داریفناسین

بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 3 درصد) برای قرص های طولانی رهش داریفناسین عبارتند از: یبوست، خشکی دهان، سردرد، سوء هاضمه، حالت تهوع، عفونت دستگاه ادراری، آسیب تصادفی، و علائم آنفولانزا. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی داریفناسین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در مجموع 8830 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفت که 6001 نفر از آنها تحت درمان با داریفناسین قرار گرفتند. از این مجموع، 1069 بیمار در سه مطالعه 12 هفته ای، تصادفی، کنترل شده با دارونما، اثربخشی و ایمنی با دوز ثابت شرکت کردند (مطالعات 1، 2 و 3). از این مجموع، 337 و 334 بیمار به ترتیب 7.5 میلی گرم داریفناسین و 15 میلی گرم روزانه دریافت کردند. در مجموع کارآزمایی‌های طولانی‌مدت، 1216 و 672 بیمار به ترتیب حداقل 24 و 52 هفته تحت درمان با داریفناسین قرار گرفتند. در مطالعات 1، 2 و 3 ترکیبی، عوارض جانبی جدی به داریفناسین احتباس ادرار و یبوست بود. در مطالعات 1، 2 و 3 ترکیبی، خشکی دهان منجر به قطع مطالعه به ترتیب در 0 درصد، 0.9 درصد و 0 درصد از بیماران تحت درمان با داریفناسین 7.5 میلی گرم در روز، داریفناسین 15 میلی گرم در روز و دارونما رخ داد. یبوست منجر به قطع مطالعه به ترتیب در 0.6 درصد، 1.2 درصد و 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با داریفناسین 7.5 میلی گرم در روز، داریفناسین 15 میلی گرم در روز و دارونما رخ داد. جدول 1 میزان عوارض جانبی شناسایی شده را فهرست می کند که از همه عوارض جانبی گزارش شده در 2 درصد یا بیشتر از بیماران تحت درمان با 7.5 میلی گرم یا 15 میلی گرم داریفناسین، و بیشتر از دارونما در مطالعات 1، 2 و 3 به دست آمده است. در این مطالعات، شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده، خشکی دهان و یبوست بود. اکثر عوارض جانبی از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند و بیشتر در دو هفته اول درمان رخ دادند. جدول 1: بروز عوارض جانبی شناسایی شده، ناشی از همه عوارض جانبی گزارش شده در ≥2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش داریفناسین و بیشتر با داریفناسین نسبت به دارونما در مطالعات 1، 2، و 3 Rejectif RejecteAd5. N = 337 داریفناسین 15 میلی گرم N = 334 دارونما N = 388 خشک گوارشی دهان 20.2 35.3 8.2 یبوست 14.8 21.3 6.2 سوء هاضمه 2.7 8.4 2.6 درد شکم 2.4 3.9 0.5 تهوع 2.7 1.5 1.5 اسهال 2.18 اوروژنیک 0.9. 4.5 2.6 سرگیجه عصبی 0.9 2.1 1.3 بدن به طور کلی آستنی 1.5 2.7 1.3 خشکی چشم 1.5 2.1 0.5 سایر عوارض جانبی گزارش شده توسط 1 تا 2 درصد از بیماران تحت درمان با داریفناسین عبارتند از: دید غیر طبیعی، آسیب تصادفی، کمردرد، پوست خشک، سندرم آنفولانزا، فشار خون بالا، استفراغ، ادم محیطی، افزایش وزن، آرترالژی، برونشیت، فارنژیت، رینیت، سینوزیت، بثورات پوستی، خارش، اختلالات مجاری ادراری و واژینیت. مطالعه 4 یک مطالعه تصادفی شده، 12 هفته ای، کنترل شده با دارونما و رژیم تیتراسیون دوز بود که در آن داریفناسین مطابق با توصیه های دوز تجویز شد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. همه بیماران در ابتدا دارونما یا داریفناسین 7.5 میلی گرم در روز دریافت کردند و پس از دو هفته، بیماران و پزشکان مجاز شدند در صورت نیاز 15 میلی گرم داریفناسین را تنظیم کنند. در این مطالعه، شایع ترین عوارض گزارش شده نیز یبوست و خشکی دهان بود. جدول 2 عوارض جانبی شناسایی شده را فهرست می کند که از تمام عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 3 درصد از بیماران تحت درمان با داریفناسین و بیشتر از دارونما به دست آمده است. جدول 2: تعداد (درصد) عوارض جانبی، مشتق شده از همه عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 3 درصد از بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش داریفناسین، و بیشتر با داریفناسین نسبت به دارونما، در مطالعه 4 واکنش نامطلوب Darifenacin 7.5 mg/15 mg / 15 mg N7 N = 2p. (20.9 درصد) 10 (7.9 درصد) خشکی دهان 50 (18.7 درصد) 11 (8.7 درصد) سردرد 18 (6.7 درصد) درصد) 7 (5.5 درصد) سوء هاضمه 12 (4.5 درصد) 2 (1.6 درصد) تهوع 11 (4.1 درصد) 2 (1.6 درصد) عفونت ادراری 10 (3.7 درصد) 4 (3.1 درصد) آسیب تصادفی 8 (3 درصد) 3 (2.4 درصد) 3 (2.4 درصد) 3 (2.4 درصد)

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش‌های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید قرص‌های رهش طولانی داریفناسین (داریفناسین) گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. درماتولوژیک: اریتم مولتی فرم، گرانولوم حلقوی بینابینی کلی: واکنش های افزایش حساسیت، از جمله آنژیوادم همراه با انسداد راه هوایی و واکنش آنافیلاکتیک اعصاب مرکزی: گیجی، توهم و خواب آلودگی قلبی عروقی: تپش قلب و سنکوپ

12.1 مکانیسم اثر داریفناسین یک آنتاگونیست رقابتی گیرنده موسکارینی است. گیرنده های موسکارینی نقش مهمی در چندین عملکرد اصلی با واسطه کولینرژیک از جمله انقباضات ماهیچه صاف مثانه و تحریک ترشح بزاق دارند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از زیرگروه‌های گیرنده موسکارینی نوترکیب انسانی نشان می‌دهد که داریفناسین میل ترکیبی بیشتری برای گیرنده M 3 نسبت به سایر گیرنده‌های موسکارینی شناخته‌شده دارد (به ترتیب 9 و 12 برابر بیشتر برای M 3 در مقایسه با M 1 و M 5، و M24 و M24 برابر بیشتر است. ). گیرنده های M 3 در انقباض مثانه انسان و ماهیچه صاف دستگاه گوارش، تولید بزاق و عملکرد اسفنکتر عنبیه نقش دارند. اثرات نامطلوب دارو مانند خشکی دهان، یبوست و دید غیر طبیعی ممکن است از طریق تأثیر بر گیرنده های M 3 در این اندام ها ایجاد شود.

12.2 فارماکودینامیک در سه مطالعه سیستومتری که در بیماران مبتلا به انقباضات دترسور غیرارادی انجام شد، افزایش ظرفیت مثانه با افزایش آستانه حجمی برای انقباضات ناپایدار و کاهش تعداد انقباضات ناپایدار دترسور پس از درمان داریفناسین نشان داده شد. این یافته ها با اثر ضد موسکارینی بر روی مثانه مطابقت دارد. الکتروفیزیولوژی اثر درمان شش روزه 15 میلی گرم و 75 میلی گرم داریفناسین بر فاصله QT/QTc در یک مطالعه با دوز چندگانه، دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) با بازوی موازی در 179 فرد بالغ زن سالم (456 درصد مرد بالغ 456 درصد) مورد بررسی قرار گرفت. افراد شامل 18 درصد متابولایزر ضعیف (PMs) و 82 درصد متابولایزر گسترده (EMs) بودند. فاصله QT در یک دوره 24 ساعته هم قبل از مصرف و هم در حالت پایدار اندازه گیری شد. دوز 75 میلی‌گرم داریفناسین انتخاب شد زیرا این قرار گرفتن در معرض مواجهه مشابه با متابولیسم‌های ضعیف CYP2D6 است که بالاترین دوز توصیه شده (15 میلی‌گرم) داریفناسین را در حضور یک مهارکننده قوی CYP3A4 تجویز می‌کنند. در دوزهای مورد مطالعه، داریفناسین در هیچ زمانی در طول حالت پایدار منجر به طولانی شدن فاصله QT/QTc نشد، در حالی که درمان با موکسی فلوکساسین منجر به افزایش میانگین QTcF پایه حدود 7 میلی ثانیه در مقایسه با دارونما شد. در این مطالعه، داریفناسین 15 میلی‌گرم و 75 میلی‌گرم در مقایسه با دارونما، میانگین تغییر ضربان قلب را به ترتیب 3.1 و 1.3 bpm نشان دادند. با این حال، در مطالعات اثربخشی بالینی و ایمنی، تغییر در HR میانه پس از درمان با داریفناسین تفاوتی با دارونما نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی داریفناسین به داوطلبان سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی داریفناسین تقریباً هفت ساعت پس از دوزهای متعدد حاصل می شود و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در روز ششم مصرف به دست می آید. میانگین دوره زمانی حالت پایدار (SD) قرص‌های 7.5 میلی‌گرمی و 15 میلی‌گرمی داریفناسین با رهش طولانی‌مدت در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1 میانگین (انحراف معیار) نمایه‌های غلظت پلاسمایی حالت پایدار داریفناسین برای 7.5 میلی‌گرم و 15 میلی‌گرم داریفناسین در داوطلبان سالم شامل هر دو EMs و PMs CYP2D6 * خلاصه‌ای از میانگین (انحراف استاندارد، انحراف استاندارد، انحراف استاندارد، انحراف استاندارد) فارماکودی سنج 5 و پاراکینتیک قرص 15 میلی گرمی با رهش طولانی در EMs و PMs CYP2D6 در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار از قرص داریفناسین 7.5 میلی‌گرم و 15 میلی‌گرم با رهش طولانی‌مدت بر اساس داده‌های ادغام‌شده توسط فنوتیپ پیش‌بینی‌شده CYP2D6 داریفناسین 7.5 میلی‌گرم (N = 68 EM، 5 PM) Darifenacin: AUC 24 (ng.h/ml) C max (ng/ml) C avg (ng/ml) T max (h) T 1/2 (h) AUC 24 (ng.h/ml) C max (ng/ml) C avg (ng/ml) T max (h) T 1/2 (h) T 1/2 (h) EM 29.14 (2.0.2) (15.0) (0.64) 6.49 (4.19) 12.43 (5.64) a 88.9 (67.87) 5.76 (4.24) 3.7 (2.83) 7.61 (5.06) 12.05 (12.37) b PM 632.87 (631.56) 2.81 (0.55) 5.2 (1.79) 19.95 c - 157.71 (77.08) 9.99 (5.09) 6.58 (3.22) 6.71 (3.58) 7.4 d - a N = 25; b N = 8; c N = 2; d N = 1; AUC 24 = سطح زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان برای 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده در پلاسما. میانگین C = غلظت متوسط ​​پلاسما در حالت پایدار. T max = زمان وقوع C max ; t 1/2 = نیمه عمر حذف نهایی. در مورد EM و PM [به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک، تنوع در متابولیسم (12.3) مراجعه کنید. میانگین فراهمی زیستی خوراکی داریفناسین در EMها در حالت پایدار به ترتیب 15 درصد و 19 درصد برای قرص های 7.5 میلی گرم و 15 میلی گرم تخمین زده می شود. اثر غذا پس از تجویز تک دوز داریفناسین با غذا، AUC داریفناسین تحت تأثیر قرار نگرفت، در حالی که Cmax 22 درصد افزایش و Tmax 3.3 ساعت کوتاه شد. هیچ اثری از غذا بر روی فارماکوکینتیک دوزهای چندگانه داریفناسین وجود ندارد. توزیع داریفناسین تقریباً 98 درصد به پروتئین های پلاسما (عمدتاً به آلفا-1-اسید-گلیکوپروتئین) متصل می شود. حجم توزیع حالت پایدار (Vss) 163 لیتر تخمین زده شده است. متابولیسم توسط آنزیم های سیتوکروم P450 CYP2D6 و CYP3A4 انجام می شود. سه مسیر اصلی متابولیک به شرح زیر است: (من) مونوهیدروکسیلاسیون در حلقه دی هیدروبنزوفوران. (ب) دهانه حلقه دی هیدروبنزوفوران. (iii) N-دآلکیلاسیون نیتروژن پیرولیدین. محصولات اولیه مسیرهای هیدروکسیلاسیون و N-دآلکیلاسیون متابولیت های اصلی در گردش هستند، اما بعید است که به طور قابل توجهی در اثر کلینیکی داریفناسین نقش داشته باشند. تنوع در متابولیسم زیرمجموعه ای از افراد (تقریباً 7 درصد قفقازی ها و 2 درصد آمریکایی های آفریقایی تبار) متابولیسم های ضعیف (PMs) داروهای متابولیزه شده CYP2D6 هستند. افراد با فعالیت طبیعی CYP2D6 به عنوان متابولیزورهای گسترده (EMs) شناخته می شوند. متابولیسم داریفناسین در PM ها عمدتاً از طریق CYP3A4 انجام می شود. نسبت داریفناسین (PM در مقابل EM) برای C max و AUC به دنبال داریفناسین 15 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار به ترتیب 1.9 و 1.7 بود. دفع پس از تجویز دوز خوراکی محلول 14 سی-داریفناسین به داوطلبان سالم، تقریباً 60 درصد از رادیواکتیویته در ادرار و 40 درصد در مدفوع بازیابی شد. فقط درصد کمی از دوز دفع شده داریفناسین بدون تغییر (3 درصد) بود. کلیرانس تخمینی داریفناسین برای EMs 40 L/h و برای PMs 32 L/h است. نیمه عمر حذف داریفناسین پس از دوز مزمن تقریباً 13 تا 19 ساعت است. تداخلات دارو و دارو اثرات سایر داروها بر متابولیسم داریفناسین داریفناسین عمدتاً توسط آنزیم های سیتوکروم P450 CYP2D6 و CYP3A4 انجام می شود. بنابراین، القاکننده‌های CYP3A4 یا مهارکننده‌های هر یک از این آنزیم‌ها ممکن است فارماکوکینتیک داریفناسین را تغییر دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. مهارکننده های CYP3A4: در یک مطالعه تداخل دارویی، زمانی که یک دوز 7.5 میلی‌گرمی یک بار در روز از داریفناسین به حالت ثابت داده شد و همزمان با مهارکننده قوی CYP3A4 کتوکونازول 400 میلی‌گرم تجویز شد، میانگین Cmax داریفناسین به 11.2 نانوگرم در میلی‌لیتر برای EMs (1/5 میلی‌لیتر برای EMs) و 5/5 میلی‌لیتر برای EMs افزایش یافت. = 1). میانگین AUC به 143 و 939 نانوگرم افزایش یافت

• h/mL به ترتیب برای EM و برای یک موضوع PM. هنگامی که دوز روزانه 15 میلی گرم داریفناسین همراه با کتوکونازول داده شد، میانگین Cmax داریفناسین به ترتیب به 67.6 نانوگرم در میلی لیتر و 58.9 نانوگرم در میلی لیتر برای EMs (n = 3) و یک نفر PM (n = 1) افزایش یافت. میانگین AUC به 1110 و 931 نانوگرم افزایش یافت
• h/mL برای EM و برای یک فرد PM به ترتیب [به دوز و تجویز (2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میانگین Cmax و AUC داریفناسین پس از دوز 30 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار به ترتیب 128 درصد و 95 درصد بیشتر در حضور اریترومایسین، مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​بود. مصرف همزمان فلوکونازول، یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​و داریفناسین 30 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار، Cmax و AUC داریفناسین را به ترتیب 88 و 84 درصد افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میانگین Cmax و AUC داریفناسین پس از 30 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار به ترتیب 42 درصد و 34 درصد بیشتر در حضور سایمتیدین، یک مهارکننده مخلوط آنزیم CYP P450 بود. مهارکننده‌های CYP2D6: قرار گرفتن در معرض داریفناسین پس از 30 میلی‌گرم یک بار در روز در حالت پایدار، در حضور 20 میلی‌گرم پاروکستین مهارکننده قوی CYP2D6، 33 درصد بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اثرات داریفناسین بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی: بر اساس مطالعات میکروزومی انسانی آزمایشگاهی، انتظار نمی رود داریفناسین CYP1A2 یا CYP2C9 را در غلظت های بالینی مرتبط مهار کند. مطالعات In Vivo: پتانسیل دوزهای بالینی داریفناسین برای عمل به عنوان مهارکننده سوبستراهای CYP2D6 یا CYP3A4 در مطالعات تداخل دارویی خاص مورد بررسی قرار گرفت. بسترهای CYP2D6: میانگین Cmax و AUC ایمی پرامین، یک سوبسترای CYP2D6، در حضور داریفناسین حالت پایدار 30 میلی گرم یک بار در روز، به ترتیب 57 و 70 درصد افزایش یافت. میانگین Cmax و AUC دزیپرامین، متابولیت فعال ایمی پرامین، 260 درصد افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. بسترهای CYP3A4: داریفناسین (30 میلی گرم در روز) با یک دوز خوراکی 7.5 میلی گرمی میدازولام منجر به افزایش 17 درصدی در مواجهه با میدازولام شد. داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی: داریفناسین (10 میلی گرم سه بار در روز) تأثیری بر فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی حاوی لوونورژسترل (0.15 میلی گرم) و اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) نداشت. وارفارین: زمانی که یک دوز واحد وارفارین 30 میلی‌گرم با داریفناسین (30 میلی‌گرم روزانه) در حالت ثابت تجویز شد، داریفناسین تأثیر معنی‌داری بر زمان پروترومبین نداشت [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. دیگوکسین: داریفناسین (30 میلی گرم در روز) همراه با دیگوکسین (25/0 میلی گرم) در حالت پایدار منجر به افزایش 16 درصدی در مواجهه با دیگوکسین شد [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک در سن جمعیت های خاص: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های بیماران نشان داد که روند کلیرانس داریفناسین با افزایش سن کاهش می یابد (6 درصد در هر دهه نسبت به سن متوسط ​​44 سال). پس از تجویز داریفناسین 15 میلی گرم یک بار در روز، قرار گرفتن در معرض داریفناسین در حالت پایدار تقریباً 12 تا 19 درصد در داوطلبان بین 45 تا 65 سال در مقایسه با داوطلبان جوان 18 تا 44 سال بیشتر بود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. اطفال: فارماکوکینتیک داریفناسین در جمعیت کودکان مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنس: پارامترهای PK برای 22 مرد و 25 داوطلب زن سالم محاسبه شد. داریفناسین C max و AUC در حالت پایدار تقریباً 57 تا 79 درصد و 61 تا 73 درصد در زنان بیشتر از مردان بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید]. نارسایی کلیه: مطالعه ای بر روی افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین بین 10 تا 136 میلی لیتر در دقیقه) که داریفناسین 15 میلی گرم یک بار در روز به حالت ثابت داده شد، هیچ رابطه واضحی بین عملکرد کلیوی و کلیرانس داریفناسین نشان نداد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک داریفناسین در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) مورد بررسی قرار گرفت که داریفناسین 15 میلی گرم یک بار در روز تا حالت پایدار دریافت کردند. نارسایی خفیف کبدی هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک داریفناسین نداشت. با این حال، اتصال پروتئین داریفناسین تحت تأثیر نارسایی متوسط ​​کبدی قرار گرفت. پس از تعدیل اتصال به پروتئین پلاسما، قرار گرفتن در معرض داریفناسین بدون پیوند در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​4.7 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد برآورد شد. افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته اند [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدار و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت خاص (8.6) مراجعه کنید]. شکل 1

Absorption After oral administration of darifenacin to healthy volunteers, peak plasma concentrations of darifenacin is reached approximately seven hours after multiple dosing and steady-state plasma concentrations are achieved by the sixth day of dosing. The mean (SD) steady-state time course of darifenacin 7.5 mg and 15 mg extended-release tablets is depicted in Figure 1. Figure 1 Mean (SD) Steady-State Darifenacin Plasma Concentration-Time Profiles for Darifenacin 7.5 mg and 15 mg in Healthy Volunteers Including Both CYP2D6 EMs and PMs* A summary of mean (standard deviation, SD) steady-state pharmacokinetic parameters of darifenacin 7.5 mg and 15 mg extended-release tablets in EMs and PMs of CYP2D6 is provided in Table 3. Table 3: Mean (SD) Steady-State Pharmacokinetic Parameters from Darifenacin 7.5 mg and 15 mg Extended-Release Tablets Based on Pooled Data by Predicted CYP2D6 Phenotype Darifenacin 7.5 mg (N = 68 EM, 5 PM) Darifenacin 15 mg (N = 102 EM, 17 PM) AUC 24 (ng.h/ml) C max (ng/ml) C avg (ng/ml) T max (h) T 1/2 (h) AUC 24 (ng.h/ml) C max (ng/ml) C avg (ng/ml) T max (h) T 1/2 (h) EM 29.24 (15.47) 2.01 (1.04) 1.22 (0.64) 6.49 (4.19) 12.43 (5.64) a 88.9 (67.87) 5.76 (4.24) 3.7 (2.83) 7.61 (5.06) 12.05 (12.37) b PM 67.56 (13.13) 4.27 (0.98) 2.81 (0.55) 5.2 (1.79) 19.95 c - 157.71 (77.08) 9.99 (5.09) 6.58 (3.22) 6.71 (3.58) 7.4 d - a N = 25; b N = 8; c N = 2; d N = 1; AUC 24 = Area under the plasma concentration versus time curve for 24h; C max = Maximum observed plasma concentration; C avg = Average plasma concentration at steady-state; T max = Time of occurrence of C max ; t 1/2 = Terminal elimination half-life. Regarding EM and PM [see CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics, Variability in Metabolism (12.3)]. The mean oral bioavailability of darifenacin in EMs at steady-state is estimated to be 15 percent and 19 percent for 7.5 mg and 15 mg tablets, respectively. Effect of Food Following single dose administration of darifenacin with food, the AUC of darifenacin was not affected, while the C max was increased by 22 percent and T max was shortened by 3.3 hours. There is no effect of food on multiple-dose pharmacokinetics from darifenacin. Distribution Darifenacin is approximately 98 percent bound to plasma proteins (primarily to alpha-1-acid-glycoprotein). The steady-state volume of distribution (Vss) is estimated to be 163 L. Metabolism Darifenacin is extensively metabolized by the liver following oral dosing. Metabolism is mediated by cytochrome P450 enzymes CYP2D6 and CYP3A4. The three main metabolic routes are as follows: (i) monohydroxylation in the dihydrobenzofuran ring; (ii) dihydrobenzofuran ring opening; (iii) N-dealkylation of the pyrrolidine nitrogen. The initial products of the hydroxylation and N-dealkylation pathways are the major circulating metabolites but they are unlikely to contribute significantly to the overall clinical effect of darifenacin. Variability in Metabolism A subset of individuals (approximately 7 percent Caucasians and 2 percent African Americans) are poor metabolizers (PMs) of CYP2D6 metabolized drugs. Individuals with normal CYP2D6 activity are referred to as extensive metabolizers (EMs). The metabolism of darifenacin in PMs will be principally mediated via CYP3A4. The darifenacin ratios (PM versus EM) for C max and AUC following darifenacin 15 mg once daily at steady-state were 1.9 and 1.7, respectively. Excretion Following administration of an oral dose of 14 C-darifenacin solution to healthy volunteers, approximately 60 percent of the radioactivity was recovered in the urine and 40 percent in the feces. Only a small percentage of the excreted dose was unchanged darifenacin (3 percent). Estimated darifenacin clearance is 40 L/h for EMs and 32 L/h for PMs. The elimination half-life of darifenacin following chronic dosing is approximately 13 to 19 hours. Drug-Drug Interactions Effects of Other Drugs on Darifenacin Darifenacin metabolism is primarily mediated by the cytochrome P450 enzymes CYP2D6 and CYP3A4. Therefore, inducers of CYP3A4 or inhibitors of either of these enzymes may alter darifenacin pharmacokinetics [see Drug Interactions (7)]. CYP3A4 Inhibitors: In a drug interaction study, when a 7.5 mg once daily dose of darifenacin was given to steady-state and co-administered with the potent CYP3A4 inhibitor ketoconazole 400 mg, mean darifenacin C max increased to 11.2 ng/mL for EMs (n = 10) and 55.4 ng/mL for one PM subject (n = 1). Mean AUC increased to 143 and 939 ng

• h/mL for EMs and for one PM subject, respectively. When a 15 mg daily dose of darifenacin was given with ketoconazole, mean darifenacin C max increased to 67.6 ng/mL and 58.9 ng/mL for EMs (n = 3) and one PM subject (n = 1), respectively. Mean AUC increased to 1110 and 931 ng
• h/mL for EMs and for one PM subject, respectively [see Dosage and Administration (2) and Drug Interactions (7.1)]. The mean C max and AUC of darifenacin following 30 mg once daily dosing at steady-state were 128 percent and 95 percent higher, respectively, in the presence of a moderate CYP3A4 inhibitor, erythromycin. Co-administration of fluconazole, a moderate CYP3A4 inhibitor and darifenacin 30 mg once daily at steady-state increased darifenacin C max and AUC by 88 percent and 84 percent, respectively [see Drug Interactions (7.1)]. The mean C max and AUC of darifenacin following 30 mg once daily at steady-state were 42 percent and 34 percent higher, respectively, in the presence of cimetidine, a mixed CYP P450 enzyme inhibitor. CYP2D6 Inhibitors: Darifenacin exposure following 30 mg once daily at steady-state was 33 percent higher in the presence of the potent CYP2D6 inhibitor paroxetine 20 mg [see Drug Interactions (7.2)]. Effects of Darifenacin on Other Drugs In Vitro Studies: Based on in vitro human microsomal studies, darifenacin is not expected to inhibit CYP1A2 or CYP2C9 at clinically relevant concentrations. In Vivo Studies: The potential for clinical doses of darifenacin to act as inhibitors of CYP2D6 or CYP3A4 substrates was investigated in specific drug interaction studies. CYP2D6 Substrates: The mean C max and AUC of imipramine, a CYP2D6 substrate, were increased by 57 percent and 70 percent, respectively, in the presence of steady-state darifenacin 30 mg once daily. The mean C max and AUC of desipramine, the active metabolite of imipramine, were increased by 260 percent [see Drug Interactions (7.3)]. CYP3A4 Substrates: Darifenacin (30 mg daily) co-administered with a single oral dose of midazolam 7.5 mg resulted in a 17 percent increase in midazolam exposure. Combination Oral Contraceptives: Darifenacin (10 mg three times daily) had no effect on the pharmacokinetics of a combination oral contraceptive containing levonorgestrel (0.15 mg) and ethinyl estradiol (0.03 mg). Warfarin: Darifenacin had no significant effect on prothrombin time when a single dose of warfarin 30 mg was co-administered with darifenacin (30 mg daily) at steady-state [see Drug Interactions (7.6)]. Digoxin: Darifenacin (30 mg daily) co-administered with digoxin (0.25 mg) at steady-state resulted in a 16 percent increase in digoxin exposure [see Drug Interactions (7.7)]. Pharmacokinetics in Special Populations Age: A population pharmacokinetic analysis of patient data indicated a trend for clearance of darifenacin to decrease with age (6 percent per decade relative to a median age of 44). Following administration of darifenacin 15 mg once daily, darifenacin exposure at steady-state was approximately 12 percent to 19 percent higher in volunteers between 45 and 65 years of age compared to younger volunteers aged 18 to 44 years [see Use in Specific Populations (8.5)]. Pediatric: The pharmacokinetics of darifenacin has not been studied in the pediatric population [see Use in Specific Populations (8.4)]. Gender: PK parameters were calculated for 22 male and 25 female healthy volunteers. Darifenacin C max and AUC at steady-state were approximately 57 percent to 79 percent and 61 percent to 73 percent higher in females than in males, respectively [see Use in Specific Populations (8.8)]. Renal Impairment: A study of subjects with varying degrees of renal impairment (creatinine clearance between 10 and 136 mL/min) given darifenacin 15 mg once daily to steady-state demonstrated no clear relationship between renal function and darifenacin clearance [see Use in Specific Populations (8.7)]. Hepatic Impairment: Darifenacin pharmacokinetics were investigated in subjects with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) impairment of hepatic function given darifenacin 15 mg once daily to steady-state. Mild hepatic impairment had no effect on the pharmacokinetics of darifenacin. However, protein binding of darifenacin was affected by moderate hepatic impairment. After adjusting for plasma protein binding, unbound darifenacin exposure was estimated to be 4.7-fold higher in subjects with moderate hepatic impairment than subjects with normal hepatic function. Subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) have not been studied [see Dosage and Administration (2), Warning and Precautions (5.5) and Use in Specific Population (8.6)]. Figure 1

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION “See FDA-approved patient labeling (Patient Information)” Patients should be informed that anticholinergic agents, such as darifenacin, may produce clinically significant adverse effects related to anticholinergic pharmacological activity including constipation, urinary retention and blurred vision. Heat prostration (due to decreased sweating) can occur when anticholinergics such as darifenacin are used in a hot environment. Because anticholinergics, such as darifenacin, may produce dizziness or blurred vision, patients should be advised to exercise caution in decisions to engage in potentially dangerous activities until the drug’s effects have been determined. Patients should read the patient information leaflet before starting therapy with darifenacin. Patients should be informed that darifenacin may produce clinically significant angioedema that may result in airway obstruction. Patients should be advised to promptly discontinue darifenacin therapy and seek immediate medical attention if they experience edema of the tongue or laryngopharynx, or difficulty breathing. Darifenacin extended-release tablets should be taken once daily with water. They may be taken with or without food, and should be swallowed whole and not chewed, divided or crushed. FDA-Approved Patient Labeling Darifenacin (dar-i-FEN-a-sin) Extended-Release Tablets Read this Patient Information leaflet about darifenacin before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This leaflet does not take the place of talking to your doctor about your medical condition or your treatment. What is darifenacin ? Darifenacin is prescription medicine for adults used to treat the following symptoms due to a condition called overactive bladder:

• Urge urinary incontinence: a strong need to urinate with leaking or wetting accidents
• Urgency: a strong need to urinate right away
• Frequency: urinating often It is unknown if darifenacin is safe and effective in children. Who should not take darifenacin? Do not take darifenacin if you:
• are not able to empty your bladder (“urinary retention”)
• have delayed or slow emptying of your stomach (“gastric retention”)
• have an eye problem called “uncontrolled narrow-angle glaucoma” What should I tell my healthcare provider before starting darifenacin? Before starting darifenacin, tell your doctor if you:
• have trouble emptying your bladder or if you have a weak urine stream
• have any stomach or intestinal problems, or problems with constipation
• have liver problems
• have any other medical conditions
• are pregnant or are planning to become pregnant. It is not known if darifenacin can harm your unborn baby.
• are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if darifenacin passes into breast milk and if it can harm your baby. Talk to your doctor about the best way to feed your baby if you take darifenacin. Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and nonprescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Darifenacin and certain other medicines may affect each other, causing side effects. Especially tell your healthcare provider if you take a:
• داروی ضد قارچ کتوکونازول (Nizoral®) یا ایتراکونازول (Sporanox®)
• داروی آنتی بیوتیک کلاریترومایسین (Biaxin®)
• داروی ضد اچ آی وی ریتوناویر (Norvir ® ) یا nelfinavir ( Viracept ® )
• دارو برای درمان افسردگی نفازادون (Serzone® )
• medicine to treat an abnormal heartbeat flecainide (Tambocor ® )
• antipsychotic medicine thioridazine (Mellaril ® )
• medicine to treat depression called a tricyclic antidepressant Know all the medicines you take. Keep a list of them with you to show your doctor and pharmacist each time you get a new medicine. How should I take darifenacin?
• داریفناسین را دقیقاً طبق دستور مصرف کنید. پزشک دوز مناسب را برای شما تجویز خواهد کرد. داریفناسین را 1 بار در روز با آب مصرف کنید.
• داریفناسین باید به طور کامل بلعیده شود. داریفناسین را نجوید، نبرید یا خرد نکنید.
• داریفناسین ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود.
• اگر داریفناسین بیش از حد مصرف کردید با پزشک خود تماس بگیرید یا فوراً به اورژانس بیمارستان مراجعه کنید. هنگام مصرف داریفناسین از چه چیزهایی باید اجتناب کرد؟ داریفناسین می تواند باعث تاری دید یا سرگیجه شود. تا زمانی که متوجه نشدید داریفناسین چه تأثیری بر روی شما می گذارد، رانندگی نکنید و با ماشین آلات سنگین کار نکنید. عوارض جانبی احتمالی داریفناسین چیست؟ داریفناسین ممکن است عوارض جانبی جدی ایجاد کند از جمله:
• واکنش آلرژیک جدی. در صورت داشتن: کهیر، بثورات پوستی یا تورم، خارش شدید، تورم صورت، دهان یا زبان، مشکلات تنفسی، مصرف داریفناسین را متوقف کنید و فوراً به پزشک کمک کنید. شایع ترین عوارض جانبی داریفناسین عبارتند از:
• یبوست
• خشکی دهان
• سردرد
• سوزش سر دل
• حالت تهوع
• عفونت دستگاه ادراری
• تاری دید
• گرمازدگی یا گرمازدگی این می تواند زمانی اتفاق بیفتد که داریفناسین در محیط های گرم استفاده شود. علائم گرمازدگی ممکن است شامل موارد زیر باشد: o کاهش تعریق، سرگیجه، خستگی، تهوع، افزایش دمای بدن، در صورت داشتن هر گونه عارضه جانبی که شما را آزار می دهد یا از بین نمی رود، به پزشک خود اطلاع دهید. اینها همه عوارض جانبی احتمالی داریفناسین نیستند. برای اطلاعات بیشتر، از پزشک یا داروساز خود بپرسید. برای مشاوره پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. ممکن است عوارض جانبی را به FDA با شماره 1-800-FDA-1088 گزارش دهید. چگونه داریفناسین را ذخیره کنم؟
• داریفناسین را در دمای اتاق، بین 59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت (15 تا 30 درجه سانتیگراد) نگهداری کنید.
• Keep darifenacin out of the light. Keep darifenacin and all medicines out of the reach of children. General information about darifenacin. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Patient Information leaflet. Do not use darifenacin for a condition for which it was not prescribed. Do not give darifenacin to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them. This Patient Information leaflet summarizes the most important information about darifenacin. If you would like more information, talk with your doctor. You can ask your pharmacist or doctor for information about darifenacin that is written for health professionals. What are the ingredients in darifenacin extended-release tablets? Active ingredient: darifenacin Inactive ingredients: hypromellose, povidone, dibasic calcium phosphate anhydrous, magnesium stearate, titanium dioxide, polyethylene glycol, talc. The 15 mg tablet also contains iron oxide red and iron oxide yellow. The brands listed are the trademarks of their respective owners and are not trademarks of Alembic Pharmaceuticals Limited. Manufactured by: Alembic Pharmaceuticals Limited (Formulation Division), Village Panelav, P. O. Tajpura, Near Baska, Taluka-Halol, Panchmahal, Gujarat, India. Revised: 04/2016