه (از 2.1 تا 6.9٪) نشان دادند. افزایش در کراتین کیناز عدم تعادل در تعداد افرادی که افزایش کراتین کیناز سرم (CK) را بیش از 10 برابر حد طبیعی (نشانگر آسیب/نکروز عضلانی) تجربه کردند در 5 نفر (1٪) تحت درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین مشاهده شد. ارتفاعات گذرا بود. رابدومیولیز برای یکی از آن دسته از افراد گزارش شد که هیچ علت واضحی برای آن شناسایی نشد. کاهش بی کربنات سرم در یک مطالعه درمان همزمان 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین با اگزناتید با رهش طولانی مدت (در پس زمینه متفورمین)، چهار بیمار (7/1%) تحت درمان همزمان دارای مقدار بی کربنات سرم کمتر یا مساوی 13 میلی‌اکیوالان در لیتر در مقایسه با یک گروه (0.4 درصد) در گروه درمان اکسناتید-اکسناتید و اکسناتید-فلوزین پایان یافته بودند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های زیر به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت داپاگلیفلوزین: فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، اوروسپسیس و پیلونفریت اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کتواسیدوز اختلالات کلیوی و ادراری: آسیب حاد کلیه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: بثورات پوستی ساکساگلیپتین اختلالات دستگاه گوارش: اختلالات سیستم گوارشی اختلالات گوارشی واکنش های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، آرترالژی شدید و ناتوان کننده اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پمفیگوید بولوز

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین به خصوص در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. ( 8.1 ) شیردهی: هنگام شیردهی توصیه نمی شود. ( 8.2 ) سالمندان: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به افت فشار خون. ( 8.5 ) نارسایی کلیوی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی داپاگلیفلوزین، داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را نشان می دهد، در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. اطلاعات محدود موجود در مورد داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین یا اجزای آن (داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین) در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، اتساع نامطلوب لگنی و لوله‌ای کلیه، که کاملاً برگشت‌پذیر نبودند، در موش‌ها مشاهده شد که داپاگلیفلوزین (یکی از اجزای داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین) در طول دوره‌ای از رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان، در تمام دوزهای آزمایش شده تجویز شد. که کمترین آنها قرار گرفتن در معرض 15 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که ساکساگلیپتین به موش های صحرایی باردار و خرگوش ها تجویز شد، هیچ گونه عوارض رشدی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c بیشتر از 7 درصد 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c بیشتر از 10 درصد به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های حیوانی داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 به طور مستقیم به موش های صحرایی جوان در دوزهای 1، 15 یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوز داده شد، وزن کلیه ها را افزایش داد و بروز گشاد شدن لگن و لوله های کلیوی را در تمام سطوح دوز افزایش داد. قرار گرفتن در معرض کمترین دوز 15 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم (بر اساس AUC) بود. اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه مشاهده‌شده در حیوانات جوان در یک دوره بهبودی 1 ماهه به طور کامل معکوس نشد. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، داپاگلیفلوزین از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی با دوزهای 1، 15 یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های صحرایی مادر داده شد و نوزادان به طور غیرمستقیم در داخل رحم و در طول دوره شیردهی قرار گرفتند. افزایش بروز یا شدت اتساع لگن کلیه در نوزادان 21 روزه دام های تحت درمان با دوز 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد (میزان مواجهه با داپاگلیفلوزین برای مادر و توله سگ به ترتیب 1415 برابر و 137 برابر مقادیر انسانی در 10 میلی گرم AUC بود). کاهش های مرتبط با دوز در وزن بدن توله سگ بیشتر یا مساوی 29 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم (بر اساس AUC) مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی روی نقاط پایانی رشد در mg/kg/day 1 مشاهده نشد (19 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم، بر اساس AUC). این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها رخ داد که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد انسان است. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، داپاگلیفلوزین در سراسر اندام‌زایی، مطابق با سه ماهه اول بارداری انسان، تجویز شد. در موش‌ها، داپاگلیفلوزین در دوزهای تا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (1441 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم، بر اساس AUC) نه جنین کشنده و نه تراتوژن بود. اثرات مرتبط با دوز بر روی جنین موش صحرایی (ناهنجاری‌های ساختاری و کاهش وزن بدن) فقط در دوزهای بالاتر، مساوی یا بیشتر از 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم (بیش از 2344 برابر دوز بالینی 10 میلی‌گرم، بر اساس AUC)، که با سمیت مادری همراه بود، رخ داد. هیچ سمیت رشدی در خرگوش ها در دوزهای تا 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1191 برابر دوز بالینی 10 میلی گرم، بر اساس AUC) مشاهده نشد. ساکساگلیپتین در مطالعات رشد جنین و جنین، ساکساگلیپتین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی، مطابق با سه ماهه اول بارداری انسان، تجویز شد. بر اساس AUC، هیچ اثر نامطلوب رشدی در هر دو گونه در مواجهه 1503 و 152 برابر دوز بالینی 5 میلی گرم به ترتیب در موش و خرگوش مشاهده نشد. ساکساگلیپتین پس از مصرف دوز در موش های باردار از جفت وارد جنین می شود. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌های مادری مشاهده نشد که ساکساگلیپتین از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی با قرار گرفتن در معرض 470 برابر دوز بالینی 5 میلی‌گرم، بر اساس AUC، تجویز شده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین یا اجزای آن (داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین) در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، ارتباط بالینی این داده‌ها مشخص نیست. از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به زنان توصیه کنید که استفاده از داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در دوران شیردهی توصیه نمی‌شود. داده ها داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین با نسبت شیر ​​به پلاسما 0.49 وجود داشت که نشان می دهد داپاگلیفلوزین و متابولیت های آن با غلظتی که تقریباً 50 درصد غلظت پلاسمای مادر است به شیر منتقل می شوند. موش‌های صحرایی که مستقیماً در معرض داپاگلیفلوزین قرار گرفتند، خطری را برای کلیه در حال رشد (اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه) در طول بلوغ نشان دادند. ساکساگلیپتین ساکساگلیپتین در شیر موشهای شیرده تقریباً به نسبت 1:1 با غلظت دارو در پلاسما ترشح می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 مصرف در سالمندان از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، هنگام استفاده از داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در سالمندان بر اساس عملکرد کلیه باید احتیاط کرد [به دوز و نحوه مصرف (2.3) مراجعه کنید]. داپاگلیفلوزین در مجموع 1424 (24%) از 5936 بیمار تحت درمان با داپاگلیفلوزین، 65 سال و مسن تر و 207 (3.5%) بیمار 75 سال و بالاتر در مجموعه ای متشکل از 21 مطالعه بالینی کنترل شده دوسوکور بودند که کارایی داپاگلیفلوزین را در بهبود کنترل گلیکوز ارزیابی می کردند. پس از کنترل سطح عملکرد کلیه (eGFR)، در مطالعات بالینی با داپاگلیفلوزین، اثربخشی برای بیماران زیر 65 سال و افراد 65 سال و بالاتر مشابه بود. در بیماران 65 سال و بالاتر، نسبت بیشتری از بیماران تحت درمان با داپاگلیفلوزین دارای عوارض جانبی افت فشار خون بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ساکساگلیپتین در هفت کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده بالینی ایمنی و اثربخشی ساکساگلیپتین، در مجموع 4751 (42.0%) از 11301 بیمار تصادفی شده با ساکساگلیپتین، 65 سال و بالاتر و 1210 (10.7%) 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد بالای 65 سال و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. در حالی که این تجربه بالینی تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده است، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، ESRD یا تحت دیالیز منع مصرف دارد [به دوز و تجویز (2.3 محدودیت ها) و محدودیت ها مراجعه کنید. اقدامات احتیاطی (5.4) ]. داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین در دو مطالعه کنترل قند خون که شامل بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​بود (eGFR 45 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و eGFR 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران مبتلا به دیابت و نارسایی کلیوی که از داپاگلیفلوزین برای کنترل قند خون استفاده می کنند، ممکن است بیشتر در معرض افت فشار خون باشند و ممکن است در معرض خطر آسیب حاد کلیوی ثانویه به کاهش حجم باشند. در مطالعه بیماران با eGFR 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع، 13 بیمار دریافت کننده داپاگلیفلوزین شکستگی استخوان را تجربه کردند در حالی که هیچ کدام دارونما دریافت نکردند.

8.7 نارسایی کبد داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده شوند. با این حال، خطر فایده استفاده از داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی باید به صورت جداگانه ارزیابی شود زیرا ایمنی و اثربخشی آن در این جمعیت مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر داپاگلیفلوزین هم انتقال دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) که در لوله های کلیوی پروگزیمال بیان می شود، مسئول اکثریت بازجذب گلوکز فیلتر شده از لومن لوله است. داپاگلیفلوزین یک مهارکننده SGLT2 است. داپاگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و در نتیجه باعث افزایش دفع گلوکز از طریق ادرار می شود. ساکساگلیپتین افزایش غلظت هورمون های اینکرتین مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) در پاسخ به وعده های غذایی از روده کوچک در جریان خون آزاد می شود. این هورمون‌ها باعث ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس به روشی وابسته به گلوکز می‌شوند، اما در عرض چند دقیقه توسط آنزیم DPP-4 غیرفعال می‌شوند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا پانکراس را کاهش می دهد و تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، غلظت GLP-1 کاهش می یابد اما پاسخ انسولین به GLP-1 حفظ می شود. ساکساگلیپتین یک مهارکننده رقابتی DPP-4 است که غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین را کند می کند، در نتیجه غلظت خون آنها را افزایش می دهد و غلظت گلوکز ناشتا و پس از غذا را به روشی وابسته به گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک داپاگلیفلوزین افزایش در میزان گلوکز دفع شده در ادرار در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به دنبال تجویز داپاگلیفلوزین مشاهده شد. دوز 5 یا 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به مدت 12 هفته منجر به دفع تقریباً 70 گرم گلوکز در ادرار در روز در هفته 12 شد. تقریباً حداکثر دفع گلوکز در دوز روزانه 20 میلی گرم داپاگلیفلوزین مشاهده شد. این دفع گلوکز ادرار با داپاگلیفلوزین همچنین منجر به افزایش حجم ادرار می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پس از قطع داپاگلیفلوزین، به طور متوسط، افزایش دفع گلوکز ادراری حدود 3 روز پس از قطع دوز 10 میلی گرم به سطح پایه نزدیک می شود. شکل 1: نمودار پراکندگی و خط تغییر متناسب از سطح پایه در مقدار گلوکز ادرار 24 ساعته در مقابل دوز داپاگلیفلوزین در افراد سالم و افراد مبتلا به دیابت نوع 2 (T2DM) (نقشه نیمه لاگ) ساکساگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 برای فعالیت ساگلیبیت نوع 2، تجویز ساگلیپت نوع 2 دوره 24 ساعته. پس از یک بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی، این مهار DPP-4 منجر به افزایش 2 تا 3 برابری سطوح در گردش GLP-1 و GIP فعال، کاهش غلظت گلوکاگون و افزایش ترشح انسولین وابسته به گلوکز از سلول‌های بتای پانکراس شد. افزایش انسولین و کاهش گلوکاگون با کاهش غلظت گلوکز ناشتا و کاهش گردش گلوکز به دنبال بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی همراه بود. الکتروفیزیولوژی قلب داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین با افزایش معنی دار بالینی فاصله QTc در دوزهای روزانه تا 150 میلی گرم (15 برابر حداکثر دوز توصیه شده) در یک مطالعه بر روی افراد سالم همراه نبود. علاوه بر این، هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فاصله QTc پس از دوزهای منفرد تا 500 میلی‌گرم (50 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه) داپاگلیفلوزین در افراد سالم مشاهده نشد. ساکساگلیپتین در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، متقاطع 4 طرفه، با استفاده از موکسی فلوکساسین در 40 فرد سالم، ساکساگلیپتین با افزایش معنی دار بالینی فاصله QTc یا ضربان قلب در دوزهای روزانه تا 40 میلی گرم (8 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه) ارتباط نداشت. Fig-1 12.3 فارماکوکینتیک به طور کلی، فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در صورت تجویز به صورت داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین به صورت بالینی مرتبط تحت تأثیر قرار نگرفت. ساکساگلیپتین فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین، در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. مقادیر Cmax و AUC ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به طور متناسب در محدوده دوز 2.5 تا 400 میلی گرم افزایش یافت. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین مقادیر AUC پلاسما برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن 78 نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر و 214 نانوگرم
• h/ml به ترتیب. مقادیر C max مربوطه به ترتیب 24 نانوگرم در میلی لیتر و 47 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین تنوع (% CV) برای AUC و C max برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن کمتر از 25٪ بود. هیچ تجمع قابل توجهی از ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن با دوز مکرر یک بار در روز در هر سطح دوزی مشاهده نشد. هیچ وابستگی به دوز و زمان در کلیرانس ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن طی 14 روز با دوز یک بار در روز با ساکساگلیپتین در دوزهای 2.5 تا 400 میلی گرم مشاهده نشد. جذب داپاگلیفلوزین پس از تجویز خوراکی داپاگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) معمولاً در مدت 2 ساعت در حالت ناشتا به دست می آید. مقادیر Cmax و AUC متناسب با افزایش دوز داپاگلیفلوزین در محدوده دوز درمانی، دوز را افزایش می دهند. فراهمی زیستی مطلق خوراکی داپاگلیفلوزین پس از تجویز دوز 10 میلی گرم 78٪ است. تجویز داپاگلیفلوزین همراه با یک وعده غذایی پرچرب Cmax آن را تا 50 درصد کاهش می دهد و Tmax را تقریباً 1 ساعت طولانی می کند اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. ساکساگلیپتین متوسط ​​زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) پس از دوز 5 میلی گرم یک بار در روز برای ساکساگلیپتین 2 ساعت و برای متابولیت فعال آن 4 ساعت بود. مصرف با یک وعده غذایی پرچرب منجر به افزایش Tmax ساکساگلیپتین در مقایسه با شرایط ناشتا تقریباً 20 دقیقه شد. در مقایسه با شرایط ناشتا، 27 درصد افزایش در AUC ساکساگلیپتین در هنگام مصرف همراه با غذا مشاهده شد. توزیع داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین تقریباً 91 درصد به پروتئین متصل است. اتصال پروتئین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. Saxagliptin اتصال in vitro به پروتئین ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در سرم انسانی ناچیز است. بنابراین، انتظار نمی رود که تغییرات در سطح پروتئین خون در حالات مختلف بیماری (به عنوان مثال، نارسایی کلیوی یا کبدی) وضعیت ساکساگلیپتین را تغییر دهد. متابولیسم داپاگلیفلوزین متابولیسم داپاگلیفلوزین عمدتاً توسط UGT1A9 انجام می شود. متابولیسم با واسطه CYP یک مسیر پاکسازی جزئی در انسان است. داپاگلیفلوزین به طور گسترده متابولیزه می شود، در درجه اول برای تولید داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید، که یک متابولیت غیر فعال است. داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید 61٪ از دوز 50 میلی گرم [14C]-dapagliflozin را تشکیل می دهد و جزء غالب مرتبط با دارو در پلاسمای انسان است. ساکساگلیپتین متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط سیتوکروم P450 3A4/5 (CYP3A4/5) واسطه می شود. متابولیت اصلی ساکساگلیپتین نیز یک مهارکننده DPP-4 است که یک دوم قویتر از ساکساگلیپتین است. بنابراین، مهارکننده‌ها و محرک‌های قوی CYP3A4/5، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را تغییر می‌دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. حذف داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین و متابولیت های مربوطه عمدتاً از طریق مسیر کلیوی حذف می شوند. پس از یک دوز 50 میلی گرمی [14C]-dapagliflozin، 75٪ و 21٪ رادیواکتیویته کل به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. از طریق ادرار، کمتر از 2٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. در مدفوع، تقریباً 15٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. متوسط ​​نیمه عمر پایانی پلاسما (t 1/2) برای داپاگلیفلوزین تقریباً 12.9 ساعت پس از یک دوز خوراکی 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین است. ساکساگلیپتین ساکساگلیپتین هم از طریق کلیه و هم از طریق کبد دفع می شود. پس از یک دوز 50 میلی گرمی [14C]-ساکساگلیپتین، 24، 36 و 75 درصد از دوز به ترتیب به صورت ساکساگلیپتین، متابولیت فعال آن و رادیواکتیویته کل از طریق ادرار دفع شد. متوسط ​​کلیرانس کلیه ساکساگلیپتین (~230 میلی لیتر در دقیقه) بیشتر از میانگین نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (~120 میلی لیتر در دقیقه) بود که نشان دهنده مقداری دفع فعال کلیوی است. در مجموع 22٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع بازیابی شد که نشان دهنده کسری از دوز ساکساگلیپتین است که در صفرا و / یا داروی جذب شده از دستگاه گوارش دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین نیمه عمر پایانی پلاسما (t 1/2) برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به ترتیب 2.5 و 3.1 ساعت بود. تأثیرات جمعیتی خاص سن، جنسیت، نژاد و وزن بدن بر فارماکوکینتیک بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، جنسیت، نژاد و وزن بدن تأثیر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و داپاگلیفلوزین ندارند. نارسایی کلیوی داپاگلیفلوزین در حالت پایدار (20 میلی گرم داپاگلیفلوزین یک بار در روز به مدت 7 روز)، بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می شود) مواجهه سیستمیک هندسی با داپاگلیفلوزین داشتند که 45 درصد، 20 درصد، بیشتر از دیابت نوع بود. ملیتوس با عملکرد طبیعی کلیه قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی منجر به دفع گلوکز ادراری 24 ساعته بیشتر نشد. دفع گلوکز ادرار 24 ساعته در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 42٪، 80٪ و 90٪ کمتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بود. تأثیر همودیالیز بر قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین مشخص نیست [دوز و نحوه مصرف (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. ساکساگلیپتین یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین (دوز 10 میلی گرم) در افراد با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. درجه نارسایی کلیوی بر Cmax ساکساگلیپتین یا متابولیت آن تأثیری نداشت. در افراد با نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و بیمار ESRD تحت همودیالیز، مقدار AUC AUC در ساکسا فعال بیشتر از AUC بود. در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی. داپاگلیفلوزینا و ساکساگلیپتین در بیماران با eGFR <45 منع مصرف دارد. میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع. نارسایی کبد داپاگلیفلوزین در افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(کلاس های Child-Pugh A و B)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 12% و 36% بیشتر از افراد سالم همسان پس از تجویز تک دوز داپاگلی 10 بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 40٪ و 67٪ بیشتر از گروه کنترل همسان سالم بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. ساکساگلیپتین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس های A، B و C Child-Pugh)، میانگین Cmax و AUC ساکساگلیپتین به ترتیب تا 8% و 77% بیشتر از افراد سالم همسان پس از تجویز یک دوز 10 میلی گرمی ساکساگلیپتین بیشتر بود. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. Cmax و AUC متناظر متابولیت فعال به ترتیب تا 59% و 33% کمتر در مقایسه با گروه کنترل همسان سالم بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. فارماکوکینتیک کودکان داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در جمعیت کودکان مطالعه نشده است. تداخلات دارویی ساکساگلیپتین و داپاگلیفلوزین فقدان تعامل فارماکوکینتیک بین داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی بین داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین نشان داده شد. داپاگلیفلوزین در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی متابولیسم داپاگلیفلوزین در درجه اول از طریق کونژوگاسیون گلوکورونید با واسطه UDP گلوکورونوزیل ترانسفراز 1A9 (UGT1A9) انجام می شود. در مطالعات آزمایشگاهی، داپاگلیفلوزین و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید نه CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4 را مهار کردند و نه CYP 1A2، 2B6، یا 3A4 را القا کردند. داپاگلیفلوزین سوبسترای ضعیف ناقل فعال P-گلیکوپروتئین (P-gp) است و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید یک بستر برای ناقل فعال OAT3 است. داپاگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید به طور معنی داری ناقل های فعال P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 را مهار نکردند. به طور کلی، بعید است که داپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 هستند، تأثیر بگذارد. اثرات سایر داروها بر روی داپاگلیفلوزین جدول 4 اثر داروهای تجویز شده همزمان را بر فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین نشان می دهد. جدول 4: اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین داروی همزمان (رژیم دوز) * داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) * تغییر داپاگلیفلوزین † در AUC ‡ تغییر در C max داروهای ضد دیابت خوراکی متفورمین ← 100 میلی گرم ↓% 100 پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم 0٪ ↑ 9٪ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑ 8٪ ↓4٪ گلیمپراید (4 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓1٪ ↑1٪ ووگلیبوز (0.2 میلی گرم سه بار در روز) 10 میلی گرم ↑1٪ ساکساگلیپتین (5 میلی گرم تک دوز) 10 میلی گرم (تک دوز) ↓2% ↓6% سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↑7% ↓1% بومتانید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑5% والسار ↑5% ↑8% ↓12% سیمواستاتین (40 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓1% ↓2% ماده ضد عفونی ریفامپین (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز) 10 میلی گرم ↓22% ↓7% ماده ضد التهاب غیر استروئیدی مفنامیک اسید (دوز بارگیری 500 میلی گرم) به دنبال آن 14 دوز 250 میلی گرمی هر 6 ساعت) 10 میلی گرم ↑ 51 درصد ↑ 13 درصد * تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر=0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC=AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC=AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. اثرات داپاگلیفلوزین بر سایر داروها جدول 5 اثر داپاگلیفلوزین را بر سایر داروهای تجویز شده همزمان نشان می دهد. داپاگلیفلوزین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده در جدول 5 نداشت: اثرات داپاگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده داروی همزمان (رژیم دوز) * داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) * تغییر داروی همزمان † در AUC ‡ تغییر † در C max داروهای ضد دیابت خوراکی ← 2000 میلی گرم متفورمین 1% پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم 0٪ ↓7٪ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑ 1٪ ↓11٪ گلیمپراید (4 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑ 13٪ ↑4٪ سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↓1% ↓5% بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑13% ↑13% والزارتان (320 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑5% ↓6% سیمواستاتین (40 میلی گرم) 20 میلی گرم 20 میلی گرم ↑0. دوز بارگیری 20 میلی گرم و سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز 0٪ ↓1٪ وارفارین (25 میلی گرم) S-warfarin R-وارفارین 20 میلی گرم دوز بارگیری سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑3% ↑6% ↑7% ↑8% در غیر این صورت بدون دوز. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر=0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC=AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC=AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. ساکساگلیپتین در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط CYP3A4/5 واسطه می شود. در مطالعات آزمایشگاهی، ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نکردند یا CYP1A2، 2B6، 2C9، یا 3A4 را القا نکردند. بنابراین، انتظار نمی رود که ساکساگلیپتین باعث تغییر کلیرانس متابولیکی داروهایی که همزمان توسط این آنزیم ها متابولیزه می شوند، ایجاد کند. ساکساگلیپتین یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) است اما یک مهارکننده یا القاکننده قابل توجه P-gp نیست. اثرات سایر داروها بر ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین جدول 6: اثر داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ساکساگلیپتین ساکساگلیپتین تجویز همزمان دوز داروی همزمان * دوز ساکساگلیپتین * تغییر † تغییر در AUC † تغییر میلی گرم 00 میلی گرم در C ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓2% ↓1% ↓21% ↓12% گلایبوراید 5 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5 هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓2% ND ↑8% ND پیوگلیتازون § 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑11% ND ↑11% ND داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم تک دوز 5 میلی گرم تک دوز ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑11% ↑11% ساکساگلیپتین ↑6% دیگوکسین 0.25 میلی‌گرم در روز اول روز ششم به دنبال Q12 ساعت در روز دوم و سپس QD به مدت 5 روز 10 میلی‌گرم QD به مدت 7 روز ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑5% ↑6% ↓1% ↑2% سیمواستاتین 40 میلی‌گرم در روز QD0. به مدت 4 روز ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑12% ↑2% ↑21% ↑8% دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑109% ↓34% ↓34% ↓34% ↓34% ری ¶ 600 میلی گرم QD به مدت 6 روز 5 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓76% ↑3% ↓53% ↑39% امپرازول 40 میلی گرم QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓3% هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓1% + هیدروکسید منیزیم + آلومینیوم سیمتیکون هیدروکسید: 2400 میلی گرم هیدروکسید منیزیم: 2400 میلی گرم سیمتیکون: 240 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓3% ND ↓26% ND فاموتیدین 40 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ↑ 14% ساکساگلیپتین ND همراه با مهارکننده‌های قوی CYP3A4/5 [به تداخلات دارویی (7) و دوز و تجویز (2.4) مراجعه کنید]: کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 9 روز 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑145% ↓88% ↑62% ↓95% کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 7 روز 20 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ↑145% ↑144% ND ND=مشخص نشده است. QD = یک بار در روز. q6h=هر 6 ساعت. q12h=هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی. * تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر=0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC=AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC=AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. § نتایج یک موضوع را حذف می کند. ¶ مهار فعالیت دیپپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) پلاسما در یک بازه دوز 24 ساعته تحت تأثیر ریفامپین قرار نگرفت. اثرات ساکساگلیپتین بر سایر داروها جدول 7: اثر ساکساگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان * دوز ساکساگلیپتین * تغییر داروی همزمان در † AUC ‡ تغییر † در C max متفورمین 1000 mgt 1000 mgt 10% 100 گلیبورید 5 میلی گرم 10 میلی گرم گلیبوراید ↑6% ↑16% پیوگلیتازون § 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز پیوگلیتازون هیدروکسی پیوگلیتازون ↑8% ND ↑14% ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم در روز اول 6 ساعت و سپس 12 ساعت روز دوم و سپس QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم QD به مدت 7 روز دیگوکسین ↑6% ↑9% سیمواستاتین 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز سیمواستاتین سیمواستاتین اسید ↑14% ↑1% ↑1% ↑1% ↑0% 360 میلی گرم LA QD برای 9 روز 10 میلی گرم دیلتیازم ↑10% ↑ 16% کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 100 میلی گرم کتوکونازول ↓13% ↓16% اتینیل استرادیول و نورژستیمات اتینیل استرادیول 035. و نورژستیمات 0.250 میلی گرم برای 21 روز 5 میلی گرم QD برای 21 روز اتینیل استرادیول نورلژسترومین نورژسترول ↑7% ↑10% ↑13% ↓2% ↑9% ↑17% ND=not defined; QD = یک بار در روز. q6h=هر 6 ساعت. q12h=هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی. * تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر=0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC=AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC=AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. § نتایج شامل همه موضوعات است.

به طور کلی، فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در صورت تجویز به صورت داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین به صورت بالینی مرتبط تحت تأثیر قرار نگرفت. ساکساگلیپتین فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین، در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. مقادیر Cmax و AUC ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به طور متناسب در محدوده دوز 2.5 تا 400 میلی گرم افزایش یافت. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین مقادیر AUC پلاسما برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن 78 نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر و 214 نانوگرم
• h/ml به ترتیب. مقادیر C max مربوطه به ترتیب 24 نانوگرم در میلی لیتر و 47 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین تنوع (% CV) برای AUC و C max برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن کمتر از 25٪ بود. هیچ تجمع قابل توجهی از ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن با دوز مکرر یک بار در روز در هر سطح دوزی مشاهده نشد. هیچ وابستگی به دوز و زمان در کلیرانس ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن طی 14 روز با دوز یک بار در روز با ساکساگلیپتین در دوزهای 2.5 تا 400 میلی گرم مشاهده نشد. جذب داپاگلیفلوزین پس از تجویز خوراکی داپاگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) معمولاً در مدت 2 ساعت در حالت ناشتا به دست می آید. مقادیر Cmax و AUC متناسب با افزایش دوز داپاگلیفلوزین در محدوده دوز درمانی، دوز را افزایش می دهند. فراهمی زیستی مطلق خوراکی داپاگلیفلوزین پس از تجویز دوز 10 میلی گرم 78٪ است. تجویز داپاگلیفلوزین همراه با یک وعده غذایی پرچرب Cmax آن را تا 50 درصد کاهش می دهد و Tmax را تقریباً 1 ساعت طولانی می کند اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. ساکساگلیپتین متوسط ​​زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) پس از دوز 5 میلی گرم یک بار در روز برای ساکساگلیپتین 2 ساعت و برای متابولیت فعال آن 4 ساعت بود. مصرف با یک وعده غذایی پرچرب منجر به افزایش Tmax ساکساگلیپتین در مقایسه با شرایط ناشتا تقریباً 20 دقیقه شد. در مقایسه با شرایط ناشتا، 27 درصد افزایش در AUC ساکساگلیپتین در هنگام مصرف همراه با غذا مشاهده شد. توزیع داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین تقریباً 91 درصد به پروتئین متصل است. اتصال پروتئین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. Saxagliptin اتصال in vitro به پروتئین ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در سرم انسانی ناچیز است. بنابراین، انتظار نمی رود که تغییرات در سطح پروتئین خون در حالات مختلف بیماری (به عنوان مثال، نارسایی کلیوی یا کبدی) وضعیت ساکساگلیپتین را تغییر دهد. متابولیسم داپاگلیفلوزین متابولیسم داپاگلیفلوزین عمدتاً توسط UGT1A9 انجام می شود. متابولیسم با واسطه CYP یک مسیر پاکسازی جزئی در انسان است. داپاگلیفلوزین به طور گسترده متابولیزه می شود، در درجه اول برای تولید داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید، که یک متابولیت غیر فعال است. داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید 61٪ از دوز 50 میلی گرم [14C]-dapagliflozin را تشکیل می دهد و جزء غالب مرتبط با دارو در پلاسمای انسان است. ساکساگلیپتین متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط سیتوکروم P450 3A4/5 (CYP3A4/5) واسطه می شود. متابولیت اصلی ساکساگلیپتین نیز یک مهارکننده DPP-4 است که یک دوم قویتر از ساکساگلیپتین است. بنابراین، مهارکننده‌ها و محرک‌های قوی CYP3A4/5، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را تغییر می‌دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. حذف داپاگلیفلوزین داپاگلیفلوزین و متابولیت های مربوطه عمدتاً از طریق مسیر کلیوی حذف می شوند. پس از یک دوز 50 میلی گرمی [14C]-dapagliflozin، 75٪ و 21٪ رادیواکتیویته کل به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. از طریق ادرار، کمتر از 2٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. در مدفوع، تقریباً 15٪ از دوز به عنوان داروی اصلی دفع می شود. متوسط ​​نیمه عمر پایانی پلاسما (t 1/2) برای داپاگلیفلوزین تقریباً 12.9 ساعت پس از یک دوز خوراکی 10 میلی گرم داپاگلیفلوزین است. ساکساگلیپتین ساکساگلیپتین هم از طریق کلیه و هم از طریق کبد دفع می شود. پس از یک دوز 50 میلی گرمی [14C]-ساکساگلیپتین، 24، 36 و 75 درصد از دوز به ترتیب به صورت ساکساگلیپتین، متابولیت فعال آن و رادیواکتیویته کل از طریق ادرار دفع شد. متوسط ​​کلیرانس کلیه ساکساگلیپتین (~230 میلی لیتر در دقیقه) بیشتر از میانگین نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (~120 میلی لیتر در دقیقه) بود که نشان دهنده مقداری دفع فعال کلیوی است. در مجموع 22٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع بازیابی شد که نشان دهنده کسری از دوز ساکساگلیپتین است که در صفرا و / یا داروی جذب شده از دستگاه گوارش دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین نیمه عمر پایانی پلاسما (t 1/2) برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به ترتیب 2.5 و 3.1 ساعت بود. تأثیرات جمعیتی خاص سن، جنسیت، نژاد و وزن بدن بر فارماکوکینتیک بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، جنسیت، نژاد و وزن بدن تأثیر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و داپاگلیفلوزین ندارند. نارسایی کلیوی داپاگلیفلوزین در حالت پایدار (20 میلی گرم داپاگلیفلوزین یک بار در روز به مدت 7 روز)، بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می شود) مواجهه سیستمیک هندسی با داپاگلیفلوزین داشتند که 45 درصد، 20 درصد، بیشتر از دیابت نوع بود. ملیتوس با عملکرد طبیعی کلیه قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی منجر به دفع گلوکز ادراری 24 ساعته بیشتر نشد. دفع گلوکز ادرار 24 ساعته در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 42٪، 80٪ و 90٪ کمتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بود. تأثیر همودیالیز بر قرار گرفتن در معرض داپاگلیفلوزین مشخص نیست [دوز و نحوه مصرف (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. ساکساگلیپتین یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین (دوز 10 میلی گرم) در افراد با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. درجه نارسایی کلیوی بر Cmax ساکساگلیپتین یا متابولیت آن تأثیری نداشت. در افراد با نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و بیمار ESRD تحت همودیالیز، مقدار AUC AUC در ساکسا فعال بیشتر از AUC بود. در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی. داپاگلیفلوزینا و ساکساگلیپتین در بیماران با eGFR <45 منع مصرف دارد. میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع. نارسایی کبد داپاگلیفلوزین در افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(کلاس های Child-Pugh A و B)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 12% و 36% بیشتر از افراد سالم همسان پس از تجویز تک دوز داپاگلی 10 بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، میانگین Cmax و AUC داپاگلیفلوزین به ترتیب تا 40٪ و 67٪ بیشتر از گروه کنترل همسان سالم بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. ساکساگلیپتین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس های A، B و C Child-Pugh)، میانگین Cmax و AUC ساکساگلیپتین به ترتیب تا 8% و 77% بیشتر از افراد سالم همسان پس از تجویز یک دوز 10 میلی گرمی ساکساگلیپتین بیشتر بود. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. Cmax و AUC متناظر متابولیت فعال به ترتیب تا 59% و 33% کمتر در مقایسه با گروه کنترل همسان سالم بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. فارماکوکینتیک کودکان داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در جمعیت کودکان مطالعه نشده است. تداخلات دارویی ساکساگلیپتین و داپاگلیفلوزین فقدان تعامل فارماکوکینتیک بین داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی بین داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین نشان داده شد. داپاگلیفلوزین در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی متابولیسم داپاگلیفلوزین در درجه اول از طریق کونژوگاسیون گلوکورونید با واسطه UDP گلوکورونوزیل ترانسفراز 1A9 (UGT1A9) انجام می شود. در مطالعات آزمایشگاهی، داپاگلیفلوزین و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید نه CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4 را مهار کردند و نه CYP 1A2، 2B6، یا 3A4 را القا کردند. داپاگلیفلوزین سوبسترای ضعیف ناقل فعال P-گلیکوپروتئین (P-gp) است و داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید یک بستر برای ناقل فعال OAT3 است. داپاگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید به طور معنی داری ناقل های فعال P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 را مهار نکردند. به طور کلی، بعید است که داپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای P-gp، OCT2، OAT1 یا OAT3 هستند، تأثیر بگذارد. اثرات سایر داروها بر روی داپاگلیفلوزین جدول 4 اثر داروهای تجویز شده همزمان را بر فارماکوکینتیک داپاگلیفلوزین نشان می دهد. جدول 4: اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک داپاگلیفلوزین داروی همزمان (رژیم دوز) * داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) * تغییر داپاگلیفلوزین † در AUC ‡ تغییر در C max داروهای ضد دیابت خوراکی متفورمین ← 100 میلی گرم ↓% 100 پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم 0٪ ↑ 9٪ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑ 8٪ ↓4٪ گلیمپراید (4 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓1٪ ↑1٪ ووگلیبوز (0.2 میلی گرم سه بار در روز) 10 میلی گرم ↑1٪ ساکساگلیپتین (5 میلی گرم تک دوز) 10 میلی گرم (تک دوز) ↓2% ↓6% سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↑7% ↓1% بومتانید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑5% والسار ↑5% ↑8% ↓12% سیمواستاتین (40 میلی گرم) 20 میلی گرم ↓1% ↓2% ماده ضد عفونی ریفامپین (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز) 10 میلی گرم ↓22% ↓7% ماده ضد التهاب غیر استروئیدی مفنامیک اسید (دوز بارگیری 500 میلی گرم) به دنبال آن 14 دوز 250 میلی گرمی هر 6 ساعت) 10 میلی گرم ↑ 51 درصد ↑ 13 درصد * تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر=0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC=AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC=AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. اثرات داپاگلیفلوزین بر سایر داروها جدول 5 اثر داپاگلیفلوزین را بر سایر داروهای تجویز شده همزمان نشان می دهد. داپاگلیفلوزین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده در جدول 5 نداشت: اثرات داپاگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده داروی همزمان (رژیم دوز) * داپاگلیفلوزین (رژیم دوز) * تغییر داروی همزمان † در AUC ‡ تغییر † در C max داروهای ضد دیابت خوراکی ← 2000 میلی گرم متفورمین 1% پیوگلیتازون (45 میلی گرم) 50 میلی گرم 0٪ ↓7٪ سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑ 1٪ ↓11٪ گلیمپراید (4 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑ 13٪ ↑4٪ سایر داروها هیدروکلروتیازید (25 میلی گرم) 50 میلی گرم ↓1% ↓5% بومتاناید (1 میلی گرم) 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑13% ↑13% والزارتان (320 میلی گرم) 20 میلی گرم ↑5% ↓6% سیمواستاتین (40 میلی گرم) 20 میلی گرم 20 میلی گرم ↑0. دوز بارگیری 20 میلی گرم و سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز 0٪ ↓1٪ وارفارین (25 میلی گرم) S-warfarin R-وارفارین 20 میلی گرم دوز بارگیری سپس 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز ↑3% ↑6% ↑7% ↑8% در غیر این صورت بدون دوز. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر=0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC=AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC=AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. ساکساگلیپتین در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط CYP3A4/5 واسطه می شود. در مطالعات آزمایشگاهی، ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نکردند یا CYP1A2، 2B6، 2C9، یا 3A4 را القا نکردند. بنابراین، انتظار نمی رود که ساکساگلیپتین باعث تغییر کلیرانس متابولیکی داروهایی که همزمان توسط این آنزیم ها متابولیزه می شوند، ایجاد کند. ساکساگلیپتین یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) است اما یک مهارکننده یا القاکننده قابل توجه P-gp نیست. اثرات سایر داروها بر ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین جدول 6: اثر داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ساکساگلیپتین ساکساگلیپتین تجویز همزمان دوز داروی همزمان * دوز ساکساگلیپتین * تغییر † تغییر در AUC † تغییر میلی گرم 00 میلی گرم در C ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓2% ↓1% ↓21% ↓12% گلایبوراید 5 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5 هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓2% ND ↑8% ND پیوگلیتازون § 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑11% ND ↑11% ND داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم تک دوز 5 میلی گرم تک دوز ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑11% ↑11% ساکساگلیپتین ↑6% دیگوکسین 0.25 میلی‌گرم در روز اول روز ششم به دنبال Q12 ساعت در روز دوم و سپس QD به مدت 5 روز 10 میلی‌گرم QD به مدت 7 روز ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑5% ↑6% ↓1% ↑2% سیمواستاتین 40 میلی‌گرم در روز QD0. به مدت 4 روز ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑12% ↑2% ↑21% ↑8% دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑109% ↓34% ↓34% ↓34% ↓34% ری ¶ 600 میلی گرم QD به مدت 6 روز 5 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓76% ↑3% ↓53% ↑39% امپرازول 40 میلی گرم QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓3% هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓1% + هیدروکسید منیزیم + آلومینیوم سیمتیکون هیدروکسید: 2400 میلی گرم هیدروکسید منیزیم: 2400 میلی گرم سیمتیکون: 240 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↓3% ND ↓26% ND فاموتیدین 40 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ↑ 14% ساکساگلیپتین ND همراه با مهارکننده‌های قوی CYP3A4/5 [به تداخلات دارویی (7) و دوز و تجویز (2.4) مراجعه کنید]: کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 9 روز 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑145% ↓88% ↑62% ↓95% کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 7 روز 20 میلی گرم ساکساگلیپتین 5-هیدروکسی ↑145% ↑144% ND ND=مشخص نشده است. QD = یک بار در روز. q6h=هر 6 ساعت. q12h=هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی. * تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر=0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC=AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC=AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. § نتایج یک موضوع را حذف می کند. ¶ مهار فعالیت دیپپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) پلاسما در یک بازه دوز 24 ساعته تحت تأثیر ریفامپین قرار نگرفت. اثرات ساکساگلیپتین بر سایر داروها جدول 7: اثر ساکساگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان * دوز ساکساگلیپتین * تغییر داروی همزمان در † AUC ‡ تغییر † در C max متفورمین 1000 mgt 1000 mgt 10% 100 گلیبورید 5 میلی گرم 10 میلی گرم گلیبوراید ↑6% ↑16% پیوگلیتازون § 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز پیوگلیتازون هیدروکسی پیوگلیتازون ↑8% ND ↑14% ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم در روز اول 6 ساعت و سپس 12 ساعت روز دوم و سپس QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم QD به مدت 7 روز دیگوکسین ↑6% ↑9% سیمواستاتین 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز سیمواستاتین سیمواستاتین اسید ↑14% ↑1% ↑1% ↑1% ↑0% 360 میلی گرم LA QD برای 9 روز 10 میلی گرم دیلتیازم ↑10% ↑ 16% کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 100 میلی گرم کتوکونازول ↓13% ↓16% اتینیل استرادیول و نورژستیمات اتینیل استرادیول 035. و نورژستیمات 0.250 میلی گرم برای 21 روز 5 میلی گرم QD برای 21 روز اتینیل استرادیول نورلژسترومین نورژسترول ↑7% ↑10% ↑13% ↓2% ↑9% ↑17% ND=not defined; QD = یک بار در روز. q6h=هر 6 ساعت. q12h=هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی. * تک دوز، مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. † درصد تغییر (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر=0%). ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. ‡ AUC=AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC=AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. § نتایج شامل همه موضوعات است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها به بیماران اطلاع دهید که داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین می توانند باعث کتواسیدوز بالقوه کشنده شوند و دیابت نوع 2 و اختلالات پانکراس (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) از عوامل خطر هستند. به همه بیماران در مورد عوامل تشدید کننده (مانند کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، عفونت، کاهش دریافت کالری، رژیم غذایی کتوژنیک، جراحی، کم آبی بدن و سوء مصرف الکل) و علائم کتواسیدوز (از جمله تهوع، استفراغ، درد شکم، خستگی، و تنفس سخت) آموزش دهید. به بیماران اطلاع دهید که ممکن است قند خون حتی در صورت وجود کتواسیدوز طبیعی باشد. به بیماران توصیه کنید که ممکن است از آنها خواسته شود کتون ها را کنترل کنند. در صورت بروز علائم کتواسیدوز، به بیماران دستور دهید که داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را قطع کنند و فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پانکراتیت به بیماران اطلاع دهید که پانکراتیت حاد در طول مصرف پس از فروش ساکساگلیپتین گزارش شده است. به بیماران اطلاع دهید که درد شدید شکمی مداوم، گاهی اوقات به پشت تابش می کند، که ممکن است با استفراغ همراه باشد یا نباشد، علامت بارز پانکراتیت حاد است. به بیماران دستور دهید که فوراً مصرف داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را قطع کنند و در صورت بروز درد شدید شکمی مداوم با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. نارسایی قلبی بیماران را از علائم و نشانه های نارسایی قلبی آگاه کنید. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده علائم نارسایی قلبی، از جمله افزایش تنگی نفس، افزایش سریع وزن یا تورم پاها، در اسرع وقت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. کاهش حجم به بیماران اطلاع دهید که افت فشار خون علامتی ممکن است با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین رخ دهد و به آنها توصیه کنید در صورت مشاهده چنین علائمی با پزشک خود تماس بگیرند. به بیماران اطلاع دهید که کم آبی ممکن است خطر افت فشار خون را افزایش دهد و مصرف مایعات کافی را داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی مجاری ادراری بیماران را از احتمال ابتلا به عفونت‌های دستگاه ادراری که ممکن است جدی باشد، آگاه کنید. آنها را از علائم عفونت های دستگاه ادراری مطلع کنید و به آنها توصیه کنید در صورت بروز چنین علائمی به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا ترشح کننده های انسولین به بیماران اطلاع دهید که با افزودن داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین به یک ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره) و/یا انسولین، ممکن است بروز هیپوگلیسمی افزایش یابد. به بیماران در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) به بیماران اطلاع دهید که عفونت های نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) با داپاگلیفلوزین، جزء داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین رخ داده است. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز درد یا حساسیت، قرمزی یا تورم اندام تناسلی یا ناحیه ای از ناحیه تناسلی به سمت راست روده، همراه با تب بالای 100.4 درجه فارنهایت یا ضعف، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت بیش از حد به بیماران اطلاع دهید که واکنش‌های حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، کهیر و شرایط پوستی لایه‌برداری) با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین، اجزای داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین گزارش شده است. علائم این واکنش های آلرژیک عبارتند از: بثورات پوستی، پوسته پوسته شدن یا لایه برداری پوست، کهیر، تورم پوست، یا تورم صورت، لب ها، زبان و گلو که ممکن است باعث مشکل در تنفس یا بلع شود. به بیماران توصیه کنید که فوراً هرگونه علائم یا علائمی که حاکی از واکنش آلرژیک، آنژیوادم یا شرایط پوستی لایه بردار است را گزارش کنند و مصرف داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را متوقف کنند و فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در زنان (به عنوان مثال، ولوواژینیت) به بیماران زن اطلاع دهید که ممکن است عفونت های قارچی واژن رخ دهد و اطلاعاتی در مورد علائم و نشانه های عفونت قارچی واژن در اختیار آنها قرار دهید. آنها را در مورد گزینه های درمانی و زمان مراجعه به پزشک راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید. عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی در مردان (مانند بالانیت یا بالانوپوستیت) به بیماران مرد اطلاع دهید که عفونت‌های قارچی آلت تناسلی (مانند بالانیت یا بالانوپوستیت) ممکن است رخ دهد، به‌ویژه در بیماران با سابقه قبلی. در مورد علائم و نشانه های بالانیت و بالانوپوستیت (بثورات پوستی یا قرمزی غده یا پوست ختنه گاه آلت تناسلی) اطلاعاتی در اختیار آنها قرار دهید. آنها را در مورد گزینه های درمانی و زمان مراجعه به پزشک راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید. آرترالژی شدید و ناتوان کننده به بیماران اطلاع دهید که درد مفاصل شدید و ناتوان کننده ممکن است با این دسته از داروها رخ دهد. زمان شروع علائم می تواند از یک روز تا سال ها متغیر باشد. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز درد شدید مفصلی به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. پمفیگوئید بولوز به بیماران اطلاع دهید که پمفیگوئید تاولی ممکن است با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین ایجاد شود. به بیماران دستور دهید در صورت بروز تاول یا فرسایش به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. بارداری با درمان با داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین به بیماران باردار در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران دستور دهید در صورت باردار شدن یا برنامه ریزی برای باردار شدن، فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مادران شیرده به بیماران توصیه می کنند که استفاده از داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین در دوران شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. آزمایشات آزمایشگاهی به بیماران اطلاع می دهد که به دلیل مکانیسم اثر آن، بیمارانی که داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین مصرف می کنند، آزمایش گلوکز در ادرار آنها مثبت خواهد بود. نحوه مصرف به بیماران دستور دهید که داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین باید به طور کامل بلعیده شوند و از خرد کردن یا جویدن خودداری شود. دوز فراموش شده در صورت فراموشی، به بیماران توصیه کنید به محض یادآوری آن را مصرف کنند، مگر اینکه تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده باشد، در این صورت بیماران باید دوز فراموش شده را رها کرده و دارو را در زمان برنامه ریزی شده بعدی بعدی مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که دو دوز داپاگلیفلوزین و ساکساگلیپتین را همزمان مصرف نکنند. تولید شده توسط: MSN Laboratories Private Limited Telangana - 509 228, INDIA توزیع شده توسط: Novadoz Pharmaceuticals LLC Piscataway, NJ 08854-3714 تاریخ صدور: آوریل 2026