داراکسونراسب

دوز توصیه شده: 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.2) قرص ها را به طور کامل با یا بدون غذا ببلعید. (2.2) داروهای پیشگیرانه و همزمان برای کاهش خطر واکنش های پوستی تجویز کنید. (2.1)

2.1 داروهای پیشگیرانه و همزمان هنگام شروع RASONQUE و در طول درمان، داروهای پیشگیرانه و همزمان برای کاهش خطر واکنش های پوستی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]: تجویز یک کورتیکواستروئید موضعی (که روی صورت و قفسه سینه استفاده می شود) و کرم های نرم کننده به بیماران توصیه می کنند قرار گرفتن در معرض نور خورشید را محدود کنند و از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع (SPF 30 یا بالاتر) استفاده کنند.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده RASONQUE 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است. RASONQUE را هر روز در ساعت معینی با یا بدون غذا مصرف کنید. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نجوید، له نکنید یا خرد نکنید. اگر یک نوبت بیش از 4 ساعت فراموش شد، دوز فراموش شده را رها کنید و نوبت بعدی را در زمان برنامه ریزی شده بعدی مصرف کنید. اگر پس از مصرف دوز استفراغ رخ داد، از مصرف دوز اضافی خودداری کنید. دوز را در زمان برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای واکنش های جانبی در جدول 1 ارائه شده است. در بیمارانی که قادر به تحمل 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز نیستند، مصرف RASONQUE را برای همیشه قطع کنید. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی کاهش دوز سطح دوز کاهش دوز اول 200 میلی گرم یک بار در روز کاهش دوز دوم 150 میلی گرم یک بار در روز اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش‌های نامطلوب، شدت واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 5.0 موسسه ملی سرطان درجه‌بندی شده است. تغییر دوز مسمومیت پوستی (بثورات پوستی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. RASONQUE را در همان سطح دوز یا سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 3 RASONQUE را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید. اقدامات حمایتی را در صورت لزوم آغاز کنید و با یک متخصص پوست مشورت کنید. RASONQUE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. استوماتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 2 RASONQUE را تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ خودداری کنید. در صورت لزوم اقدامات حمایتی را آغاز کنید. RASONQUE را در همان سطح دوز یا سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 3 RASONQUE را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید. در صورت لزوم اقدامات حمایتی را آغاز کنید. RASONQUE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2 RASONQUE را تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ خودداری کنید. درمان ضد اسهال را شروع کنید. RASONQUE را در همان سطح دوز یا سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. درجه 3 RASONQUE را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید. درمان ضد اسهال را شروع کنید. RASONQUE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 3 RASONQUE را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید. در صورت لزوم، RASONQUE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] درجه 2 RASONQUE را تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ خودداری کنید. در صورت لزوم، RASONQUE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 2 مکرر یا درجه 3-4 برای همیشه قطع شود. تهوع یا استفراغ [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 RASONQUE را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید. رژیم ضد استفراغ را شروع یا اصلاح کنید. RASONQUE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. سایر واکنش‌های نامطلوب [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 RASONQUE را تا زمان بهبودی تا درجه 1 یا پایه متوقف کنید. RASONQUE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود.

2.4 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی مهارکننده های قوی CYP3A بدون مهار P-gp دوز RASONQUE را از 300 میلی گرم یک بار در روز به 150 میلی گرم یک بار در روز در صورت استفاده همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A بدون مهار P-gp کاهش دهید (مداخله داروی 7). پس از اینکه مهارکننده قوی CYP3A بدون مهار P-gp به مدت 5 روز یا 3 تا 5 نیمه عمر، هرکدام که بیشتر باشد، قطع شد، دوز RASONQUE را که قبل از شروع مهارکننده مصرف شده بود، از سر بگیرید. مهارکننده های CYP3A متوسط ​​با مهار P-gp در صورت استفاده همزمان با یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​با مهار P-gp، دوز RASONQUE را از 300 میلی گرم یک بار در روز به 100 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. پس از اینکه مهارکننده CYP3A متوسط ​​با مهار P-gp برای 3 تا 5 نیمه عمر قطع شد، دوز RASONQUE را که قبل از شروع مهارکننده مصرف شده بود، از سر بگیرید. مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​بدون مهار P-gp دوز RASONQUE را از 300 میلی‌گرم یک بار در روز به 200 میلی‌گرم یک بار در روز در صورت استفاده همزمان با یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A بدون مهار P-gp کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. پس از اینکه مهارکننده CYP3A متوسط ​​بدون مهار P-gp برای 3 تا 5 نیمه عمر قطع شد، دوز RASONQUE را که قبل از شروع مهارکننده مصرف شده بود، از سر بگیرید. مهارکننده‌های P-gp در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های P-gp، دوز RASONQUE را از 300 میلی‌گرم یک بار در روز به 150 میلی‌گرم یک بار در روز کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. پس از قطع مصرف مهارکننده P-gp، دوز مصرفی RASONQUE قبل از شروع مهارکننده را از سر بگیرید. القاء کننده های قوی CYP3A اگر نمی توان از القا کننده قوی CYP3A اجتناب کرد، دوز RASONQUE را از 300 میلی گرم یک بار در روز به 400 میلی گرم یک بار در روز در صورت استفاده همزمان با یک القاء کننده قوی CYP3A افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. پس از قطع استفاده از القاء کننده قوی CYP3A، دوز RASONQUE (7 تا 14 روز پس از قطع القاء کننده قوی CYP3A) که قبل از شروع القاء مصرف شده بود را از سر بگیرید. القاء کننده CYP3A متوسط ​​دوز RASONQUE را از 300 میلی گرم یک بار در روز به 400 میلی گرم یک بار در روز در صورت استفاده همزمان با یک القاکننده CYP3A متوسط ​​افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. پس از قطع استفاده از القاء کننده CYP3A متوسط، دوز RASONQUE (7 تا 14 روز پس از قطع القاء کننده CYP3A متوسط) که قبل از شروع القاء مصرف شده بود را از سر بگیرید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت پوستی و بافت نرم: RASONQUE می تواند مسمومیت های پوستی یا بافت نرم، از جمله راش، خارش، و پوست خشک را ایجاد کند. به بیماران توصیه کنید قرار گرفتن در معرض نور خورشید را محدود کنند، از کرم های ضد آفتاب استفاده کنند و از کرم های نرم کننده استفاده کنند. بر اساس شدت، دوز را متوقف کنید، کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.1 ) استوماتیت و اختلالات دهان : RASONQUE می تواند باعث استوماتیت، از جمله زخم های دهان و موکوزیت دهان شود. بر اساس شدت، دوز را متوقف کنید، کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.2) اسهال: RASONQUE می تواند باعث اسهال شود. بر اساس شدت، دوز را متوقف کنید، کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.3) سوراخ‌های گوارشی: برای سوراخ‌های دستگاه گوارش نظارت کنید. در صورت مشکوک بودن خودداری کنید. در صورت لزوم، دوز را کاهش دهید یا اگر علل بالقوه دیگری برای سوراخ شدن دستگاه گوارش شناسایی نشد، برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.4) بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: علائم ریوی جدید یا بدتر شده را تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن خودداری کنید. در صورت لزوم، دوز را کاهش دهید یا اگر هیچ علت بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشد، برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.5) مسمومیت جنینی- جنینی: RASONQUE می تواند باعث آسیب جنین شود. در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 سمیت درماتولوژیک و بافت نرم RASONQUE می تواند باعث مسمومیت پوستی شود که ممکن است شدید باشد. تظاهرات بالینی شامل، اما نه محدود به، بثورات، خارش، پارونیشیا، خشکی پوست و شقاق پوستی بود. در آزمایشات بالینی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس، سمیت پوستی در 86 درصد از بیماران تحت درمان با RASONQUE رخ داد که 10 درصد از آنها درجه 3 بودند. زمان متوسط ​​تا اولین شروع 13 روز (محدوده: 1 تا 106 روز) بود. میانگین زمان بهبود از درجه 3 تا درجه 1 یا وضوح 16 روز (محدوده: 8 تا 218 روز) بود. مسمومیت پوستی منجر به قطع RASONQUE در 24% بیماران، کاهش دوز در 16% بیماران و قطع دوز در 0.5% از بیماران شد. بیمارانی را که در هنگام دریافت RASONQUE دچار سمیت های پوستی یا بافت نرم می شوند، تحت نظر بگیرید. اقدامات پیشگیرانه (مانند کورتیکواستروئیدهای موضعی، کرم های نرم کننده، ضد آفتاب، آنتی بیوتیک های خوراکی) را قبل از اولین دوز RASONQUE برای کاهش خطر واکنش های پوستی متوسط ​​تا شدید آغاز کنید. به بیماران توصیه کنید هنگام مصرف RASONQUE قرار گرفتن در معرض نور خورشید را محدود کنند. اقدامات حمایتی (مانند کورتیکواستروئیدهای خوراکی) را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، آغاز کنید و مشاوره پوست را در نظر بگیرید. RASONQUE را بر اساس شدت قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 استوماتیت و اختلالات دهان RASONQUE می تواند باعث استوماتیت، از جمله زخم های دهان و موکوزیت دهان شود. در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس، استوماتیت در 57٪ بیماران رخ داد که 9٪ از آنها درجه 3 بودند. زمان متوسط ​​تا اولین شروع 22 روز (محدوده: 1 تا 343 روز) بود. میانگین زمان بهبود از درجه 3 تا درجه 1 یا وضوح 12 روز بود (محدوده: 1 تا 127 روز). استوماتیت منجر به قطع RASONQUE در 17 درصد بیماران و کاهش دوز در 8 درصد از بیماران شد. هنگام دریافت RASONQUE، بیماران را از نظر علائم و نشانه های استوماتیت تحت نظر بگیرید. یک دهانشویه حاوی استروئید را برای درمان استوماتیت شروع کنید و سایر درمان‌های موضعی (مانند دهانشویه کلرهگزیدین، لیدوکائین 2% ویسکوز) را طبق علائم بالینی انجام دهید. RASONQUE را بر اساس شدت قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 اسهال RASONQUE می تواند باعث اسهال شود. در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس، اسهال در 63 درصد بیماران رخ داد که 6 درصد آن‌ها درجه 3 بودند. زمان متوسط ​​تا اولین شروع آن 3 روز بود (محدوده: 1 تا 260 روز). میانگین زمان بهبود از درجه 3 تا درجه 1 یا وضوح 3 روز بود (محدوده: 1 تا 21 روز). اسهال منجر به قطع RASONQUE در 8% بیماران و کاهش دوز در 4% از بیماران شد. در صورت بروز اسهال، درمان ضد اسهال را طبق علائم بالینی انجام دهید. RASONQUE را بر اساس شدت قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 سوراخ شدن دستگاه گوارش RASONQUE می تواند باعث سوراخ شدن دستگاه گوارش شود. در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس، سوراخ شدن دستگاه گوارش در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با RASONQUE رخ داد که 0.5٪ از آنها درجه 3، یک رویداد درجه 4 و یک رویداد کشنده بودند. زمان متوسط ​​تا اولین شروع 134 روز (محدوده: 17 تا 254 روز) بود. میانگین زمان بهبود از درجه ≥ 3 تا وضوح 8 روز (محدوده: 7 تا 9 روز) بود. بیماران را از نظر سوراخ شدن دستگاه گوارش تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به سوراخ شدن دستگاه گوارش، از RASONQUE خودداری کنید. اگر هیچ علت بالقوه دیگری برای سوراخ شدن دستگاه گوارش شناسایی نشد، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه RASONQUE را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.5 بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت RASONQUE می تواند باعث بیماری ریه بینابینی یا پنومونیت شود. در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس، ILD/پنومونیت در 2.4٪ از بیماران تحت درمان با RASONQUE رخ داد که 0.9٪ از آنها درجه 3 بودند و یک رویداد کشنده بود. زمان متوسط ​​تا اولین شروع 111 روز (محدوده: 22 تا 242 روز) بود. میانگین زمان بهبود از درجه 3 تا وضوح 12 روز (محدوده: 12 تا 47 روز) بود. بیماران را از نظر علائم جدید یا بدتر شدن ریوی تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به پنومونیت/ILD از RASONQUE خودداری کنید. اگر هیچ علت بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشد، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه RASONQUE را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، RASONQUE می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی داراکسونراسب به موش‌های ماده باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به پیامدهای رشدی نامطلوب از جمله مرگ‌ومیر، تغییرات رشد و ناهنجاری‌های ساختاری در مواجهه‌های بیش از 2.5 برابر دوز توصیه شده بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) شد. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با RASONQUE و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با RASONQUE و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1)، (8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: مسمومیت پوستی و بافت نرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] استوماتیت و اختلالات دهانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سوراخ‌های گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌ها] بیماری (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از راش، اسهال، استوماتیت، تهوع، خستگی، استفراغ، درد شکم، ادم، کاهش اشتها و خونریزی. (6.1) شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) کاهش آلبومین، کاهش کلسیم، کاهش هموگلوبین، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش لنفوسیت‌ها، کاهش پلاکت‌ها، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش سدیم، کاهش گلبول‌های سفید خون، کاهش منیزیم، افزایش آلکراز، افزایش منیزیم و هاتاتاسپ بود. پتاسیم (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Revolution Medicines، Inc. به شماره 1-844-2-REVMED (1-844-273-8633) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت تلفیقی ایمنی RASONQUE که در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی شرح داده شده است، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض RASONQUE 300 میلی گرم یک بار در روز در 241 بیمار مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس که در RASolute 302 و 184 بیمار مبتلا به آدنوکارسینوم لوزالمعده سه نفره RMC-023 ثبت نام کرده بودند. آدنوکارسینوم پانکراس متاستاتیک ایمنی RASONQUE در RASolute 302 ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس متاستاتیک یا RASONQUE 300 میلی گرم یک بار در روز (N = 241) یا به انتخاب پزشک از رژیم های شیمی درمانی استاندارد مراقبت (SOC) (N = 214) دریافت کردند. در بین بیمارانی که RASONQUE دریافت کردند، 52٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 2٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 30 درصد بیماران تحت درمان با RASONQUE رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با RASONQUE رخ داد، اسهال (3.7٪)، تب (3.3٪)، سپسیس (2.9٪)، خستگی (2.1٪)، و خونریزی (2.1٪) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی RASONQUE در 2.9٪ از بیماران، از جمله دو بیمار که به دلیل بثورات پوستی (0.8٪) قطع کردند، رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دوز در 69٪ از بیمارانی که RASONQUE دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5% از بیماران داشتند عبارت بودند از: بثورات پوستی (27%)، استوماتیت (20%)، خستگی (9%)، اسهال (8%)، استفراغ (8%)، تهوع (7%) و تب (6%). عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 37٪ از بیمارانی که RASONQUE دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 5% از بیماران داشتند عبارت بودند از راش (18%)، استوماتیت (8%) و اسهال (5%). شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) در بیماران تحت درمان با RASONQUE بثورات پوستی، اسهال، استوماتیت، تهوع، خستگی، استفراغ، درد شکم، ادم، کاهش اشتها و خونریزی بود. جدول 3 و جدول 4 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در RASolute 302 خلاصه می کنند. جدول 3: عوارض جانبی (≥ 10٪) در بیمارانی که RASONQUE را در RASolute 302 دریافت کردند، درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE نسخه 5.0. RASONQUE N = 241 رژیم های شیمی درمانی به انتخاب پزشک SOC: mFOLFIRINOX، جمسیتابین و ناب پاکلی تاکسل، FOLFOX، یا nal-IRI+5-FU/LV. N = 214 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش شامل چندین اصطلاح مرتبط است. 87 13 9 0 خشکی پوست 14 0 3 0 خارش 11 0.4 4 0 اختلالات گوارشی اسهال 67 7 44 8 استوماتیت 56 12 19 3 تهوع 52 3 42 2 استفراغ 42 22 درد شکمی 12 یبوست 16 0.4 21 0.5 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 47 5 61 10 ادم 25 0.8 22 0 پیرکسی 19 1 23 0.9 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 24 2 27 0.9 اختلالات واژن خونریزی 22 3 12 4 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی- عضلانی 19 0.8 27 1 عفونت ها و هجوم ها پارونیشیا 17 0 0 0 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی 10 0 29 4 سایر واکنش های بالینی کمتر از UEQ در بیمارانی که از نظر بالینی اهمیت دارند 10% در بیمارانی که از نظر بالینی مهم هستند دریافت کرده اند. در RASolute 302 شامل میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک محدود کلیوی (0.4٪) بود. جدول 4: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از سطح پایه در بیمارانی که RASONQUE در RASolute 302 دریافت کردند بدتر شد. مخرج مورد استفاده برای محاسبه درصد از 234 تا 237 در بازوی RASONQUE و از 207 تا 208 در بازو با حداقل یک مقدار SOC شیمی‌درمانی و بر اساس تعداد بازو پایه و تعداد بازو، متغیر بود. ارزش پس از خط پایه درجه بندی ناهنجاری آزمایشگاهی بر اساس NCI CTCAE نسخه 5.0. RASONQUE انتخاب پزشک رژیم های شیمی درمانی SOC همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی آلبومین کاهش یافت 71 3 51 1 کلسیم (تصحیح) کاهش یافت 64 2 47 3 آسپارتات آمینوترانسفراناز افزایش یافت. 36 4 39 0.5 سدیم کاهش یافت 36 6 30 5 منیزیم کاهش یافت 34 1 22 1 آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 29 2 24 0.5 کراتینین افزایش یافت 24 0.8 9 0 پتاسیم کاهش یافت 20 3 33 7 هماتولوژی هموگلوبین کاهش یافت 52 10 68 20 تعداد سلول های لنفوسیتی کاهش یافت 49 11 56 19 تعداد پلاکت ها کاهش یافت 45 3 58 58 10 گلبول های سفید 10 کاهش یافت

12.1 مکانیسم اثر Daraxonrasib یک مهارکننده از خانواده RAS GTPase است. Daraxonrasib به سیکلوفیلین A متصل می شود و در نتیجه یک کمپلکس دوتایی ایجاد می شود که به حالت فعال و متصل به GTP RAS متصل می شود. کمپلکس سه‌گانه با مسدود کردن برهم‌کنش‌ها با اثرگذارهای پایین‌دست و ارتقای هیدرولیز GTP به حالت غیرفعال وابسته به GDP RAS، سیگنال‌دهی RAS را مهار می‌کند. مهار Daraxonrasib از انواع وحشی و جهش یافته KRAS، NRAS و HRAS باعث سرکوب رشد تومور و آپوپتوز می شود. در مدل‌های وابسته به RAS آدنوکارسینوم پانکراس، درمان داراکسونرازیب به مهار رشد تومور و پسرفت منجر شد و با ایمنی ضد تومور مرتبط است.

12.2 روابط مواجهه-پاسخ فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ Daraxonrasib و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. بر اساس قرار گرفتن در معرض و داده‌های ایمنی از بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس که 10 تا 400 میلی‌گرم یک بار در روز داراکسونراسب دریافت می‌کنند (466=n)، قرار گرفتن در معرض بالاتر با داراکسونرایب با بروز بیشتر قطع/کاهش/قطع دوز، واکنش‌های جانبی درجه ≥ 3، واکنش‌های ناخواسته درمات، درجه 2 همراه بود. موکوزیت / استوماتیت، تهوع / استفراغ و اسهال. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، افزایش میانگین در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک daraxonrasib در افراد سالم و بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته، از جمله بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس تحت درمان با 300 میلی گرم یک بار در روز، مورد مطالعه قرار گرفت و به عنوان میانگین هندسی (ضریب درصد تغییرات هندسی) ارائه می شود، مگر اینکه طور دیگری مشخص شود. حداکثر غلظت Daraxonrasib 365 نانوگرم در میلی لیتر (50٪) و کل مواجهه سیستمیک (AUC) ng·h/mL 3760 (46٪) است. Daraxonrasib AUC تقریباً متناسب با دوز افزایش می یابد در حالی که C max به روشی کمتر از دوز متناسب در محدوده دوز 80 میلی گرم (0.27 برابر دوز توصیه شده) تا 300 میلی گرم افزایش می یابد. حداقل تا بدون تجمع برای AUC مشاهده شد. میانه زمان جذب Daraxonrasib (دقیقه، حداکثر) تا رسیدن به حداکثر غلظت (T max) تقریباً 2.2 ساعت (0.67، 8.0) است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داراکسونرایب پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (800 تا 1000 کالری، 50 درصد از چربی) مشاهده نشد. توزیع Daraxonrasib حجم ظاهری (خوراکی) توزیع در مرحله حذف نهایی 1060 لیتر (48%) است. اتصال به پروتئین پلاسما Daraxonrasib تقریباً 98٪ در شرایط آزمایشگاهی است و وابسته به غلظت نیست. نسبت خون به پلاسما Daraxonrasib وابسته به غلظت است و در افراد سالم از 1.7 تا 2.6 متغیر است. نیمه عمر حذف نهایی Daraxonrasib (SD) 9.2 (±2.7) ساعت با کلیرانس ظاهری (خوراکی) (CL/F) 80.4 L/h (44%) است. متابولیسم Daraxonrasib عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی 220 میلی گرم داراکسونرازیب نشاندار شده رادیویی به افراد سالم، تقریباً 93 درصد از دوز در مدفوع (51 درصد بدون تغییر) و تقریباً 1 درصد در ادرار (1 درصد بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک داراکسونرایب بر اساس سن (19 تا 87 سال)، جنس، نژاد (72٪ سفیدپوست، 11٪ آسیایی، 4٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی)، وزن بدن (37 تا 171 کیلوگرم)، ECOG PS (0، 1)، بار تومور (0، 1)، بار تومور 3 تا 0 دقیقه، میلی لیتر / CL8 مشاهده نشد. بیلی روبین > ULN تا 1.5 × ULN یا AST > ULN (با بیلی روبین طبیعی)) یا متوسط (کل) بیلی روبین > 1.5 تا 3 × ULN (با هر سطح AST)) نارسایی کبدی در طبقه بندی NCI-ODWG. اثرات CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه یا نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 تا 10 × ULN (با هر سطح AST)) بر فارماکوکینتیک داراکسونرایب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل مهارکننده‌های قوی CYP3A با مهار P-gp: مشاهده شد که AUC Daraxonrasib به دنبال مصرف همزمان ایتراکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز (یک مهارکننده قوی CYP3A با مهار P-gp) 5.1 برابر افزایش می یابد. مهارکننده‌های قوی CYP3A بدون مهار P-gp: پیش‌بینی می‌شود که Daraxonrasib AUC به دنبال مصرف همزمان وریکونازول 200 میلی‌گرم دو بار در روز (یک مهارکننده قوی CYP3A بدون مهار P-gp) 2.0 برابر افزایش یابد. مهارکننده های CYP3A متوسط ​​با مهار P-gp: پیش بینی می شود AUC Daraxonrasib به دنبال مصرف همزمان وراپامیل 80 میلی گرم سه بار در روز (یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​با مهار P-gp) 2.6 برابر افزایش یابد. مهارکننده های CYP3A متوسط ​​بدون مهار P-gp: پیش بینی می شود که AUC Daraxonrasib به دنبال مصرف همزمان فلوکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز 1.5 برابر (یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​بدون مهار P-gp) افزایش یابد. مهارکننده های P-gp: مشاهده شد که AUC Daraxonrasib به دنبال مصرف همزمان کینیدین 300 میلی گرم سه بار در روز (یک مهارکننده P-gp) 1.8 برابر افزایش می یابد. القا کننده های قوی CYP3A: مشاهده شد که AUC Daraxonrasib به دنبال مصرف همزمان فنی توئین 100 میلی گرم سه بار در روز (یک القاء کننده قوی CYP3A) به 50٪ کاهش می یابد و پیش بینی می شود که به دنبال مصرف همزمان ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز (یک القاء کننده قوی CYP3A) به 30٪ کاهش یابد. القاء کننده CYP3A متوسط: پیش بینی می شود که AUC Daraxonrasib به دنبال مصرف همزمان افاویرنز 600 میلی گرم یک بار در روز و مودافینیل 400 میلی گرم یک بار در روز (القاء کننده CYP3A متوسط) به 50 تا 84 درصد کاهش یابد. سوبستراهای P-gp: پیش‌بینی می‌شود که Cmax و AUC دابی‌گاتران رایگان به ترتیب 2.5 و 2.1 برابر پس از مصرف همزمان RASONQUE 300 میلی‌گرم یک بار در روز افزایش می‌یابند. هنگامی که RASONQUE 300 میلی گرم یک بار در روز با فاصله 4 ساعت از دابیگاتران اتکسیلات تجویز می شود، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک دابیگاتران رایگان پیش بینی نمی شود. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک daraxonrasib هنگام استفاده همزمان با اسموپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با RASONQUE مشاهده یا پیش بینی نشد: میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A)، روزوواستاتین (یک سوبسترا BCRP/OATP1B3) و پراواستاتین (یک سوبسترای OATP1B3).