داریفناسین هیدروبروماید

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیشتر از 3٪) برای قرص های طولانی رهش داریفناسین عبارتند از: یبوست، خشکی دهان، سردرد، سوء هاضمه، حالت تهوع، عفونت دستگاه ادراری، آسیب تصادفی، و علائم آنفولانزا ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Cipla Limited، هند به شماره 1-866-604-3268 یا FDA به نشانی 1-8008.gov. 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی در آزمایش‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی قرص طولانی رهش داریفناسین در کارآزمایی های بالینی کنترل شده در مجموع 8830 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفت که 6001 نفر از آنها با قرص داریفناسین طولانی رهش درمان شدند. از این مجموع، 1069 بیمار در سه مطالعه 12 هفته ای، تصادفی، کنترل شده با دارونما، اثربخشی و ایمنی با دوز ثابت شرکت کردند (مطالعات 1، 2 و 3). از این مجموع، 337 و 334 بیمار به ترتیب 7.5 میلی گرم و 15 میلی گرم روزانه قرص داریفناسین با رهش طولانی دریافت کردند. در مجموع کارآزمایی‌های طولانی‌مدت، 1216 و 672 بیمار به ترتیب حداقل 24 و 52 هفته تحت درمان با قرص‌های طولانی‌مدت دارفناسین قرار گرفتند. در مطالعات 1، 2 و 3 ترکیبی، عوارض جانبی جدی به قرص‌های طولانی رهش داریفناسین احتباس ادرار و یبوست بود. در مطالعات 1، 2 و 3 ترکیبی، خشکی دهان منجر به قطع مطالعه به ترتیب در 0، 0.9 و 0 درصد از بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش داریفناسین 7.5 میلی گرم در روز، داریفناسین قرص طولانی رهش 15 میلی گرم در روز و دارونما رخ داد. یبوست که منجر به قطع مطالعه شد به ترتیب در 0.6، 1.2 و 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با قرص داریفناسین 7.5 میلی گرم در روز، قرص طولانی رهش داریفناسین 15 میلی گرم در روز و دارونما رخ داد. جدول 1 نرخ عوارض جانبی شناسایی شده را فهرست می کند که از تمام عوارض جانبی گزارش شده در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با 7.5 میلی گرم یا 15 میلی گرم قرص طولانی رهش دارفناسین و بیشتر از دارونما در مطالعات 1، 2 و 3 به دست آمده است. در این مطالعات، شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده خشکی دهان و یبوست بود. اکثر عوارض جانبی از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند و بیشتر در دو هفته اول درمان رخ دادند. جدول 1: بروز عوارض جانبی شناسایی شده، ناشی از همه عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش داریفناسین و بیشتر با قرص های طولانی رهش داریفناسین نسبت به دارونما در مطالعات 1، 2، و 3 درصد از سیستم Darifenacin Reverse Rejectady گزارش شده است. قرص طولانی رهش 7.5 میلی گرم N = 337 Darifenacin طولانی- قرص انتشار 15 میلی گرم N = 334 دارونما N = 338 خشکی دهان گوارشی 20.2 35.3 8.2 یبوست 14.8 21.3 6.2 سوء هاضمه 2.7 8.4 2.6 درد شکم 2.4 3.9 0.5 0.5 Nauseaar . 2.1 0.9 1.8 عفونت ادراری تناسلی 4.7 4.5 2.6 سرگیجه عصبی 0.9 2.1 1.3 بدن به عنوان یک کل آستنی 1.5 2.7 1.3 خشکی چشم 1.5 2.1 0.1 0.5% واکنش های دیگر توسط darcin 0.5% گزارش شده است بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش عبارتند از: دید غیر طبیعی، آسیب تصادفی، کمردرد، پوست خشک، سندرم آنفولانزا، فشار خون بالا، استفراغ، ادم محیطی، افزایش وزن، آرترالژی، برونشیت، فارنژیت، رینیت، سینوزیت، بثورات پوستی، خارش، اختلالات مجاری ادراری و واژن. مطالعه 4 یک مطالعه رژیم تیتراسیون دوز تصادفی، 12 هفته ای، کنترل شده با دارونما بود که در آن قرص با رهش طولانی داریفناسین مطابق با توصیه های دوز تجویز شد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. همه بیماران در ابتدا دارونما یا قرص داریفناسین 7.5 میلی گرمی روزانه دریافت کردند و پس از دو هفته، بیماران و پزشکان مجاز شدند در صورت نیاز قرص 15 میلی گرمی داریفناسین را به سمت بالا تنظیم کنند. در این مطالعه، شایع ترین عوارض گزارش شده نیز یبوست و خشکی دهان بود. جدول 2 عوارض جانبی شناسایی شده را فهرست می کند که از تمام عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 3 درصد از بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش داریفناسین و بیشتر از دارونما به دست آمده است. جدول 2: تعداد (٪) عوارض جانبی، مشتق از همه عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 3٪ از بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش داریفناسین، و بیشتر با قرص های طولانی رهش داریفناسین نسبت به دارونما، در مطالعه 4 واکنش نامطلوب، قرص 8 mg/mg/6 داروی داریفناسین طولانی مدت 5. N = 127 یبوست 56 (20.9%) 10 (7.9%) خشکی دهان 50 (18.7%) 11 (8.7%) سردرد 18 (6.7%) 7 (5.5%) سوء هاضمه 12 (4.5%) 2 (1.6%) تهوع 11 (4.1%) 2 (1.6%) عفونت ادراری 10 (3.7%) 4 (3.1%) صدمات تصادفی 8 (3.0%) 8 (3.0%) 8 (3.0%) 3(2) Flu (2.4%)

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید قرص های رهش طولانی داریفناسین (داریفناسین) گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. درماتولوژیک: اریتم مولتی فرم، گرانولوم حلقوی بینابینی کلی: واکنش های افزایش حساسیت، از جمله آنژیوادم همراه با انسداد راه هوایی و واکنش آنافیلاکتیک اعصاب مرکزی: گیجی، توهم و خواب آلودگی قلبی عروقی: تپش قلب و سنکوپ

بارداری: قرص‌های داریفناسین با رهش طولانی‌مدت باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع آن برای مادر بیشتر از خطر بالقوه برای جنین باشد. ایمنی و اثربخشی قرص داریفناسین با رهش طولانی مدت در بیماران اطفال ثابت نشده است (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف داریفناسین در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، داریفناسین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با داروی آزاد (از طریق AUC) به ترتیب تا 59 و 28 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده (MRHD) 15 میلی‌گرم در پلاسما، تراتوژن نبود. اثرات روی رشد جنینی پس از تجویز داریفناسین در دوران بارداری مشاهده شد (گشاد شدن حالب و/یا لگن کلیه در خرگوش در حدود 9 برابر MRHD، از دست دادن پس از لانه گزینی در خرگوش در حدود 28 برابر، و استخوان سازی تاخیری در موش ها در حدود 59 برابر) و در طول دوران بارداری و شیردهی 1 برابر در دوران بارداری و شیردهی (حدود 1 برابر بیشتر از شیردهی) MRHD)، که بود مرتبط با سمیت مادر (به داده ها مراجعه کنید). دیستوشی در سدهای موش در حدود 17 برابر MRHD مشاهده شد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی مطالعات رشد جنینی با داریفناسین خوراکی در موش‌های ماده (0، 3، 10، و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 3، 10 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 بارداری در موش‌های صحرایی 6 تا 18 روزه بارداری) انجام شد. داریفناسین در مواجهه با داروی آزاد پلاسما (از طریق AUC) به ترتیب تا 59 بار و 28 بار (به ترتیب تا 50 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD] 15 میلی گرم، در موش ها و خرگوش ها تراتوژن نبود. تقریباً 59 برابر MRHD در موش‌های باردار، تأخیر در استخوان‌سازی مهره‌های خاجی و دمی (مرتبط با کاهش افزایش وزن بدن مادر و نوزاد) بود که در مواجهه تقریباً 13 برابر AUC در MRHD مشاهده نشد. در پنج برابر AUC (3 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، هیچ اثری بر روی دام ها یا نوزادان وجود نداشت. در خرگوش‌های باردار، قرار گرفتن در معرض داریفناسین تقریباً 28 برابر AUC در MRHD 15 میلی‌گرم (30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) باعث افزایش افت پس از لانه‌گزینی (مرتبط با کاهش افزایش وزن بدن مادر)، با سطح بدون تأثیر در mg/kg 10 در روز (9 برابر AUC در MRHD) شد. گشاد شدن حالب و/یا لگن کلیه نیز در فرزندان در این بالاترین دوز همراه با اتساع مثانه مطابق با عملکرد دارویی داریفناسین مشاهده شد، با یک مورد با دوز متوسط ​​10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (9 برابر MRHD). هیچ اثری در کمترین دوز mg/kg/day 3 مشاهده نشد (تقریباً 2.8 برابر AUC در MRHD). یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان با داریفناسین خوراکی در موش‌های ماده (0، 3، 10 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول بارداری و شیردهی انجام شد. کاهش افزایش وزن بدن و دیستوشی در دامها با mg/kg/day 10 (تقریباً 17 برابر MRHD) و بالاتر مشاهده شد. تأخیر رشد جزئی (رفلکس راست شدن سطح، رویش دندان ثنایا، باز شدن پلک، باز شدن واژن، جدا شدن پره) در نوزادان در این دوزها مشاهده شد. در 5 برابر AUC در MRHD (3 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، هیچ تأثیری بر روی دام‌ها یا نوزادان وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داریفناسین در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات داریفناسین بر تولید شیر وجود ندارد. داریفناسین در شیر موش وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به داریفناسین و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه داریفناسین بر روی کودک شیرده یا ناشی از شرایط زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها پس از یک دوز خوراکی 14 درجه سانتی‌گراد داریفناسین نشاندار شده رادیویی به موش‌های شیرده، داریفناسین در شیر مادر شناسایی شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص داریفناسین با رهش طولانی مدت در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در مطالعات بالینی با دوز ثابت، کنترل شده با دارونما، 30 درصد از بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش داریفناسین بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال (207 نفر) و بیماران جوان کمتر از 65 سال (464 نفر) مشاهده نشد. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته اند، بنابراین قرص داریفناسین با رهش طولانی مدت برای استفاده در این بیماران توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. دوز روزانه قرص داریفناسین با رهش طولانی مدت نباید از 7.5 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) تجاوز کند [به دوز و نحوه تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. پس از تعدیل اتصال به پروتئین پلاسما، قرار گرفتن در معرض داریفناسین بدون پیوند در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​4.7 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد برآورد شد. برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند (Child-Pugh A) هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کلیوی مطالعه ای روی افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین بین 10 تا 136 میلی لیتر در دقیقه) هیچ رابطه واضحی بین عملکرد کلیوی و کلیرانس داریفناسین نشان نداد. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 جنسیت هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر داریفناسین یک آنتاگونیست رقابتی گیرنده موسکارینی است. گیرنده های موسکارینی در عملکردهای کولینرژیکی از جمله انقباضات ماهیچه صاف مثانه نقش دارند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از زیرگروه‌های گیرنده موسکارینی نوترکیب انسانی نشان می‌دهد که داریفناسین میل ترکیبی بیشتری برای گیرنده M 3 نسبت به سایر گیرنده‌های موسکارینی شناخته‌شده دارد (به ترتیب 9 و 12 برابر بیشتر برای M 3 در مقایسه با M 1 و M 5، و M24 و M24 برابر بیشتر است. ). گیرنده های M 3 در انقباض مثانه انسان نقش دارند.

12.2 فارماکودینامیک در سه مطالعه سیستومتری که در بیماران مبتلا به انقباضات دترسور غیرارادی انجام شد، افزایش ظرفیت مثانه با افزایش آستانه حجمی برای انقباضات ناپایدار و کاهش فراوانی انقباضات ناپایدار دترسور پس از درمان با قرص داریفناسین نشان داده شد. این یافته ها با اثر ضد موسکارینی بر روی مثانه مطابقت دارد. الکتروفیزیولوژی اثر یک درمان شش روزه 15 میلی گرم و 75 میلی گرم داریفناسین قرص های رهش طولانی مدت بر فاصله QT/QTc در یک مطالعه با دوز چندگانه، دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) با طرح بازوی موازی زن بالغ، 4 درصد بالغ، 4 درصد مرد سالم، 179 زن بالغ در 179 سال سن بررسی شد. 18 تا 65 آزمودنی‌ها شامل 18 درصد متابولیزورهای ضعیف (PMs) و 82 درصد متابولایزرهای گسترده (EMs) بودند. فاصله QT در یک دوره 24 ساعته هم قبل از مصرف و هم در حالت پایدار اندازه گیری شد. دوز 75 میلی‌گرمی قرص‌های رهش طولانی‌مدت داریفناسین به این دلیل انتخاب شد که قرار گرفتن در معرض آن مشابه آنچه در متابولیسم‌های ضعیف CYP2D6 مشاهده شد که بالاترین دوز توصیه شده (15 میلی‌گرم) داریفناسین را در حضور یک مهارکننده قوی CYP3A4 تجویز می‌کردند، به دست می‌آورد. در دوزهای مورد مطالعه، قرص طولانی رهش داریفناسین در هیچ زمانی در طول حالت پایدار منجر به طولانی شدن فاصله QT/QTc نشد، در حالی که درمان با موکسی فلوکساسین منجر به افزایش میانگین QTcF پایه حدود 7.0 میلی ثانیه در مقایسه با دارونما شد. در این مطالعه، داریفناسین 15 میلی‌گرم و 75 میلی‌گرم در مقایسه با دارونما، میانگین تغییر ضربان قلب را به ترتیب 3.1 و 1.3 bpm نشان دادند. با این حال، در مطالعات اثربخشی بالینی و ایمنی، تغییر در HR میانه پس از درمان با قرص طولانی رهش داریفناسین تفاوتی با دارونما نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی قرص های داریفناسین با رهش طولانی به داوطلبان سالم، حداکثر غلظت داریفناسین در پلاسما تقریباً هفت ساعت پس از دوزهای متعدد و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در روز ششم مصرف به دست می آید. میانگین دوره زمانی حالت پایدار (SD) قرص‌های 7.5 میلی‌گرمی و 15 میلی‌گرمی داریفناسین با رهش طولانی‌مدت در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1 میانگین (SD) نمایه‌های غلظت پلاسمایی حالت پایدار داریفناسین برای قرص‌های 7.5 میلی‌گرم و 15 میلی‌گرم داریفناسین با رهش طولانی‌مدت در داوطلبان سالم شامل هر دو EMs و PMs CYP2D6 * خلاصه‌ای از میانگین (استاندارد انحراف pharmameterskin) داریفناسین 7.5 میلی گرم و قرص رهش طولانی مدت 15 میلی گرم در EMs و PMs CYP2D6 در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار از قرص‌های 7.5 میلی‌گرم داریفناسین و 15 میلی‌گرم با رهش طولانی‌مدت بر اساس داده‌های جمع‌آوری‌شده توسط فنوتیپ پیش‌بینی‌شده CYP2D6 قرص‌های طولانی‌رهش دارفناسین 7.5 میلی‌گرم (N = 68 میلی‌گرم EM-5 قرص دارفناسین، 5 میلی‌گرم EM) = 102 EM، 17 بعد از ظهر) AUC 24 (ng

• h/mL) C max (ng/mL) C avg (ng/mL) T max (h) t 1/2 (h) AUC 24 (ng
• h/mL) C max (ng/mL) C avg (ng/mL) T max (h) t 1/2 (h) EM 29.24 (15.47) 2.01 (1.04) 1.22 (0.64) 6.49 (4.19) 12.43 (5.64) a 88.90 (67.87) 5.76 (4.24) 3.70 (2.83) 7.61 (5.06) 12.05 (12.37) b PM 67.56 (13.13) 4.27 (0.98) 2.81 (0.55) 5.20 (1.79) 19.95 c - 157.71 (77.08) 9.99 (5.09) 6.58 (3.22) 6.71 (3.58) 7.40 d - a N = 25; b N = 8; c N = 2; d N = 1; AUC 24 = Area under the plasma concentration versus time curve for 24h; C max = Maximum observed plasma concentration; C avg = Average plasma concentration at steady-state; T max = Time of occurrence of C max ; t 1/2 = Terminal elimination half-life. Regarding EM and PM [see Clinical Pharmacology, Pharmacokinetics, Variability in Metabolism ( 12.3 )]. The mean oral bioavailability of darifenacin extended-release tablets in EMs at steady-state is estimated to be 15% and 19% for 7.5 mg and 15 mg tablets, respectively. Effect of Food Following single dose administration of darifenacin extended-release tablets with food, the AUC of darifenacin was not affected, while the C max was increased by 22% and T max was shortened by 3.3 hours. There is no effect of food on multiple-dose pharmacokinetics from darifenacin extended-release tablets. Distribution Darifenacin is approximately 98% bound to plasma proteins (primarily to alpha-1-acid-glycoprotein). The steady-state volume of distribution (V ss ) is estimated to be 163 L. Metabolism Darifenacin is extensively metabolized by the liver following oral dosing. Metabolism is mediated by cytochrome P450 enzymes CYP2D6 and CYP3A4. The three main metabolic routes are as follows: (i) monohydroxylation in the dihydrobenzofuran ring; (ii) dihydrobenzofuran ring opening; (iii) N-dealkylation of the pyrrolidine nitrogen. The initial products of the hydroxylation and N-dealkylation pathways are the major circulating metabolites but they are unlikely to contribute significantly to the overall clinical effect of darifenacin. Variability in Metabolism A subset of individuals (approximately 7% Caucasians and 2% African Americans) are poor metabolizers (PMs) of CYP2D6 metabolized drugs. Individuals with normal CYP2D6 activity are referred to as extensive metabolizers (EMs). The metabolism of darifenacin in PMs will be principally mediated via CYP3A4. The darifenacin ratios (PM versus EM) for C max and AUC following darifenacin 15 mg once daily at steady-state were 1.9 and 1.7, respectively. Excretion Following administration of an oral dose of 14 C-darifenacin solution to healthy volunteers, approximately 60% of the radioactivity was recovered in the urine and 40% in the feces. Only a small percentage of the excreted dose was unchanged darifenacin (3%). Estimated darifenacin clearance is 40 L/h for EMs and 32 L/h for PMs. The elimination half-life of darifenacin following chronic dosing is approximately 13 to 19 hours. Drug-Drug Interactions Effects of Other Drugs on Darifenacin Darifenacin metabolism is primarily mediated by the cytochrome P450 enzymes CYP2D6 and CYP3A4. Therefore, inducers of CYP3A4 or inhibitors of either of these enzymes may alter darifenacin pharmacokinetics [see Drug Interactions ( 7 )] . CYP3A4 Inhibitors: In a drug interaction study, when a 7.5 mg once daily dose of darifenacin extended-release tablet was given to steady-state and co-administered with the potent CYP3A4 inhibitor ketoconazole 400 mg, mean darifenacin Cmax increased to 11.2 ng/mL for EMs (n = 10) and 55.4 ng/mL for one PM subject (n = 1). Mean AUC increased to 143 and 939 ng
• h/mL به ترتیب برای EM و برای یک موضوع PM. هنگامی که دوز 15 میلی گرمی روزانه از قرص داریفناسین با رهش طولانی همراه با کتوکونازول داده شد، میانگین Cmax داریفناسین به ترتیب به 67.6 نانوگرم در میلی لیتر و 58.9 نانوگرم در میلی لیتر برای EMs (n = 3) و یک نفر PM (n = 1) افزایش یافت. میانگین AUC به 1110 و 931 نانوگرم افزایش یافت
• h/mL برای EM و برای یک فرد PM به ترتیب [به دوز و تجویز (2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میانگین Cmax و AUC داریفناسین پس از 30 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار به ترتیب 128% و 95% بیشتر در حضور یک مهارکننده CYP3A4 متوسط، اریترومایسین بود. مصرف همزمان فلوکونازول، یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​و داریفناسین 30 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار، Cmax و AUC داریفناسین را به ترتیب 88% و 84% افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میانگین Cmax و AUC داریفناسین پس از 30 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار به ترتیب 42% و 34% بیشتر در حضور سایمتیدین، یک مهارکننده آنزیم CYP P450 مخلوط بود. مهارکننده‌های CYP2D6: قرار گرفتن در معرض داریفناسین پس از 30 میلی‌گرم یک بار در روز در حالت پایدار، در حضور 20 میلی‌گرم پاروکستین مهارکننده قوی CYP2D6، 33 درصد بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اثرات داریفناسین بر سایر داروها در مطالعات آزمایشگاهی: بر اساس مطالعات میکروزومی انسانی آزمایشگاهی، انتظار نمی رود که قرص داریفناسین با رهش طولانی مدت CYP1A2 یا CYP2C9 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. مطالعات In Vivo: پتانسیل دوزهای بالینی قرص‌های رهش طولانی داریفناسین به عنوان مهارکننده‌های بسترهای CYP2D6 یا CYP3A4 در مطالعات تداخل دارویی خاص مورد بررسی قرار گرفت. بسترهای CYP2D6: میانگین Cmax و AUC ایمی پرامین، یک سوبسترای CYP2D6، در حضور داریفناسین 30 میلی گرم یک بار در روز، به ترتیب 57 و 70 درصد افزایش یافت. میانگین Cmax و AUC دزیپرامین، متابولیت فعال ایمی پرامین، 260 درصد افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. بسترهای CYP3A4: داریفناسین (30 میلی گرم در روز) با یک دوز خوراکی 7.5 میلی گرمی میدازولام منجر به افزایش 17 درصدی در مواجهه با میدازولام شد. داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی: داریفناسین (10 میلی گرم سه بار در روز) تأثیری بر فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی حاوی لوونورژسترل (0.15 میلی گرم) و اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) نداشت. وارفارین: هنگامی که یک دوز واحد وارفارین 30 میلی گرم با داریفناسین (30 میلی گرم در روز) در حالت پایدار تجویز شد، داریفناسین تأثیر معنی داری بر زمان پروترومبین نداشت [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. دیگوکسین: داریفناسین (30 میلی گرم در روز) همراه با دیگوکسین (25/0 میلی گرم) در حالت پایدار منجر به افزایش 16 درصدی قرار گرفتن در معرض دیگوکسین شد [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک در سن جمعیت های خاص: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های بیماران نشان داد که روند کلیرانس داریفناسین با افزایش سن کاهش می یابد (6٪ در هر دهه نسبت به سن متوسط ​​44). پس از تجویز قرص داریفناسین با رهش طولانی 15 میلی گرم یک بار در روز، قرار گرفتن در معرض داریفناسین در حالت پایدار تقریباً 12 تا 19 درصد در داوطلبان بین 45 تا 65 سال در مقایسه با داوطلبان جوان 18 تا 44 سال بیشتر بود [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید] 8. اطفال: فارماکوکینتیک قرص های طولانی رهش داریفناسین در جمعیت کودکان مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنس: پارامترهای PK برای 22 مرد و 25 داوطلب زن سالم محاسبه شد. داریفناسین C max و AUC در حالت پایدار تقریباً 57 تا 79 درصد و 61 تا 73 درصد در زنان بیشتر از مردان بود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.8) مراجعه کنید]. نارسایی کلیه: مطالعه ای بر روی افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین بین 10 تا 136 میلی لیتر در دقیقه) که قرص داریفناسین 15 میلی گرم یک بار در روز به حالت ثابت داده شد، نشان داد که هیچ رابطه واضحی بین عملکرد کلیوی و کلیرانس داریفناسین وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک قرص‌های رهش طولانی داریفناسین در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) که قرص‌های طولانی رهش دارفناسین 15 میلی‌گرم یک بار در روز تا حالت پایدار دریافت کردند، مورد بررسی قرار گرفت. نارسایی خفیف کبدی هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک داریفناسین نداشت. با این حال، اتصال داریفناسین به پروتئین تحت تأثیر نارسایی متوسط ​​کبدی قرار گرفت. پس از تعدیل اتصال به پروتئین پلاسما، قرار گرفتن در معرض داریفناسین بدون پیوند در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​4.7 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد برآورد شد. افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته اند [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت خاص (8.6) مراجعه کنید]. شکل-1

جذب پس از تجویز خوراکی قرص های داریفناسین با رهش طولانی به داوطلبان سالم، حداکثر غلظت داریفناسین در پلاسما تقریباً هفت ساعت پس از دوزهای متعدد و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در روز ششم مصرف به دست می آید. میانگین دوره زمانی حالت پایدار (SD) قرص‌های 7.5 میلی‌گرمی و 15 میلی‌گرمی داریفناسین با رهش طولانی‌مدت در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1 میانگین (SD) نمایه‌های غلظت پلاسمایی حالت پایدار داریفناسین برای قرص‌های 7.5 میلی‌گرم و 15 میلی‌گرم داریفناسین با رهش طولانی‌مدت در داوطلبان سالم شامل هر دو EMs و PMs CYP2D6 * خلاصه‌ای از میانگین (استاندارد انحراف pharmameterskin) داریفناسین 7.5 میلی گرم و قرص رهش طولانی مدت 15 میلی گرم در EMs و PMs CYP2D6 در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار از قرص‌های 7.5 میلی‌گرم داریفناسین و 15 میلی‌گرم با رهش طولانی‌مدت بر اساس داده‌های جمع‌آوری‌شده توسط فنوتیپ پیش‌بینی‌شده CYP2D6 قرص‌های طولانی‌رهش دارفناسین 7.5 میلی‌گرم (N = 68 میلی‌گرم EM-5 قرص دارفناسین، 5 میلی‌گرم EM) = 102 EM، 17 بعد از ظهر) AUC 24 (ng

• h/mL) C max (ng/mL) C avg (ng/mL) T max (h) t 1/2 (h) AUC 24 (ng
• h/mL) C max (ng/mL) C avg (ng/mL) T max (h) t 1/2 (h) EM 29.24 (15.47) 2.01 (1.04) 1.22 (0.64) 6.49 (4.19) 12.43 (5.64) a 88.90 (67.87) 5.76 (4.24) 3.70 (2.83) 7.61 (5.06) 12.05 (12.37) b PM 67.56 (13.13) 4.27 (0.98) 2.81 (0.55) 5.20 (1.79) 19.95 c - 157.71 (77.08) 9.99 (5.09) 6.58 (3.22) 6.71 (3.58) 7.40 d - a N = 25; b N = 8; c N = 2; d N = 1; AUC 24 = Area under the plasma concentration versus time curve for 24h; C max = Maximum observed plasma concentration; C avg = Average plasma concentration at steady-state; T max = Time of occurrence of C max ; t 1/2 = Terminal elimination half-life. Regarding EM and PM [see Clinical Pharmacology, Pharmacokinetics, Variability in Metabolism ( 12.3 )]. The mean oral bioavailability of darifenacin extended-release tablets in EMs at steady-state is estimated to be 15% and 19% for 7.5 mg and 15 mg tablets, respectively. Effect of Food Following single dose administration of darifenacin extended-release tablets with food, the AUC of darifenacin was not affected, while the C max was increased by 22% and T max was shortened by 3.3 hours. There is no effect of food on multiple-dose pharmacokinetics from darifenacin extended-release tablets. Distribution Darifenacin is approximately 98% bound to plasma proteins (primarily to alpha-1-acid-glycoprotein). The steady-state volume of distribution (V ss ) is estimated to be 163 L. Metabolism Darifenacin is extensively metabolized by the liver following oral dosing. Metabolism is mediated by cytochrome P450 enzymes CYP2D6 and CYP3A4. The three main metabolic routes are as follows: (i) monohydroxylation in the dihydrobenzofuran ring; (ii) dihydrobenzofuran ring opening; (iii) N-dealkylation of the pyrrolidine nitrogen. The initial products of the hydroxylation and N-dealkylation pathways are the major circulating metabolites but they are unlikely to contribute significantly to the overall clinical effect of darifenacin. Variability in Metabolism A subset of individuals (approximately 7% Caucasians and 2% African Americans) are poor metabolizers (PMs) of CYP2D6 metabolized drugs. Individuals with normal CYP2D6 activity are referred to as extensive metabolizers (EMs). The metabolism of darifenacin in PMs will be principally mediated via CYP3A4. The darifenacin ratios (PM versus EM) for C max and AUC following darifenacin 15 mg once daily at steady-state were 1.9 and 1.7, respectively. Excretion Following administration of an oral dose of 14 C-darifenacin solution to healthy volunteers, approximately 60% of the radioactivity was recovered in the urine and 40% in the feces. Only a small percentage of the excreted dose was unchanged darifenacin (3%). Estimated darifenacin clearance is 40 L/h for EMs and 32 L/h for PMs. The elimination half-life of darifenacin following chronic dosing is approximately 13 to 19 hours. Drug-Drug Interactions Effects of Other Drugs on Darifenacin Darifenacin metabolism is primarily mediated by the cytochrome P450 enzymes CYP2D6 and CYP3A4. Therefore, inducers of CYP3A4 or inhibitors of either of these enzymes may alter darifenacin pharmacokinetics [see Drug Interactions ( 7 )] . CYP3A4 Inhibitors: In a drug interaction study, when a 7.5 mg once daily dose of darifenacin extended-release tablet was given to steady-state and co-administered with the potent CYP3A4 inhibitor ketoconazole 400 mg, mean darifenacin Cmax increased to 11.2 ng/mL for EMs (n = 10) and 55.4 ng/mL for one PM subject (n = 1). Mean AUC increased to 143 and 939 ng
• h/mL به ترتیب برای EM و برای یک موضوع PM. هنگامی که دوز 15 میلی گرمی روزانه از قرص داریفناسین با رهش طولانی همراه با کتوکونازول داده شد، میانگین Cmax داریفناسین به ترتیب به 67.6 نانوگرم در میلی لیتر و 58.9 نانوگرم در میلی لیتر برای EMs (n = 3) و یک نفر PM (n = 1) افزایش یافت. میانگین AUC به 1110 و 931 نانوگرم افزایش یافت
• h/mL برای EM و برای یک فرد PM به ترتیب [به دوز و تجویز (2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میانگین Cmax و AUC داریفناسین پس از 30 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار به ترتیب 128% و 95% بیشتر در حضور یک مهارکننده CYP3A4 متوسط، اریترومایسین بود. مصرف همزمان فلوکونازول، یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​و داریفناسین 30 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار، Cmax و AUC داریفناسین را به ترتیب 88% و 84% افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میانگین Cmax و AUC داریفناسین پس از 30 میلی گرم یک بار در روز در حالت پایدار به ترتیب 42% و 34% بیشتر در حضور سایمتیدین، یک مهارکننده آنزیم CYP P450 مخلوط بود. مهارکننده‌های CYP2D6: قرار گرفتن در معرض داریفناسین پس از 30 میلی‌گرم یک بار در روز در حالت پایدار، در حضور 20 میلی‌گرم پاروکستین مهارکننده قوی CYP2D6، 33 درصد بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اثرات داریفناسین بر سایر داروها در مطالعات آزمایشگاهی: بر اساس مطالعات میکروزومی انسانی آزمایشگاهی، انتظار نمی رود که قرص داریفناسین با رهش طولانی مدت CYP1A2 یا CYP2C9 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. مطالعات In Vivo: پتانسیل دوزهای بالینی قرص‌های رهش طولانی داریفناسین به عنوان مهارکننده‌های بسترهای CYP2D6 یا CYP3A4 در مطالعات تداخل دارویی خاص مورد بررسی قرار گرفت. بسترهای CYP2D6: میانگین Cmax و AUC ایمی پرامین، یک سوبسترای CYP2D6، در حضور داریفناسین 30 میلی گرم یک بار در روز، به ترتیب 57 و 70 درصد افزایش یافت. میانگین Cmax و AUC دزیپرامین، متابولیت فعال ایمی پرامین، 260 درصد افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. بسترهای CYP3A4: داریفناسین (30 میلی گرم در روز) با یک دوز خوراکی 7.5 میلی گرمی میدازولام منجر به افزایش 17 درصدی در مواجهه با میدازولام شد. داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی: داریفناسین (10 میلی گرم سه بار در روز) تأثیری بر فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی حاوی لوونورژسترل (0.15 میلی گرم) و اتینیل استرادیول (0.03 میلی گرم) نداشت. وارفارین: هنگامی که یک دوز واحد وارفارین 30 میلی گرم با داریفناسین (30 میلی گرم در روز) در حالت پایدار تجویز شد، داریفناسین تأثیر معنی داری بر زمان پروترومبین نداشت [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. دیگوکسین: داریفناسین (30 میلی گرم در روز) همراه با دیگوکسین (25/0 میلی گرم) در حالت پایدار منجر به افزایش 16 درصدی قرار گرفتن در معرض دیگوکسین شد [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک در سن جمعیت های خاص: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های بیماران نشان داد که روند کلیرانس داریفناسین با افزایش سن کاهش می یابد (6٪ در هر دهه نسبت به سن متوسط ​​44). پس از تجویز قرص داریفناسین با رهش طولانی 15 میلی گرم یک بار در روز، قرار گرفتن در معرض داریفناسین در حالت پایدار تقریباً 12 تا 19 درصد در داوطلبان بین 45 تا 65 سال در مقایسه با داوطلبان جوان 18 تا 44 سال بیشتر بود [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید] 8. اطفال: فارماکوکینتیک قرص های طولانی رهش داریفناسین در جمعیت کودکان مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنس: پارامترهای PK برای 22 مرد و 25 داوطلب زن سالم محاسبه شد. داریفناسین C max و AUC در حالت پایدار تقریباً 57 تا 79 درصد و 61 تا 73 درصد در زنان بیشتر از مردان بود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.8) مراجعه کنید]. نارسایی کلیه: مطالعه ای بر روی افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین بین 10 تا 136 میلی لیتر در دقیقه) که قرص داریفناسین 15 میلی گرم یک بار در روز به حالت ثابت داده شد، نشان داد که هیچ رابطه واضحی بین عملکرد کلیوی و کلیرانس داریفناسین وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک قرص‌های رهش طولانی داریفناسین در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) که قرص‌های طولانی رهش دارفناسین 15 میلی‌گرم یک بار در روز تا حالت پایدار دریافت کردند، مورد بررسی قرار گرفت. نارسایی خفیف کبدی هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک داریفناسین نداشت. با این حال، اتصال داریفناسین به پروتئین تحت تأثیر نارسایی متوسط ​​کبدی قرار گرفت. پس از تعدیل اتصال به پروتئین پلاسما، قرار گرفتن در معرض داریفناسین بدون پیوند در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​4.7 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد برآورد شد. افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته اند [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت خاص (8.6) مراجعه کنید]. شکل-1