داربپوئتین آلفا

دوز اولیه توصیه شده برای بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز (2.2): - 0.45 میکروگرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی در هفته، یا - 0.75 میکروگرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی هر 2 هفته - تزریق داخل وریدی برای بیمارانی که تحت همودیالیز مجدد نیستند توصیه می شود. 2.2): - 0.45 میکروگرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی در فواصل 4 هفته ای دوز شروع توصیه شده برای بیماران اطفال مبتلا به CKD: - 0.45 میکروگرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی در هفته - بیماران مبتلا به CKD که دیالیز نمی‌شوند نیز ممکن است در هفته‌های 0.75 mg/kg شروع شود. با سرطان در شیمی درمانی (2.3): - 2.25 میکروگرم بر کیلوگرم زیر جلدی در هفته، یا - 500 میکروگرم زیر جلدی هر 3 هفته. 2.1 اطلاعات مهم دوز ارزیابی ذخایر آهن و عوامل تغذیه ای وضعیت آهن را در همه بیماران قبل و در طول درمان ارزیابی کنید. هنگامی که فریتین سرم کمتر از 100 میکروگرم در لیتر است یا زمانی که اشباع ترانسفرین سرم کمتر از 20 درصد است، درمان مکمل آهن را انجام دهید. اکثر بیماران مبتلا به CKD در طول دوره درمان با ESA به آهن مکمل نیاز دارند. نظارت بر پاسخ به درمان قبل از شروع Aranesp سایر علل کم خونی (مانند کمبود ویتامین، شرایط التهابی متابولیک یا مزمن، خونریزی و غیره) را اصلاح یا حذف کنید. پس از شروع درمان و پس از هر تنظیم دوز، هموگلوبین را به صورت هفتگی کنترل کنید تا سطح هموگلوبین پایدار و کافی باشد تا نیاز به انتقال RBC به حداقل برسد.

2.2 بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه در کارآزمایی های کنترل شده، بیماران با مصرف عوامل محرک اریتروپوئزیس (ESA) برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطرات مرگ، واکنش های نامطلوب جدی قلبی عروقی و سکته را تجربه کردند. هیچ کارآزمایی سطح هدف هموگلوبین، دوز Aranesp یا استراتژی دوزی را که این خطرات را افزایش نمی دهد، شناسایی نکرده است. دوز را فردی کنید و از کمترین دوز Aranesp به اندازه کافی برای کاهش نیاز به انتقال RBC استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پزشکان و بیماران باید مزایای احتمالی کاهش تزریق خون را در مقابل افزایش خطر مرگ و سایر عوارض جانبی جدی قلبی عروقی بسنجید [به هشدارهای جعبه‌ای و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. برای همه بیماران مبتلا به CKD هنگام شروع یا تنظیم درمان، سطح هموگلوبین را حداقل به صورت هفتگی تا زمانی که ثابت شود، کنترل کنید، سپس حداقل ماهانه نظارت کنید. هنگام تنظیم درمان، میزان افزایش هموگلوبین، سرعت کاهش، پاسخگویی به ESA و تنوع هموگلوبین را در نظر بگیرید. یک بار هموگلوبین ممکن است نیازی به تغییر دوز نداشته باشد. دوز را بیشتر از یک بار در هر 4 هفته افزایش ندهید. کاهش دوز ممکن است بیشتر اتفاق بیفتد. از تنظیم دوز مکرر خودداری کنید. اگر هموگلوبین به سرعت افزایش یابد (به عنوان مثال، بیش از 1 گرم در دسی لیتر در هر دوره 2 هفته ای)، دوز Aranesp را تا 25٪ یا بیشتر در صورت نیاز کاهش دهید تا پاسخ های سریع کاهش یابد. برای بیمارانی که به اندازه کافی پاسخ نمی دهند، اگر هموگلوبین پس از 4 هفته درمان بیش از 1 گرم در دسی لیتر افزایش نیافته بود، دوز را 25٪ افزایش دهید. برای بیمارانی که در یک دوره تشدید 12 هفته ای به اندازه کافی پاسخ نمی دهند، افزایش بیشتر دوز Aranesp بعید است که پاسخ را بهبود بخشد و ممکن است خطرات را افزایش دهد. از کمترین دوزی استفاده کنید که سطح هموگلوبین کافی را برای کاهش نیاز به انتقال RBC حفظ کند. سایر علل کم خونی را ارزیابی کنید. اگر پاسخگویی بهبود نیافت، Aranesp را متوقف کنید. برای بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیه تحت دیالیز: زمانی که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر است، درمان با آرانسپ را شروع کنید. اگر سطح هموگلوبین به 11 گرم در دسی لیتر نزدیک شد یا از آن فراتر رفت، دوز Aranesp را کاهش دهید یا قطع کنید. دوز اولیه توصیه شده 0.45 میکروگرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی به صورت تزریق هفتگی یا 0.75 میکروگرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یک بار در صورت لزوم است. راه داخل وریدی برای بیماران تحت همودیالیز توصیه می شود. برای بیماران بزرگسال مبتلا به CKD که تحت دیالیز نیستند: شروع درمان با آرانسپ را تنها زمانی در نظر بگیرید که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باشد و ملاحظات زیر اعمال می شود: ° نرخ کاهش هموگلوبین نشان‌دهنده احتمال نیاز به تزریق RBC است و ° کاهش خطر آلایمونیزاسیون و/یا سایر خطرات مرتبط با انتقال RBC یک هدف است. اگر سطح هموگلوبین از 10 گرم در دسی لیتر بیشتر شد، دوز Aranesp را کاهش داده یا قطع کنید و از کمترین دوز Aranesp که کافی است برای کاهش نیاز به تزریق RBC استفاده کنید. دوز شروع توصیه شده 0.45 میکروگرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی یک بار در فواصل زمانی چهار هفته ای است. برای بیماران کودکان مبتلا به CKD: زمانی که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر است، درمان با آرانسپ را شروع کنید. اگر سطح هموگلوبین به 12 گرم در دسی لیتر نزدیک شد یا از آن فراتر رفت، دوز آرانسپ را کاهش دهید یا قطع کنید. دوز شروع توصیه شده برای بیماران اطفال (کمتر از 18 سال) 0.45 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن است که به صورت یک تزریق زیر جلدی یا داخل وریدی یک بار در هفته تجویز می شود. بیمارانی که دیالیز دریافت نمی کنند ممکن است با دوز 0.75 میکروگرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یک بار شروع شود. هنگام درمان بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و سرطان، پزشکان باید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 و 5.2) مراجعه کنند. تبدیل از Epoetin alfa به Aranesp در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز Aranesp کمتر از epoetin alfa تجویز می شود. در بیمارانی که 2 تا 3 بار در هفته epoetin alfa دریافت می کردند، Aranesp را یک بار در هفته تجویز کنید. در بیمارانی که هفته‌ای یک بار epoetin alfa دریافت می‌کردند، Aranesp را هر ۲ هفته یک‌بار تجویز کنید. دوز شروع هفتگی Aranesp را برای بزرگسالان و بیماران اطفال بر اساس دوز هفتگی اپوئتین آلفا در زمان تعویض تخمین بزنید (جدول 1 را ببینید). مسیر مصرف (تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی) را حفظ کنید. جدول 1. دوزهای آغازین تخمینی Aranesp (mcg/هفته) برای بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز بر اساس دوز قبلی اپوئتین آلفا (واحد/هفته) دوز هفتگی قبلی Epoetin alfa (واحد/هفته) دوز Aranesp (mcg/هفته) بزرگسالان 250*1,50*1,6 < . 2,499 6.25 6.25 2,500 تا 4,999 12.5 10 5,000 تا 10,999 25 20 11,000 تا 17,999 40 40 18,000 تا 33,909 تا 33,909 تا 34,909 تا 609 100 ≥ 90,000 200 200 *برای بیماران کودکانی که دوز هفتگی اپوئتین آلفا کمتر از 1500 واحد در هفته دریافت می کنند، داده های موجود برای تعیین دوز تبدیلی Aranesp کافی نیست. تبدیل از Epoetin alfa به Aranesp در بیماران مبتلا به CKD که تحت دیالیز نیستند به جدول 1 مراجعه کنید. تبدیل دوز نشان داده شده در جدول 1 به طور دقیق دوز یک بار در ماه Aranesp را تخمین نمی زند.

2.3 بیماران تحت شیمی درمانی سرطان، در بیماران تحت شیمی درمانی سرطان تنها در صورتی که هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باشد، و اگر حداقل دو ماه دیگر شیمی درمانی برنامه ریزی شده وجود داشته باشد، Aranesp را شروع کنید. از کمترین دوز Aranesp لازم برای جلوگیری از انتقال RBC استفاده کنید. دوز شروع توصیه شده دوز اولیه و برنامه های توصیه شده عبارتند از: 2.25 میکروگرم بر کیلوگرم هر هفته به صورت زیر جلدی تا اتمام دوره شیمی درمانی. 500 میکروگرم هر 3 هفته به صورت زیر جلدی تا اتمام دوره شیمی درمانی. جدول 2. تنظیم دوز تنظیم دوز برنامه هفتگی هر 3 هفته یکبار اگر هموگلوبین بیش از 1 گرم در دسی لیتر در هر دوره 2 هفته ای افزایش یابد یا اگر هموگلوبین به سطح مورد نیاز برای جلوگیری از انتقال RBC برسد، دوز را تا 40 درصد کاهش دهید. به سطحی نزدیک می شود که ممکن است نیاز به تزریق RBC باشد. شروع مجدد با دوز 40 درصد کمتر از دوز قبلی، دوز را تا زمانی که هموگلوبین به سطحی که ممکن است نیاز به تزریق گلبول قرمز باشد نزدیک شود، متوقف کنید. اگر هموگلوبین کمتر از 1 گرم در دسی لیتر افزایش یافت و بعد از 6 هفته درمان کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باقی ماند، دوز را به اندازه 4 میلی‌گرم در دسی‌لیتر افزایش دهید. با سطح هموگلوبین یا اگر RBC اندازه گیری می شود پس از اتمام دوره شیمی درمانی، پس از اتمام دوره شیمی درمانی، همچنان نیاز به انتقال خون است. تکان نخورید. از Aranesp که تکان داده یا منجمد شده است استفاده نکنید. ویال ها و سرنگ های از پیش پر شده را از نور محافظت کنید. محصولات دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. از هیچ ویال یا سرنگ از پیش پر شده ای که دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ است استفاده نکنید. بخش استفاده نشده Aranesp را در ویال یا سرنگ های از پیش پر شده دور بریزید. ویال را دوباره وارد نکنید. Aranesp را رقیق نکنید و همراه با سایر محلول های دارویی مصرف نکنید. هدف خود تجویز آموزش سرنگ از پیش پر شده باید به آن بیماران و مراقبان نشان دهد که چگونه دوز Aranesp را اندازه گیری کنند، و تمرکز باید بر اطمینان از اینکه بیمار یا مراقب می تواند تمام مراحل دستورالعمل استفاده برای یک سرنگ از پیش پر شده را با موفقیت انجام دهد. اگر بیمار یا مراقب نتواند نشان دهد که می‌تواند دوز را اندازه‌گیری کند و محصول را با موفقیت تجویز کند، باید در نظر بگیرید که آیا بیمار کاندید مناسبی برای تجویز خود Aranesp است یا اینکه آیا بیمار از ارائه متفاوت Aranesp سود می‌برد. اگر بیمار یا مراقبی در اندازه‌گیری دوز مورد نیاز با مشکل مواجه شود، به‌ویژه اگر غیر از کل محتویات سرنگ از پیش پر شده Aranesp باشد، ممکن است استفاده از ویال Aranesp در نظر گرفته شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی: استفاده از Aranesp برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطر واکنش های قلبی عروقی نامطلوب جدی را افزایش می دهد و نشان داده نشده است که فواید بیشتری ارائه دهد (5.1 و 5.1). در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی و سکته مغزی احتیاط کنید (5.1). افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به سرطان (5.2). فشار خون بالا: فشار خون بالا را قبل از شروع و در طول درمان با Aranesp کنترل کنید (5.3). تشنج: Aranesp خطر تشنج را در بیماران مبتلا به CKD افزایش می دهد (5.4). نظارت بر این بیماران را برای تغییرات در دفعات تشنج یا علائم پیش‌آگاهی افزایش دهید (5.4). PRCA: اگر کم خونی شدید و تعداد کم رتیکولوسیت ها در طول درمان با Aranesp ایجاد شد، Aranesp را متوقف کنید و PRCA را ارزیابی کنید (5.6). واکنش های آلرژیک جدی: Aranesp را قطع کنید و واکنش ها را مدیریت کنید (5.7). واکنش های پوستی شدید: Aranesp را قطع کنید (5.8).

5.1 افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده بیماران مبتلا به CKD که هدف‌های هموگلوبین بالاتر (14-13 گرم در دسی لیتر) را با اهداف پایین (9-11.3 گرم در دسی لیتر) مقایسه می‌کردند، Aranesp و سایر ESAs خطر نارسایی قلبی، سکته قلبی، سکته مغزی، سکته قلبی را افزایش می‌دهند. ترومبوز دسترسی عروقی همودیالیز و سایر حوادث ترومبوآمبولیک در گروه های هدف بالاتر استفاده از Aranesp برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطر واکنش های نامطلوب قلبی عروقی جدی را افزایش می دهد و نشان داده نشده است که فواید بیشتری ارائه می دهد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی و سکته مغزی احتیاط کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به CKD و پاسخ هموگلوبین ناکافی به درمان با ESA ممکن است حتی بیشتر از سایر بیماران در معرض خطر واکنش های قلبی عروقی و مرگ و میر باشند. نرخ افزایش هموگلوبین بیش از 1 گرم در دسی لیتر در طی 2 هفته ممکن است به این خطرات کمک کند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده بر روی بیماران مبتلا به سرطان، Aranesp و سایر ESAs خطر مرگ و واکنش‌های جانبی جدی قلبی عروقی را افزایش دادند. این عوارض جانبی شامل انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، ESAs خطر مرگ را در بیماران تحت عمل جراحی پیوند عروق کرونر (CABG) و خطر ترومبوز وریدی عمقی (DVT) را در بیماران تحت عمل‌های ارتوپدی افزایش داد. طراحی و نتایج کلی 3 کارآزمایی بزرگ که اهداف هموگلوبین بالاتر و پایین را با هم مقایسه می کنند در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان‌دهنده پیامدهای نامطلوب قلبی عروقی در بیماران مبتلا به CKD مطالعه هماتوکریت طبیعی (NHS) (N = 12 65) گروه کر (N = 1432) درمان (N = 4038) دوره زمانی کارآزمایی 1993 تا 193296 تا 2002 جمعیت بیماران بزرگسال مبتلا به CKD تحت همودیالیز با CHF یا CAD همزمان، هماتوکریت 30 ± 3٪ در اپوئتین آلفا بیماران بزرگسال مبتلا به CKD نه تحت دیالیز با هموگلوبین < 11 گرم در دسی لیتر که قبلاً اپوئتین آلفا تجویز نشده است بیماران بزرگسال مبتلا به CKD که دیالیز نمی شوند و دیابت نوع II دارند، هموگلوبین ≤ 11 گرم در دسی لیتر هدف هموگلوبین. بالاتر در مقابل کمتر (گرم در دسی لیتر) 14.0 در مقابل 10.0 13.5 در مقابل 11.3 13.0 در مقابل ≥ 9.0 میانه (Q1، Q3) سطح هموگلوبین به دست آمده (g/dL) 12.6 (11.6، 11.0، 11.3، 13.3) 13.0 (12.2، 13.4) در مقابل 11.4 (11.1، 11.6) 12.5 (12.0، 12.8) در مقابل. 10.6 (9.9، 11.3) نقطه پایانی اولیه مرگ و میر همه علت یا MI غیر کشنده مرگ و میر همه علل، MI، بستری شدن در بیمارستان برای CHF، یا سکته مغزی مرگ و میر همه علل، MI، ایسکمی میوکارد، نارسایی قلبی، و نسبت خطر سکته مغزی یا خطر نسبی 2.0 (19.0%) 1.56) 1.34 (1.03 - 1.74) 1.05 (0.94 - 1.17) پیامد نامطلوب برای گروه هدف بالاتر مرگ و میر همه علل مرگ و میر ناشی از همه علل نسبت خطر سکته مغزی یا ریسک نسبی (95% فاصله اطمینان (CI) 1.27 (1.04 - 1.54) 1.48 (0.97 - 2.27) 1.92 (1.38 - 2.68) بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مطالعه هماتوکریت طبیعی (NHS): یک مطالعه آینده‌نگر، تصادفی و بدون برچسب روی 1265 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی تحت دیالیز با شواهد مستند از نارسایی احتقانی قلب یا بیماری ایسکمیک قلب برای آزمایش این فرضیه طراحی شد که هماتوکریت هدف بالاتر (Hct) منجر به بهبود نتایج در مقایسه با Hct هدف پایین‌تر می‌شود. در این مطالعه، بیماران به صورت تصادفی در درمان با اپوئتین آلفا با هدف هموگلوبین نگهدارنده 1 ± 14 گرم در دسی لیتر یا 1 ± 10 گرم در دسی لیتر قرار گرفتند. کارآزمایی با یافته های ایمنی نامطلوب مرگ و میر بالاتر در گروه هدف هماتوکریت بالا، زود خاتمه یافت. مرگ و میر بالاتر (35٪ در مقابل. 29 درصد برای بیمارانی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 14 گرم در دسی لیتر انتخاب شدند نسبت به بیمارانی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 10 گرم در دسی لیتر انتخاب شدند، مشاهده شد. برای مرگ و میر ناشی از همه علل، HR = 1.27; 95% CI (1.04, 1.54); p = 0.018. بروز انفارکتوس میوکارد غیرکشنده، ترومبوز دسترسی عروقی و سایر رویدادهای ترومبوتیک نیز در گروهی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 14 گرم در دسی لیتر انتخاب شده بودند، بیشتر بود. گروه کر: یک کارآزمایی تصادفی آینده نگر، 1432 بیمار مبتلا به کم خونی ناشی از CKD که تحت دیالیز نبودند و قبلاً درمان با اپوئتین آلفا را دریافت نکرده بودند، به طور تصادفی به درمان با اپوئتین آلفا با هدف غلظت هموگلوبین نگهدارنده 13.5 گرم در دسی لیتر یا 11.3 گرم در لیتر تقسیم شدند. کارآزمایی با یافته‌های ایمنی نامطلوب خاتمه یافت. یک رویداد قلبی عروقی عمده (مرگ، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی احتقانی قلب) در 125 بیمار از 715 بیمار (18%) در گروه هموگلوبین بالاتر در مقایسه با 97 بیمار از 717 بیمار (14%) در گروه هموگلوبین پایین رخ داده است [نسبت خطر (3.3,19 CI) 15. 1.74; p = 0.03]. درمان: یک کارآزمایی آینده‌نگر تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما روی 4038 بیمار مبتلا به CKD که دیالیز نمی‌شوند (eGFR 20 تا 60 میلی‌لیتر در دقیقه)، کم‌خونی (سطح هموگلوبین ≤ 11 گرم در دسی‌لیتر)، و دیابت نوع 2، بیماران به‌طور تصادفی یا یک درمان مشابه را دریافت کردند. بیماران گروه دارونما نیز زمانی که سطح هموگلوبین آنها زیر 9 گرم در دسی لیتر بود، Aranesp را دریافت کردند. اهداف کارآزمایی نشان دادن مزایای درمان Aranesp برای کم خونی در سطح هموگلوبین هدف 13 گرم در دسی لیتر، در مقایسه با گروه "دارونما"، با کاهش وقوع یکی از دو نقطه پایانی اولیه بود: (1) یک نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی مرگ و میر همه علل یا یک رویداد قلبی عروقی مشخص (ایسکمی میوکارد، CHF، MI و CVA) یا (2) یک نقطه پایانی ترکیبی کلیوی مرگ و میر همه علل یا پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی. خطرات کلی برای هر یک از دو نقطه پایانی اولیه (کامپوزیت قلبی عروقی و کامپوزیت کلیوی) با درمان Aranesp کاهش نمی‌یابد (جدول 3 را ببینید)، اما خطر سکته مغزی در گروه تحت درمان با Aranesp در مقایسه با گروه دارونما تقریباً دو برابر افزایش یافت: نرخ سکته سالانه 2.1% در مقابل 1.1%، به ترتیب 1.2% در مقابل 1.1% HR. 95% فاصله اطمینان (CI): 1.38، 2.68; p <0.001. خطر نسبی سکته به ویژه در بیماران مبتلا به سکته قبلی بالا بود: میزان سکته سالانه 5.2٪ در گروه تحت درمان با Aranesp و 1.9٪ در گروه دارونما، HR 3.07. 95% فاصله اطمینان (CI): 1.44، 6.54. همچنین در بین افراد تحت درمان با آرانسپ با سابقه سرطان در گذشته، مرگ و میر ناشی از همه علل بیشتر و تعداد مرگ‌های ناشی از سرطان در مقایسه با گروه کنترل بیشتر بود. بیماران مبتلا به سرطان افزایش بروز واکنش های ترومبوآمبولیک، برخی جدی و تهدید کننده زندگی، در بیماران مبتلا به سرطان تحت درمان با ESA رخ داد. در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما (مطالعه 2 در جدول 4 [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]) روی 939 زن مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که شیمی درمانی دریافت می کردند، بیماران یا epoetin alfa هفتگی یا دارونما را تا یک سال دریافت کردند. این مطالعه به گونه ای طراحی شد که نشان دهد زمانی که اپوئتین آلفا برای جلوگیری از کم خونی تجویز می شد (حفظ سطح هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر یا هماتوکریت بین 36 تا 42 درصد) بقا بهتر بود. این مطالعه زمانی که نتایج موقت مرگ و میر بالاتری را در 4 ماه نشان داد (8.7٪ در مقابل 3.4٪) و نرخ بالاتری از واکنش های ترومبوتیک کشنده (1.1٪ در مقابل) را نشان داد، این مطالعه پیش از موعد پایان یافت. 0.2٪ در 4 ماه اول مطالعه در بین بیماران تحت درمان با epoetin alfa. بر اساس برآوردهای کاپلان-مایر، در زمان خاتمه مطالعه، بقای 12 ماهه در گروه epoetin alfa کمتر از گروه دارونما بود (70% در مقابل 76%؛ HR 1.37، 95% CI: 1.07، 1.75؛ p = 0.012). بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار می‌گیرند Aranesp برای کاهش انتقال RBC در بیمارانی که برای اعمال جراحی برنامه‌ریزی شده‌اند تایید نشده است. افزایش بروز DVT در بیماران دریافت کننده اپوئتین آلفا تحت اعمال جراحی ارتوپدی نشان داده شد. در یک مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده، 680 بیمار بزرگسال که داروهای ضد انعقاد پیشگیرانه دریافت نمی‌کردند و تحت عمل جراحی ستون فقرات قرار می‌گرفتند، اپوئتین آلفا و درمان استاندارد مراقبت (SOC) (n = 340) یا درمان SOC به تنهایی (n = 340) دریافت کردند. بروز بالاتری از DVT، که توسط تصویربرداری دوبلکس جریان رنگ یا علائم بالینی تعیین می‌شود، در گروه epoetin alfa (16 [4.7٪] بیمار) در مقایسه با گروه SOC (7 [2.1٪] بیمار) مشاهده شد. علاوه بر 23 بیمار مبتلا به DVT که در آنالیز اولیه وارد شدند، 19 [2.8٪] بیمار هر کدام 1 رویداد ترومبوواسکولار دیگر (TVE) را تجربه کردند (12 [3.5٪] در گروه epoetin alfa و 7 [2.1٪] در گروه SOC). افزایش مرگ و میر در یک مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در مورد اپوئتین آلفا در بیماران بزرگسالی که تحت عمل جراحی CABG قرار داشتند مشاهده شد (7 مرگ در 126 بیمار تصادفی شده به اپوئتین آلفا در مقابل بدون مرگ در بین 56 بیمار دریافت کننده دارونما). چهار مورد از این مرگ‌ها در طول دوره تجویز داروی مورد مطالعه اتفاق افتاد و هر 4 مرگ با حوادث ترومبوتیک همراه بود.

5.2 افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به سرطان ESA منجر به کاهش بقای کنترل محلی/بقای بدون پیشرفت (PFS) و/یا بقای کلی (OS) شد (جدول 4 را ببینید). اثرات نامطلوب بر PFS و/یا OS در مطالعات بیمارانی که شیمی درمانی برای سرطان پستان (مطالعات 1، 2، و 4)، بدخیمی لنفوئید (مطالعه 3) و سرطان دهانه رحم (مطالعه 5) دریافت کردند، مشاهده شد. در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته سر و گردن تحت پرتودرمانی (مطالعات 6 و 7)، و در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک یا بدخیمی های مختلف که شیمی درمانی یا رادیوتراپی دریافت نمی کردند (مطالعات 8 و 9). جدول 4. مطالعات تصادفی، کنترل شده با کاهش بقا و/یا کاهش کنترل محلی مطالعه/تومور/(n) هموگلوبین هدف هموگلوبین (میانگین; Q1، Q3*) پیامد اثربخشی اولیه پیامد نامطلوب برای مطالعه شیمی درمانی بازو حاوی ESA 1 سرطان متاستاتیک پستان (2098 = n) ≤ 12 گرم در دسی لیتر † 11.6 گرم در دسی لیتر. 10.7، 12.1 گرم در دسی لیتر بقای بدون پیشرفت (PFS) کاهش بقای بدون پیشرفت و بقای کلی مطالعه 2 سرطان سینه متاستاتیک (تعداد = 939) 12-14 گرم در دسی لیتر 12.9 گرم در دسی لیتر. 12.2، 13.3 گرم در دسی لیتر بقای کلی 12 ماهه کاهش بقای 12 ماهه مطالعه 3 بدخیمی لنفوئیدی (n = 344) 13-15 g/dL (M) 13-14 g/dL (F) 11 g/dL; 9.8، 12.1 گرم در دسی لیتر نسبت بیمارانی که به پاسخ هموگلوبین دست می یابند بقای کلی کاهش یافته مطالعه 4 سرطان زودرس پستان (733=n) 12.5-13 g/dL 13.1 g/dL. 12.5، 13.7 گرم در دسی لیتر بدون عود و بقای کلی کاهش بقای 3 ساله بدون عود و بقای کلی مطالعه 5 سرطان دهانه رحم (تعداد = 114) 12-14 گرم در دسی لیتر 12.7 گرم در دسی لیتر; 12.1، 13.3 گرم در دسی لیتر بدون پیشرفت و بقای کلی و کنترل موضعی کاهش بقای 3 ساله بدون پیشرفت و کلی و کنترل موضعی رادیوتراپی به تنهایی مطالعه 6 سرطان سر و گردن (n = 351) ≥ 15 گرم در دسی لیتر (14 گرم محلی) بقای بدون پیشرفت کاهش بقای 5 ساله منطقه ای بدون پیشرفت و بقای کلی مطالعه 7 سرطان سر و گردن (n = 522) 14-15.5 گرم در دسی لیتر در دسترس نیست کنترل بیماری منطقه‌ای کاهش کنترل بیماری منطقه‌ای بدون مطالعه شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی 8 سرطان ریه سلول غیرکوچک (n = 70) 12-14 گرم در دسی‌لیتر در دسترس نیست کیفیت زندگی کاهش بقای کلی مطالعه بدخیمی 9 =9nnoid 12-13 گرم در دسی لیتر 10.6 گرم در دسی لیتر; 9.4، 11.8 گرم در دسی لیتر انتقال RBC کاهش بقای کلی *Q1 = صدک 25 Q3 = صدک 75 † این مطالعه شامل یک هدف هموگلوبین تعریف شده نیست. دوزها برای دستیابی و حفظ کمترین سطح هموگلوبین به اندازه کافی برای جلوگیری از انتقال خون و از 12 گرم در دسی لیتر تیتر شدند. مطالعه کاهش بقای کلی 2 در بخش قبلی توضیح داده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مرگ و میر در 4 ماه (8.7٪ در مقابل 3.4٪) در بازوی epoetin alfa به طور قابل توجهی بالاتر بود. شایع ترین علت مرگ در 4 ماه اول که توسط محقق نسبت داده می شود، پیشرفت بیماری بود. 28 مورد از 41 مرگ در بازوی epoetin alfa و 13 مورد از 16 مرگ در بازوی دارونما به پیشرفت بیماری نسبت داده شد. زمان ارزیابی شده توسط محقق تا پیشرفت تومور بین دو گروه تفاوتی نداشت. بقا در 12 ماه در بازوی اپوئتین آلفا به طور قابل توجهی کمتر بود (70٪ در مقابل 76٪؛ HR 1.37، 95٪ CI: 1.07، 1.75؛ p = 0.012). مطالعه 3 یک مطالعه تصادفی دوسوکور بود (داربپوئتین آلفا در مقابل. دارونما) در 344 بیمار کم خون مبتلا به بدخیمی لنفوئیدی که شیمی درمانی دریافت می کردند انجام شد. با میانگین پیگیری 29 ماهه، میزان مرگ و میر کلی در بین بیماران تصادفی‌سازی شده با داربپوئتین آلفا در مقایسه با دارونما بیشتر بود (HR 1.36، 95% فاصله اطمینان (CI: 1.02، 1.82). مطالعه 8 یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور بود (epoetin alfa vs. دارونما) که در آن بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته که فقط رادیوتراپی تسکین دهنده دریافت می کردند یا درمان فعالی نداشتند، برای دستیابی و حفظ سطوح هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر، تحت درمان با اپوئتین آلفا قرار گرفتند. پس از تجزیه و تحلیل موقت 70 بیمار (اقلام تعهدی برنامه ریزی شده 300 بیمار)، تفاوت معنی داری در بقا به نفع بیماران در گروه دارونما مطالعه مشاهده شد (متوسط ​​بقا 63 در مقابل 129 روز؛ HR 1.84؛ p = 0.04). مطالعه 9 یک مطالعه تصادفی دوسوکور بود (داربپوئتین آلفا در مقابل. دارونما) در 989 بیمار کم خون مبتلا به بیماری بدخیم فعال، که نه شیمی درمانی یا پرتودرمانی را دریافت کرده اند و نه قصد دریافت آن را دارند. هیچ شواهدی مبنی بر کاهش معنی‌دار آماری در نسبت بیماران دریافت کننده انتقال خون RBC وجود نداشت. میانگین بقا در گروه درمان داربپوئتین آلفا کمتر از گروه دارونما بود (8 ماه در مقابل 10.8 ماه؛ HR 1.30، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07، 1.57). کاهش پیشرفت - بقا رایگان و مطالعه بقای کلی 1 یک مطالعه تصادفی، برچسب باز، چند مرکزی بر روی 2098 زن کم خون مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک بود که شیمی درمانی خط اول یا خط دوم دریافت کردند. این یک مطالعه غیر حقارت بود که برای رد 15 درصد افزایش خطر در پیشرفت تومور یا مرگ اپوئتین آلفا به علاوه استاندارد مراقبت (SOC) در مقایسه با SOC به تنهایی طراحی شده بود. در زمان قطع داده‌های بالینی، میانگین بقای بدون پیشرفت (PFS) به ازای هر ارزیابی پیشرفت بیماری 7.4 ماه در هر بازو بود (HR 1.09، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.99، 1.20) نشان می دهد که هدف مطالعه محقق نشده است. مرگ و میر ناشی از پیشرفت بیماری در بازوی اپوئتین آلفا به علاوه SOC (59٪ در مقابل 56٪) و حوادث عروقی ترومبوتیک بیشتر در بازوی epoetin alfa + SOC (3٪ در مقابل 1٪) مشاهده شد. در تجزیه و تحلیل نهایی، 1653 مرگ گزارش شد (79.8٪ از افراد در گروه epoetin alfa به علاوه SOC و 77.8٪ از افراد در گروه SOC). میانگین بقای کلی در گروه epoetin alfa به علاوه SOC 17.8 ماه در مقایسه با 18.0 ماه در گروه SOC به تنهایی بود (HR 1.07، 95% فاصله اطمینان (CI: 0.97، 1.18). مطالعه 4 یک مطالعه طرح فاکتوریل تصادفی، برچسب باز، کنترل شده و کنترل شده بود که در آن داربپوئتین آلفا برای جلوگیری از کم خونی در 733 زن دریافت کننده درمان سرطان پستان نئوادجوانت تجویز شد. تجزیه و تحلیل نهایی پس از یک پیگیری متوسط ​​تقریباً 3 ساله انجام شد. نرخ بقای 3 ساله کمتر بود (86% در مقابل 90%؛ HR 1.42، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93، 2.18) و نرخ بقای 3 ساله بدون عود کمتر بود (72% در مقابل 78%؛ HR 1.33، 95% CI در 1.99، 95% CI: در CI: بازوی تحت درمان با آلفا در مقایسه با بازوی کنترل. مطالعه 5 یک مطالعه تصادفی، برچسب باز و کنترل شده بود که 114 بیمار از 460 بیمار مبتلا به سرطان دهانه رحم را که شیمی درمانی و رادیوتراپی دریافت می کردند، ثبت نام کرد. بیماران برای دریافت epoetin alfa برای حفظ هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر یا در صورت نیاز برای حمایت از انتقال خون RBC قرار گرفتند. این مطالعه به دلیل افزایش عوارض جانبی ترومبوآمبولیک در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل پیش از موعد متوقف شد (19٪ در مقابل 9٪). عود موضعی (21 درصد در مقابل 20 درصد) و عود دور (12 درصد در مقابل 7 درصد) در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه شاهد بیشتر بود. بقای بدون پیشرفت در 3 سال در گروه تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (59٪ در مقابل 62٪؛ HR 1.06، 95٪ فاصله اطمینان: 0.58، 1.91). بقای کلی در 3 سال در گروه تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (61٪ در مقابل 71٪؛ HR 1.28، 95٪ فاصله اطمینان: 0.68، 2.42). مطالعه 6 یک مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در 351 بیمار مبتلا به سرطان سر و گردن بود که در آن اپوئتین بتا یا دارونما برای دستیابی به هموگلوبین های هدف ≥ 14 و ≥ 15 گرم در دسی لیتر برای زنان و مردان تجویز شد. بقای بدون پیشرفت موضعی در بیماران دریافت کننده اپوئتین بتا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (HR 1.62، 95% فاصله اطمینان: 1.22، 2.14; 0008/0 = p) با میانه 406 روز و 745 روز به ترتیب در گروه اپوئتین بتا و دارونما. بقای کلی در بیماران دریافت کننده اپوئتین بتا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (HR 1.39، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.05، 1.84؛ p = 0.02). مطالعه کنترل محلی C کاهش یافته 7 یک مطالعه تصادفی، برچسب باز و کنترل شده بود که بر روی 522 بیمار مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی اولیه سر و گردن که به تنهایی پرتودرمانی (بدون شیمی درمانی) دریافت می کردند، انجام شد و به طور تصادفی برای دریافت داربپوئتین آلفا برای حفظ سطوح هموگلوبین g/g/poetl no5 14 تا 15 قرار گرفتند. تجزیه و تحلیل موقتی که روی 484 بیمار انجام شد نشان داد که کنترل موضعی در 5 سال در بیماران دریافت کننده داربپوئتین آلفا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (RR 1.44، 95% فاصله اطمینان (CI: 1.06، 1.96؛ p = 0.02). بقای کلی در بیماران دریافت کننده داربپوئتین آلفا کوتاهتر بود (RR: 1.28، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.98، 1.68؛ p = 0.08). عدم حقارت برای بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما برای نشان دادن عدم حقارت بقای کلی برای Aranesp در مقایسه با دارونما در بیماران مبتلا به کم‌خونی که برای درمان مرحله پیشرفته شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند که برای درمان مرحله پیشرفته غیرکوچک سرطان ریه (NSC) 9 تا 5 بیمار بالغ مورد انتظار دریافت می‌شد. 2 سیکل شیمی درمانی سرکوب کننده میلو و با هموگلوبین (Hb) ≤ 11.0 گرم در دسی لیتر، به صورت تصادفی 2:1 به Aranesp یا دارونما تقسیم شدند و تا حداکثر Hb 12 گرم در دسی لیتر تحت درمان قرار گرفتند. عدم حقارت Aranesp در مقابل دارونما برای بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت (PFS) نشان داده شد. این مطالعه برای رد 15 درصد افزایش خطر طراحی شده است. میانه سیستم عامل برای Aranesp در مقابل دارونما به ترتیب 9.5 و 9.3 ماه بود (نسبت خطر طبقه بندی شده 0.92؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.84-1.01). میانگین PFS به ترتیب 4.4 و 4.2 ماه بود (نسبت خطر طبقه بندی شده 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.87-1.05). Aranesp برتری نسبت به دارونما برای OS یا PFS نشان نداد. حوادث ترومبوواسکولار با Aranesp بیشتر از گروه دارونما بود (5.3٪ Aranesp، 4.1٪ دارونما). هیچ سیگنال ایمنی جدیدی شناسایی نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.3 فشار خون بالا Aranesp در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده منع مصرف دارد. در مطالعات بالینی Aranesp، تقریباً 40٪ از بیماران مبتلا به CKD نیاز به شروع یا تشدید درمان ضد فشار خون در مرحله اولیه درمان داشتند. انسفالوپاتی فشار خون بالا و تشنج در بیماران مبتلا به CKD که Aranesp دریافت می کنند گزارش شده است. قبل از شروع و در طول درمان با Aranesp فشار خون را به طور مناسب کنترل کنید. اگر کنترل فشار خون مشکل شد، Aranesp را کاهش دهید یا از آن خودداری کنید. به بیماران در مورد اهمیت رعایت درمان ضد فشار خون و محدودیت های غذایی توصیه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.4 تشنج Aranesp خطر تشنج را در بیماران مبتلا به CKD افزایش می دهد. در طی چند ماه اول پس از شروع داروی آرانسپ، بیماران را از نظر علائم عصبی پیش‌آگاهی به دقت تحت نظر بگیرید. به بیماران توصیه کنید برای تشنج های تازه شروع شده، علائم پیش آگاهی یا تغییر در دفعات تشنج با پزشک خود تماس بگیرند.

5.5 فقدان یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین به Aranesp برای کمبود یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین به Aranesp، جستجو برای عوامل ایجادکننده (مانند کمبود آهن، عفونت، التهاب، خونریزی) را آغاز کنید. اگر علل معمول کمبود یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین را حذف کرد، برای PRCA ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در غیاب PRCA، توصیه‌های دوز را برای مدیریت بیمارانی که پاسخ هموگلوبین کافی به درمان با Aranesp دارند دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.6 آپلازی گلبول قرمز خالص مواردی از PRCA و کم خونی شدید، با یا بدون سیتوپنی های دیگر که به دنبال ایجاد آنتی بادی های خنثی کننده اریتروپویتین ایجاد می شود در بیماران تحت درمان با Aranesp گزارش شده است. این عمدتا در بیماران مبتلا به CKD گزارش شده است که ESAs را با تزریق زیر جلدی دریافت می کنند. PRCA همچنین در بیماران دریافت کننده ESA برای کم خونی مربوط به درمان هپاتیت C گزارش شده است (یک نشانه که Aranesp برای آن تایید نشده است). اگر کم خونی شدید و تعداد کم رتیکولوسیت ها در طول درمان با Aranesp ایجاد شد، Aranesp را متوقف کنید و بیماران را از نظر آنتی بادی های خنثی کننده اریتروپویتین ارزیابی کنید. با Amgen (1-800-77-AMGEN) تماس بگیرید تا سنجش هایی را برای اتصال و خنثی کردن آنتی بادی ها انجام دهید. در بیمارانی که به دنبال درمان با Aranesp یا سایر داروهای پروتئینی اریتروپویتین دچار PRCA می شوند، به طور دائم مصرف Aranesp را قطع کنید. بیماران را به ESA های دیگر تغییر ندهید.

5.7 واکنش های آلرژیک جدی واکنش های آلرژیک جدی، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، بثورات پوستی و کهیر ممکن است با Aranesp رخ دهد. در صورت بروز واکنش آلرژیک یا آنافیلاکتیک جدی، داروی Aranesp را فورا و برای همیشه قطع کنید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.8 واکنش های شدید پوستی واکنش های تاول و لایه برداری پوست از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرم سمی (TEN) در بیماران تحت درمان با ESAs (از جمله Aranesp) در شرایط پس از بازاریابی گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به واکنش شدید پوستی مانند SJS/TEN، درمان با آرانسپ را فوراً قطع کنید.

5.9 مدیریت دیالیز بیماران ممکن است پس از شروع آرانسپ نیاز به تغییراتی در نسخه های دیالیز خود داشته باشند. بیمارانی که Aranesp دریافت می کنند ممکن است به افزایش ضد انعقاد با هپارین برای جلوگیری از لخته شدن مدار خارج از بدن در طول همودیالیز نیاز داشته باشند.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به سرطان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.2) 5.3] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] آپلازی سلول قرمز خالص [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] واکنش‌های آلرژیک جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] واکنش‌های پوستی شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] بیماران مبتلا به CKD: واکنش‌های جانبی در ≥ 10٪ از بیماران مبتلا به فشار خون بالا، در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به آراناسپ-پرتنی، دچار پرفشاری خون شدند. ادم، سرفه و افت فشار خون رویه ای (6.1). بیماران مبتلا به سرطان تحت شیمی درمانی: عوارض جانبی در ≥ 1% از بیماران تحت درمان با Aranesp در مطالعات بالینی، درد شکم، ادم، و حوادث ترومبوواسکولار بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با اطلاعات پزشکی Amgen به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی سایر داروها مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی بیماران بزرگسال واکنش‌های جانبی بر اساس داده‌های تلفیقی از 5 مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده فعال در Aranesp با مجموع 1357 بیمار تعیین شد (Aranesp 766، epoetin alfa 591). میانگین مدت قرار گرفتن در معرض برای بیمارانی که Aranesp دریافت کردند 340 روز بود که 580 بیمار بیش از 6 ماه و 360 بیمار بیش از 1 سال در معرض قرار گرفتند. میانگین دوز تنظیم شده با وزن Aranesp (صدک 25 و 75) 0.50 mcg/kg (0.32، 0.81) بود. میانگین سنی (محدوده) برای بیمارانی که Aranesp تجویز کردند 62 سال (18 تا 88) بود. در گروه آرانسپ 55 درصد مرد، 72 درصد سفیدپوست، 83 درصد دیالیز و 17 درصد دیالیز نمی شدند. جدول 5 عوارض جانبی را که در ≥ 5 درصد از بیماران تحت درمان با Aranesp رخ می دهد فهرست می کند. جدول 5. عوارض جانبی که در ≥ 5٪ از بیماران مبتلا به CKD رخ می دهد بیماران با واکنش نامطلوب تحت درمان با Aranesp (n = 766) فشار خون بالا 31٪ تنگی نفس 17٪ ادم محیطی 17٪ سرفه 12٪ افت فشار خون عملی 10٪ دسترسی به فشار خون 8٪ عوارض آنژین. اضافه بار 7% راش/اریتم 5% ترومبوز پیوند شریانی وریدی 5% میزان عوارض جانبی با آرانسپ درمانی مشابه موارد مشابه بود. با سایر اریتروپویتین های نوترکیب در این مطالعات مشاهده شد. بیماران اطفال واکنش های جانبی بر اساس داده های تلفیقی از 2 کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده تعیین شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه، Aranesp به 81 بیمار اطفال مبتلا به CKD که غلظت هموگلوبین ثابتی داشتند در حالی که قبلاً اپوئتین آلفا دریافت می کردند، تجویز شد. در مطالعه دوم، Aranesp بر روی 114 بیمار اطفال کم خون مبتلا به بیماری مزمن کلیه که دیالیز دریافت می کردند یا دریافت نمی کردند برای درمان اولیه کم خونی تجویز شد. در این مطالعات، شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده با آرانسپ، فشار خون بالا و تشنج بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده فشار خون بالا، درد محل تزریق، بثورات پوستی و تشنج بود. مصرف آرانسپ به دلیل درد محل تزریق در 2 بیمار و فشار خون بالا در 3 بیمار قطع شد. بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، واکنش‌های نامطلوب بر اساس داده‌های یک مطالعه تصادفی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما روی Aranesp در 597 بیمار (Aranesp 301، دارونما 296) مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک در مرحله گسترده (SCLC) که شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین دریافت می‌کردند، بود. همه بیماران سفیدپوست، 64 درصد مرد و میانگین سنی 61 سال (محدوده: 28 تا 82 سال) بودند. 25 درصد از جمعیت مورد مطالعه از آمریکای شمالی، اروپای غربی و استرالیا بودند. بیماران Aranesp را با دوز 300 میکروگرم یا دارونما به صورت هفتگی به مدت 4 هفته و سپس هر 3 هفته برای مجموع 24 هفته دریافت کردند و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 19 هفته (محدوده: 1 تا 26 هفته) بود. واکنش‌های جانبی نیز بر اساس داده‌های 7 مطالعه تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، از جمله مطالعه SCLC که در بالا توضیح داده شد، که 2112 بیمار (Aranesp 1203، دارونما 909) را با بدخیمی‌های غیر میلوئیدی ثبت‌نام کردند، بود. اکثر بیماران سفیدپوست (95%)، مرد (52%) و میانگین سنی 63 سال (محدوده: 18 تا 91 سال) بودند. 73 درصد از جمعیت مورد مطالعه از آمریکای شمالی، اروپای غربی و استرالیا بودند. دوز و زمانبندی بسته به مطالعه از یک بار در هفته تا یک بار در هر 4 هفته متفاوت بود و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 12 هفته (محدوده: 1 تا 27 هفته) بود. جدول 6. عوارض جانبی ترومبوواسکولار در بیماران دریافت کننده شیمی درمانی مطالعه SCLC همه مطالعات کنترل شده با دارونما واکنش نامطلوب Aranesp (n = 301) دارونما (n = 296) Aranesp (n = 2888 ) دارونما (n = 1742 ) (n = 1742 ) (3.8٪ ) ترومبوآمبولیک، 5 Reverse 13 (4.4%) 147 (5.1%) 64 (3.7%) شریانی 9 (3%) 3 (1%) 33 (1.1%) 11 (0.6%) انفارکتوس میوکارد 5 (1.7%) 0 18 (0.6%) 5 (0.3%) وریدی 16 (5.3%) 10 (3.4%) 118 (4.1%) 55 (3.2%) آمبولی ریه 5 (1.7%) 3 (1%) 43 (1.5%) 14 (0.8%) اختلالات عروق مغزی* 14 (4.7%) 9 (3%) 38 (1.3%) 23 (اختلال سیستم عصبی مرکزی 1.3%) خونریزی (CNS) و حوادث عروقی مغز (ایسکمیک و هموراژیک). رویدادهای این دسته نیز ممکن است تحت «واکنش‌های جانبی ترومبوآمبولیک» قرار گیرند. علاوه بر عوارض جانبی ترومبوواسکولار، درد شکمی و ادم در بیمارانی که Aranesp مصرف می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما مصرف می‌کردند، با شیوع بیشتری رخ داد. در میان تمام مطالعات کنترل شده با دارونما، درد شکم (13.2٪ در مقابل 9.4٪) و ادم (12.8٪ در مقابل. 9.7٪ در بیماران دریافت کننده Aranesp بیشتر از گروه دارونما گزارش شد. در مطالعه SCLC، بروز درد شکم (10.3% در مقابل 3.4%) و ادم (5.6% در مقابل 5.1%) در بیماران تحت درمان با Aranesp در مقایسه با بیماران دریافت کننده دارونما.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده از Aranesp پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که گزارش واکنش های جانبی پس از بازاریابی داوطلبانه و از جمعیتی با اندازه نامشخص است، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] آپلازی گلبول قرمز خالص [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] واکنش های آلرژیک جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] واکنش های پوستی شدید [8 هشدارها را ببینید] و 5.6. ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. در مطالعات بالینی، درصد بیماران دارای آنتی بادی به Aranesp با استفاده از روش Biacore ® مورد بررسی قرار گرفت. سرم 1501 بیمار مبتلا به CKD و 1159 بیمار مبتلا به سرطان مورد آزمایش قرار گرفتند. در ابتدا، قبل از درمان Aranesp، آنتی بادی های اتصال در 59 بیمار (4٪) مبتلا به CKD و 36 بیمار مبتلا به سرطان (3٪) شناسایی شد. در طول درمان آرانسپ (محدوده: 22 تا 177 هفته)، نمونه پیگیری گرفته شد. یک بیمار دیگر مبتلا به CKD و 8 بیمار دیگر مبتلا به سرطان آنتی‌بادی‌هایی تولید کردند که قادر به اتصال Aranesp بودند. در دو مطالعه بر روی بیماران کودکان مبتلا به CKD 2-16 ساله، 20 نفر از 111 بیمار مبتلا به CKD (18٪) که دیالیز می شوند و 6 نفر از 69 بیمار (9٪) که دیالیز نمی شوند، آنتی بادی ضد ESA در ابتدا داشتند. در طول درمان، 4 بیمار دیگر تحت دیالیز و 4 بیمار دیگر که دیالیز نمی‌شوند، آنتی‌بادی‌هایی تولید کردند که قادر به اتصال Aranesp بودند. هیچ یک از بیماران دارای آنتی بادی هایی نبودند که قادر به خنثی کردن فعالیت Aranesp یا اریتروپویتین درون زا در ابتدا یا در پایان مطالعه باشند. هیچ عواقب بالینی سازگار با PRCA با حضور این آنتی بادی ها همراه نبود. بروز تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به Aranesp با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. آنتی بادی های خنثی کننده داربپوئتین آلفا که با اریتروپویتین درون زا و سایر ESA ها واکنش متقابل نشان می دهند می تواند منجر به PRCA یا کم خونی شدید (با یا بدون سایر سیتوپنی ها) شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].