داپتومایسین

داپتومایسین برای تزریق یک آنتی باکتریال لیپوپپتیدی است که برای درمان موارد زیر نشان داده شده است: عفونت‌های پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI) در بیماران بالغ (1.1) و عفونت‌های جریان خون استافیلوکوکوس اورئوس (باکتریمی)، در بیماران بالغ از جمله آن‌هایی که آندوکاردیت عفونی سمت راست دارند (1.2) محدودیت‌های استفاده: داپتومایسین تزریقی برای درمان پنومونی اندیکاسیون ندارد. (1.3) داپتومایسین تزریقی برای درمان اندوکاردیت عفونی سمت چپ ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس اندیکاسیون ندارد. (1.3) برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی Daptomycin برای تزریق و سایر داروهای ضد باکتری، Daptomycin for Injection باید برای درمان عفونت هایی که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند توسط باکتری ایجاد شده اند استفاده شود. (1.4)

1.1 عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI) داپتومایسین تزریقی برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI) که توسط ایزوله های حساس باکتری های گرم مثبت زیر ایجاد می شود نشان داده شده است: استافیلوکوکوس اورئوس (از جمله جدایه های مقاوم به متی سیلین)، استرپتوکوک پیوژنز، استرپتوکوک آگالاکتیه، استرپتوکوکوس دیس گالاکتیه زیر گونه. equisimilis و Enterococcus faecalis (فقط ایزوله های حساس به وانکومایسین). اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

1.2 عفونت های جریان خون استافیلوکوکوس اورئوس (باکتریمی)، در بیماران بزرگسال، از جمله بیماران مبتلا به اندوکاردیت عفونی سمت راست، ناشی از ایزوله های حساس به متی سیلین و مقاوم به متی سیلین، داپتومایسین برای تزریق برای درمان بیماران بزرگسال با جریان خون استافیلوکتر (از جمله بیماران بالغ با جریان خون استافیلوکتروس) نشان داده شده است. عفونی سمت راست اندوکاردیت، ناشی از ایزوله های حساس به متی سیلین و مقاوم به متی سیلین. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

1.3 محدودیت های استفاده داپتومایسین برای تزریق برای درمان پنومونی اندیکاسیون ندارد. داپتومایسین تزریقی برای درمان اندوکاردیت عفونی سمت چپ ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس اندیکاسیون ندارد. کارآزمایی بالینی داپتومایسین برای تزریق در بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت های جریان خون استافیلوکوکوس اورئوس شامل داده های محدودی از بیماران مبتلا به اندوکاردیت عفونی سمت چپ بود. نتایج در این بیماران ضعیف بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. داپتومایسین برای تزریق در بیماران مبتلا به اندوکاردیت دریچه مصنوعی مطالعه نشده است.

1.4 استفاده برای جداسازی و شناسایی عوامل بیماری زا و تعیین حساسیت آنها به داپتومایسین باید نمونه های مناسب برای بررسی میکروبیولوژیکی تهیه شود. برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی داپتومایسین برای تزریق و سایر داروهای ضد باکتری، داپتومایسین برای تزریق باید فقط برای درمان عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری های حساس ایجاد شده اند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی موضعی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کند. درمان تجربی ممکن است در حالی شروع شود که منتظر نتایج آزمایش است.

1.1 عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI) داپتومایسین تزریقی برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI) که توسط ایزوله های حساس باکتری های گرم مثبت زیر ایجاد می شود نشان داده شده است: استافیلوکوکوس اورئوس (از جمله جدایه های مقاوم به متی سیلین)، استرپتوکوک پیوژنز، استرپتوکوک آگالاکتیه، استرپتوکوکوس دیس گالاکتیه زیر گونه. equisimilis و Enterococcus faecalis (فقط ایزوله های حساس به وانکومایسین). اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

1.2 عفونت های جریان خون استافیلوکوکوس اورئوس (باکتریمی)، در بیماران بزرگسال، از جمله بیماران مبتلا به اندوکاردیت عفونی سمت راست، ناشی از ایزوله های حساس به متی سیلین و مقاوم به متی سیلین، داپتومایسین برای تزریق برای درمان بیماران بزرگسال با جریان خون استافیلوکتر (از جمله بیماران بالغ با جریان خون استافیلوکتروس) نشان داده شده است. عفونی سمت راست اندوکاردیت، ناشی از ایزوله های حساس به متی سیلین و مقاوم به متی سیلین. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

1.3 محدودیت های استفاده داپتومایسین برای تزریق برای درمان پنومونی اندیکاسیون ندارد. داپتومایسین تزریقی برای درمان اندوکاردیت عفونی سمت چپ ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس اندیکاسیون ندارد. کارآزمایی بالینی داپتومایسین برای تزریق در بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت های جریان خون استافیلوکوکوس اورئوس شامل داده های محدودی از بیماران مبتلا به اندوکاردیت عفونی سمت چپ بود. نتایج در این بیماران ضعیف بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. داپتومایسین برای تزریق در بیماران مبتلا به اندوکاردیت دریچه مصنوعی مطالعه نشده است.

1.4 استفاده برای جداسازی و شناسایی عوامل بیماری زا و تعیین حساسیت آنها به داپتومایسین باید نمونه های مناسب برای بررسی میکروبیولوژیکی تهیه شود. برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی داپتومایسین برای تزریق و سایر داروهای ضد باکتری، داپتومایسین برای تزریق باید فقط برای درمان عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری های حساس ایجاد شده اند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی موضعی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کند. درمان تجربی ممکن است در حالی شروع شود که منتظر نتایج آزمایش است.

به بیماران بالغ به صورت داخل وریدی در 9/0 درصد کلرید سدیم، یا از طریق تزریق در یک دوره 2 دقیقه ای یا انفوزیون در مدت 30 دقیقه تجویز شود. (2.1، 2.5) رژیم دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال (2.2، 2.3، 2.4): رژیم دوز کلیرانس کراتینین (CL CR) cSSSI برای 7 تا 14 روز S. باکتریمی اورئوس به مدت 2 تا 6 هفته ≥30 میلی لیتر در دقیقه 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت 6 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در 24 ساعت <30 میلی لیتر در دقیقه، شامل همودیالیز و CAPD 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 48 ساعت * 6 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار هر 48 ساعت پس از همودیالیزی. فرمول های دیگری از داپتومایسین وجود دارد که در مورد ذخیره سازی و بازسازی تفاوت هایی دارند. مراحل بازسازي و نگهداري را در برچسب زدن به دقت دنبال كنيد. (2.5) همراه با پمپ های انفوزیون الاستومری ReadyMED® در بیماران بالغ استفاده نشود. (2.7)

2.1 دستورالعمل‌های مهم مدت مصرف بزرگسالان حجم مناسب داپتومایسین بازسازی‌شده (غلظت 50 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) را به صورت داخل وریدی به بیماران بالغ یا از طریق تزریق در طی یک دوره دو (2) دقیقه‌ای یا با انفوزیون داخل وریدی در مدت سی (30) دقیقه (2.5 و میزان مصرف مراجعه کنید) تجویز کنید. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.2 دوز در بزرگسالان برای cSSSI تزریق داپتومایسین 4 میلی گرم بر کیلوگرم به بیماران بالغ به صورت داخل وریدی در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد هر 24 ساعت یک بار به مدت 7 تا 14 روز تجویز می شود. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.3 مقدار مصرف در بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت های جریان خون استافیلوکوکوس اورئوس (باکتریمی)، از جمله بیماران مبتلا به اندوکاردیت عفونی سمت راست، ناشی از ایزوله های حساس به متی سیلین و مقاوم به متی سیلین. هر 24 ساعت یک بار به مدت 2 تا 6 هفته تزریق می شود. اطلاعات ایمنی محدودی برای استفاده از داپتومایسین برای بیش از 28 روز درمان وجود دارد. در کارآزمایی فاز 3، در مجموع 14 بیمار بالغ وجود داشت که بیش از 28 روز با داپتومایسین درمان شدند. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران بزرگسال در بیماران بالغ با کلیرانس کراتینین (CL CR) بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه، نیازی به تنظیم دوز نیست. رژیم دوز توصیه شده برای داپتومایسین تزریقی در بیماران بالغ با CLCR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، از جمله بیماران بزرگسال تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی متحرک مداوم (CAPD)، 4 میلی گرم بر کیلوگرم (cSSSI) یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم (عفونت های جریان خون قابل مشاهده استافیلوکوکوس اورئوس) هر 42 ساعت (T) است. در صورت امکان، داپتومایسین برای تزریق باید پس از اتمام همودیالیز در روزهای همودیالیز تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.8)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ]. جدول 2: دوز توصیه شده داپتومایسین برای تزریق در بیماران بزرگسال رژیم دوز کلیرینس کراتینین (CL CR) در بزرگسالان cSSSI S. عفونت های جریان خون اورئوس بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت یکبار 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، شامل همودیالیز و CAPD 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 48 ساعت * 6 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در هر 48 ساعت، در صورت امکان پس از تزریق داپتوسین همودیالیز در روزهای همودیالیز

2.5 تهیه و تجویز داپتومایسین برای تزریق فرمولاسیون های مختلفی از داپتومایسین وجود دارد که از نظر نگهداری و بازسازی تفاوت هایی دارند. مراحل بازسازي و نگهداري را در برچسب زدن به دقت دنبال كنيد. ویال تزریقی داپتومایسین داپتومایسین تزریقی در ویال‌های تک دوز عرضه می‌شود که هر کدام حاوی 350 میلی‌گرم داپتومایسین به‌عنوان پودر استریل و لیوفیلیزه است. محتویات یک ویال داپتومایسین برای تزریق باید با استفاده از روش آسپتیک به 50 میلی گرم در میلی لیتر به شرح زیر بازسازي شود: 1. برای به حداقل رساندن کف، از هم زدن یا تکان دادن شدید ویال در حین یا پس از بازسازی خودداری کنید. 2. درپوش بازشوی پلی پروپیلن را از ویال داپتومایسین برای تزریق بردارید تا قسمت مرکزی درپوش لاستیکی نمایان شود. 3. بالای درپوش لاستیکی را با یک سواب الکلی یا محلول ضد عفونی دیگر پاک کنید و اجازه دهید خشک شود. پس از تمیز کردن، درپوش لاستیکی را لمس نکنید و اجازه ندهید که با هر سطح دیگری تماس داشته باشد. 4. به آرامی 7 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9% را از وسط درپوش لاستیکی به داخل ویال داپتومایسین برای تزریق منتقل کنید و سوزن انتقال را به سمت دیواره ویال بگیرید. توصیه می شود از یک سوزن انتقال استریل اریب دار با قطر گیج 21 یا کمتر یا یک وسیله بدون سوزن استفاده شود که سوزن انتقال را به سمت دیواره ویال هدایت کند. 5. اطمینان حاصل کنید که تمام داپتومایسین پودر تزریقی با چرخاندن آرام ویال خیس شده است. 1. اجازه دهید محصول خیس شده به مدت 10 دقیقه بدون مزاحمت بماند. 2. محتویات ویال را در صورت نیاز به آرامی بچرخانید یا بچرخانید تا محلول کاملاً بازسازی شده به دست آید. دستورالعمل‌های مصرف فرآورده‌های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق بررسی شوند. مایع بازسازی شده (50 میلی گرم داپتومایسین در میلی لیتر) را با استفاده از یک سوزن استریل اریب دار با قطر 21 یا کمتر از ویال به آرامی خارج کنید. به صورت تزریق داخل وریدی یا انفوزیون به شرح زیر تجویز شود: بزرگسالان تزریق داخل وریدی در مدت 2 دقیقه برای تزریق داخل وریدی (IV) فقط در مدت 2 دقیقه در بیماران بالغ: حجم مناسبی از داپتومایسین بازسازی شده برای تزریق (غلظت 50 میلی گرم در میلی لیتر) تجویز شود. انفوزیون داخل وریدی در مدت 30 دقیقه برای انفوزیون داخل وریدی (IV) در مدت 30 دقیقه در بیماران بالغ: حجم مناسب داپتومایسین بازسازی شده برای تزریق (غلظت 50 میلی گرم در میلی لیتر) باید بیشتر با استفاده از روش آسپتیک در یک کیسه انفوزیون وریدی 50 میلی لیتری حاوی 9% سدیم رقیق شود. هیچ گونه ماده نگهدارنده یا باکتریواستاتیک در این محصول وجود ندارد. در تهیه محلول IV نهایی باید از تکنیک آسپتیک استفاده شود. از شرایط نگهداری در حین استفاده محلول های بازسازی شده و رقیق شده داپتومایسین تزریقی که در زیر توضیح داده شده است، تجاوز نکنید. قسمت های استفاده نشده داپتومایسین را برای تزریق دور بریزید. شرایط نگهداری در حین مصرف داپتومایسین برای تزریق پس از بازسازی در رقیق‌کننده‌های قابل قبول داخل وریدی مطالعات پایداری نشان داده‌اند که محلول بازسازی‌شده به مدت 12 ساعت در دمای اتاق و تا 48 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) پایدار است. محلول رقیق شده در کیسه انفوزیون به مدت 12 ساعت در دمای اتاق و 48 ساعت در صورت نگهداری در یخچال پایدار است. زمان نگهداری ترکیبی (محلول بازسازی شده در ویال و محلول رقیق شده در کیسه انفوزیون) نباید بیش از 12 ساعت در دمای اتاق یا 48 ساعت در یخچال باشد. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.6 محلول های داخل وریدی سازگار داپتومایسین برای تزریق با تزریق 0.9 درصد کلرید سدیم و تزریق رینگر لاکتات سازگار است.

2.7 ناسازگاری ها داپتومایسین برای تزریق با رقیق کننده های حاوی دکستروز سازگار نیست. داپتومایسین برای تزریق نباید همراه با پمپ های انفوزیون الاستومری ReadyMED® استفاده شود. مطالعات پایداری محلول‌های تزریقی داپتومایسین ذخیره‌شده در پمپ‌های تزریق الاستومری ReadyMED®، ناخالصی (2-mercaptobenzothiazole) را شناسایی کرد که از این سیستم پمپ به محلول تزریقی داپتومایسین می‌رود. از آنجایی که اطلاعات محدودی در مورد سازگاری داپتومایسین برای تزریق با سایر مواد IV در دسترس است، افزودنی‌ها و سایر داروها نباید به ویال‌های داپتومایسین برای تزریق یا کیسه‌های تزریقی اضافه شوند یا همزمان با داپتومایسین برای تزریق از طریق همان خط IV تزریق شوند. اگر از همان خط IV برای انفوزیون متوالی داروهای مختلف استفاده شود، خط باید با محلول داخل وریدی سازگار قبل و بعد از انفوزیون داپتومایسین برای تزریق شسته شود.

2.1 دستورالعمل‌های مهم مدت مصرف بزرگسالان حجم مناسب داپتومایسین بازسازی‌شده (غلظت 50 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) را به صورت داخل وریدی به بیماران بالغ یا از طریق تزریق در طی یک دوره دو (2) دقیقه‌ای یا با انفوزیون داخل وریدی در مدت سی (30) دقیقه (2.5 و میزان مصرف مراجعه کنید) تجویز کنید. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.2 دوز در بزرگسالان برای cSSSI تزریق داپتومایسین 4 میلی گرم بر کیلوگرم به بیماران بالغ به صورت داخل وریدی در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد هر 24 ساعت یک بار به مدت 7 تا 14 روز تجویز می شود. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.3 مقدار مصرف در بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت های جریان خون استافیلوکوکوس اورئوس (باکتریمی)، از جمله بیماران مبتلا به اندوکاردیت عفونی سمت راست، ناشی از ایزوله های حساس به متی سیلین و مقاوم به متی سیلین. هر 24 ساعت یک بار به مدت 2 تا 6 هفته تزریق می شود. اطلاعات ایمنی محدودی برای استفاده از داپتومایسین برای بیش از 28 روز درمان وجود دارد. در کارآزمایی فاز 3، در مجموع 14 بیمار بالغ وجود داشت که بیش از 28 روز با داپتومایسین درمان شدند. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران بزرگسال در بیماران بالغ با کلیرانس کراتینین (CL CR) بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه، نیازی به تنظیم دوز نیست. رژیم دوز توصیه شده برای داپتومایسین تزریقی در بیماران بالغ با CLCR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، از جمله بیماران بزرگسال تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی متحرک مداوم (CAPD)، 4 میلی گرم بر کیلوگرم (cSSSI) یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم (عفونت های جریان خون قابل مشاهده استافیلوکوکوس اورئوس) هر 42 ساعت (T) است. در صورت امکان، داپتومایسین برای تزریق باید پس از اتمام همودیالیز در روزهای همودیالیز تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.8)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ]. جدول 2: دوز توصیه شده داپتومایسین برای تزریق در بیماران بزرگسال رژیم دوز کلیرینس کراتینین (CL CR) در بزرگسالان cSSSI S. عفونت های جریان خون اورئوس بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت یکبار 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، شامل همودیالیز و CAPD 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 48 ساعت * 6 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در هر 48 ساعت، در صورت امکان پس از تزریق داپتوسین همودیالیز در روزهای همودیالیز

2.5 تهیه و تجویز داپتومایسین برای تزریق فرمولاسیون های مختلفی از داپتومایسین وجود دارد که از نظر نگهداری و بازسازی تفاوت هایی دارند. مراحل بازسازي و نگهداري را در برچسب زدن به دقت دنبال كنيد. ویال تزریقی داپتومایسین داپتومایسین تزریقی در ویال‌های تک دوز عرضه می‌شود که هر کدام حاوی 350 میلی‌گرم داپتومایسین به‌عنوان پودر استریل و لیوفیلیزه است. محتویات یک ویال داپتومایسین برای تزریق باید با استفاده از روش آسپتیک به 50 میلی گرم در میلی لیتر به شرح زیر بازسازي شود: 1. برای به حداقل رساندن کف، از هم زدن یا تکان دادن شدید ویال در حین یا پس از بازسازی خودداری کنید. 2. درپوش بازشوی پلی پروپیلن را از ویال داپتومایسین برای تزریق بردارید تا قسمت مرکزی درپوش لاستیکی نمایان شود. 3. بالای درپوش لاستیکی را با یک سواب الکلی یا محلول ضد عفونی دیگر پاک کنید و اجازه دهید خشک شود. پس از تمیز کردن، درپوش لاستیکی را لمس نکنید و اجازه ندهید که با هر سطح دیگری تماس داشته باشد. 4. به آرامی 7 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9% را از وسط درپوش لاستیکی به داخل ویال داپتومایسین برای تزریق منتقل کنید و سوزن انتقال را به سمت دیواره ویال بگیرید. توصیه می شود از یک سوزن انتقال استریل اریب دار با قطر گیج 21 یا کمتر یا یک وسیله بدون سوزن استفاده شود که سوزن انتقال را به سمت دیواره ویال هدایت کند. 5. اطمینان حاصل کنید که تمام داپتومایسین پودر تزریقی با چرخاندن آرام ویال خیس شده است. 1. اجازه دهید محصول خیس شده به مدت 10 دقیقه بدون مزاحمت بماند. 2. محتویات ویال را در صورت نیاز به آرامی بچرخانید یا بچرخانید تا محلول کاملاً بازسازی شده به دست آید. دستورالعمل‌های مصرف فرآورده‌های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق بررسی شوند. مایع بازسازی شده (50 میلی گرم داپتومایسین در میلی لیتر) را با استفاده از یک سوزن استریل اریب دار با قطر 21 یا کمتر از ویال به آرامی خارج کنید. به صورت تزریق داخل وریدی یا انفوزیون به شرح زیر تجویز شود: بزرگسالان تزریق داخل وریدی در مدت 2 دقیقه برای تزریق داخل وریدی (IV) فقط در مدت 2 دقیقه در بیماران بالغ: حجم مناسبی از داپتومایسین بازسازی شده برای تزریق (غلظت 50 میلی گرم در میلی لیتر) تجویز شود. انفوزیون داخل وریدی در مدت 30 دقیقه برای انفوزیون داخل وریدی (IV) در مدت 30 دقیقه در بیماران بالغ: حجم مناسب داپتومایسین بازسازی شده برای تزریق (غلظت 50 میلی گرم در میلی لیتر) باید بیشتر با استفاده از روش آسپتیک در یک کیسه انفوزیون وریدی 50 میلی لیتری حاوی 9% سدیم رقیق شود. هیچ گونه ماده نگهدارنده یا باکتریواستاتیک در این محصول وجود ندارد. در تهیه محلول IV نهایی باید از تکنیک آسپتیک استفاده شود. از شرایط نگهداری در حین استفاده محلول های بازسازی شده و رقیق شده داپتومایسین تزریقی که در زیر توضیح داده شده است، تجاوز نکنید. قسمت های استفاده نشده داپتومایسین را برای تزریق دور بریزید. شرایط نگهداری در حین مصرف داپتومایسین برای تزریق پس از بازسازی در رقیق‌کننده‌های قابل قبول داخل وریدی مطالعات پایداری نشان داده‌اند که محلول بازسازی‌شده به مدت 12 ساعت در دمای اتاق و تا 48 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) پایدار است. محلول رقیق شده در کیسه انفوزیون به مدت 12 ساعت در دمای اتاق و 48 ساعت در صورت نگهداری در یخچال پایدار است. زمان نگهداری ترکیبی (محلول بازسازی شده در ویال و محلول رقیق شده در کیسه انفوزیون) نباید بیش از 12 ساعت در دمای اتاق یا 48 ساعت در یخچال باشد. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.6 محلول های داخل وریدی سازگار داپتومایسین برای تزریق با تزریق 0.9 درصد کلرید سدیم و تزریق رینگر لاکتات سازگار است.

2.7 ناسازگاری ها داپتومایسین برای تزریق با رقیق کننده های حاوی دکستروز سازگار نیست. داپتومایسین برای تزریق نباید همراه با پمپ های انفوزیون الاستومری ReadyMED® استفاده شود. مطالعات پایداری محلول‌های تزریقی داپتومایسین ذخیره‌شده در پمپ‌های تزریق الاستومری ReadyMED®، ناخالصی (2-mercaptobenzothiazole) را شناسایی کرد که از این سیستم پمپ به محلول تزریقی داپتومایسین می‌رود. از آنجایی که اطلاعات محدودی در مورد سازگاری داپتومایسین برای تزریق با سایر مواد IV در دسترس است، افزودنی‌ها و سایر داروها نباید به ویال‌های داپتومایسین برای تزریق یا کیسه‌های تزریقی اضافه شوند یا همزمان با داپتومایسین برای تزریق از طریق همان خط IV تزریق شوند. اگر از همان خط IV برای انفوزیون متوالی داروهای مختلف استفاده شود، خط باید با محلول داخل وریدی سازگار قبل و بعد از انفوزیون داپتومایسین برای تزریق شسته شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های آنافیلاکسی/حساسیت (از جمله تهدید کننده زندگی): داپتومایسین را قطع کنید و علائم/نشانه ها را درمان کنید. (5.1) میوپاتی و رابدومیولیز: سطح CPK را کنترل کنید و درد یا ضعف عضلانی را دنبال کنید. در صورت افزایش CPK یا میوپاتی، قطع داپتومایسین را در نظر بگیرید. (5.2) پنومونی ائوزینوفیلیک: داپتومایسین را قطع کنید و درمان با استروئیدهای سیستمیک را در نظر بگیرید. (5.3) نوروپاتی محیطی: نوروپاتی را کنترل کرده و قطع مصرف را در نظر بگیرید. (5.4) اثرات بالقوه سیستم عصبی و/یا سیستم عضلانی در کودکان زیر 12 ماه: از مصرف داپتومایسین در این گروه سنی خودداری کنید. (5.5) اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل: در صورت بروز اسهال، بیماران را ارزیابی کنید. (5.6) باکتریمی/اندوکاردیت پایدار یا عود کننده استافیلوکوکوس اورئوس: آزمایش حساسیت را انجام دهید و کانون های عفونت را رد کنید. (5.7) کاهش اثربخشی در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی پایه متوسط ​​مشاهده شد. (5.8)

5.1 واکنش های آنافیلاکسی/حساسیت بیش از حد واکنش های آنافیلاکسی/حساسیت با استفاده از عوامل ضد باکتریایی از جمله داپتومایسین برای تزریق گزارش شده است و ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر واکنش آلرژیک به داپتومایسین تزریقی رخ داد، دارو را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.2 میوپاتی و رابدومیولیز میوپاتی، که به عنوان درد عضلانی یا ضعف عضلانی همراه با افزایش مقادیر کراتین فسفوکیناز (CPK) به بیش از 10 برابر حد بالای طبیعی (ULN) تعریف می شود، با استفاده از داپتومایسین گزارش شده است. رابدومیولیز، با یا بدون نارسایی حاد کلیه، گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیمارانی که داپتومایسین برای تزریق دریافت می کنند باید از نظر ایجاد درد یا ضعف عضلانی، به ویژه در اندام های انتهایی، تحت نظر باشند. در بیمارانی که داپتومایسین تزریقی دریافت می‌کنند، سطح CPK باید به صورت هفتگی کنترل شود، و در بیمارانی که اخیراً یا همزمان با مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز دریافت کرده‌اند یا در آن‌ها افزایش CPK در طول درمان با داپتومایسین تزریقی مشاهده می‌شود، بیشتر است. در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی، هم عملکرد کلیه و هم CPK باید بیشتر از یک بار در هفته کنترل شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات فاز 1 و کارآزمایی‌های بالینی فاز 2 در بزرگسالان، به نظر می‌رسد که افزایش CPK زمانی که داپتومایسین بیش از یک بار در روز دوز می‌شود، بیشتر باشد. بنابراین، داپتومایسین نباید بیشتر از یک بار در روز دوز مصرف شود. مصرف داپتومایسین در بیمارانی که علائم و نشانه‌های میوپاتی غیرقابل توضیح دارند همراه با افزایش CPK به سطوح بیش از 1000 U/L (~5× ULN) و در بیماران بدون علائم گزارش شده که افزایش مشخصی در CPK دارند، با سطوح بیش از 2000 U/L (≥10×ULN) باید قطع شود. علاوه بر این، باید به عوامل تعلیق کننده مرتبط با رابدومیولیز، مانند مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA، به طور موقت در بیمارانی که داپتومایسین دریافت می کنند توجه شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.3 پنومونی ائوزینوفیلیک پنومونی ائوزینوفیلیک در بیمارانی که داپتومایسین دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. در موارد گزارش شده مرتبط با داپتومایسین، بیماران تب، تنگی نفس همراه با نارسایی تنفسی هیپوکسیک، و ارتشاح ریوی منتشر یا ذات الریه سازماندهی کردند. به طور کلی، بیماران 2 تا 4 هفته پس از شروع داپتومایسین دچار پنومونی ائوزینوفیلیک شدند و با قطع داپتومایسین و شروع درمان با استروئید بهبود یافتند. عود ذات الریه ائوزینوفیلیک پس از مواجهه مجدد گزارش شده است. بیمارانی که در حین دریافت داپتومایسین دچار این علائم و نشانه‌ها می‌شوند، باید تحت ارزیابی پزشکی فوری قرار گیرند و مصرف داپتومایسین باید فوراً قطع شود. درمان با استروئیدهای سیستمیک توصیه می شود.

5.4 نوروپاتی محیطی موارد نوروپاتی محیطی در طول تجربه پس از بازاریابی داپتومایسین گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بنابراین، پزشکان باید نسبت به علائم و نشانه های نوروپاتی محیطی در بیمارانی که داپتومایسین دریافت می کنند، هوشیار باشند. نوروپاتی را تحت نظر داشته باشید و قطع مصرف را در نظر بگیرید.

5.5 اثرات بالقوه سیستم عصبی و/یا سیستم عضلانی در کودکان کمتر از 12 ماه از مصرف داپتومایسین در بیماران کودکان زیر 12 ماه خودداری کنید به دلیل خطر اثرات بالقوه بر روی سیستم‌های عضلانی، عصبی-عضلانی و/یا عصبی (اعم از محیطی و/یا مرکزی داپتومایسین) سم شناسی ( 13.2 ) ].

5.6 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی سیستمیک، از جمله داپتومایسین، گزارش شده است، و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد و منجر به رشد بیش از حد C می شود. مشکل C. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از 2 ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، استفاده مداوم از آنتی باکتریال که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.7 باکتریمی/اندوکاردیت پایدار یا عود کننده استافیلوکوکوس اورئوس بیماران مبتلا به باکتریمی/اندوکاردیت استافیلوکوکوس اورئوس مداوم یا عودکننده یا پاسخ بالینی ضعیف باید کشت خون را تکرار کنند. اگر کشت خون برای S مثبت باشد. اورئوس، تست حساسیت حداقل غلظت مهاری (MIC) جدایه باید با استفاده از یک روش استاندارد انجام شود، و ارزیابی تشخیصی بیمار باید برای رد کانون‌های جدا شده از عفونت انجام شود. ممکن است مداخله جراحی مناسب (مانند دبریدمان، برداشتن وسایل مصنوعی، جراحی تعویض دریچه) و/یا در نظر گرفتن تغییر در رژیم ضد باکتریایی مورد نیاز باشد. شکست درمان به دلیل باکتریمی/اندوکاردیت پایدار یا عود کننده استافیلوکوکوس اورئوس ممکن است به دلیل کاهش حساسیت داپتومایسین باشد (همانطور که با افزایش MIC S. اورئوس ایزوله) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

5.8 کاهش اثربخشی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اولیه متوسط ​​داده های محدودی از دو کارآزمایی فاز 3 عفونت پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI) در مورد اثربخشی بالینی درمان داپتومایسین در بیماران بالغ با کلیرانس کراتینین (CL CR) کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه موجود است. تنها 31/534 (6%) بیماران تحت درمان با داپتومایسین در جمعیت قصد درمان (ITT) CLCR پایه <50 میلی لیتر در دقیقه داشتند. جدول 3 تعداد بیماران بزرگسال را بر اساس عملکرد کلیوی و گروه درمان نشان می دهد که در کارآزمایی های فاز 3 cSSSI موفق بودند. جدول 3: میزان موفقیت بالینی بر اساس عملکرد کلیوی و گروه درمان در کارآزمایی‌های فاز 3 cSSSI در بیماران بزرگسال (جمعیت: ITT) CL CR میزان موفقیت n/N (%) Daptomycin 4 mg/kg q24h مقایسه‌کننده 50 تا 70 میلی‌لیتر در دقیقه 25/38 (66%) 30/48 (63%) 30 تا <50 میلی‌لیتر در دقیقه کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت اورئوس، میزان موفقیت بالینی، همانطور که توسط کمیته داوری کورکور از درمان تعیین شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، در بیماران بزرگسال تحت درمان با داپتومایسین در بیماران با CL CR پایه <50 میلی لیتر در دقیقه کمتر بود (جدول 4 را ببینید). کاهش مقدار نشان داده شده در جدول 4 در بیماران تحت درمان با مقایسه مشاهده نشد. جدول 4: نرخ‌های موفقیت بالینی کمیته داوری در آزمون درمان توسط زیرگروه پاکسازی و درمان کراتینین پایه در کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت استافیلوکوکوس اورئوس در بیماران بزرگسال (جمعیت: ITT) میزان موفقیت پایه CL CR n/N (%) داپتومایسین 6 میلی گرم/کیلوگرم در 24 ساعت باکتریمی مقایسه کننده آندوکاردیت عفونی سمت راست باکتریمی اندوکاردیت عفونی سمت راست > 80 میلی لیتر در دقیقه 30/50 (60%) (60%) 14/14 (5/6%) 7/14 (5/5%) 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه 12/26 (46%) 1/4 (25%) 13/31 (42%) 1/2 (50%) 30 تا <50 میلی لیتر در دقیقه 2/14 (14%) 0/1 (0%) 7/17 (41%) 1/1 (100%) هنگام انتخاب این داده های ضد باکتریایی در نظر بگیرید درمان برای استفاده در بیماران بزرگسال با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید.

5.9 تداخلات آزمایشی دارو و آزمایشگاه، غلظت‌های مرتبط بالینی پلاسمایی داپتومایسین مشاهده شده است که باعث طولانی شدن کاذب وابسته به غلظت قابل توجهی از زمان پروترومبین (PT) و افزایش نسبت نرمال شده بین‌المللی (INR) می‌شود که از معرف‌های ترومبوپلاستین نوترکیب خاصی برای سنجش استفاده می‌شود (D7).

5.10 میکروارگانیسم های غیر حساس استفاده از آنتی باکتریال ها ممکن است باعث رشد بیش از حد میکروارگانیسم های غیر حساس شود. اگر این عفونت ها در طول درمان رخ دهد، باید اقدامات مناسب انجام شود. تجویز داپتومایسین در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

5.1 واکنش های آنافیلاکسی/حساسیت بیش از حد واکنش های آنافیلاکسی/حساسیت با استفاده از عوامل ضد باکتریایی از جمله داپتومایسین برای تزریق گزارش شده است و ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر واکنش آلرژیک به داپتومایسین تزریقی رخ داد، دارو را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.2 میوپاتی و رابدومیولیز میوپاتی، که به عنوان درد عضلانی یا ضعف عضلانی همراه با افزایش مقادیر کراتین فسفوکیناز (CPK) به بیش از 10 برابر حد بالای طبیعی (ULN) تعریف می شود، با استفاده از داپتومایسین گزارش شده است. رابدومیولیز، با یا بدون نارسایی حاد کلیه، گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیمارانی که داپتومایسین برای تزریق دریافت می کنند باید از نظر ایجاد درد یا ضعف عضلانی، به ویژه در اندام های انتهایی، تحت نظر باشند. در بیمارانی که داپتومایسین تزریقی دریافت می‌کنند، سطح CPK باید به صورت هفتگی کنترل شود، و در بیمارانی که اخیراً یا همزمان با مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز دریافت کرده‌اند یا در آن‌ها افزایش CPK در طول درمان با داپتومایسین تزریقی مشاهده می‌شود، بیشتر است. در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی، هم عملکرد کلیه و هم CPK باید بیشتر از یک بار در هفته کنترل شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات فاز 1 و کارآزمایی‌های بالینی فاز 2 در بزرگسالان، به نظر می‌رسد که افزایش CPK زمانی که داپتومایسین بیش از یک بار در روز دوز می‌شود، بیشتر باشد. بنابراین، داپتومایسین نباید بیشتر از یک بار در روز دوز مصرف شود. مصرف داپتومایسین در بیمارانی که علائم و نشانه‌های میوپاتی غیرقابل توضیح دارند همراه با افزایش CPK به سطوح بیش از 1000 U/L (~5× ULN) و در بیماران بدون علائم گزارش شده که افزایش مشخصی در CPK دارند، با سطوح بیش از 2000 U/L (≥10×ULN) باید قطع شود. علاوه بر این، باید به عوامل تعلیق کننده مرتبط با رابدومیولیز، مانند مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA، به طور موقت در بیمارانی که داپتومایسین دریافت می کنند توجه شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.3 پنومونی ائوزینوفیلیک پنومونی ائوزینوفیلیک در بیمارانی که داپتومایسین دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. در موارد گزارش شده مرتبط با داپتومایسین، بیماران تب، تنگی نفس همراه با نارسایی تنفسی هیپوکسیک، و ارتشاح ریوی منتشر یا ذات الریه سازماندهی کردند. به طور کلی، بیماران 2 تا 4 هفته پس از شروع داپتومایسین دچار پنومونی ائوزینوفیلیک شدند و با قطع داپتومایسین و شروع درمان با استروئید بهبود یافتند. عود ذات الریه ائوزینوفیلیک پس از مواجهه مجدد گزارش شده است. بیمارانی که در حین دریافت داپتومایسین دچار این علائم و نشانه‌ها می‌شوند، باید تحت ارزیابی پزشکی فوری قرار گیرند و مصرف داپتومایسین باید فوراً قطع شود. درمان با استروئیدهای سیستمیک توصیه می شود.

5.4 نوروپاتی محیطی موارد نوروپاتی محیطی در طول تجربه پس از بازاریابی داپتومایسین گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بنابراین، پزشکان باید نسبت به علائم و نشانه های نوروپاتی محیطی در بیمارانی که داپتومایسین دریافت می کنند، هوشیار باشند. نوروپاتی را تحت نظر داشته باشید و قطع مصرف را در نظر بگیرید.

5.5 اثرات بالقوه سیستم عصبی و/یا سیستم عضلانی در کودکان کمتر از 12 ماه از مصرف داپتومایسین در بیماران کودکان زیر 12 ماه خودداری کنید به دلیل خطر اثرات بالقوه بر روی سیستم‌های عضلانی، عصبی-عضلانی و/یا عصبی (اعم از محیطی و/یا مرکزی داپتومایسین) سم شناسی ( 13.2 ) ].

5.6 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی سیستمیک، از جمله داپتومایسین، گزارش شده است، و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد و منجر به رشد بیش از حد C می شود. مشکل C. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از 2 ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، استفاده مداوم از آنتی باکتریال که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.7 باکتریمی/اندوکاردیت پایدار یا عود کننده استافیلوکوکوس اورئوس بیماران مبتلا به باکتریمی/اندوکاردیت استافیلوکوکوس اورئوس مداوم یا عودکننده یا پاسخ بالینی ضعیف باید کشت خون را تکرار کنند. اگر کشت خون برای S مثبت باشد. اورئوس، تست حساسیت حداقل غلظت مهاری (MIC) جدایه باید با استفاده از یک روش استاندارد انجام شود، و ارزیابی تشخیصی بیمار باید برای رد کانون‌های جدا شده از عفونت انجام شود. ممکن است مداخله جراحی مناسب (مانند دبریدمان، برداشتن وسایل مصنوعی، جراحی تعویض دریچه) و/یا در نظر گرفتن تغییر در رژیم ضد باکتریایی مورد نیاز باشد. شکست درمان به دلیل باکتریمی/اندوکاردیت پایدار یا عود کننده استافیلوکوکوس اورئوس ممکن است به دلیل کاهش حساسیت داپتومایسین باشد (همانطور که با افزایش MIC S. اورئوس ایزوله) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

5.8 کاهش اثربخشی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اولیه متوسط ​​داده های محدودی از دو کارآزمایی فاز 3 عفونت پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI) در مورد اثربخشی بالینی درمان داپتومایسین در بیماران بالغ با کلیرانس کراتینین (CL CR) کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه موجود است. تنها 31/534 (6%) بیماران تحت درمان با داپتومایسین در جمعیت قصد درمان (ITT) CLCR پایه <50 میلی لیتر در دقیقه داشتند. جدول 3 تعداد بیماران بزرگسال را بر اساس عملکرد کلیوی و گروه درمان نشان می دهد که در کارآزمایی های فاز 3 cSSSI موفق بودند. جدول 3: میزان موفقیت بالینی بر اساس عملکرد کلیوی و گروه درمان در کارآزمایی‌های فاز 3 cSSSI در بیماران بزرگسال (جمعیت: ITT) CL CR میزان موفقیت n/N (%) Daptomycin 4 mg/kg q24h مقایسه‌کننده 50 تا 70 میلی‌لیتر در دقیقه 25/38 (66%) 30/48 (63%) 30 تا <50 میلی‌لیتر در دقیقه کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت اورئوس، میزان موفقیت بالینی، همانطور که توسط کمیته داوری کورکور از درمان تعیین شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، در بیماران بزرگسال تحت درمان با داپتومایسین در بیماران با CL CR پایه <50 میلی لیتر در دقیقه کمتر بود (جدول 4 را ببینید). کاهش مقدار نشان داده شده در جدول 4 در بیماران تحت درمان با مقایسه مشاهده نشد. جدول 4: نرخ‌های موفقیت بالینی کمیته داوری در آزمون درمان توسط زیرگروه پاکسازی و درمان کراتینین پایه در کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت استافیلوکوکوس اورئوس در بیماران بزرگسال (جمعیت: ITT) میزان موفقیت پایه CL CR n/N (%) داپتومایسین 6 میلی گرم/کیلوگرم در 24 ساعت باکتریمی مقایسه کننده آندوکاردیت عفونی سمت راست باکتریمی اندوکاردیت عفونی سمت راست > 80 میلی لیتر در دقیقه 30/50 (60%) (60%) 14/14 (5/6%) 7/14 (5/5%) 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه 12/26 (46%) 1/4 (25%) 13/31 (42%) 1/2 (50%) 30 تا <50 میلی لیتر در دقیقه 2/14 (14%) 0/1 (0%) 7/17 (41%) 1/1 (100%) هنگام انتخاب این داده های ضد باکتریایی در نظر بگیرید درمان برای استفاده در بیماران بزرگسال با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید.

5.9 تداخلات آزمایشی دارو و آزمایشگاه، غلظت‌های مرتبط بالینی پلاسمایی داپتومایسین مشاهده شده است که باعث طولانی شدن کاذب وابسته به غلظت قابل توجهی از زمان پروترومبین (PT) و افزایش نسبت نرمال شده بین‌المللی (INR) می‌شود که از معرف‌های ترومبوپلاستین نوترکیب خاصی برای سنجش استفاده می‌شود (D7).

5.10 میکروارگانیسم های غیر حساس استفاده از آنتی باکتریال ها ممکن است باعث رشد بیش از حد میکروارگانیسم های غیر حساس شود. اگر این عفونت ها در طول درمان رخ دهد، باید اقدامات مناسب انجام شود. تجویز داپتومایسین در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: واکنش های آنافیلاکسی/حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] میوپاتی و رابدومیولیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] پنومونی ائوزینوفیلیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] (5.3) )] افزایش نسبت نرمال شده بین المللی (INR)/طولانی شدن زمان پروترومبین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و دارو مراجعه کنید تداخلات (7.2) ] بیماران cSSSI بزرگسالان: شایع ترین واکنش های جانبی که در ≥ 2% از بیماران بزرگسال cSSSI که داپتومایسین 4 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت می کردند رخ داد، اسهال، سردرد، سرگیجه، بثورات پوستی، تست های عملکرد غیرطبیعی کبدی، افزایش سطح کراتین فسفوکیناز، عفونت کراتین فسفوکین و هیپوتنری بود. تنگی نفس ( 6.1 ) بزرگسالان استافیلوکوکوس اورئوس باکتریمی/اندوکاردیت بیماران: شایع‌ترین عوارض جانبی که در بیش از 5 درصد از بیماران باکتریمی/اندوکاردیت استافیلوکوکوس اورئوس که داپتومایسین 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت می‌کردند، سپسیس، باکتریمی، درد شکم، درد قفسه سینه، ادم، درد حلق و حلق، خارش، افزایش تعریق، بی‌خوابی، افزایش فشار خون بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی تماس بگیرید. در 1-888-375-3784 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی 1864 بیمار بزرگسال تحت درمان با داپتومایسین و 1416 بیمار تحت درمان با مقایسه‌کننده ثبت‌نام کردند. کارآزمایی‌های عفونی پیچیده پوست و ساختار پوست در بزرگسالان در کارآزمایی‌های فاز 3 عفونت پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI) در بیماران بالغ، داپتومایسین در 15/534 بیمار (2.8٪) به دلیل یک واکنش نامطلوب متوقف شد، در حالی که مقایسه در 17/558٪ از بیماران (3) متوقف شد. نرخ شایع ترین عوارض جانبی، سازماندهی شده بر اساس سیستم بدن، مشاهده شده در بیماران بزرگسال مبتلا به cSSSI (دریافت mg/kg 4 داپتومایسین) در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: بروز عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران بزرگسال در گروه درمان با داپتومایسین و ≥ گروه درمان مقایسه کننده در فاز 3 کارآزمایی های cSSSI رخ داده است. 4.3 اختلالات سیستم عصبی سردرد 5.4 5.4 سرگیجه 2.2 2.0 اختلالات پوستی / زیر جلدی راش 4.3 3.8 تشخیصی بررسی‌ها تست‌های عملکرد غیر طبیعی کبد 3.0 1.6 افزایش CPK 2.8 1.8 عفونت‌ها عفونت‌های دستگاه ادراری 2.4 0.5 اختلالات عروقی فشار خون پایین 2.4 1.4 اختلالات تنفسی تنگی نفس 2.1 1.6 * مقایسه‌کننده: وانکومایسین (1-2h) آنتی‌کال IV پنی سیلین نیمه مصنوعی (به عنوان مثال، نافسیلین، اگزاسیلین، کلوکساسیلین، یا فلوکلوکساسیلین؛ 4 تا 12 گرم در روز IV در دوزهای منقسم). عوارض جانبی مرتبط با دارو (احتمالاً یا احتمالاً مرتبط با دارو) که در کمتر از 1٪ از بیماران بزرگسال دریافت کننده داپتومایسین در کارآزمایی‌های cSSSI رخ داده است، به شرح زیر است: بدن به طور کلی: خستگی، ضعف، تشنج، گرگرفتگی، حساسیت بیش از حد خون/سیستم لنفاوی: لکوسیتوز، ترومبوسیتوپوسیتوزیس، افزایش ترومبوسیتوپوسیتوزیس نسبت نرمال شده (INR) سیستم قلبی عروقی: آریتمی فوق بطنی سیستم پوست: اگزما سیستم گوارش: اتساع شکم، استوماتیت، یرقان، افزایش لاکتات دهیدروژناز سرم سیستم متابولیک/تغذیه: هیپومنیزیمی، افزایش بی کربنات سرم، اختلالات الکترولیت، سیستم عضلانی-اسکلتی، ضعف عضلات اعصاب، مپ های مغزی سیستم عصبی: سرگیجه، تغییر وضعیت ذهنی، پارستزی حواس ویژه: اختلال چشایی، سوزش چشم استافیلوکوکوس اورئوس کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت در بزرگسالان در کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت استافیلوکوکوس اورئوس که شامل بیماران بزرگسال بود، داپتومایسین در 20/120 بیمار قطع شد (16.7 درصد) به دلیل واکنش منفی دیسک. 21/116 (18.1%) بیمار. عفونت‌های گرم منفی جدی (از جمله عفونت‌های جریان خون) در 10/120 (8.3%) بیماران تحت درمان با داپتومایسین و 0/115 بیماران تحت درمان با مقایسه گزارش شد. بیماران تحت درمان با مقایسه، درمان دوگانه شامل جنتامایسین اولیه را به مدت 4 روز دریافت کردند. عفونت در طول درمان و در طی پیگیری زودهنگام و دیررس گزارش شد. عفونت‌های گرم منفی شامل کلانژیت، پانکراتیت الکلی، استئومیلیت/ مدیاستینیت استرنوم، انفارکتوس روده، بیماری کرون عودکننده، سپسیس خط عودکننده و اوروسپسیس مکرر ناشی از تعدادی از باکتری‌های گرم منفی مختلف بود. میزان شایع‌ترین واکنش‌های جانبی، سازمان‌دهی شده توسط سیستم ارگان کلاس (SOC)، در بیماران بزرگسال مبتلا به S. باکتریمی/اندوکاردیت اورئوس (دریافت mg/kg 6 داپتومایسین) در جدول 6 نشان داده شده است. اورئوس باکتریمی/آندوکاردیت کارآزمایی واکنش نامطلوب* بیماران بزرگسال n (%) داپتومایسین 6 میلی گرم/کیلوگرم (N=120) مقایسه کننده † (N=116) عفونت ها و آلودگی ها سپسیس NOS 6 (5%) 3 (3%) باکتریمی 6 (5%) 6 (5%) اختلالات گوارشی 6% درد شکمی (6%) 4 (3%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز درد قفسه سینه 8 (7%) 7 (6%) ادم NOS 8 (7%) 5 (4%) تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن درد حلق و حلق 10 (8%) 2 (2%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش 7 (6%) 6 (5%) افزایش تعریق 6 (5%) 0 (0%) اختلالات روانپزشکی بی خوابی 11 (9%) 8 (7%) بررسی ها اختلالات کراتین خون (7%) اختلالات کراتین خون (18%) افزایش phos Hypertension NOS 7 (6%) 3 (3%) * NOS، در غیر این صورت مشخص نشده است. † مقایسه کننده: وانکومایسین (1 گرم IV q12h) یا یک پنی سیلین نیمه مصنوعی ضد استافیلوکوک (مانند نافسیلین، اگزاسیلین، کلوکساسیلین، یا فلوکلوکساسیلین؛ 2 گرم IV q4h)، هر کدام با جنتامایسین با دوز پایین اولیه. واکنش‌های زیر که در بالا ذکر نشده‌اند، احتمالاً یا احتمالاً مرتبط با دارو در گروه تحت درمان با داپتومایسین گزارش شده‌اند: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ائوزینوفیلی، لنفادنوپاتی، ترومبوسیتمی، ترومبوسیتوپنی اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، ایست قلبی اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش اختلالات چشم: تاری دید اختلالات گوارشی، دردهای معده و روده ای، خشکی دهان عفونت ها و عفونت های دهان: عفونت کاندیدیایی NOS، کاندیدیاز واژینال، قارچمی، کاندیدیازیس دهان، عفونت قارچی مجاری ادراری بررسی ها: افزایش فسفر خون، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش INR، تست عملکرد کبدی غیرطبیعی، آلانین آمینوترانسفراز افزایش، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته، زمان متابولیسم پروترومبین افزایش یافته و طولانی شدن زمان متابولیسم پروترومبین: کاهش اشتها NOS اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: میالژی اختلالات سیستم عصبی: دیسکینزی، پارستزی اختلالات روانی: توهم NOS اختلالات کلیوی و ادراری: پروتئینوری، نارسایی کلیوی NOS اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش عمومی، بثورات تاولی کارآزمایی های دیگر در بزرگسالان در کارآزمایی های فاز 3 پنومونی اکتسابی از جامعه (CAP) در بیماران بزرگسال، میزان مرگ و میر و نرخ عوارض جانبی جدی قلبی تنفسی در بیماران تحت درمان با داپتومایسین بیشتر از بیماران تحت درمان با مقایسه بود. این تفاوت ها به دلیل عدم اثربخشی درمانی داپتومایسین در درمان CAP در بیمارانی بود که این عوارض جانبی را تجربه می کردند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.3)]. تغییرات آزمایشگاهی در کارآزمایی‌های عفونی پوست و ساختار پوست در بزرگسالان در بزرگسالان در کارآزمایی‌های فاز 3 cSSSI روی بیماران بزرگسالی که داپتومایسین را با دوز 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت می‌کردند، افزایش در CPK به عنوان عوارض جانبی بالینی در 15/534 (2.8٪) (2.8٪) با 811-8٪ بیماران تحت درمان با داپتومایسین گزارش شد. بیماران از 534 بیمار تحت درمان با داپتومایسین، 1 نفر (0.2%) علائم درد یا ضعف عضلانی مرتبط با افزایش CPK به بیش از 4 برابر حد بالای طبیعی (ULN) داشتند. علائم در عرض 3 روز برطرف شد و CPK طی 7 تا 10 روز پس از قطع درمان به حالت عادی بازگشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 7 تغییرات CPK را از پایه تا پایان درمان در کارآزمایی‌های بزرگسالان cSSSI خلاصه می‌کند. جدول 7: بروز افزایش CPK از سطح پایه در طول درمان در هر دو گروه درمان با داپتومایسین یا گروه درمان مقایسه‌کننده در فاز 3 کارآزمایی‌های بزرگسالان cSSSI تغییر در CPK همه بیماران بزرگسال با CPK نرمال در پایه داپتومایسین 4 میلی‌گرم/کیلوگرم (N=430) mg/kg/45* (N=374) مقایسه* (N=392) % n % n % n % n بدون افزایش 90.7 390 91.1 418 91.2 341 91.1 357 حداکثر مقدار > 1× ULN † 9.3 40 8.9 41 8.8 33 8.9 35 >2× ULN 4.9 21 4.8 22 3.7 14 3.1 12 >4× ULN 1.4 6 1.5 1.5 >4 ULN 4.4 6 6 0.4 2 1.1 4 0.0 0 >10× ULN 0.5 2 0.2 1 0.2 1 0.0 0 توجه: افزایش CPK مشاهده شده در بیماران بزرگسال تحت درمان با داپتومایسین یا مقایسه کننده از نظر بالینی یا آماری تفاوت معنی داری نداشت. * مقایسه کننده: وانکومایسین (1 گرم IV q12 ساعت) یا یک پنی سیلین نیمه مصنوعی ضد استافیلوکوک (مانند ناف سیلین، اگزاسیلین، کلوکساسیلین یا فلوکلوکساسیلین؛ 4 تا 12 گرم در روز IV در دوزهای منقسم). † ULN (حد بالای نرمال) به عنوان U/L 200 تعریف می شود. کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت S. aureus در بزرگسالان در S. کارآزمایی باکترمی/اندوکاردیت اورئوس در بیماران بالغ، با دوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم، 120/11 بیمار (2/9 درصد) تحت درمان با داپتومایسین، از جمله دو بیمار با سطح پایه CPK> 500 U/L، افزایش CPK به سطوح بیش از 500 U/L داشتند، در مقایسه با 1/116 (0.9%) بیماران تحت درمان با درمانگر (0.9%). از 11 بیمار تحت درمان با داپتومایسین، 4 بیمار درمان قبلی یا همزمان با مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز داشتند. سه نفر از این 11 بیمار تحت درمان با داپتومایسین درمان را به دلیل افزایش CPK قطع کردند، در حالی که یک بیمار تحت درمان با مقایسه کننده درمان را قطع نکرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید داپتومایسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، ترومبوسیتوپنی شرایط عمومی و محل تجویز: تب اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی. واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، خارش، کهیر، تنگی نفس، مشکل در بلع، اریتم تنه، و ائوزینوفیلی ریوی [s ee Contraindications (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی] در عفونت‌ها (5.1) اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] بررسی های آزمایشگاهی: کاهش تعداد پلاکت ها اختلالات اسکلتی عضلانی: افزایش میوگلوبین. رابدومیولیز (برخی گزارش‌ها شامل بیمارانی بود که به طور همزمان با داپتومایسین و مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA درمان می‌شدند) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.1)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ذات الریه، پنومونی سازمان دهنده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: واکنش های پوستی جدی، از جمله سندرم استیونز-جانسون و بثورات وزیکولوبولوز (با یا بدون درگیری غشای مخاطی)، ناهنجاری های ژنرالیزه مجدد اگزانتماتوز: پوستولوزیس تهوع و استروژن اختلالات ادراری: آسیب حاد کلیه، نارسایی کلیوی و نارسایی کلیه حس های ویژه: اختلالات بینایی

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی 1864 بیمار بزرگسال تحت درمان با داپتومایسین و 1416 بیمار تحت درمان با مقایسه‌کننده ثبت‌نام کردند. کارآزمایی‌های عفونی پیچیده پوست و ساختار پوست در بزرگسالان در کارآزمایی‌های فاز 3 عفونت پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI) در بیماران بالغ، داپتومایسین در 15/534 بیمار (2.8٪) به دلیل یک واکنش نامطلوب متوقف شد، در حالی که مقایسه در 17/558٪ از بیماران (3) متوقف شد. نرخ شایع ترین عوارض جانبی، سازماندهی شده بر اساس سیستم بدن، مشاهده شده در بیماران بزرگسال مبتلا به cSSSI (دریافت mg/kg 4 داپتومایسین) در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: بروز عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران بزرگسال در گروه درمان با داپتومایسین و ≥ گروه درمان مقایسه کننده در فاز 3 کارآزمایی های cSSSI رخ داده است. 4.3 اختلالات سیستم عصبی سردرد 5.4 5.4 سرگیجه 2.2 2.0 اختلالات پوستی / زیر جلدی راش 4.3 3.8 تشخیصی بررسی‌ها تست‌های عملکرد غیر طبیعی کبد 3.0 1.6 افزایش CPK 2.8 1.8 عفونت‌ها عفونت‌های دستگاه ادراری 2.4 0.5 اختلالات عروقی فشار خون پایین 2.4 1.4 اختلالات تنفسی تنگی نفس 2.1 1.6 * مقایسه‌کننده: وانکومایسین (1-2h) آنتی‌کال IV پنی سیلین نیمه مصنوعی (به عنوان مثال، نافسیلین، اگزاسیلین، کلوکساسیلین، یا فلوکلوکساسیلین؛ 4 تا 12 گرم در روز IV در دوزهای منقسم). عوارض جانبی مرتبط با دارو (احتمالاً یا احتمالاً مرتبط با دارو) که در کمتر از 1٪ از بیماران بزرگسال دریافت کننده داپتومایسین در کارآزمایی‌های cSSSI رخ داده است، به شرح زیر است: بدن به طور کلی: خستگی، ضعف، تشنج، گرگرفتگی، حساسیت بیش از حد خون/سیستم لنفاوی: لکوسیتوز، ترومبوسیتوپوسیتوزیس، افزایش ترومبوسیتوپوسیتوزیس نسبت نرمال شده (INR) سیستم قلبی عروقی: آریتمی فوق بطنی سیستم پوست: اگزما سیستم گوارش: اتساع شکم، استوماتیت، یرقان، افزایش لاکتات دهیدروژناز سرم سیستم متابولیک/تغذیه: هیپومنیزیمی، افزایش بی کربنات سرم، اختلالات الکترولیت، سیستم عضلانی-اسکلتی، ضعف عضلات اعصاب، مپ های مغزی سیستم عصبی: سرگیجه، تغییر وضعیت ذهنی، پارستزی حواس ویژه: اختلال چشایی، سوزش چشم استافیلوکوکوس اورئوس کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت در بزرگسالان در کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت استافیلوکوکوس اورئوس که شامل بیماران بزرگسال بود، داپتومایسین در 20/120 بیمار قطع شد (16.7 درصد) به دلیل واکنش منفی دیسک. 21/116 (18.1%) بیمار. عفونت‌های گرم منفی جدی (از جمله عفونت‌های جریان خون) در 10/120 (8.3%) بیماران تحت درمان با داپتومایسین و 0/115 بیماران تحت درمان با مقایسه گزارش شد. بیماران تحت درمان با مقایسه، درمان دوگانه شامل جنتامایسین اولیه را به مدت 4 روز دریافت کردند. عفونت در طول درمان و در طی پیگیری زودهنگام و دیررس گزارش شد. عفونت‌های گرم منفی شامل کلانژیت، پانکراتیت الکلی، استئومیلیت/ مدیاستینیت استرنوم، انفارکتوس روده، بیماری کرون عودکننده، سپسیس خط عودکننده و اوروسپسیس مکرر ناشی از تعدادی از باکتری‌های گرم منفی مختلف بود. میزان شایع‌ترین واکنش‌های جانبی، سازمان‌دهی شده توسط سیستم ارگان کلاس (SOC)، در بیماران بزرگسال مبتلا به S. باکتریمی/اندوکاردیت اورئوس (دریافت mg/kg 6 داپتومایسین) در جدول 6 نشان داده شده است. اورئوس باکتریمی/آندوکاردیت کارآزمایی واکنش نامطلوب* بیماران بزرگسال n (%) داپتومایسین 6 میلی گرم/کیلوگرم (N=120) مقایسه کننده † (N=116) عفونت ها و آلودگی ها سپسیس NOS 6 (5%) 3 (3%) باکتریمی 6 (5%) 6 (5%) اختلالات گوارشی 6% درد شکمی (6%) 4 (3%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز درد قفسه سینه 8 (7%) 7 (6%) ادم NOS 8 (7%) 5 (4%) تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن درد حلق و حلق 10 (8%) 2 (2%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش 7 (6%) 6 (5%) افزایش تعریق 6 (5%) 0 (0%) اختلالات روانپزشکی بی خوابی 11 (9%) 8 (7%) بررسی ها اختلالات کراتین خون (7%) اختلالات کراتین خون (18%) افزایش phos Hypertension NOS 7 (6%) 3 (3%) * NOS، در غیر این صورت مشخص نشده است. † مقایسه کننده: وانکومایسین (1 گرم IV q12h) یا یک پنی سیلین نیمه مصنوعی ضد استافیلوکوک (مانند نافسیلین، اگزاسیلین، کلوکساسیلین، یا فلوکلوکساسیلین؛ 2 گرم IV q4h)، هر کدام با جنتامایسین با دوز پایین اولیه. واکنش‌های زیر که در بالا ذکر نشده‌اند، احتمالاً یا احتمالاً مرتبط با دارو در گروه تحت درمان با داپتومایسین گزارش شده‌اند: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ائوزینوفیلی، لنفادنوپاتی، ترومبوسیتمی، ترومبوسیتوپنی اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، ایست قلبی اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش اختلالات چشم: تاری دید اختلالات گوارشی، دردهای معده و روده ای، خشکی دهان عفونت ها و عفونت های دهان: عفونت کاندیدیایی NOS، کاندیدیاز واژینال، قارچمی، کاندیدیازیس دهان، عفونت قارچی مجاری ادراری بررسی ها: افزایش فسفر خون، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش INR، تست عملکرد کبدی غیرطبیعی، آلانین آمینوترانسفراز افزایش، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته، زمان متابولیسم پروترومبین افزایش یافته و طولانی شدن زمان متابولیسم پروترومبین: کاهش اشتها NOS اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: میالژی اختلالات سیستم عصبی: دیسکینزی، پارستزی اختلالات روانی: توهم NOS اختلالات کلیوی و ادراری: پروتئینوری، نارسایی کلیوی NOS اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش عمومی، بثورات تاولی کارآزمایی های دیگر در بزرگسالان در کارآزمایی های فاز 3 پنومونی اکتسابی از جامعه (CAP) در بیماران بزرگسال، میزان مرگ و میر و نرخ عوارض جانبی جدی قلبی تنفسی در بیماران تحت درمان با داپتومایسین بیشتر از بیماران تحت درمان با مقایسه بود. این تفاوت ها به دلیل عدم اثربخشی درمانی داپتومایسین در درمان CAP در بیمارانی بود که این عوارض جانبی را تجربه می کردند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.3)]. تغییرات آزمایشگاهی در کارآزمایی‌های عفونی پوست و ساختار پوست در بزرگسالان در بزرگسالان در کارآزمایی‌های فاز 3 cSSSI روی بیماران بزرگسالی که داپتومایسین را با دوز 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت می‌کردند، افزایش در CPK به عنوان عوارض جانبی بالینی در 15/534 (2.8٪) (2.8٪) با 811-8٪ بیماران تحت درمان با داپتومایسین گزارش شد. بیماران از 534 بیمار تحت درمان با داپتومایسین، 1 نفر (0.2%) علائم درد یا ضعف عضلانی مرتبط با افزایش CPK به بیش از 4 برابر حد بالای طبیعی (ULN) داشتند. علائم در عرض 3 روز برطرف شد و CPK طی 7 تا 10 روز پس از قطع درمان به حالت عادی بازگشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 7 تغییرات CPK را از پایه تا پایان درمان در کارآزمایی‌های بزرگسالان cSSSI خلاصه می‌کند. جدول 7: بروز افزایش CPK از سطح پایه در طول درمان در هر دو گروه درمان با داپتومایسین یا گروه درمان مقایسه‌کننده در فاز 3 کارآزمایی‌های بزرگسالان cSSSI تغییر در CPK همه بیماران بزرگسال با CPK نرمال در پایه داپتومایسین 4 میلی‌گرم/کیلوگرم (N=430) mg/kg/45* (N=374) مقایسه* (N=392) % n % n % n % n بدون افزایش 90.7 390 91.1 418 91.2 341 91.1 357 حداکثر مقدار > 1× ULN † 9.3 40 8.9 41 8.8 33 8.9 35 >2× ULN 4.9 21 4.8 22 3.7 14 3.1 12 >4× ULN 1.4 6 1.5 1.5 >4 ULN 4.4 6 6 0.4 2 1.1 4 0.0 0 >10× ULN 0.5 2 0.2 1 0.2 1 0.0 0 توجه: افزایش CPK مشاهده شده در بیماران بزرگسال تحت درمان با داپتومایسین یا مقایسه کننده از نظر بالینی یا آماری تفاوت معنی داری نداشت. * مقایسه کننده: وانکومایسین (1 گرم IV q12 ساعت) یا یک پنی سیلین نیمه مصنوعی ضد استافیلوکوک (مانند ناف سیلین، اگزاسیلین، کلوکساسیلین یا فلوکلوکساسیلین؛ 4 تا 12 گرم در روز IV در دوزهای منقسم). † ULN (حد بالای نرمال) به عنوان U/L 200 تعریف می شود. کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت استافیلوکوکوس اورئوس در بزرگسالان در S. کارآزمایی باکترمی/اندوکاردیت اورئوس در بیماران بالغ، با دوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم، 120/11 بیمار (2/9 درصد) تحت درمان با داپتومایسین، از جمله دو بیمار با سطح پایه CPK> 500 U/L، افزایش CPK به سطوح بیش از 500 U/L داشتند، در مقایسه با 1/116 (0.9%) بیماران تحت درمان با درمانگر (0.9%). از 11 بیمار تحت درمان با داپتومایسین، 4 بیمار درمان قبلی یا همزمان با یک مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز داشتند. سه نفر از این 11 بیمار تحت درمان با داپتومایسین درمان را به دلیل افزایش CPK قطع کردند، در حالی که یک بیمار تحت درمان با مقایسه کننده درمان را قطع نکرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید داپتومایسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، ترومبوسیتوپنی شرایط عمومی و محل تجویز: تب اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی. واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، خارش، کهیر، تنگی نفس، مشکل در بلع، اریتم تنه، و ائوزینوفیلی ریوی [s ee Contraindications (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی] در عفونت‌ها (5.1) اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] بررسی های آزمایشگاهی: کاهش تعداد پلاکت ها اختلالات اسکلتی عضلانی: افزایش میوگلوبین. رابدومیولیز (برخی گزارش‌ها شامل بیمارانی بود که به طور همزمان با داپتومایسین و مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA درمان می‌شدند) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.1)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ذات الریه، پنومونی سازماندهی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: واکنش های پوستی جدی، از جمله سندرم استیونز-جانسون و بثورات وزیکولوبولوز (با یا بدون درگیری غشای مخاطی)، ناهنجاری های ژنرالیزه مجدد اگزانتماتوز: پوستولوزیس تهوع و استروژن اختلالات ادراری: آسیب حاد کلیه، نارسایی کلیوی و نارسایی کلیه حس های ویژه: اختلالات بینایی

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود منتشر شده در مورد استفاده از داپتومایسین در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی که در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، داپتومایسین به‌ترتیب در دوزهای 2 و 4 برابر دوز 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم انسان (بر اساس سطح بدن) به‌صورت داخل وریدی در طول اندام‌زایی تجویز شد. هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در موش های باردار، داپتومایسین به صورت داخل وریدی در دوزهای 5، 20، یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز طی روزهای حاملگی 6 تا 18 تجویز شد. افزایش وزن بدن مادر به میزان 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. در بالاترین دوز 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هیچ اثر جنینی / جنینی مشاهده نشد، دوز تقریباً 2 برابر بیشتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده 6 میلی گرم بر کیلوگرم (بر اساس سطح بدن). در خرگوش های باردار، داپتومایسین به صورت داخل وریدی در دوزهای 5، 20 یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز طی روزهای 6 تا 15 حاملگی تجویز شد. افزایش وزن بدن مادر و مصرف غذا به میزان 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. در بالاترین دوز 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هیچ اثر جنینی / جنینی مشاهده نشد، دوز تقریباً 4 برابر بیشتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده 6 میلی گرم بر کیلوگرم (بر اساس سطح بدن). در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد قبل از زایمان، داپتومایسین به صورت داخل وریدی به موش‌های ماده در دوزهای 2، 25، 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از 14 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. تا بالاترین دوز 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ اثری بر رشد قبل و بعد از زایمان مشاهده نشد، دوز تقریباً 2 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده انسانی 6 میلی گرم بر کیلوگرم (بر اساس سطح بدن) 1 .

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات منتشر شده محدود گزارش می دهد که داپتومایسین در شیر مادر در دوزهای 0.1٪ از دوز مادر وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید] 2،3،4. اطلاعاتی در مورد اثرات داپتومایسین بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات داپتومایسین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به داپتومایسین و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از داپتومایسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی داپتومایسین برای تزریق در بیماران اطفال ثابت نشده است. از مصرف داپتومایسین در کودکان کمتر از یک سال به دلیل خطر اثرات بالقوه بر روی سیستم های عضلانی، عصبی-عضلانی و/یا عصبی (اعم از محیطی و/یا مرکزی) که در سگ های نوزاد مشاهده شده است خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 534 بیمار بزرگسال تحت درمان با داپتومایسین در فاز 3 کارآزمایی های بالینی کنترل شده عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI)، 27 درصد 65 سال یا بیشتر و 12 درصد 75 سال یا بیشتر سن داشتند. از 120 بیمار بزرگسال تحت درمان با داپتومایسین در فاز 3 کارآزمایی بالینی کنترل شده S. باکتریمی/اندوکاردیت اورئوس، 25 درصد 65 سال یا بیشتر و 16 درصد 75 سال یا بیشتر سن داشتند. در فاز 3 کارآزمایی بالینی بزرگسالان cSSSI و استافیلوکوکوس اورئوس باکتریمی/اندوکاردیت، میزان موفقیت بالینی در بیماران بالای 65 سال کمتر از بیماران کمتر از 65 سال بود. علاوه بر این، عوارض جانبی اورژانسی درمان در بیماران بالای 65 سال بیشتر از بیماران کمتر از 65 سال بود. قرار گرفتن در معرض داپتومایسین در افراد مسن سالم بیشتر از افراد بالغ جوان سالم بود. با این حال، هیچ تنظیمی در دوز داپتومایسین برای بیماران مسن با کلیرانس کراتینین (CL CR) ≥30 میلی لیتر در دقیقه ضروری نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی داپتومایسین عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود. بنابراین، اصلاح فاصله دوز داپتومایسین برای بیماران بالغ با CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه، از جمله بیمارانی که همودیالیز یا دیالیز صفاقی متحرک مداوم (CAPD) دریافت می کنند، توصیه می شود. در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی، هم عملکرد کلیوی و هم کراتین فسفوکیناز (CPK) باید بیشتر از یک بار در هفته کنترل شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.8)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی داپتومایسین عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود. بنابراین، اصلاح فاصله دوز داپتومایسین برای بیماران بالغ با CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه، از جمله بیمارانی که همودیالیز یا دیالیز صفاقی متحرک مداوم (CAPD) دریافت می کنند، توصیه می شود. در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی، هم عملکرد کلیوی و هم کراتین فسفوکیناز (CPK) باید بیشتر از یک بار در هفته کنترل شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.8)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر داپتومایسین یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک بر اساس مدل های حیوانی عفونت، به نظر می رسد فعالیت ضد میکروبی داپتومایسین با نسبت AUC/MIC (ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان/حداقل غلظت بازدارنده) برای پاتوژن های خاص، از جمله استافیلوکوکوس اورئوس، مرتبط باشد. پارامتر اصلی فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک به بهترین وجه مرتبط با درمان بالینی و میکروبیولوژیکی در کارآزمایی‌های بالینی با داپتومایسین مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک داپتومایسین در طی یک دوره 30 دقیقه ای در بزرگسالان تجویز می شود پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین و انحراف استاندارد (SD) داپتومایسین در حالت پایدار پس از تجویز داخل وریدی (IV) داپتومایسین در یک دوره 30 دقیقه ای در 4 تا 12 T بزرگسالان سالم قابل جمع آوری در 4 تا 12 Tg/h است. 9. جدول 9: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک داپتومایسین در داوطلبان بزرگسال سالم در دوز حالت پایدار* † (میلی گرم بر کیلوگرم) پارامترهای فارماکوکینتیک ‡ AUC 0-24 (میلی‌گرم گرم)

• h/mL) t 1/2 (h) V ss (L/kg) CL T (mL/h/kg) C max (mcg/mL) 4 (N=6) 494 (75) 8.1 (1.0) 0.096 (0.009) 8.3 (1.3) 57.8 (3.0) 6 (N=6) 632 (78) 7.9 (1.0) 0.101 (0.007) 9.1 (1.5) 93.9 (6.0) 8 (N=6) 858 (213) 8.3 (2.2) 0.101 (0.013) 9.0 (3.0) 123.3 (16.0) 10 (N=9) 1039 (178) 7.9 (0.6) 0.098 (0.017) 8.8 (2.2) 141.1 (24.0) 12 (N=9) 1277 (253) 7.7 (1.1) 0.097 (0.018) 9.0 (2.8) 183.7 (25.0) * Daptomycin was administered by IV infusion over a 30-minute period. † Doses of daptomycin in excess of 6 mg/kg have not been approved. ‡ AUC 0-24 , area under the concentration-time curve from 0 to 24 hours; t 1/2 , elimination half-life; Vss, volume of distribution at steady-state; CLT, total plasma clearance; C max , maximum plasma concentration Daptomycin pharmacokinetics were generally linear and time-independent at daptomycin doses of 4 to 12 mg/kg q24h administered by IV infusion over a 30-minute period for up to 14 days. Steady-state trough concentrations were achieved by the third daily dose. The mean (SD) steady-state trough concentrations attained following the administration of 4, 6, 8, 10, and 12 mg/kg q24h were 5.9 (1.6), 6.7 (1.6), 10.3 (5.5), 12.9 (2.9), and 13.7 (5.2) mcg/mL, respectively. Daptomycin Administered over a 2-Minute Period in Adults Following IV administration of daptomycin over a 2-minute period to healthy adult volunteers at doses of 4 mg/kg (N=8) and 6 mg/kg (N=12), the mean (SD) steady-state systemic exposure (AUC) values were 475 (71) and 701 (82) mcg
• h/ml به ترتیب. مقادیر حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) در پایان دوره 2 دقیقه ای به اندازه کافی در این مطالعه تعیین نشد. با این حال، با استفاده از پارامترهای فارماکوکینتیک از 14 داوطلب بالغ سالم که یک دوز واحد داپتومایسین 6 میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی را در یک دوره 30 دقیقه‌ای در یک مطالعه جداگانه دریافت کردند، مقادیر Cmax حالت پایدار برای داپتومایسین 4 و 6 میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی در طی یک دوره تزریقی شبیه‌سازی شد. میانگین شبیه سازی شده (SD) مقادیر Cmax حالت پایدار به ترتیب 77.7 (8.1) و 116.6 (12.2) mcg/mL بود. توزیع داپتومایسین به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً به آلبومین سرم، به روشی مستقل از غلظت متصل می شود. میانگین کلی اتصال بین 90 تا 93 درصد است. در مطالعات بالینی، میانگین اتصال پروتئین سرم در افراد بالغ با کلیرانس کراتینین (CL CR) ≥30 میلی لیتر در دقیقه با افراد بالغ سالم با عملکرد کلیوی طبیعی قابل مقایسه بود. با این حال، روندی به سمت کاهش اتصال پروتئین سرم در میان افراد مبتلا به CL CR <30 میلی‌لیتر در دقیقه (88%)، از جمله افرادی که همودیالیز (86%) و دیالیز صفاقی سرپایی مداوم (CAPD) (84%) داشتند، وجود داشت. اتصال به پروتئین داپتومایسین در افراد بالغ با نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh B) مشابه آن در افراد بالغ سالم بود. حجم توزیع داپتومایسین در حالت پایدار (Vss) در افراد بالغ سالم تقریباً 1/0 لیتر بر کیلوگرم بود و مستقل از دوز بود. متابولیسم در مطالعات آزمایشگاهی، داپتومایسین توسط میکروزوم های کبد انسان متابولیزه نشد. در 5 بزرگسال سالم پس از تزریق 14 C-daptomycin نشاندار شده رادیواکتیو، رادیواکتیویته کل پلاسما مشابه غلظت تعیین شده توسط روش میکروبیولوژیکی بود. متابولیت‌های غیرفعال در ادرار شناسایی شدند که با تفاوت بین غلظت کل رادیواکتیو و غلظت فعال میکروبیولوژیکی مشخص می‌شود. در یک مطالعه جداگانه، هیچ متابولیتی در پلاسما در روز 1 پس از تجویز داپتومایسین 6 میلی گرم بر کیلوگرم به افراد بالغ مشاهده نشد. مقادیر جزئی از سه متابولیت اکسیداتیو و یک ترکیب ناشناس در ادرار شناسایی شد. محل متابولیسم مشخص نشده است. دفع داپتومایسین عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود. در یک مطالعه تعادل توده بر روی 5 فرد بالغ سالم با استفاده از داپتومایسین نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 78٪ از دوز تجویز شده از ادرار بر اساس رادیواکتیویته کل (تقریباً 52٪ از دوز بر اساس غلظت های فعال میکروبیولوژیکی) و 5.7٪ از دوز تجویز شده از مدفوع (بر اساس رادیواکتیویته کل تا 9 روز) بازیابی شد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی پارامترهای فارماکوکینتیک مشتق از جمعیت برای بیماران بالغ آلوده (عفونت های پوستی و ساختار پوستی پیچیده [cSSSI] و باکتریمی استافیلوکوکوس اورئوس) و افراد بالغ غیر عفونی با درجات مختلف عملکرد کلیوی تعیین شد (جدول 10). کلیرانس پلاسما (CLT)، نیمه عمر حذف (t 1/2)، و حجم توزیع در حالت پایدار (Vss) در بیماران مبتلا به cSSSI مشابه بیماران مبتلا به باکتریمی استافیلوکوکوس اورئوس بود. پس از تجویز داپتومایسین 4 میلی‌گرم/کیلوگرم در هر 24 ساعت با انفوزیون IV طی یک دوره 30 دقیقه‌ای، میانگین CLT در بین افراد و بیماران با خفیف (CL CR 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه)، متوسط (CL CR 30 تا <50 میلی‌لیتر/دقیقه) و شدید (CLair <30 ml/min) و شدید (CLair <30 ml/min) 9%، 22% و 46% کمتر بود. به ترتیب، نسبت به کسانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند (CL CR > 80 میلی لیتر در دقیقه). میانگین مواجهه سیستمیک حالت پایدار (AUC)، t 1/2، و Vss با کاهش عملکرد کلیه افزایش یافت، اگرچه میانگین AUC برای بیماران مبتلا به CL CR 30 تا 80 میلی لیتر در دقیقه تفاوت قابل توجهی با میانگین AUC برای بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی نداشت. میانگین AUC برای بیماران مبتلا به CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه و برای بیماران تحت دیالیز (CAPD و همودیالیز با دوز پس از دیالیز) به ترتیب تقریباً 2 و 3 برابر بیشتر از بیماران با عملکرد طبیعی کلیه بود. میانگین C max از 60 تا 70 میکروگرم در میلی لیتر در بیماران مبتلا به CL CR ≥30 میلی لیتر در دقیقه بود، در حالی که میانگین C max برای بیماران با CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه از 41 تا 58 میکروگرم در میلی لیتر بود. پس از تجویز داپتومایسین 6 mg/kg در هر 24 ساعت با انفوزیون IV طی یک دوره 30 دقیقه ای، میانگین Cmax بین 80 تا 114 میکروگرم بر میلی لیتر در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​و مشابه بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی بود. جدول 10: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت داپتومایسین پس از تزریق داپتومایسین 4 mg/kg یا 6 mg/kg به بیماران بالغ آلوده و افراد بالغ غیر آلوده با درجات مختلف عملکرد کلیوی پارامترهای فارماکوکینتیک عملکرد کلیه عملکرد کلیوی * t 1/2 † mg/kg (L/kg) 4 mg/kg CL T † (mL/h/kg) 4 mg/kg AUC 0-∞ † (mcg
• h/mL) 4 mg/kg AUC ss ‡ (mcg
• h/mL) 6 mg/kg C min, ss ‡ (mcg/mL) 6 mg/kg نرمال (CL CR > 80 ml/min) 9.39 (4.74) N=165 0.13 (0.05) N=165 10.9 (4.0) N=7 (16554) N=62 6.9 (3.5) N=61 نارسایی خفیف کلیوی (CL CR 50 تا 80mL/min) 10.75 (8.36) N=64 0.12 (0.05) N=64 9.9 (4.0) N=64 466 (175) N=64 466 (175) N=64 466 (175) N=64 466 (175) (5.6) N=29 نارسایی کلیوی متوسط (CL CR 30 تا <50mL/min) 14.70 (10.50) N=24 0.15 (0.06) N=24 8.5 (3.4) N = 24 560 (258) N = 24 868 (349) N = 15 19.0 (9.0) N = 14 نارسایی شدید کلیوی (CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه) 27.83 (14.85) N = 8 0.20 N = 8.9 (0.15 N = 0.15) (467) N=8 1050 (892) N=2 24.4 (21.4) N=2 همودیالیز 30.51 (6.51) N=16 0.16 (0.04) N=16 3.9 (2.1) N=16 1193 (399) N=16 1193 (399) N=16 1193 (399) NA5. N=5 0.11 (0.02) N=5 2.9 (0.4) N=5 1409 (238) N=5 NA NA توجه: داپتومایسین طی یک دوره 30 دقیقه ای تجویز شد. * CL CR، ترخیص کالا از گمرک کراتینین با استفاده از معادله Cockcroft-Gault با وزن واقعی بدن برآورد شد. CAPD، دیالیز صفاقی سرپایی مداوم. AUC 0-∞، مساحت زیر منحنی غلظت-زمان برون یابی شده تا بی نهایت. AUC ss، سطح زیر منحنی غلظت-زمان محاسبه شده در بازه دوز 24 ساعته در حالت پایدار. C دقیقه، ss، غلظت پایین در حالت پایدار. NA، قابل اجرا نیست. † پارامترهای به دست آمده به دنبال یک دوز واحد از بیماران مبتلا به عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست و افراد سالم. ‡ پارامترهای به دست آمده در حالت پایدار از بیماران مبتلا به باکتریمی استافیلوکوکوس اورئوس. از آنجایی که دفع کلیوی راه اصلی دفع است، تنظیم فاصله دوز داپتومایسین در بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی (CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه) ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. اختلال کبدی فارماکوکینتیک داپتومایسین در 10 فرد بالغ با نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) بررسی شد و با داوطلبان بالغ سالم (N = 9) که از نظر جنسیت، سن و وزن مطابقت داشتند، مقایسه شد. فارماکوکینتیک داپتومایسین در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی تغییری نکرد. هنگامی که داپتومایسین در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی تجویز می شود، هیچ تنظیم دوز مجاز نیست. فارماکوکینتیک داپتومایسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) ارزیابی نشده است. جنسیت هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی مرتبط با جنسیت در فارماکوکینتیک داپتومایسین مشاهده نشده است. هنگام تجویز داپتومایسین، هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت مجاز نیست. سالمندان فارماکوکینتیک داپتومایسین در 12 فرد مسن سالم (75 سال ≥) و 11 فرد سالم سالم (18 تا 30 سال) مورد بررسی قرار گرفت. پس از تجویز تک دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم داپتومایسین با انفوزیون وریدی در طی یک دوره 30 دقیقه ای، میانگین کلیرانس کل داپتومایسین تقریباً 35 درصد کمتر و میانگین AUC 0-∞ در افراد مسن تقریباً 58 درصد بیشتر از افراد بالغ جوان سالم بود. هیچ تفاوتی در C max وجود نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. چاقی فارماکوکینتیک داپتومایسین در 6 فرد بالغ چاق متوسط ​​(شاخص توده بدن [BMI] 25 تا 39.9 کیلوگرم بر متر مربع) و 6 فرد بسیار چاق (BMI ≥40 کیلوگرم بر متر مربع) و گروه کنترل که از نظر سن، جنس و عملکرد کلیوی مطابقت داشتند، ارزیابی شد. پس از تجویز داپتومایسین با انفوزیون وریدی طی یک دوره 30 دقیقه ای به عنوان یک دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس وزن کل بدن، کلیرانس پلاسمایی داپتومایسین نرمال شده به وزن کل بدن تقریباً 15٪ در افراد چاق متوسط ​​و 23٪ در افراد بسیار چاق نسبت به افراد غیر چاق کمتر بود. AUC 0-∞ داپتومایسین در افراد چاق متوسط ​​تقریباً 30 درصد بیشتر و در افراد بسیار چاق 31 درصد بیشتر از افراد غیر چاق بود. تفاوت ها به احتمال زیاد به دلیل تفاوت در کلیرانس کلیوی داپتومایسین بود. هیچ تنظیم دوز داپتومایسین در بیماران چاق ضروری نیست. اطفال فارماکوکینتیک داپتومایسین در جمعیت های کودکان (کمتر از 18 سال) ثابت نشده است [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (13.2)]. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck & Co., Inc.'s Cubicin (داپتومایسین برای تزریق) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck & Co.، این محصول دارویی با آن اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است. تداخلات دارو و دارو مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی با سلول های کبدی انسان نشان می دهد که داپتومایسین فعالیت ایزوفرم های سیتوکروم P450 انسانی زیر را مهار یا القا نمی کند: 1A2، 2A6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، و 3A4. بعید است که داپتومایسین متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط سیستم P450 را مهار یا القا کند. آزترونام در مطالعه ای که در آن 15 فرد بالغ سالم یک دوز واحد از داپتومایسین 6 میلی گرم/کیلوگرم وریدی و دوز ترکیبی داپتومایسین 6 میلی گرم/کیلوگرم وریدی و آزترونام 1 گرم وریدی را دریافت کردند، که در یک دوره 30 دقیقه ای تجویز شد، C max و AUC 0-∞ با دپتومایسین به طور قابل توجهی کاهش پیدا نکردند. توبرامایسین در مطالعه‌ای که در آن 6 مرد بالغ سالم یک دوز واحد از داپتومایسین 2 میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی، توبرامایسین 1 میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی، و هر دو را به صورت ترکیبی، طی یک دوره 30 دقیقه‌ای دریافت کردند، میانگین Cmax و AUC 0-∞ داپتومایسین زمانی که داپتومایسین با کومینی 8 و 8 استر به ترتیب 7/12 درصد بالاتر بود. توبرامایسین میانگین Cmax و AUC 0-∞ توبرامایسین به ترتیب 10.7% و 6.6% کمتر بود، زمانی که توبرامایسین با داپتومایسین تجویز شد. این تفاوت ها از نظر آماری معنی دار نبودند. تعامل بین داپتومایسین و توبرامایسین با دوز بالینی داپتومایسین ناشناخته است. وارفارین در 16 فرد بالغ سالم، تجویز داپتومایسین 6 میلی‌گرم/کیلوگرم در هر 24 ساعت به‌صورت انفوزیون وریدی در یک دوره 30 دقیقه‌ای به مدت 5 روز، با تجویز همزمان یک دوز خوراکی وارفارین (25 میلی‌گرم) در روز پنجم، تأثیر قابل‌توجهی بر فارماکوکینتیک هر دو دارو نداشت و به‌طور قابل‌توجهی تغییری در سطح بین‌المللی نداشت. سیمواستاتین در 20 فرد بالغ سالم که دوز ثابت روزانه سیمواستاتین 40 میلی گرم دریافت کردند، تجویز داپتومایسین 4 میلی گرم/کیلوگرم در هر 24 ساعت با انفوزیون وریدی در یک دوره 30 دقیقه ای به مدت 14 روز (10=N) هیچ تاثیری بر غلظت های پایین سیمواستاتین پلاسما نداشت و از جمله عوارض اسکلتی، با عوارض جانبی بیشتر همراهی نداشت. افراد یک بار در روز دارونما دریافت کردند (10=N) [ به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.1)] مراجعه کنید. پروبنسید تجویز همزمان پروبنسید (500 میلی گرم 4 بار در روز) و یک دوز منفرد از داپتومایسین 4 میلی گرم بر کیلوگرم با انفوزیون وریدی طی یک دوره 30 دقیقه ای در بزرگسالان به طور قابل توجهی Cmax یا AUC 0-∞ داپتومایسین را تغییر نداد.

12.4 میکروبیولوژی داپتومایسین متعلق به کلاس لیپوپپتید حلقوی آنتی باکتریال است. داپتومایسین در درمان عفونت‌های ناشی از باکتری‌های هوازی گرم مثبت کاربرد بالینی دارد. طیف فعالیت داپتومایسین در شرایط آزمایشگاهی بیشتر باکتری‌های بیماری‌زای گرم مثبت مرتبط بالینی را در بر می‌گیرد. داپتومایسین فعالیت باکتری کشی سریع و وابسته به غلظت را در برابر باکتری های گرم مثبت در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد. این هم با منحنی‌های کشتن زمان و هم با نسبت‌های MBC/MIC (حداقل غلظت باکتری‌کشی/حداقل غلظت بازدارنده) با استفاده از روش رقت‌سازی براث نشان داده شده است. داپتومایسین فعالیت باکتری کشی را در شرایط آزمایشگاهی در برابر فاز ثابت S حفظ کرد. اورئوس در گیاهان اندوکاردی شبیه سازی شده اهمیت بالینی این امر مشخص نیست. مکانیسم اثر داپتومایسین به غشای سلولی باکتری متصل می شود و باعث دپلاریزاسیون سریع پتانسیل غشا می شود. این از دست دادن پتانسیل غشا باعث مهار سنتز DNA، RNA و پروتئین می شود که منجر به مرگ سلولی باکتری می شود. مقاومت مکانیسم(های) مقاومت به داپتومایسین به طور کامل شناخته نشده است. در حال حاضر، هیچ عنصر قابل انتقال شناخته شده ای وجود ندارد که به داپتومایسین مقاومت کند. تداخلات با سایر آنتی باکتریال ها مطالعات آزمایشگاهی برهمکنش داپتومایسین را با سایر آنتی باکتریال ها بررسی کرده اند. آنتاگونیسم، همانطور که توسط مطالعات منحنی کشتن تعیین می شود، مشاهده نشده است. برهمکنش های هم افزایی داپتومایسین با آمینوگلیکوزیدها، آنتی باکتریال های بتالاکتام و ریفامپین در برابر برخی ایزوله های استافیلوکوک (از جمله برخی ایزوله های مقاوم به متی سیلین) و انتروکوک ها (از جمله برخی ایزوله های مقاوم به وانکومایسین) نشان داده شده است. کارآزمایی‌های پیچیده عفونت پوست و ساختار پوست (cSSSI) در بزرگسالان ظهور ایزوله‌های غیر حساس به داپتومایسین در 2 بیمار آلوده در مجموعه آزمایش‌های بالینی فاز 2 و فاز 3 محوری cSSSI در بیماران بزرگسال رخ داد. در یک مورد، یک استافیلوکوکوس اورئوس غیر حساس از یک بیمار در کارآزمایی فاز 2 که داپتومایسین را با دوز کمتر از پروتکل مشخص شده برای 5 روز اولیه درمان دریافت کرد، جدا شد. در مورد دوم، یک انتروکوکوس فکالیس غیر حساس از یک بیمار مبتلا به زخم عفونی عفونی که در یک کارآزمایی نجات ثبت نام شده بود، جدا شد. اس. اورئوس باکتریمی/اندوکاردیت و دیگر کارآزمایی‌های پس از تایید در بزرگسالان در آزمایش‌های بالینی بعدی در بیماران بزرگسال، ایزوله‌های غیر حساس بازیابی شدند. استافیلوکوکوس اورئوس از یک بیمار در یک کارآزمایی با استفاده دلسوزانه و از 7 بیمار در کارآزمایی باکتریمی/اندوکاردیت استافیلوکوکوس اورئوس جدا شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. یک E. در یک کارآزمایی انتروکوک مقاوم به وانکومایسین، فاسیوم از یک بیمار جدا شد. فعالیت ضد میکروبی نشان داده شده است که داپتومایسین در برابر اکثر جدایه‌های میکروارگانیسم‌های زیر هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی فعال است [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. باکتری گرم مثبت انتروکوکوس فکالیس (فقط ایزوله های حساس به وانکومایسین) استافیلوکوکوس اورئوس (از جمله ایزوله های مقاوم به متی سیلین) استرپتوکوک آگالاکتیه استرپتوکوکوس دیسگالاکتیه زیر گونه. equisimilis Streptococcus pyogenes داده های آزمایشگاهی زیر در دسترس است، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر دارای حداقل غلظت بازدارنده در شرایط آزمایشگاهی (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس داپتومایسین در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم هستند. با این حال، کارایی داپتومایسین در درمان عفونت های بالینی ناشی از این باکتری ها در کارآزمایی های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است. باکتری های گرم مثبت Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis (ایزوله های مقاوم به وانکومایسین) Enterococcus faecium (از جمله ایزوله های مقاوم به وانکومایسین) استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس (از جمله ایزوله های مقاوم به متی سیلین) معیارهای تفسیری آزمون حساسیت و روش های آزمون مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت که توسط FDA برای این دارو به رسمیت شناخته شده است، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

داپتومایسین در یک دوره 30 دقیقه ای در بزرگسالان تجویز می شود پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین و انحراف استاندارد (SD) داپتومایسین در حالت پایدار به دنبال تزریق داخل وریدی (IV) داپتومایسین در طی یک دوره 30 دقیقه ای با دوز 4 تا 12 میلی گرم بر کیلوگرم در بزرگسالان جوان قابل جمع بندی 9 T در 24 ساعت است. میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک داپتومایسین در داوطلبان بزرگسال سالم در دوز حالت پایدار* † (میلی گرم بر کیلوگرم) پارامترهای فارماکوکینتیک ‡ AUC 0-24 (میلی‌گرم گرم)

• h/mL) t 1/2 (h) V ss (L/kg) CL T (mL/h/kg) C max (mcg/mL) 4 (N=6) 494 (75) 8.1 (1.0) 0.096 (0.009) 8.3 (1.3) 57.8 (3.0) 6 (N=6) 632 (78) 7.9 (1.0) 0.101 (0.007) 9.1 (1.5) 93.9 (6.0) 8 (N=6) 858 (213) 8.3 (2.2) 0.101 (0.013) 9.0 (3.0) 123.3 (16.0) 10 (N=9) 1039 (178) 7.9 (0.6) 0.098 (0.017) 8.8 (2.2) 141.1 (24.0) 12 (N=9) 1277 (253) 7.7 (1.1) 0.097 (0.018) 9.0 (2.8) 183.7 (25.0) * Daptomycin was administered by IV infusion over a 30-minute period. † Doses of daptomycin in excess of 6 mg/kg have not been approved. ‡ AUC 0-24 , area under the concentration-time curve from 0 to 24 hours; t 1/2 , elimination half-life; Vss, volume of distribution at steady-state; CLT, total plasma clearance; C max , maximum plasma concentration Daptomycin pharmacokinetics were generally linear and time-independent at daptomycin doses of 4 to 12 mg/kg q24h administered by IV infusion over a 30-minute period for up to 14 days. Steady-state trough concentrations were achieved by the third daily dose. The mean (SD) steady-state trough concentrations attained following the administration of 4, 6, 8, 10, and 12 mg/kg q24h were 5.9 (1.6), 6.7 (1.6), 10.3 (5.5), 12.9 (2.9), and 13.7 (5.2) mcg/mL, respectively. Daptomycin Administered over a 2-Minute Period in Adults Following IV administration of daptomycin over a 2-minute period to healthy adult volunteers at doses of 4 mg/kg (N=8) and 6 mg/kg (N=12), the mean (SD) steady-state systemic exposure (AUC) values were 475 (71) and 701 (82) mcg
• h/mL, respectively. Values for maximum plasma concentration (C max ) at the end of the 2-minute period could not be determined adequately in this study. However, using pharmacokinetic parameters from 14 healthy adult volunteers who received a single dose of daptomycin 6 mg/kg IV administered over a 30-minute period in a separate study, steady-state C max values were simulated for daptomycin 4 and 6 mg/kg IV administered over a 2-minute period. The simulated mean (SD) steady-state C max values were 77.7 (8.1) and 116.6 (12.2) mcg/mL, respectively. Distribution Daptomycin is reversibly bound to human plasma proteins, primarily to serum albumin, in a concentration-independent manner. The overall mean binding ranges from 90 to 93%. In clinical studies, mean serum protein binding in adult subjects with creatinine clearance (CL CR ) ≥30 mL/min was comparable to that observed in healthy adult subjects with normal renal function. However, there was a trend toward decreasing serum protein binding among subjects with CL CR <30 mL/min (88%), including those receiving hemodialysis (86%) and continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) (84%). The protein binding of daptomycin in adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) was similar to that in healthy adult subjects. The volume of distribution at steady-state (Vss) of daptomycin in healthy adult subjects was approximately 0.1 L/kg and was independent of dose. Metabolism In in vitro studies, daptomycin was not metabolized by human liver microsomes. In 5 healthy adults after infusion of radiolabeled 14 C-daptomycin, the plasma total radioactivity was similar to the concentration determined by microbiological assay. Inactive metabolites were detected in urine, as determined by the difference between total radioactive concentrations and microbiologically active concentrations. In a separate study, no metabolites were observed in plasma on Day 1 following the administration of daptomycin at 6 mg/kg to adult subjects. Minor amounts of three oxidative metabolites and one unidentified compound were detected in urine. The site of metabolism has not been identified. Excretion Daptomycin is excreted primarily by the kidneys. In a mass balance study of 5 healthy adult subjects using radiolabeled daptomycin, approximately 78% of the administered dose was recovered from urine based on total radioactivity (approximately 52% of the dose based on microbiologically active concentrations), and 5.7% of the administered dose was recovered from feces (collected for up to 9 days) based on total radioactivity. Specific Populations Renal Impairment Population-derived pharmacokinetic parameters were determined for infected adult patients (complicated skin and skin structure infections [cSSSI] and S. aureus bacteremia) and noninfected adult subjects with various degrees of renal function (Table 10). Total plasma clearance (CLT), elimination half-life (t 1/2 ), and volume of distribution at steady-state (V ss ) in patients with cSSSI were similar to those in patients with S. aureus bacteremia. Following administration of daptomycin 4 mg/kg q24h by IV infusion over a 30-minute period, the mean CLT was 9%, 22%, and 46% lower among subjects and patients with mild (CL CR 50 to 80 mL/min), moderate (CL CR 30 to <50 mL/min), and severe (CL CR <30 mL/min) renal impairment, respectively, than in those with normal renal function (CL CR >80 mL/min). The mean steady-state systemic exposure (AUC), t 1/2 , and Vss increased with decreasing renal function, although the mean AUC for patients with CL CR 30 to 80 mL/min was not markedly different from the mean AUC for patients with normal renal function. The mean AUC for patients with CL CR <30 mL/min and for patients on dialysis (CAPD and hemodialysis dosed post-dialysis) was approximately 2 and 3 times higher, respectively, than for patients with normal renal function. The mean C max ranged from 60 to 70 mcg/mL in patients with CL CR ≥30 mL/min, while the mean C max for patients with CL CR <30 mL/min ranged from 41 to 58 mcg/mL. After administration of daptomycin 6 mg/kg q24h by IV infusion over a 30-minute period, the mean C max ranged from 80 to 114 mcg/mL in patients with mild to moderate renal impairment and was similar to that of patients with normal renal function. Table 10: Mean (SD) Daptomycin Population Pharmacokinetic Parameters Following Infusion of Daptomycin 4 mg/kg or 6 mg/kg to Infected Adult Patients and Non-infected Adult Subjects with Various Degrees of Renal Function Renal Function Pharmacokinetic Parameters* t 1/2 † (h) 4 mg/kg V ss † (L/kg) 4 mg/kg CL T † (mL/h/kg) 4 mg/kg AUC 0-∞ † (mcg
• h/mL) 4 mg/kg AUC ss ‡ (mcg
• h/mL) 6 mg/kg C min,ss ‡ (mcg/mL) 6 mg/kg Normal (CL CR >80 mL/min) 9.39 (4.74) N=165 0.13 (0.05) N=165 10.9 (4.0) N=165 417 (155) N=165 545 (296) N=62 6.9 (3.5) N=61 Mild Renal Impairment (CL CR 50 to 80mL/min) 10.75 (8.36) N=64 0.12 (0.05) N=64 9.9 (4.0) N=64 466 (177) N=64 637 (215) N=29 12.4 (5.6) N=29 Moderate Renal Impairment (CL CR 30 to <50mL/min) 14.70 (10.50) N=24 0.15 (0.06) N=24 8.5 (3.4) N=24 560 (258) N=24 868 (349) N=15 19.0 (9.0) N=14 Severe Renal Impairment (CL CR <30 mL/min) 27.83 (14.85) N=8 0.20 (0.15) N=8 5.9 (3.9) N=8 925 (467) N=8 1050 (892) N=2 24.4 (21.4) N=2 Hemodialysis 30.51 (6.51) N=16 0.16 (0.04) N=16 3.9 (2.1) N=16 1193 (399) N=16 NA NA CAPD 27.56 (4.53) N=5 0.11 (0.02) N=5 2.9 (0.4) N=5 1409 (238) N=5 NA NA Note: Daptomycin was administered over a 30-minute period. * CL CR , creatinine clearance estimated using the Cockcroft-Gault equation with actual body weight; CAPD, continuous ambulatory peritoneal dialysis; AUC 0-∞ , area under the concentration-time curve extrapolated to infinity; AUC ss , area under the concentration-time curve calculated over the 24-hour dosing interval at steady-state; C min,ss, trough concentration at steady-state; NA, not applicable. † Parameters obtained following a single dose from patients with complicated skin and skin structure infections and healthy subjects. ‡ Parameters obtained at steady-state from patients with S. aureus bacteremia. Because renal excretion is the primary route of elimination, adjustment of daptomycin dosage interval is necessary in adult patients with severe renal impairment (CL CR <30 mL/min) [ see Dosage and Administration ( 2.4 ) ]. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of daptomycin were evaluated in 10 adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) and compared with those in healthy adult volunteers (N=9) matched for gender, age, and weight. The pharmacokinetics of daptomycin were not altered in subjects with moderate hepatic impairment. No dosage adjustment is warranted when daptomycin is administered to patients with mild to moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of daptomycin in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) have not been evaluated. Gender No clinically significant gender-related differences in daptomycin pharmacokinetics have been observed. No dosage adjustment is warranted based on gender when daptomycin is administered. Geriatric The pharmacokinetics of daptomycin were evaluated in 12 healthy elderly subjects (≥75 years of age) and 11 healthy young adult controls (18 to 30 years of age). Following administration of a single 4 mg/kg dose of daptomycin by IV infusion over a 30-minute period, the mean total clearance of daptomycin was approximately 35% lower and the mean AUC 0-∞ was approximately 58% higher in elderly subjects than in healthy young adult subjects. There were no differences in C max [ see Use in Specific Populations ( 8.5 ) ]. Obesity The pharmacokinetics of daptomycin were evaluated in 6 moderately obese (Body Mass Index [BMI] 25 to 39.9 kg/m 2 ) and 6 extremely obese (BMI ≥40 kg/m 2 ) adult subjects and controls matched for age, gender, and renal function. Following administration of daptomycin by IV infusion over a 30-minute period as a single 4 mg/kg dose based on total body weight, the total plasma clearance of daptomycin normalized to total body weight was approximately 15% lower in moderately obese subjects and 23% lower in extremely obese subjects than in nonobese controls. The AUC 0-∞ of daptomycin was approximately 30% higher in moderately obese subjects and 31% higher in extremely obese subjects than in nonobese controls. The differences were most likely due to differences in the renal clearance of daptomycin. No adjustment of daptomycin dosage is warranted in obese patients. Pediatric The pharmacokinetics of daptomycin in pediatric populations (<18 years of age) have not been established [ see Nonclinical Toxicology ( 13.2 ) ]. Pediatric use information is approved for Merck & Co., Inc.’s Cubicin (daptomycin for injection). However, due to Merck & Co., Inc.’s marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that pediatric information. Drug-Drug Interactions In Vitro Studies In vitro studies with human hepatocytes indicate that daptomycin does not inhibit or induce the activities of the following human cytochrome P450 isoforms: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4. It is unlikely that daptomycin will inhibit or induce the metabolism of drugs metabolized by the P450 system. Aztreonam In a study in which 15 healthy adult subjects received a single dose of daptomycin 6 mg/kg IV and a combination dose of daptomycin 6 mg/kg IV and aztreonam 1 g IV, administered over a 30-minute period, the C max and AUC 0-∞ of daptomycin were not significantly altered by aztreonam. Tobramycin In a study in which 6 healthy adult males received a single dose of daptomycin 2 mg/kg IV, tobramycin 1 mg/kg IV, and both in combination, administered over a 30-minute period, the mean C max and AUC 0-∞ of daptomycin were 12.7% and 8.7% higher, respectively, when daptomycin was coadministered with tobramycin. The mean C max and AUC 0-∞ of tobramycin were 10.7% and 6.6% lower, respectively, when tobramycin was coadministered with daptomycin. These differences were not statistically significant. The interaction between daptomycin and tobramycin with a clinical dose of daptomycin is unknown. Warfarin In 16 healthy adult subjects, administration of daptomycin 6 mg/kg q24h by IV infusion over a 30-minute period for 5 days, with coadministration of a single oral dose of warfarin (25 mg) on the 5th day, had no significant effect on the pharmacokinetics of either drug and did not significantly alter the INR (International Normalized Ratio). Simvastatin In 20 healthy adult subjects on a stable daily dose of simvastatin 40 mg, administration of daptomycin 4 mg/kg q24h by IV infusion over a 30-minute period for 14 days (N=10) had no effect on plasma trough concentrations of simvastatin and was not associated with a higher incidence of adverse events, including skeletal myopathy, than in subjects receiving placebo once daily (N=10) [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Drug Interactions ( 7.1 )]. Probenecid Concomitant administration of probenecid (500 mg 4 times daily) and a single dose of daptomycin 4 mg/kg by IV infusion over a 30-minute period in adults did not significantly alter the C max or AUC 0-∞ of daptomycin.