داپرودوستات

• به صورت خوراکی یک بار در روز، با یا بدون غذا مصرف شود. (2.2، 2.3)
• برای شروع دوز بر اساس سطح هموگلوبین، عملکرد کبد و داروهای همزمان، و برای تیتراژ دوز و توصیه‌های نظارتی، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (2.3، 2.4، 2.5، 2.6)

2.1 ارزیابی های قبل و حین درمان کم خونی، ذخایر آهن و تست های کبدی ارزیابی کم خونی و ذخایر آهن سایر علل کم خونی (مانند کمبود ویتامین، شرایط التهابی متابولیک یا مزمن، خونریزی) را قبل از شروع JESDUVROQ اصلاح و حذف کنید. وضعیت آهن را در همه بیماران قبل و در طول درمان با JESDUVROQ ارزیابی کنید. هنگامی که فریتین سرم کمتر از 100 نانوگرم در میلی لیتر است یا زمانی که اشباع ترانسفرین سرم کمتر از 20 درصد است، درمان مکمل آهن را انجام دهید. اکثر بیماران مبتلا به CKD در طول دوره درمان به آهن مکمل نیاز دارند. آزمایش کبد قبل از شروع JESDUVROQ، آلانین آمینوترانسفراز سرم (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام را ارزیابی کنید. اگر در طول درمان با JESDUVROQ علائم یا علائمی که ممکن است با بیماری کبدی سازگار باشد، در بیمار مشاهده شد، آزمایشات کبدی را تکرار کنید.

2.2 اطلاعات مهم دوز دوز را فردی کنید و از کمترین دوز JESDUVROQ کافی برای کاهش نیاز به انتقال گلبول قرمز استفاده کنید. هموگلوبین بالاتر از 11 گرم در دسی لیتر را هدف قرار ندهید. JESDUVROQ را می توان با یا بدون غذا، و بدون توجه به تجویز همزمان بایندرهای آهن یا فسفات [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] مصرف کرد. JESDUVROQ باید به طور کامل بلعیده شود. قرص ها را نباید برش داد، خرد کرد یا جوید. JESDUVROQ را می توان بدون توجه به زمان یا نوع دیالیز تجویز کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک نوبت از JESDUVROQ فراموش شود، باید در اسرع وقت مصرف شود، مگر اینکه در همان روز نوبت بعدی باشد. در این حالت باید از دوز فراموش شده صرفنظر کرد و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کرد. دوز دوز نباید برای جبران یک نوبت فراموش شده مصرف شود.

2.3 دوز توصیه شده شروع JESDUVROQ بزرگسالان مبتلا به کم خونی ناشی از بیماری مزمن کلیه که دیالیز می‌شوند حداقل به مدت 4 ماه بزرگسالانی که با ESA درمان نمی‌شوند: برای بزرگسالانی که با ESA درمان نمی‌شوند، دوز شروع JESDUVROQ بر اساس سطح TESDUVROQ (هموگلوبین قابل‌شکل) است. اصلاح دوز برای بیمارانی که درمان همزمان با مهارکننده CYP2C8 متوسط ​​یا نارسایی کبدی متوسط ​​دریافت می‌کنند لازم است [به دوز و نحوه تجویز (2.5، 2.6)، تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، (12.3)، داروشناسی بالینی مراجعه کنید. جدول 1: دوز شروع JESDUVROQ برای بزرگسالان تحت دیالیز بدون دریافت داروی محرک اریتروپوئز سطح هموگلوبین قبل از درمان (g/dL) دوز شروع JESDUVROQ (یک بار در روز) a<9 4 mg ≥9 تا ≤10 mg در نوبت دوز 12. اگر بیمار نارسایی کبدی متوسط داشته باشد و اگر بیمار از مهارکننده CYP2C8 متوسط استفاده می کند، بخش 2.6. تعویض بزرگسالان از ESA: برای بزرگسالانی که از ESA به JESDUVROQ تغییر می کنند، دوز شروع JESDUVROQ بر اساس رژیم دوز ESA در زمان تعویض است (جدول 2 را ببینید). اصلاح دوز برای بیمارانی که درمان همزمان با مهارکننده CYP2C8 متوسط ​​یا نارسایی کبدی متوسط ​​دریافت می‌کنند لازم است [به دوز و نحوه تجویز (2.5، 2.6)، تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، (12.3)، داروشناسی بالینی مراجعه کنید. جدول 2: دوز شروع JESDUVROQ برای بزرگسالان تحت دیالیز با تعویض از یک عامل محرک گلبول قرمز دوز فعلی ESA دوز JESDUVROQ a Epoetin Alfa b داخل وریدی (واحد/هفته) Darbepoetin Alfa زیر جلدی / داخل وریدی (mcg Bethpooxaneous هفته) / داخل وریدی (mcg/ماه) دوز یک بار در روز کمتر یا مساوی 2000 20 تا 30 30 تا 40 4 میلی گرم بیشتر از 2000 تا کمتر از 10000 بزرگتر از 30 تا 150 بزرگتر از 40 تا 180 6 میلی گرم بزرگتر یا مساوی 10000 تا کمتر از 20000 بزرگتر از 150 تا 300 بزرگتر از 180 تا 360 8 میلی گرم بیشتر از یا مساوی 20000 بزرگتر از 20000 SA عامل محرک اریتروپوئزیس اگر بیمار دارای نارسایی متوسط ​​کبدی است، اصلاحات دوز را در بخش 2.5 و اگر بیمار از مهارکننده CYP2C8 متوسط ​​استفاده می کند، به بخش 2.6 مراجعه کنید. b برای بیمارانی که از اپوئتین آلفا زیر جلدی استفاده می کنند، دوز زیر جلدی اپوئتین آلفا را با ضرب دوز زیر جلدی دریافتی در هفته در 1.42 به معادل دوز داخل وریدی تبدیل کنید تا دوز هفتگی داخل وریدی به دست آید.

2.4 نظارت بر پاسخ به درمان و تنظیم دوز پس از شروع درمان و پس از هر تنظیم دوز، هموگلوبین را هر 2 هفته یکبار برای ماه اول و سپس هر 4 هفته یکبار کنترل کنید. هنگام تنظیم دوزهای JESDUVROQ، نرخ افزایش هموگلوبین، سرعت کاهش و تنوع هموگلوبین را در نظر بگیرید. دوز JESDUVROQ را بیشتر از یک بار در هر 4 هفته افزایش ندهید.

• اگر دوز JESDUVROQ نیاز به تنظیم دارد، هر بار یک سطح دوز را افزایش یا کاهش دهید (جدول 3 را ببینید).
• اگر هموگلوبین به سرعت افزایش یافت (به عنوان مثال، بیش از 1 گرم در دسی لیتر در طی 2 هفته یا بیشتر از 2 گرم در دسی لیتر در طی 4 هفته) یا اگر هموگلوبین از 11 گرم در دسی لیتر بیشتر شد، دوز JESDUVROQ را کاهش دهید.
• اگر هموگلوبین بیش از 12 گرم در دسی لیتر باشد، درمان با JESDUVROQ را قطع کنید. هنگامی که هموگلوبین در محدوده هدف قرار دارد، درمان ممکن است با یک دوز پایین‌تر مجدداً شروع شود (جدول 3 را ببینید).
• اگر افزایش معنی دار بالینی در سطح هموگلوبین حاصل نشد، درمان با JESDUVROQ نباید بیش از 24 هفته از درمان ادامه یابد. توضیحات جایگزین برای پاسخ ناکافی باید قبل از شروع مجدد درمان جستجو و درمان شود. جدول 3: سطوح دوز JESDUVROQ دوز روزانه JESDUVROQ 1 mg 2 mg 4 mg 6 mg 8 mg 12 mg 16 mg 24 mg a 24 mg حداکثر دوز توصیه شده یک بار در روز است.

2.5 اصلاح دوز برای نارسایی کبدی دوز شروع JESDUVROQ را به نصف کاهش دهید (جدول 1 و جدول 2 را ببینید) در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) به جز در بیمارانی که دوز اولیه آنها قبلاً 1 میلی گرم است. استفاده از JESDUVROQ در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.6 اصلاح دوز برای درمان همزمان با مهارکننده‌های CYP2C8 متوسط دوز شروع JESDUVROQ را به نصف کاهش دهید (جدول 1 و جدول 2 را ببینید) در بیمارانی که کلوپیدوگرل یا مهارکننده CYP2C8 متوسط مصرف می‌کنند، به جز در بیمارانی که از قبل با دوز 7 میلی‌گرم شروع می‌کنند. ), فارماکولوژی بالینی ( 12.3 )] . هنگام شروع یا توقف درمان با کلوپیدوگرل یا یک مهارکننده CYP2C8 متوسط ​​در طول درمان با JESDUVROQ، هموگلوبین را کنترل کنید و دوز JESDUVROQ را تنظیم کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطر بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی: در بیماران با سابقه نارسایی قلبی افزایش می یابد. (5.2)
• فشار خون بالا: بدتر شدن فشار خون بالا، از جمله بحران فشار خون ممکن است رخ دهد. فشار خون را کنترل کنید. در صورت نیاز، درمان ضد فشار خون را تنظیم کنید. (5.3)
• فرسایش دستگاه گوارش: فرسایش معده یا مری و خونریزی گوارشی گزارش شده است. (5.4)
• برای درمان کم خونی CKD در بیمارانی که وابسته به دیالیز نیستند، توصیه نمی شود (5.5)
• بدخیمی: ممکن است اثرات نامطلوبی بر رشد سرطان داشته باشد. در صورت بدخیمی فعال توصیه نمی شود. (5.6)

5.1 افزایش خطر مرگ، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، ترومبوآمبولی وریدی، و ترومبوز دسترسی عروقی JESDUVROQ خطر حوادث ترومبوتیک شریانی و وریدی را افزایش می دهد، که ممکن است کشنده باشد، از جمله انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، ترومبوآمبولی وریدی، ترومبوآمبولی وریدی. واکنش ها (6.1)]. بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی یا عروق مغزی در معرض خطر این حوادث هستند. از مصرف در بیماران با سابقه انفارکتوس میوکارد، رویداد عروق مغزی، یا سندرم حاد کرونری در 3 ماه قبل از شروع JESDUVROQ خودداری کنید. نرخ افزایش هموگلوبین بیش از 1 گرم در دسی لیتر در طی 2 هفته ممکن است به این خطرات کمک کند. انتظار می رود هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطر مرگ و حوادث ترومبوتیک شریانی و وریدی را بیشتر افزایش دهد، همانطور که در مورد ESA ها رخ می دهد، که سطح اریتروپویتین را نیز افزایش می دهد. هیچ کارآزمایی سطح هدف هموگلوبین، دوز JESDUVROQ یا استراتژی دوزی را که این خطرات را افزایش نمی دهد، شناسایی نکرده است. از کمترین دوز JESDUVROQ کافی برای کاهش نیاز به تزریق خون قرمز استفاده کنید. رعایت دوز و توصیه های نظارت بر هموگلوبین برای جلوگیری از اریتروپویزیس بیش از حد مهم است [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، ترومبوآمبولی وریدی یا ترومبوز دسترسی عروقی، فوراً به پزشک مراجعه کنند. در صورت بروز این موارد به سرعت ارزیابی و مدیریت کنید.

5.2 خطر بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی در کارآزمایی ASCEND-D، بستری شدن به دلیل نارسایی قلبی در 7.5٪ (3.3 در هر 100 نفر سال [PY]) از بیماران تحت دیالیز دریافت کننده JESDUVROQ و 6.8٪ (3.0 در 100 PY) از بیمارانی که Rethropobinie PO را دریافت کردند، مشاهده شد. بیماران با سابقه نارسایی قلبی از قبل در معرض خطر بستری شدن به دلیل نارسایی قلبی با JESDUVROQ (14.5٪؛ 6.8 در 100 PY) در مقایسه با rhEPO (11.3٪؛ 5.1 در 100 PY) قرار داشتند. هنگام تصمیم گیری در مورد تجویز JESDUVROQ، سابقه نارسایی قلبی بیمار را در نظر بگیرید. بیماران را از علائم و نشانه های نارسایی قلبی آگاه کنید و هر گونه بدتر شدن را فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهید.

5.3 فشار خون بالا JESDUVROQ در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده منع مصرف دارد. در کارآزمایی ASCEND-D، بدتر شدن فشار خون بالا در 24% (12 در 100 PY) از بیماران دریافت کننده JESDUVROQ و 24% (12 در 100 PY) از بیماران دریافت کننده rhEPO رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بدتر شدن شدید فشار خون در 3.1٪ از بیماران دریافت کننده JESDUVROQ و 3.1٪ از بیماران دریافت کننده rhEPO رخ داد. موارد بحران فشار خون از جمله آنسفالوپاتی فشار خون بالا و تشنج نیز در بیماران دریافت کننده JESDUVROQ گزارش شده است. فشار خون را به صورت دوره ای کنترل کنید و در صورت نیاز، درمان ضد فشار خون را تنظیم یا شروع کنید.

5.4 فرسایش دستگاه گوارش در کارآزمایی ASCEND-D، فرسایش معده یا مری در 5.7 درصد (2.5 در 100 PY) از بیماران دریافت کننده JESDUVROQ و 6.6 درصد (2.9 در 100 PY) از بیماران تحت درمان با rhEPO رخ داده است. فرسایش های جدی، از جمله خونریزی گوارشی و نیاز به تزریق گلبول های قرمز، به ترتیب در 3.6% و 3.1% از افرادی که JESDUVROQ و rhEPO دریافت می کردند، گزارش شد. این خطر را به ویژه در بیمارانی که در معرض خطر فرسایش دستگاه گوارش هستند، در نظر بگیرید، مانند کسانی که سابقه فرسایش گوارشی، بیماری زخم معده، استفاده همزمان از داروهایی که خطر فرسایش دستگاه گوارش را افزایش می‌دهند، و سیگاری‌های فعلی تنباکو و مصرف کنندگان الکل. بیماران را در مورد علائم و نشانه های فرسایش معده و مری و خونریزی گوارشی آگاه کنید و در صورت بروز این موارد به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند.

5.5 عوارض جانبی جدی در بیماران مبتلا به کم خونی به دلیل بیماری مزمن کلیوی و بدون دیالیز ایمنی JESDUVROQ برای درمان کم خونی ناشی از CKD در بزرگسالانی که دیالیز نمی شوند ثابت نشده است و استفاده از آن در این تنظیمات توصیه نمی شود [به موارد مصرف و استفاده مراجعه کنید (1)]. در یک کارآزمایی بزرگ پیامدهای قلبی عروقی در بزرگسالان مبتلا به کم خونی CKD که تحت دیالیز نبودند (ASCEND-ND)، خطر افزایش مرگ و میر قلبی عروقی، سکته مغزی، ترومبوآمبولی، آسیب حاد کلیوی جدی، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی، و فرسایش جدی گوارشی در بیماران تحت درمان با JESDUEROQ مشاهده شد.

5.6 بدخیمی از آنجا که افزایش سطح فاکتور القایی هیپوکسی (HIF)-1 ممکن است با اثرات نامطلوب بر رشد سرطان همراه باشد، JESDUVROQ مطالعه نشده است و در بیماران مبتلا به بدخیمی های فعال توصیه نمی شود. بدخیمی در 4.4٪ (1.9 در 100 PY) از بیماران تحت درمان با JESDUVROQ و 5.2٪ (2.3 در 100 PY) از بیماران تحت درمان با rhEPO مشاهده شد. هیچ شواهدی از افزایش سرطان زایی در مطالعات حیوانی مشاهده نشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

• بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)
• شیردهی: شیردهی تا یک هفته پس از دوز نهایی توصیه نمی شود. (8.2)
• نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط کبدی (کلاس Child-Pugh) دوز اولیه را کاهش دهید. JESDUVROQ در نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود. (8.6)

8.1 خلاصه خطر حاملگی داده های موجود در مورد استفاده از JESDUVROQ در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با CKD وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داپرودوستات که به صورت خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز تجویز می‌شد، با پیامدهای نامطلوب جنینی، از جمله از دست دادن جنین و جنین و کاهش وزن جنین، در دوزهایی که باعث سمیت مادری و پلی سیتمی می‌شد، همراه بود (به داده‌ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: CKD در بارداری خطر فشار خون مادر، پره اکلامپسی، سقط جنین، مرده زایی، زایمان زودرس، نوزادان با وزن کم هنگام تولد و پلی هیدرآمنیوس را افزایش می دهد. داده های حیوانی: داپرودوستات به صورت خوراکی به موش های باردار با دوز 0.5، 7 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 17 بارداری در طول دوره اندامزایی تجویز شد. هیچ عوارض جانبی در دوزهای کمتر یا مساوی 7 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD] بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. تجویز داپرودوستات منجر به از دست دادن پس از لانه گزینی، افزایش مرگ جنینی و کاهش استخوان سازی اسکلتی در موش ها با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (24 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) شد که با سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن یا کاهش وزن) همراه بود. سمیت مادری در دوزهای مرتبط با پلی سیتمی رخ داد. داپرودوستات به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در دوزهای 4، 30 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 بارداری تا روز 19 بارداری در طول دوره اندامزایی تجویز شد. هیچ عوارض جانبی در دوزهای کمتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (24 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. تجویز داپرودوستات با بروز کم سقط جنین و ناهنجاری‌های اسکلتی جنین (فونتانل قدامی با شکل نامنظم، مانوبریوم، مرکز سینه‌ای ذوب شده و میکروفتالمی) در دوز 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (49 برابر MRHD بر اساس افزایش وزن یا کاهش وزن بدن) همراه بود. پلی سیتمی در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار از زمان لانه‌گزینی تا زمان از شیر گرفتن (روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی) با دوز 0.8، 7 یا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز همزمان با 3 متابولیت اصلی انسانی داپرودوستات به‌صورت خوراکی مصرف شدند. هیچ عوارض جانبی در دوزهای کمتر یا مساوی 7 mg/kg/day (3 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. سمیت مادری (در حضور پلی سیتمی) در mg/kg/day 40 (16 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) مشاهده شد که با افزایش مرگ و میر و کاهش وزن توله سگ همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داپرودوستات در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داپرودوستات در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. با توجه به عوارض جانبی جدی که در بزرگسالان تحت درمان با JESDUVROQ دیده می شود، مانند حوادث عروقی ترومبوتیک، به بیماران توصیه می شود در طول درمان با JESDUVROQ و تا یک هفته پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، زمانی که داپرودوستات به صورت خوراکی به موش‌های مادر در طول دوره شیردهی تجویز شد، این دارو در پلاسمای نوزادان شیرده در روز 10 پس از زایمان تشخیص داده شد. غلظت پلاسمایی داپرودوستات در نوزادان 2.3٪ تا 3.7٪ از داپرودوستات در 4 داپروستات در پلاسمای داپروستات شناسایی شد. mg/kg/day.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی JESDUVROQ در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد تحت درمان با JESDUVROQ در مطالعه ASCEND-D (n = 2964)، 480 نفر (32%) از افراد 65 سال و بالاتر و 159 نفر (11%) در سن 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. هیچ تجربه بالینی گزارش شده دیگری تفاوت در پاسخ ها را بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. دوز شروع JESDUVROQ را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) به نصف کاهش دهید، به جز در بیمارانی که دوز اولیه آنها قبلاً 1 میلی گرم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. JESDUVROQ در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین، JESDUVROQ در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر داپرودوستات یک مهارکننده برگشت پذیر HIF-PH1، PH2 و PH3 است (IC 50 در محدوده nM پایین). این فعالیت منجر به تثبیت و تجمع هسته ای فاکتورهای رونویسی HIF-1α و HIF-2α می شود که منجر به افزایش رونویسی ژن های پاسخگو به HIF، از جمله اریتروپویتین می شود.

12.2 Pharmacodynamics Effects on Erythropoiesis Daprodustat increases endogenous erythropoietin in a dose-dependent manner within 6 to 8 hours after administration. With repeat doses, peak increases in reticulocyte counts occur between 7 and 15 days, with subsequent increases in red blood cell production. New hemoglobin steady-state levels are reached several weeks (approximately 4 weeks in ESA-users and approximately 16-20 weeks in ESA-non-users) after initial administration. Effects on Iron Metabolism and Utilization Daprodustat increased serum transferrin and total iron binding capacity (TIBC) and decreased serum ferritin, transferrin saturation, and hepcidin when administered for 52 weeks in adults on dialysis with anemia due to CKD. Cardiac Electrophysiology At a dose 10 times the maximum recommended dose, daprodustat does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics Daprodustat exposure generally increases in a dose-proportional manner over the range of approved doses. Steady-state concentrations are achieved within 24-hours of dosing. Absorption Following oral administration, daprodustat is readily absorbed with median time to peak concentration (T max ) in healthy subjects ranging from 1 hour to 4 hours. The absolute bioavailability of daprodustat is 65%. Administration of JESDUVROQ with a high fat/high calorie meal did not significantly alter daprodustat exposure compared to administration in the fasted state. Distribution Daprodustat has an approximately equal distribution between plasma and blood cells (blood:plasma ratio of 1.23). Following intravenous dosing, the volume of distribution at steady-state in healthy subjects is 14.3 L. In vitro, plasma protein binding of daprodustat is >99%. Elimination The terminal elimination half-life of daprodustat is approximately 1 hour to 4 hours. Metabolism: In vitro, daprodustat is primarily metabolized by CYP2C8 (95% contribution), with a minor contribution by CYP3A4 (5%). Following oral or intravenous administration of radiolabeled daprodustat to healthy adults, approximately 40% of the total circulating radioactivity in plasma was daprodustat, and the remaining 60% was metabolites. In patients treated with JESDUVROQ, the parent drug is the principal circulating component in plasma. Three metabolites, each accounting for more than 10% of circulating drug-related material, have been identified; in vitro and non-clinical data suggest that each may contribute to the pharmacologic response in vivo; however, the extent of this contribution is unknown. Excretion: Mean clearance from plasma was 18.9 L/h, which correlates to blood clearance of 15 L/h and equates to a hepatic extraction of approximately 18%. Within seven days of an oral dose of radiolabeled daprodustat, 74% of the radioactivity was recovered in the feces, and 21% in the urine. Approximately 99.5% of the dose was excreted as oxidative metabolites, with the rest accounted for by daprodustat. Specific Populations Elderly: Population pharmacokinetic analyses in adults with CKD (22 years to 93 years) showed that age did not influence the pharmacokinetics of daprodustat. Renal Impairment: The steady-state exposure of daprodustat is similar in patients with normal renal function and those with varying degrees of renal impairment; daprodustat exposure is not significantly impacted by hemodialysis or peritoneal dialysis. The systemic exposure of daprodustat metabolites was higher in patients with Stage 3 to 5 CKD compared to those with normal renal function. Exposures of metabolites were higher on non-dialysis days compared to dialysis days. Hepatic Impairment: Following administration of a single JESDUVROQ 6 mg dose, mean daprodustat C max and AUC increased by 2-fold and unbound exposure increased by 2.3-fold in subjects with moderate hepatic impairment (Child‑Pugh Class B) compared to subjects with normal hepatic and renal function. For those with mild hepatic impairment (Child‑Pugh Class A), mean daprodustat C max was similar while AUC increased by 1.5-fold and unbound C max and AUC increased by 1.6 and 2.2-fold, respectively, compared to subjects with normal hepatic and renal function. The effect of severe hepatic impairment (Child‑Pugh Class C) on the pharmacokinetics of daprodustat is unknown as there have been no studies of JESDUVROQ in patients with severe hepatic impairment. Drug Interaction Studies Clinical Studies: Effect of CYP2C8 Inhibitors on the Pharmacokinetics of Daprodustat: The concomitant administration of gemfibrozil 600 mg twice a day for 5 days (strong CYP2C8 inhibitor) with a single 100 mg dose of JESDUVROQ on Day 4 of gemfibrozil administration resulted in an 18.6‑fold increase in AUC (0-∞) and a 3.9-fold increase in C max of daprodustat [see Contraindications ( 4 )] . The concomitant administration of trimethoprim 200 mg twice a day for 5 days (CYP2C8 weak inhibitor) and 25 mg single dose of JESDUVROQ on Day 4 of trimethoprim administration resulted in a 1.5-fold increase in AUC (0-∞) and a 1.3‑fold increase in C max of daprodustat. Daprodustat AUC and C max are expected to increase at least 4-fold and 3-fold, respectively, following concomitant administration of daprodustat with clopidogrel 75 mg once daily (moderate CYP2C8 inhibitor). Following 4 weeks of JESDUVROQ dosing, hemoglobin changes from baseline were similar in subjects with and without concomitant use of clopidogrel. Effect of Daprodustat on the Pharmacokinetics of Other Drugs: Clinical drug interaction studies showed that daprodustat inhibition of CYP2C8 and OATP1B1/OATP1B3 demonstrated no clinically significant effect on pioglitazone (CYP2C8 substrate) or rosuvastatin (OATP1B1/OATP1B3 substrate) C max or AUC. In vitro studies: Some oxidative metabolites of daprodustat are substrates of Organic Anion Transporter (OAT)1 or OAT3; however, the clinical significance of this is unknown. Daprodustat is a substrate of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP); however, the risk of significant drug interactions between daprodustat and BCRP inhibitors is considered low given the absorption and metabolism profile of daprodustat. Daprodustat is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6 and CYP3A4. Daprodustat is not an inhibitor of P-glycoprotein (P-gp) and BCRP. Daprodustat is not a substrate of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and P-gp. The major metabolites are not substrates of OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, Organic Cation Transporter (OCT)1, OCT2, Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)1 and MATE2-K. Daprodustat and its major metabolites are not inhibitors of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 and MATE2-K.

Daprodustat exposure generally increases in a dose-proportional manner over the range of approved doses. Steady-state concentrations are achieved within 24-hours of dosing. Absorption Following oral administration, daprodustat is readily absorbed with median time to peak concentration (T max ) in healthy subjects ranging from 1 hour to 4 hours. The absolute bioavailability of daprodustat is 65%. Administration of JESDUVROQ with a high fat/high calorie meal did not significantly alter daprodustat exposure compared to administration in the fasted state. Distribution Daprodustat has an approximately equal distribution between plasma and blood cells (blood:plasma ratio of 1.23). Following intravenous dosing, the volume of distribution at steady-state in healthy subjects is 14.3 L. In vitro, plasma protein binding of daprodustat is >99%. Elimination The terminal elimination half-life of daprodustat is approximately 1 hour to 4 hours. Metabolism: In vitro, daprodustat is primarily metabolized by CYP2C8 (95% contribution), with a minor contribution by CYP3A4 (5%). Following oral or intravenous administration of radiolabeled daprodustat to healthy adults, approximately 40% of the total circulating radioactivity in plasma was daprodustat, and the remaining 60% was metabolites. In patients treated with JESDUVROQ, the parent drug is the principal circulating component in plasma. Three metabolites, each accounting for more than 10% of circulating drug-related material, have been identified; in vitro and non-clinical data suggest that each may contribute to the pharmacologic response in vivo; however, the extent of this contribution is unknown. Excretion: Mean clearance from plasma was 18.9 L/h, which correlates to blood clearance of 15 L/h and equates to a hepatic extraction of approximately 18%. Within seven days of an oral dose of radiolabeled daprodustat, 74% of the radioactivity was recovered in the feces, and 21% in the urine. Approximately 99.5% of the dose was excreted as oxidative metabolites, with the rest accounted for by daprodustat. Specific Populations Elderly: Population pharmacokinetic analyses in adults with CKD (22 years to 93 years) showed that age did not influence the pharmacokinetics of daprodustat. Renal Impairment: The steady-state exposure of daprodustat is similar in patients with normal renal function and those with varying degrees of renal impairment; daprodustat exposure is not significantly impacted by hemodialysis or peritoneal dialysis. The systemic exposure of daprodustat metabolites was higher in patients with Stage 3 to 5 CKD compared to those with normal renal function. Exposures of metabolites were higher on non-dialysis days compared to dialysis days. Hepatic Impairment: Following administration of a single JESDUVROQ 6 mg dose, mean daprodustat C max and AUC increased by 2-fold and unbound exposure increased by 2.3-fold in subjects with moderate hepatic impairment (Child‑Pugh Class B) compared to subjects with normal hepatic and renal function. For those with mild hepatic impairment (Child‑Pugh Class A), mean daprodustat C max was similar while AUC increased by 1.5-fold and unbound C max and AUC increased by 1.6 and 2.2-fold, respectively, compared to subjects with normal hepatic and renal function. The effect of severe hepatic impairment (Child‑Pugh Class C) on the pharmacokinetics of daprodustat is unknown as there have been no studies of JESDUVROQ in patients with severe hepatic impairment. Drug Interaction Studies Clinical Studies: Effect of CYP2C8 Inhibitors on the Pharmacokinetics of Daprodustat: The concomitant administration of gemfibrozil 600 mg twice a day for 5 days (strong CYP2C8 inhibitor) with a single 100 mg dose of JESDUVROQ on Day 4 of gemfibrozil administration resulted in an 18.6‑fold increase in AUC (0-∞) and a 3.9-fold increase in C max of daprodustat [see Contraindications ( 4 )] . The concomitant administration of trimethoprim 200 mg twice a day for 5 days (CYP2C8 weak inhibitor) and 25 mg single dose of JESDUVROQ on Day 4 of trimethoprim administration resulted in a 1.5-fold increase in AUC (0-∞) and a 1.3‑fold increase in C max of daprodustat. Daprodustat AUC and C max are expected to increase at least 4-fold and 3-fold, respectively, following concomitant administration of daprodustat with clopidogrel 75 mg once daily (moderate CYP2C8 inhibitor). Following 4 weeks of JESDUVROQ dosing, hemoglobin changes from baseline were similar in subjects with and without concomitant use of clopidogrel. Effect of Daprodustat on the Pharmacokinetics of Other Drugs: Clinical drug interaction studies showed that daprodustat inhibition of CYP2C8 and OATP1B1/OATP1B3 demonstrated no clinically significant effect on pioglitazone (CYP2C8 substrate) or rosuvastatin (OATP1B1/OATP1B3 substrate) C max or AUC. In vitro studies: Some oxidative metabolites of daprodustat are substrates of Organic Anion Transporter (OAT)1 or OAT3; however, the clinical significance of this is unknown. Daprodustat is a substrate of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP); however, the risk of significant drug interactions between daprodustat and BCRP inhibitors is considered low given the absorption and metabolism profile of daprodustat. Daprodustat is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6 and CYP3A4. Daprodustat is not an inhibitor of P-glycoprotein (P-gp) and BCRP. Daprodustat is not a substrate of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and P-gp. The major metabolites are not substrates of OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, Organic Cation Transporter (OCT)1, OCT2, Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)1 and MATE2-K. Daprodustat and its major metabolites are not inhibitors of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 and MATE2-K.