Daridorexant

QUVIVIQ برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به بی خوابی که با مشکلاتی در شروع خواب و/یا حفظ خواب مشخص می شود، نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. QUVIVIQ یک آنتاگونیست گیرنده اورکسین است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به بی خوابی که با مشکلات شروع خواب و/یا حفظ خواب مشخص می شود، نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده 25 تا 50 میلی گرم یک بار در شب است که به صورت خوراکی 30 دقیقه قبل از رفتن به رختخواب مصرف می شود و حداقل 7 ساعت قبل از بیدار شدن برنامه ریزی شده باقی مانده است. (2.1) در صورت مصرف با غذا یا بلافاصله بعد از غذا، شروع زمان خواب ممکن است به تعویق بیفتد. (2.1) نارسایی کبدی: (2.3) نارسایی کبدی متوسط: حداکثر دوز توصیه شده 25 میلی گرم است که بیش از یک بار در شب نیست. نارسایی شدید کبدی: توصیه نمی شود.

2.1 دوز توصیه شده محدوده دوز توصیه شده 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم QUVIVIQ است که به صورت خوراکی بیش از یک بار در شب ظرف 30 دقیقه پس از رفتن به رختخواب مصرف نمی شود (با حداقل 7 ساعت مانده به بیدار شدن برنامه ریزی شده). شروع زمان خواب ممکن است به تعویق بیفتد اگر همراه یا بلافاصله بعد از غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 توصیه‌های دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 یا القاءکننده‌های CYP3A4 مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان QUVIVIQ با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 خودداری کنید [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.2، Pharmacical) (7.2). مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط، دوز توصیه‌شده QUVIVIQ در صورت استفاده با مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A4، 25 میلی‌گرم بیش از یک بار در شب نیست [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 از مصرف همزمان QUVIVIQ با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.3 توصیه های دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی حداکثر دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(نمره Child-Pugh 7-9) 25 میلی گرم QUVIVIQ حداکثر یک بار در شب است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) ، داروشناسی بالینی مراجعه کنید. QUVIVIQ در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh ≥ 10) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

قرص‌های QUVIVIQ (daridorexant) به صورت: 25 میلی‌گرم: بنفش روشن، مثلثی شکل، قرص پوشش‌داده‌شده با فیلم با علامت «25» در یک طرف و «i» (آرم Idorsia) در طرف دیگر، حاوی 25 میلی‌گرم daridorexant موجود است. 50 میلی گرم: قرص نارنجی روشن، مثلثی شکل، روکش شده با فیلم با علامت "50" در یک طرف و "i" (آرم Idorsia) در طرف دیگر، حاوی 50 میلی گرم داریدورکسانت. قرص ها: 25 میلی گرم، 50 میلی گرم. (3)

QUVIVIQ منع مصرف دارد: در بیماران مبتلا به نارکولپسی. در بیمارانی که سابقه حساسیت به داریدورکسانت یا هر یک از اجزای QUVIVIQ دارند. آنژیوادم همراه با درگیری حلق گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. نارکولپسی. ( 4 ) حساسیت مفرط شناخته شده به daridorexant یا سایر اجزای QUVIVIQ. (4)

مهارکننده های قوی CYP3A4: از مصرف همزمان خودداری کنید. (2.2، 7.1) مهارکننده های CYP3A4 متوسط: حداکثر دوز توصیه شده 25 میلی گرم است. (2.2، 7.1) القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر QUVIVIQ جدول 2 تداخلات دارویی مهم بالینی را توضیح می دهد که در آن استفاده همزمان از سایر داروها بر QUVIVIQ تأثیر می گذارد. جدول 2 اثرات سایر داروها بر مهارکننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 QUVIVIQ پیامدهای بالینی: مصرف همزمان با یک مهارکننده CYP3A4 قوی یا متوسط، قرار گرفتن در معرض داریدورکسانت را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی QUVIVIQ را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت: دوز توصیه شده QUVIVIQ در صورت استفاده با مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​25 میلی گرم است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان QUVIVIQ با یک مهارکننده قوی CYP3A4 توصیه نمی شود [به مقدار و نحوه مصرف (2.2) مراجعه کنید]. پیامدهای بالینی القاء کننده های CYP3A4 قوی و متوسط: استفاده همزمان با یک القاکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A4 قرار گرفتن در معرض داردورکسانت را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی QUVIVIQ را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت: مصرف همزمان QUVIVIQ با یک القاء کننده قوی یا متوسط ​​CYP3A4 توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. الکل و سایر داروهای مضعف CNS پیامدهای بالینی: مصرف همزمان الکل یا سایر داروهای مضعف CNS با QUVIVIQ ممکن است منجر به اختلال افزایشی عملکرد روانی حرکتی و خطر افسردگی CNS شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت: از مصرف الکل با QUVIVIQ خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که داروهای مضعف CNS دریافت می کنند با احتیاط مصرف شود. تنظیم دوز QUVIVIQ و/یا داروهای مضعف CNS را در صورت استفاده همزمان در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.2 اثرات QUVIVIQ بر سایر داروها جدول 3 تداخلات دارویی مهم بالینی را توضیح می دهد که در آن استفاده همزمان از QUVIVIQ بر سایر داروها تأثیر می گذارد. جدول 3 اثرات QUVIVIQ بر سایر داروها سوبستراهای CYP3A4 پیامدهای بالینی: استفاده همزمان از QUVIVIQ با بسترهای CYP3A4 قرار گرفتن در معرض بستر CYP3A4 را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت: در بیمارانی که بسترهای CYP3A4 با شاخص درمانی محدود دریافت می کنند، با احتیاط مصرف شود. پیامدهای بالینی بسترهای P-gp: استفاده همزمان از QUVIVIQ با بسترهای P-gp قرار گرفتن در معرض بستر P-gp را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت: در بیمارانی که بسترهای P-gp با شاخص درمانی محدود دریافت می کنند، با احتیاط مصرف شود.

موارد زیر به تفصیل در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: اثرات افسردگی CNS و اختلال در طول روز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] تشدید افسردگی/ افکار خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فلج خواب، هیپناگوژیک/هیپنوپومپیک توهمات و واریس‌های قاتل (5.3) ] رفتارهای پیچیده خواب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] بیماران با عملکرد تنفسی آسیب دیده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] شایع ترین واکنش های جانبی (در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با QUVIVIQ و با بروز بیشتر از دارونما) سردرد و خواب آلودگی یا خستگی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Idorsia Pharmaceuticals Ltd با تلفن رایگان 1-833-400-9611 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل نباشد. ایمنی QUVIVIQ در سه مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما (دو مطالعه 3 ماهه با طرح یکسان [مطالعه 1 و مطالعه 2]، و یک مطالعه 9 ماهه تکمیلی [مطالعه 3]) مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه 1 دوزهای 50 میلی گرم و 25 میلی گرم QUVIVIQ را ارزیابی کرد، در حالی که مطالعه 2 دوز 25 میلی گرم و دوز 10 میلی گرم QUVIVIQ را ارزیابی کرد. دوز 10 میلی گرم دوز تایید شده نیست. در مجموع 1232 بیمار (شامل تقریباً 40٪ بیماران مسن [≥ 65 سال])، 50 میلی گرم QUVIVIQ (N = 308) دریافت کردند. 25 میلی گرم (N = 618)؛ یا 10 میلی گرم (یک دوز تایید نشده) (N = 306). در مجموع 576 بیمار به مدت حداقل 6 ماه و 331 بیمار برای حداقل 12 ماه تحت درمان با QUVIVIQ قرار گرفتند. شایع ترین واکنش های جانبی شایع ترین واکنش جانبی گزارش شده (در حداقل 5 درصد از بیماران و بیشتر از دارونما) در طول درمان دوسوکور در مطالعه 1 سردرد بود. جدول 1 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 2٪ از بیماران تحت درمان با QUVIVIQ و بیشتر از بیمارانی که در مطالعه 1 دارونما دریافت کرده بودند، رخ داده است. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با QUVIVIQ و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در یک مطالعه 3 ماهه کنترل شده با دارونما (مطالعه 1) QUVIVIQ QUVIVIQ دارونما 25 میلی گرم 50 میلی گرم (N=30٪) (N=30٪) (N=30٪) سردرد اختلالات سیستم عصبی اصطلاحات زیر با هم ترکیب شدند: سردرد شامل: سردرد، سردرد تنشی، میگرن، میگرن همراه با هاله، ناراحتی سر خواب یا خستگی شامل: خواب آلودگی، آرام بخش، خستگی، پرخوابی، بی حالی سرگیجه شامل: سرگیجه، سرگیجه، لابیرنتیت تهوع شامل: حالت تهوع، استفراغ، حالت تهوع رویه ای 6 7 5 خواب آلودگی یا خستگی 6 5 4 سرگیجه 2 3 2 اختلالات گوارشی تهوع 0 3 2 سایر واکنش های جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی (مطالعه 1 و مطالعه 2) سایر واکنش های نامطلوب کمتر از 2 درصد نشان داده شده است. موارد زیر شامل واکنش‌های نامطلوب نمی‌شوند: 1) که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، 2) آن‌قدر عمومی هستند که اطلاعاتی ندارند، یا 3) که در نظر گرفته نمی‌شوند پیامدهای بالینی مهمی داشته باشند. فلج خواب در 0.5٪ و 0.3٪ از بیمارانی که QUVIVIQ 25 میلی گرم و 50 میلی گرم دریافت کردند، به ترتیب گزارش شد، در حالی که هیچ گزارشی برای دارونما وجود نداشت. توهمات هیپناگوژیک و هیپنوپومپیک در 0.6 درصد از بیمارانی که QUVIVIQ 25 میلی گرم دریافت کردند گزارش شد در حالی که هیچ موردی با QUVIVIQ 50 میلی گرم یا دارونما وجود نداشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید QUVIVIQ شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات روانپزشکی: کابوس یا رویاهای غیرطبیعی اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط (شامل آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر)

تجربه بالینی محدودی در مورد مصرف بیش از حد QUVIVIQ وجود دارد. در مطالعات فارماکولوژی بالینی، افراد سالم دوزهای منفرد تا 200 میلی گرم (4 برابر حداکثر دوز توصیه شده) QUVIVIQ دریافت کردند. عوارض جانبی زیر مشاهده شد: خواب آلودگی، ضعف عضلانی، علائم شبه کاتاپلکسی، فلج خواب، اختلال در توجه، خستگی، سردرد و یبوست. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد QUVIVIQ وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد، مراقبت های پزشکی عمومی علامتی و حمایتی، همراه با شستشوی فوری معده در صورت لزوم، باید ارائه شود و بیماران باید به دقت تحت نظر باشند. بعید است که دیالیز موثر باشد زیرا داریدورکسانت به شدت به پروتئین متصل است. برای توصیه‌های بیشتر برای مدیریت مصرف بیش از حد، با خط کمک Poison (1-800-222-1222) یا یک سم‌شناس پزشکی تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده QUVIVIQ حاوی داریدورکسانت، یک ماده کنترل شده در جدول IV است.

9.2 سوء استفاده سوء مصرف مواد مخدر عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. پتانسیل سوء مصرف daridorexant در مدل‌های بالینی، مصرف‌کنندگان داروهای آرام‌بخش تفریحی و افراد بی‌خوابی مورد ارزیابی قرار گرفت. در یک مطالعه بالقوه سوء مصرف انسانی که بر روی 63 مصرف کننده داروهای آرامبخش تفریحی انجام شد، تأثیر تجویز تک دوز QUVIVIQ [50 میلی گرم، 100 میلی گرم (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده)، و 150 میلی گرم (سه برابر حداکثر دوز توصیه شده)]، زولپیدم (30 میلی گرم)، سوورکسانت (150 میلی گرم) و رتبه بندی دارو بر روی دارو مورد ارزیابی قرار گرفت. در دوز 50 میلی‌گرم، QUVIVIQ نسبت به زولپیدم (30 میلی‌گرم) و سوورکسانت (150 میلی‌گرم) به میزان قابل‌توجهی میزان علاقه به دارو را کاهش داد، اما به طور قابل‌توجهی بالاتر از دارونما بود. در دوزهای 100 میلی گرم (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده) و 150 میلی گرم (سه برابر حداکثر دوز توصیه شده)، QUVIVIQ رتبه بندی های مشابهی با زولپیدم (30 میلی گرم) و سوورکسانت (150 میلی گرم) نشان داد. در مطالعات بالینی فاز 3 کنترل شده با دارونما که در آن 1232 فرد مبتلا به بی خوابی با QUVIVIQ تا 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند، هیچ گزارشی مبنی بر مسئولیت سوء استفاده وجود نداشت. از آنجایی که افراد با سابقه سوء مصرف یا اعتیاد به الکل یا سایر مواد مخدر ممکن است در معرض افزایش خطر سوء مصرف یا اعتیاد به QUVIVIQ باشند، چنین بیمارانی را با دقت دنبال کنید.

9.3 وابستگی وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می‌شود و با علائم و نشانه‌های ترک پس از قطع ناگهانی درمان یا کاهش قابل توجه دوز دارو ظاهر می‌شود. در مطالعات حیوانی و کارآزمایی‌های بالینی که وابستگی فیزیکی را ارزیابی می‌کردند، تجویز مزمن داردورکسانت پس از قطع دارو، علائم یا علائم ترک ایجاد نکرد. این نشان می دهد که daridorexant وابستگی فیزیکی ایجاد نمی کند.

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض QUVIVIQ قرار گرفته اند را بررسی می کند. زنان باردار در معرض QUVIVIQ و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند با Idorsia Pharmaceuticals Ltd با شماره 1-833-400-9611 تماس بگیرند. خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از QUVIVIQ در زنان باردار برای ارزیابی خطرات مرتبط با دارو در نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی داریدورکسانت به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت یا ناهنجاری جنینی در دوزهای 8 و 10 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 50 میلی‌گرم بر اساس AUC نشد. تجویز خوراکی داریدورکسانت به موش های باردار و شیرده هیچ گونه سمیت مادری یا رشدی در دوزهای تا 9 برابر MRHD بر اساس AUC ایجاد نکرد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Daridorexant به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای 30، 100 و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد که بر اساس AUC به ترتیب تقریباً 1، 3 و 8 برابر MRHD 50 میلی گرم است. Daridorexant هیچ گونه سمیت مادری یا جنینی یا ناهنجاری جنینی در دوزهای حداکثر 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ایجاد نکرد. NOAEL برای سمیت مادر و جنین 300 mg/kg/day است که بر اساس AUC تقریباً 8 برابر MRHD 50 میلی گرم است. Daridorexant به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای 30، 60 و 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد که بر اساس AUC به ترتیب تقریباً 3، 4 و 10 برابر MRHD 50 میلی گرم است. Daridorexant هیچ گونه سمیت یا ناهنجاری جنینی در دوزهای 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ایجاد نکرد. Daridorexant باعث کاهش افزایش وزن و مصرف غذا در دوز 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. NOAEL برای سمیت مادر و جنین به ترتیب 60 و 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که بر اساس AUC به ترتیب تقریباً 4 و 10 برابر MRHD 50 میلی گرم است. Daridorexant به صورت خوراکی در حین بارداری و شیردهی در دوزهای 50، 100 و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار تجویز شد که بر اساس AUC به ترتیب تقریباً 1، 3 و 9 برابر MRHD 50 میلی گرم است. Daridorexant هیچ گونه سمیت مادری یا رشدی در دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ایجاد نکرد. NOAEL برای سمیت مادری و رشدی 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که بر اساس AUC تقریباً 9 برابر MRHD 50 میلی گرم است.

ایمنی و اثربخشی QUVIVIQ در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست. از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی QUVIVIQ با بی خوابی (N = 1854)، تقریباً 39٪ (N = 727) ≥ 65 سال و 5.9٪ (N = 110) ≥ 75 سال بودند. احتمال خواب آلودگی و خستگی با افزایش سن بیمار افزایش می یابد. از آنجایی که QUVIVIQ می‌تواند خواب‌آلودگی و خواب‌آلودگی را افزایش دهد، بیماران، به‌ویژه افراد مسن، بیشتر در معرض خطر افتادن هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

QUVIVIQ حاوی داریدورکسانت، یک آنتاگونیست گیرنده اورکسین است که به صورت نمک هیدروکلراید داریدورکسانت وجود دارد. نام شیمیایی هیدروکلراید داریدورکسانت (S)-(2-(5-chloro-4-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yllorhane) می باشد. فرمول مولکولی C 23 H 23 N 6 O 2 Cl * HCl است. وزن مولکولی 487.38 گرم بر مول است. فرمول ساختاری این است: داریدورکسانت هیدروکلراید پودری سفید تا زرد روشن است که بسیار کمی در آب محلول است. قرص QUVIVIQ برای مصرف خوراکی در نظر گرفته شده است. هر قرص روکش دار حاوی داریدورکسانت 25 یا 50 میلی گرم به ترتیب معادل 27 یا 54 میلی گرم داریدورکسانت هیدروکلراید است. مواد غیر فعال عبارتند از: سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم، مانیتول، سلولز میکروکریستالی، پوویدون و دی اکسید سیلیکون. علاوه بر این، پوشش فیلم حاوی مواد غیرفعال زیر است: گلیسیرین، هیپروملوز، اکسید آهن سیاه، اکسید آهن قرمز، سلولز میکروکریستالی، تالک، دی اکسید تیتانیوم و فقط در قرص 50 میلی گرمی، اکسید آهن زرد. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر daridorexant در درمان بی خوابی از طریق تضاد گیرنده های orexin فرض می شود. سیستم سیگنال دهی نوروپپتیدی orexin در بیداری نقش دارد. تصور می‌شود که مسدود کردن اتصال نوروپپتیدهای تقویت‌کننده بیداری اورکسین A و اورکسین B به گیرنده‌های OX1R و OX2R باعث سرکوب بیداری می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک Daridorexant به گیرنده های orexin OX1R و OX2R متصل می شود و آن را مهار می کند (به ترتیب Ki = 0.47 و 0.93 نانومولار). الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده، QUVIVIQ فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. الکل مصرف همزمان یک دوز 50 میلی گرمی QUVIVIQ با الکل در سطح خون 0.6 گرم در لیتر منجر به اثرات افزایشی بر اختلال در عملکرد روانی حرکتی (ثبات وضعیتی و هوشیاری) شد. Daridorexant بر غلظت الکل و الکل بر غلظت daridorexant تأثیری نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. هنگامی که 50 میلی گرم QUVIVIQ با 20 میلی گرم سیتالوپرام در افراد سالم در حالت پایدار تجویز شد، هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر عملکرد روانی حرکتی مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک قرار گرفتن در معرض داریدورکسانت پلاسما متناسب با دوز 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم است. مشخصات فارماکوکینتیک daridorexant پس از تجویز چند دوز و تک دوز بدون تجمع مشابه است. جذب Daridorexant در عرض 1-2 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد (T max). Daridorexant دارای فراهمی زیستی مطلق 62٪ است. تأثیر غذا در افراد سالم، یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری Tmax را 1.3 ساعت به تاخیر انداخت و Cmax را 16% کاهش داد، اما بر میزان قرار گرفتن در معرض کل (AUC) تأثیری نداشت. توزیع Daridorexant دارای حجم توزیع 31 لیتر است. Daridorexant 99.7٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نسبت خون به پلاسما 0.64 است. دفع نیمه عمر نهایی داریدورکسانت تقریباً 8 ساعت است. متابولیسم Daridorexant متابولیسم گسترده ای دارد و عمدتاً توسط CYP3A4 (89٪) متابولیزه می شود. سایر آنزیم های CYP به طور جداگانه به کمتر از 3 درصد از کلیرانس متابولیک داریدورکسانت کمک می کنند. دفع راه اصلی دفع داریدورکسانت از طریق مدفوع (تقریباً 57٪) و به دنبال آن ادرار (تقریباً 28٪) عمدتاً به عنوان متابولیت است. مقادیر کمی از داروی مادر در مدفوع و ادرار یافت شد. جمعیت های خاص سن، جنس، نژاد (سفید، سیاه، آسیایی)، اندازه بدن، و نارسایی خفیف تا شدید کلیوی (Cockcroft-Gault <30 میلی لیتر در دقیقه، نه در دیالیز) از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک داریدورکسانت نداشتند. اثر نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh ≥ 10) بر فارماکوکینتیک داریدورکسانت مطالعه نشده است. اثرات نارسایی کبدی و نارسایی کلیه بر مواجهه با داریدورکسانت در شکل 1 خلاصه شده است. داده ها GMR و 90% CI هستند. متغیرهای PK نارسایی کبدی بر اساس کسر ناپیوسته داریدورکسانت هستند. مرجع = افراد سالم همسان. AUC = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از صفر تا بی نهایت. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. GMR = نسبت متوسط ​​هندسی. PK = فارماکوکینتیک. شکل 1 مطالعات تداخل دارویی اثرات سایر ترکیبات بر مواجهه با داریدورکسانت در شکل 2 خلاصه شده است. اثرات داریدورکسانت بر مواجهه با سایر ترکیبات در شکل 3 خلاصه شده است. اثر ترکیبات دیگر بر QUVIVIQ شکل 2 اثر ترکیبات همزمان بر روی PK داریدورکسانت داریدورکسانت 50 میلی گرم با داروهای متقابل، به جز دیلتیازم (25 میلی گرم داریدورکسانت) تجویز شد. داروهای متقابل به روش چند دوز، به جز فاموتیدین (تک دوز) و الکل (انفوزیون 5 ساعت در 0.6 گرم در لیتر) تجویز شدند. بر اساس تجزیه و تحلیل PBPK: مصرف همزمان ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) AUC داریدورکسانت را بیش از 400 درصد افزایش داد. مصرف همزمان ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A4) AUC داریدورکسانت را بیش از 50 درصد کاهش داد. داده ها GMR و 90% CI هستند. برخی از 90٪ CI برای نشان دادن خیلی باریک هستند. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. GMR = نسبت متوسط ​​هندسی. SSRI = مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین. شکل 2 اثر QUVIVIQ بر سایر ترکیبات شکل 3 اثر daridorexant بر PK سایر ترکیبات AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما. BCRP = پروتئین مقاوم به سرطان پستان. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. CP = آنزیم سیتوکروم P450. P-gp = P-گلیکوپروتئین; SSRI = مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین. شکل 3

مکانیسم اثر داریدورکسانت در درمان بی خوابی از طریق تضاد گیرنده های اورکسین فرض می شود. سیستم سیگنال دهی نوروپپتیدی orexin در بیداری نقش دارد. تصور می‌شود که مسدود کردن اتصال نوروپپتیدهای تقویت‌کننده بیداری اورکسین A و اورکسین B به گیرنده‌های OX1R و OX2R باعث سرکوب بیداری می‌شود.

Daridorexant به گیرنده های orexin OX1R و OX2R متصل می شود و آن را مهار می کند (به ترتیب Ki = 0.47 و 0.93 نانومولار). الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده، QUVIVIQ فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. الکل مصرف همزمان یک دوز 50 میلی گرمی QUVIVIQ با الکل در سطح خون 0.6 گرم در لیتر منجر به اثرات افزایشی بر اختلال در عملکرد روانی حرکتی (ثبات وضعیتی و هوشیاری) شد. Daridorexant بر غلظت الکل و الکل بر غلظت daridorexant تأثیری نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. هنگامی که 50 میلی گرم QUVIVIQ با 20 میلی گرم سیتالوپرام در افراد سالم در حالت پایدار تجویز شد، هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر عملکرد روانی حرکتی مشاهده نشد.

قرار گرفتن در معرض داریدورکسانت پلاسما متناسب با دوز 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم است. مشخصات فارماکوکینتیک daridorexant پس از تجویز چند دوز و تک دوز بدون تجمع مشابه است. جذب Daridorexant در عرض 1-2 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد (T max). Daridorexant دارای فراهمی زیستی مطلق 62٪ است. تأثیر غذا در افراد سالم، یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری Tmax را 1.3 ساعت به تاخیر انداخت و Cmax را 16% کاهش داد، اما بر میزان قرار گرفتن در معرض کل (AUC) تأثیری نداشت. توزیع Daridorexant دارای حجم توزیع 31 لیتر است. Daridorexant 99.7٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نسبت خون به پلاسما 0.64 است. دفع نیمه عمر نهایی داریدورکسانت تقریباً 8 ساعت است. متابولیسم Daridorexant متابولیسم گسترده ای دارد و عمدتاً توسط CYP3A4 (89٪) متابولیزه می شود. سایر آنزیم های CYP به طور جداگانه به کمتر از 3 درصد از کلیرانس متابولیک داریدورکسانت کمک می کنند. دفع راه اصلی دفع داریدورکسانت از طریق مدفوع (تقریباً 57٪) و به دنبال آن ادرار (تقریباً 28٪) عمدتاً به عنوان متابولیت است. مقادیر کمی از داروی مادر در مدفوع و ادرار یافت شد. جمعیت های خاص سن، جنس، نژاد (سفید، سیاه، آسیایی)، اندازه بدن، و نارسایی خفیف تا شدید کلیوی (Cockcroft-Gault <30 میلی لیتر در دقیقه، نه در دیالیز) از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک داریدورکسانت نداشتند. اثر نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh ≥ 10) بر فارماکوکینتیک داریدورکسانت مطالعه نشده است. اثرات نارسایی کبدی و نارسایی کلیه بر مواجهه با داریدورکسانت در شکل 1 خلاصه شده است. داده ها GMR و 90% CI هستند. متغیرهای PK نارسایی کبدی بر اساس کسر ناپیوسته داریدورکسانت هستند. مرجع = افراد سالم همسان. AUC = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از صفر تا بی نهایت. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. GMR = نسبت متوسط ​​هندسی. PK = فارماکوکینتیک. شکل 1 مطالعات تداخل دارویی اثرات سایر ترکیبات بر مواجهه با داریدورکسانت در شکل 2 خلاصه شده است. اثرات داریدورکسانت بر مواجهه با سایر ترکیبات در شکل 3 خلاصه شده است. اثر ترکیبات دیگر بر QUVIVIQ شکل 2 اثر ترکیبات همزمان بر روی PK داریدورکسانت داریدورکسانت 50 میلی گرم با داروهای متقابل، به جز دیلتیازم (25 میلی گرم داریدورکسانت) تجویز شد. داروهای متقابل به روش چند دوز، به جز فاموتیدین (تک دوز) و الکل (انفوزیون 5 ساعت در 0.6 گرم در لیتر) تجویز شدند. بر اساس تجزیه و تحلیل PBPK: مصرف همزمان ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) AUC داریدورکسانت را بیش از 400 درصد افزایش داد. مصرف همزمان ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A4) AUC داریدورکسانت را بیش از 50 درصد کاهش داد. داده ها GMR و 90% CI هستند. برخی از 90٪ CI برای نشان دادن خیلی باریک هستند. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. GMR = نسبت متوسط ​​هندسی. SSRI = مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین. شکل 2 اثر QUVIVIQ بر سایر ترکیبات شکل 3 اثر daridorexant بر PK سایر ترکیبات AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما. BCRP = پروتئین مقاوم به سرطان پستان. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. CP = آنزیم سیتوکروم P450. P-gp = P-گلیکوپروتئین; SSRI = مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین. شکل 3

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری Daridorexant بروز تومورها را در موشهایی که به مدت 2 سال با دوزهای خوراکی 15، 50 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند، افزایش نداد. دوز بالای mg/kg/day 150 بر اساس AUC تقریباً 4 برابر MRHD 50 میلی گرم است. Daridorexant بروز تومورها را در موش‌های Tg.rasH2 که به مدت 26 هفته با دوزهای خوراکی 100، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در نرها یا mg/kg/day 100، و 1000 در ماده‌ها تحت درمان قرار گرفتند، افزایش نداد. جهش‌زایی Daridorexant در روش جهش معکوس باکتریایی (Ames) یا در روش انحراف کروموزوم پستانداران در شرایط آزمایشگاهی در لنفوسیت‌های انسانی جهش‌زا نبود و در روش in vivo میکرونوکلئوس موش صحرایی clastogenic نبود. اختلال باروری Daridorexant به صورت خوراکی در دوزهای 30، 100 و 300 میلی گرم/کیلوگرم در روز قبل و در طول جفت گیری و ادامه آن تا روز 6 حاملگی به موش های ماده داده شد. Daridorexant از دست دادن قبل از لانه گزینی را افزایش داد و محل های لانه گزینی را بدون تأثیر بر جفت گیری یا باروری در 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش داد. NOAEL برای باروری زنان 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که تقریباً 3 برابر MRHD 50 میلی گرم بر اساس AUC است. Daridorexant هنگامی که به صورت خوراکی در دوزهای 50، 150 و 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز قبل و در طول جفت گیری به موش های صحرایی نر تجویز شد، بر باروری تأثیری نداشت. این دوزها بر اساس AUC تقریباً 1، 3 و 7 برابر MRHD 50 میلی گرم هستند.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. دستورالعمل‌های مصرف به بیماران توصیه می‌شود که QUVIVIQ را فقط در شب، 30 دقیقه قبل از رفتن به رختخواب مصرف کنند و فقط در صورتی که بتوانند یک شب کامل (حداقل 7 ساعت) قبل از فعال شدن مجدد در رختخواب بمانند. به بیماران توصیه کنید که اثر QUVIVIQ در صورت مصرف همراه با غذا یا بلافاصله پس از آن ممکن است به تأخیر بیفتد [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثرات مضعف CNS و اختلال در طول روز به بیماران توصیه کنید که QUVIVIQ می تواند بیداری در طول روز را حتی زمانی که طبق تجویز مصرف می شود مختل کند. اگر QUVIVIQ با کمتر از یک شب کامل خواب باقی مانده یا مصرف دوز بالاتر از حد توصیه شده مصرف شود، خطر اختلال در طول روز افزایش می یابد. در صورت مصرف QUVIVIQ در این شرایط، بیماران را از رانندگی و سایر فعالیت‌هایی که نیاز به هوشیاری کامل دارند، احتیاط کنید. به بیماران توصیه کنید که افزایش خواب آلودگی ممکن است خطر زمین خوردن را در برخی بیماران افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بدتر شدن افسردگی/ افکار خودکشی به بیماران بگویید هر گونه بدتر شدن افسردگی یا افکار خودکشی را فوراً گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فلج خواب، توهمات هیپناگوژیک/هیپنوپومپیک و علائم شبه کاتاپلکسی به بیماران و خانواده‌هایشان توصیه کنید که QUVIVIQ ممکن است باعث فلج خواب شود، که عبارت است از ناتوانی در حرکت یا صحبت برای چند دقیقه در طول انتقال خواب-بیداری و هیپناگوژیک/هیپنوپومپیک و توهمات هیجانی. علائم مشابه کاتاپلکسی خفیف با آنتاگونیست های گیرنده اورکسین رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. رفتارهای پیچیده خواب به بیماران و خانواده هایشان آموزش می دهد که خواب آورها ممکن است باعث رفتارهای پیچیده خواب شوند، از جمله راه رفتن در خواب، رانندگی در خواب، تهیه و خوردن غذا، برقراری تماس تلفنی یا داشتن رابطه جنسی در حالی که کاملاً بیدار نیستند. به بیماران بگویید که QUVIVIQ را قطع کنند و در صورت بروز هر یک از این علائم فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داروهای همزمان از بیماران در مورد مصرف الکل، داروهایی که مصرف می کنند و داروهایی که ممکن است بدون نسخه مصرف کنند بپرسید. به بیماران توصیه کنید از مصرف الکل با QUVIVIQ خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. بارداری به بیماران توصیه کنید که یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض QUVIVIQ قرار گرفته اند را بررسی می کند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تحمل، سوء استفاده و وابستگی به بیماران بگویید که دوز QUVIVIQ را خود به خود افزایش ندهند و اگر معتقدند دارو "اثر نمی کند" به شما اطلاع دهند [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید.

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود، گشت و گذار بین 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].