داروناویر

آزمایش: در بیمارانی که در درمان تجربه کرده اند، سابقه درمان آزمایش ژنوتیپی و/یا فنوتیپی قبل از شروع درمان با داروناویر/ریتوناویر برای ارزیابی حساسیت دارویی ویروس HIV-1 توصیه می شود (2.1، 12.4). آزمایشات شیمی کبدی سرم را قبل و در طول درمان با داروناویر/ریتوناویر کنترل کنید. (2.1، 2.2، 5.2) بیماران بالغ بدون درمان و بیماران بزرگسال تجربه شده در درمان بدون جایگزینی مرتبط با مقاومت داروناویر: 800 میلی گرم (یک قرص 800 میلی گرمی) با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز و همراه با غذا مصرف شود. (2.3) بیماران بزرگسال تجربه شده در درمان با حداقل یک جایگزینی مرتبط با مقاومت داروناویر: 600 میلی گرم (یک قرص 600 میلی گرم) با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز و همراه با غذا مصرف می شود. (2.3) بیماران باردار: 600 میلی گرم (یک قرص 600 میلی گرمی) با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز و همراه با غذا مصرف می شود. (2.4) بیماران اطفال (3 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 10 کیلوگرم): دوز قرص داروناویر و ریتوناویر بر اساس وزن بدن است و نباید از دوز بزرگسالان تجاوز کند. قرص دارووویر باید با ریتوناویر و همراه با غذا مصرف شود. (2.5) داروناویر/ریتوناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. (2.6)

2.1 آزمایش قبل از شروع داروناویر/ریتوناویر در بیمارانی که تحت درمان هستند، سابقه درمان، آزمایش ژنوتیپی و/یا فنوتیپی برای ارزیابی حساسیت دارویی ویروس HIV-1 توصیه می‌شود [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید. برای توصیه های دوز به دوز و تجویز (2.3)، (2.4) و (2.5) مراجعه کنید. آزمایش‌های آزمایشگاهی مناسب مانند بیوشیمی‌های کبدی سرم باید قبل از شروع درمان با داروناویر/ریتوناویر انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 نظارت در طول درمان با داروناویر/ریتوناویر بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه‌ای، سیروز یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها افزایش می‌یابند، باید از نظر افزایش بیوشیمی کبد سرم، به‌ویژه در چند ماه اول درمان با داروناویر/ریتوناویر، تحت نظر قرار گیرند.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال برای اعمال اثر درمانی قرص دارووویر باید همزمان با ریتوناویر تجویز شود. عدم تجویز صحیح قرص دارووویر با ریتوناویر منجر به سطوح پلاسمایی داروناویر می شود که برای دستیابی به اثر ضد ویروسی مورد نظر کافی نیست و برخی از تداخلات دارویی را تغییر می دهد. بیمارانی که در بلع قرص دارووویر مشکل دارند می توانند از سوسپانسیون خوراکی داروناویر 100 میلی گرم در هر میلی لیتر استفاده کنند. درمان بیماران بزرگسال ساده دوز توصیه شده خوراکی دارووویر 800 میلی گرم (یک قرص 800 میلی گرمی یا 8 میلی لیتر از سوسپانسیون خوراکی) است که همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم (یک قرص یا کپسول 100 میلی گرم یا 1.25 میلی لیتر از 80 میلی گرم در هر میلی لیتر ریتوناویر یک بار در روز یا محلول خوراکی) مصرف شود. یک دوز 8 میلی لیتری سوسپانسیون خوراکی دارووویر باید به صورت دو نوبت 4 میلی لیتری همراه با سرنگ خوراکی مصرف شود. بیماران بزرگسال با تجربه درمان دوز خوراکی توصیه شده برای بیماران بزرگسال تجربه شده در درمان در جدول 1 خلاصه شده است. آزمایش ژنوتیپی پایه برای انتخاب دوز توصیه می شود. با این حال، زمانی که آزمایش ژنوتیپی امکان پذیر نیست، قرص داروناویر 600 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز توصیه می شود. جدول 1: دوز توصیه شده دارونوویر/ریتوناویر در بیماران بزرگسال با تجربه درمان فرمولاسیون و دوز توصیه شده مقاومت پایه قرص داروناویر همراه با قرص ریتوناویر یا کپسول سوسپانسیون خوراکی داروناویر (100 میلی گرم در میلی لیتر) همراه با ریتوناویر محلول خوراکی ریتوناویر (80 میلی گرم داروناویر با مقاومت 80 میلی گرم داروناویر) یک قرص/کپسول 100 میلی گرمی ریتوناویر مصرف شود یک بار در روز با غذا 8 میلی‌لیتر سوسپانسیون خوراکی داروناویر با 25/1 میلی‌لیتر محلول خوراکی ریتوناویر، یک بار در روز همراه با غذا مصرف شود. محلول خوراکی ریتونویر، در طی دو بار در روز همراه با غذا، یک دوز V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54L، I54M، T74P، L76V، I84V و L89V مصرف شود. قرص دارووویر 600 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا مصرف می شود. قرص دارووویر 800 میلی گرمی که همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز مصرف می شود فقط باید در برخی از بیماران باردار مشخصی در نظر گرفته شود که قبلاً قبل از بارداری از قرص های دارووویر 800 میلی گرمی با رژیم 100 میلی گرمی یک بار در روز استفاده می کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در هر میلی لیتر با دو بار داروناویر در هر میلی لیتر به 60 دارو در روز تغییر می کند). ریتوناویر 100 میلی گرم ممکن است به خطر بیافتد قابلیت تحمل یا انطباق

2.5 دوز توصیه شده در بیماران اطفال (سن 3 تا کمتر از 18 سال) متخصصان مراقبت های بهداشتی باید توجه ویژه ای به انتخاب دقیق دوز قرص دارووویر، رونویسی دستور دارو، توزیع اطلاعات و دستورالعمل های دوز داشته باشند تا خطر اشتباهات دارویی، مصرف بیش از حد و کم دوز را به حداقل برسانند. تجویزکنندگان باید دوز مناسب دارونوویر/ریتوناویر را برای هر کودک جداگانه بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) انتخاب کنند و نباید از دوز توصیه شده برای بزرگسالان تجاوز کنند. قبل از تجویز قرص دارووویر، کودکان با وزن بیشتر یا مساوی 15 کیلوگرم باید از نظر توانایی بلع قرص ارزیابی شوند. اگر کودکی قادر به بلعیدن قرص نیست، استفاده از سوسپانسیون خوراکی داروناویر باید در نظر گرفته شود. دوز توصیه شده داروناویر/ریتوناویر برای بیماران اطفال (3 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 10 کیلوگرم بر اساس وزن بدن است (جدول 2، 3، 4 و 5 را ببینید) و نباید از دوز توصیه شده بزرگسالان تجاوز کند. قرص دارووویر باید با ریتوناویر و همراه با غذا مصرف شود. توصیه‌ها برای رژیم‌های دوز دارونوویر/ریتوناویر بر اساس داده‌های کارآزمایی بالینی کودکان و مدل‌سازی و شبیه‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت بود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. توصیه های دوز برای بیماران اطفال ساده درمان یا بیماران اطفال با تجربه درمان ضد رتروویروسی بدون جایگزینی مرتبط با مقاومت داروناویر بیماران اطفال با وزن حداقل 10 کیلوگرم اما کمتر از 15 کیلوگرم. بیماران اطفال بدون دارووویر جایگزین‌های مرتبط با مقاومت داروونویر 35 میلی‌گرم/کیلوگرم یک بار در روز با ریتوناویر 7 میلی‌گرم/کیلوگرم یک بار در روز با استفاده از جدول زیر است: جدول 2: دوز توصیه‌شده برای بیماران اطفال با وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم. V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54M، I54L، T74P، L76V، I84V و L89V b دوز 350 میلی‌گرم، 385 میلی‌گرم، 455 میلی‌گرم و 490 میلی‌گرم دارونوویر برای گروه‌های وزنی مشخص شده تا 6 تا 6 افزایش یافت. میلی لیتر، 4.6 میلی لیتر و 5 میلی لیتر، به ترتیب. وزن بدن (کیلوگرم) فرمولاسیون: سوسپانسیون خوراکی داروناویر (100 میلی گرم در میلی لیتر) و محلول خوراکی ریتوناویر (80 میلی گرم در میلی لیتر) دوز: یک بار در روز با غذا بیش از یا مساوی 10 کیلوگرم تا کمتر از 11 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی داروویر 3.6 میلی لیتر b (350 میلی گرم) با ریتوناویر 0.8 میلی لیتر (64 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 11 کیلوگرم تا کمتر از 12 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی دارواویر 4 میلی لیتر b (385 میلی گرم میلی گرم) بزرگتر (385 میلی گرم) با 6 میلی گرم. تا 12 کیلوگرم تا کمتر از 13 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی دارووویر 4.2 میلی لیتر (420 میلی گرم) با ریتوناویر 1 میلی لیتر (80 میلی گرم) بیشتر از یا معادل 13 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی دارواویر 4.6 میلی لیتر b (455 میلی گرم) با ریتوناویر 1 میلی لیتر (80 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 14 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی دارووویر 5 میلی لیتر ب (490 میلی گرم) با ریتوناویر با وزن 1.2 میلی گرم پتریک 15 کیلوگرم بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم را می توان با قرص(های) خوراکی داروناویر یا سوسپانسیون با استفاده از جدول زیر مصرف کرد: جدول 3: دوز توصیه شده برای بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم که بدون هیچ گونه جایگزینی مرتبط با مقاومت داروناویر در درمان یا تجربه درمان را تجربه کرده اند، یک جایگزین مرتبط با مقاومت داروناویر: V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54M، I54L، T74P، L76V، I84V و L89V b دوز 675 میلی‌گرمی با استفاده از قرص‌های داروناویر برای این گروه وزنی به 6.8 میلی‌لیتر برای سهولت در دوز سوسپانسیون گرد می‌شود. c دوز 6.8 و 8 میلی لیتر دارونوویر باید به صورت دو نوبت (به ترتیب 3.4 میلی لیتر یا 4 میلی لیتر) همراه با سرنگ خوراکی مصرف شود. وزن بدن (کیلوگرم) فرمولاسیون: قرص(های) داروناویر و کپسول یا قرص ریتوناویر (100 میلی گرم) فرمولاسیون: سوسپانسیون خوراکی داروناویر (100 میلی گرم در میلی لیتر) و محلول خوراکی ریتوناویر (80 میلی گرم در میلی لیتر) دوز: یک بار در روز همراه با غذا دوز: یک بار در روز با غذا بیش از یا مساوی 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم قرص داروویر 600 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم سوسپانسیون خوراکی داروناویر 6 میلی لیتر (600 میلی گرم) با ریتوناویر 1.25 میلی لیتر (100 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 30 کیلوگرم تا کمتر از 40 میلی گرم داروناویر 100 میلی گرم قرص داروناویر 100 میلی گرم. سوسپانسیون خوراکی دارووویر 6.8 میلی لیتر bc (675 میلی گرم) با ریتوناویر 1.25 میلی لیتر (100 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم قرص دارووویر 800 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم سوسپانسیون خوراکی داروناویر 8 میلی لیتر c (800 میلی گرم) با ریتوناویر 1.25 میلی لیتر (100 میلی گرم) توصیه های دوز برای بیماران اطفال باتجربه درمان با حداقل یک بیمار مبتلا به مقاومت به داروناویر با وزن 100 میلی گرم بیش از 15 کیلوگرم دوز بر اساس وزن در بیماران اطفال دارای تجربه درمان ضدرتروویروسی با حداقل یک جایگزینی مرتبط با مقاومت داروناویر، داروناویر 20 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز با ریتوناویر 3 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز با استفاده از جدول زیر است: جدول 4: دوز توصیه شده برای بیماران اطفال با وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم که دارای حداقل یک داروی جایگزین داروناویر است که دارای مقاومت در برابر درمان است. V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54M، I54L، T74P، L76V، I84V و L89V وزن بدن (کیلوگرم) فرمولاسیون: سوسپانسیون خوراکی دارووویر (100 میلی گرم در میلی لیتر) و محلول خوراکی ریتوناویر (80 میلی گرم در لیتر) دو بار در روز با غذا بیشتر یا مساوی 10 کیلوگرم تا کمتر از 11 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی دارواویر 2 میلی لیتر (200 میلی گرم) همراه با ریتوناویر 0.4 میلی لیتر (32 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 11 کیلوگرم تا کمتر از 12 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی دارووویر 2.2 میلی لیتر (220 میلی گرم در لیتر) برابر با 4 میلی گرم. 12 کیلوگرم تا کمتر از 13 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی دارووویر 2.4 میلی لیتر (240 میلی گرم) با ریتوناویر 0.5 میلی لیتر (40 میلی گرم) بیشتر از یا معادل 13 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی دارواویر 2.6 میلی لیتر (260 میلی گرم) با ریتوناویر 0.5 میلی لیتر (40 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 14 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی دارووویر 2.8 میلی لیتر (280 میلی گرم) با ریتوناویر با وزن 4 میلی گرم با ریتوناویر 8 میلی گرم. 15 کیلوگرم بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم را می توان با قرص(های) خوراکی داروناویر یا سوسپانسیون با استفاده از جدول زیر مصرف کرد: جدول 5: دوز توصیه شده برای بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم که تجربه درمان با حداقل یک جایگزین مرتبط با مقاومت داروناویر را دارند و جایگزین های مرتبط با مقاومت داروناویر: V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54M، I54L، T74P، L76V، I84V و L89V b دوز 375 میلی گرم و 450 میلی گرم با استفاده از قرص داروناویر برای این گروه وزنی به 3.8 میلی لیتر و 4.6 میلی لیتر گرد می شود. وزن بدن (کیلوگرم) فرمولاسیون: قرص داروناویر و قرص ریتوناویر، کپسول (100 میلی گرم) یا محلول خوراکی (80 میلی گرم در میلی لیتر) فرمولاسیون: سوسپانسیون خوراکی دارووویر (100 میلی گرم در میلی لیتر) و محلول خوراکی ریتوناویر (80 میلی گرم در میلی لیتر) دوز: دو بار در روز همراه با غذا دوز: دو بار در روز با غذا بیش از یا مساوی 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم قرص داروویر 375 میلی گرم با ریتوناویر 0.6 میلی لیتر (48 میلی گرم) سوسپانسیون خوراکی دارووویر 3.8 میلی لیتر (375 میلی گرم) b با ریتوناویر 0.6 میلی لیتر (48 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم داروویریت 4 کیلوگرم با قرص 40 کیلوگرم داروناویر 5 کیلوگرم 0.75 میلی لیتر (60 میلی گرم) سوسپانسیون خوراکی دارووویر 4.6 میلی لیتر (450 میلی گرم) b با ریتوناویر 0.75 میلی لیتر (60 میلی گرم) بیشتر از یا معادل 40 کیلوگرم قرص داروناویر 600 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم سوسپانسیون خوراکی دارواویر 6 میلی لیتر (600 میلی گرم) همراه با ریتوناویر 1.25 میلی لیتر (100 میلی گرم) استفاده از داروناویر/ریتوناویر در بیماران کودکان زیر 3 سال توصیه نمی شود [به هشدارها و موارد پیش از مصرف مراجعه کنید. (8.4) ] .

2.6 در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از داروناویر/ریتوناویر هنگام تجویز همزمان در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی در دسترس نیست. بنابراین داروناویر/ریتوناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هپاتیت ناشی از دارو (مانند هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک) با داروناویر/ریتوناویر گزارش شده است. عملکرد کبد را قبل و در طول درمان، به ویژه در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه‌ای، سیروز، یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها افزایش می‌دهند، کنترل کنید. موارد آسیب کبدی پس از بازاریابی، از جمله برخی مرگ و میرها، گزارش شده است. (5.2) واکنش‌های پوستی از خفیف تا شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک و پوسچولوز اگزانتماتوز حاد منتشر شده، گزارش شده‌اند. در صورت بروز واکنش شدید، درمان را قطع کنید. (5.3) در بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید با احتیاط مصرف شود. (5.4) بیماران ممکن است به دیابت شیرین یا هیپرگلیسمی مبتلا شوند. ممکن است شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون مورد نیاز باشد. (5.6) بیماران ممکن است به توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن یا سندرم بازسازی ایمنی مبتلا شوند. (5.7، 5.8) بیماران مبتلا به هموفیلی ممکن است دچار افزایش حوادث خونریزی شوند. (5.9) داروناویر/ریتوناویر در بیماران اطفال زیر 3 سال با توجه به سمیت و مرگ و میر مشاهده شده در موشهای صحرایی جوانی که داروناویر را تا روزهای 23 تا 26 سالگی مصرف کرده اند توصیه نمی شود. (5.10)

5.1 اهمیت مصرف همزمان با ریتوناویر داروناویر باید با ریتوناویر و غذا تجویز شود تا اثر ضد ویروسی مورد نظر حاصل شود. عدم تجویز داروناویر با ریتوناویر و غذا ممکن است منجر به از دست دادن کارایی داروناویر شود. لطفاً برای اطلاعات بیشتر در مورد اقدامات پیشگیرانه به اطلاعات تجویز ریتوناویر مراجعه کنید.

5.2 سمیت کبدی هپاتیت ناشی از دارو (به عنوان مثال، هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک) با داروناویر/ریتوناویر گزارش شده است. در طول برنامه توسعه بالینی (N = 3063)، هپاتیت در 0.5٪ از بیماران دریافت کننده درمان ترکیبی با داروناویر/ریتوناویر گزارش شد. بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد کبدی دارند، از جمله هپاتیت فعال مزمن B یا C، در معرض خطر افزایش ناهنجاری های عملکرد کبد از جمله عوارض جانبی شدید کبدی هستند. موارد آسیب کبدی پس از بازاریابی، از جمله برخی مرگ و میرها، گزارش شده است. اینها عموماً در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 که چندین داروی همزمان مصرف می‌کنند، دارای بیماری‌های همراه از جمله عفونت همزمان هپاتیت B یا C، و/یا ایجاد سندرم بازسازی سیستم ایمنی هستند، رخ داده است. رابطه علّی با درمان داروناویر/ریتوناویر ثابت نشده است. قبل از شروع درمان با داروناویر/ریتوناویر، آزمایش‌های آزمایشگاهی مناسب باید انجام شود و بیماران باید در طول درمان تحت نظر باشند. در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه ای، سیروز یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها، به ویژه در چند ماه اول درمان با داروناویر/ریتوناویر، افزایش یافته است، باید نظارت بر AST/ALT افزایش یابد. شواهد جدید یا بدتر شدن اختلال عملکرد کبد (از جمله افزایش بالینی قابل توجه آنزیم های کبدی و/یا علائمی مانند خستگی، بی اشتهایی، حالت تهوع، یرقان، ادرار تیره، حساسیت کبدی، هپاتومگالی) در بیمارانی که دارووویر/ریتوناویر مصرف می کنند، باید قطع یا قطع درمان را در نظر بگیرد.

5.3 واکنش های پوستی شدید در طول برنامه توسعه بالینی (3063=n)، واکنش های پوستی شدید همراه با تب و/یا افزایش ترانس آمینازها در برخی موارد، در 0.4 درصد از افراد گزارش شده است. سندرم استیونز-جانسون به ندرت (کمتر از 0.1٪) در طول برنامه توسعه بالینی گزارش شد. در طی تجربه پس از بازاریابی، نکرولیز اپیدرمی سمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های پوستی شدید داروونویر/ریتوناویر را فوراً قطع کنید. اینها می توانند شامل بثورات شدید یا بثورات همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفصلی، تاول، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، هپاتیت و/یا ائوزینوفیلی باشند، اما محدود به آن نمی شوند. راش (همه درجات، بدون توجه به علت) در 10.3 درصد از افراد تحت درمان با داروناویر/ریتوناویر رخ داد [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. راش عمدتاً خفیف تا متوسط ​​بود، اغلب در چهار هفته اول درمان رخ می داد و با ادامه دوز برطرف می شد. میزان قطع مصرف به دلیل راش در افراد مصرف کننده داروناویر/ریتوناویر 0.5 درصد بود. بثورات در افراد تحت درمان که رژیم‌های حاوی دارونوویر/ریتوناویر + رالتگراویر دریافت می‌کردند در مقایسه با افراد دریافت‌کننده داروونویر/ریتوناویر بدون رالتگراویر یا رالتگراویر بدون داروناویر/ریتوناویر شایع‌تر بود. با این حال، بثوراتی که مرتبط با دارو در نظر گرفته شد، در هر سه گروه با نرخ های مشابهی رخ داد. شدت این بثورات خفیف تا متوسط ​​بود و درمان را محدود نکرد. هیچ قطعی به دلیل راش وجود نداشت.

5.4 آلرژی سولفا داروناویر حاوی یک بخش سولفونامید است. داروناویر باید در بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید با احتیاط مصرف شود. در مطالعات بالینی داروونویر/ریتوناویر، بروز و شدت بثورات در افراد با یا بدون سابقه آلرژی به سولفونامید مشابه بود.

5.5 خطر عوارض جانبی جدی ناشی از تداخلات دارویی شروع داروناویر/ریتوناویر، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلا داروونویر/ریتوناویر دریافت می‌کردند، ممکن است غلظت متابولیزه شده پلاسمایی CYP3A را افزایش دهد و غلظت متابولیزه شده پلاسمایی CYP3A را کاهش دهد. متابولیت (های) تشکیل شده توسط CYP3A. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القا می کنند ممکن است به ترتیب غلظت داروناویر/ریتوناویر را افزایش یا کاهش دهند. این تداخلات ممکن است منجر به موارد زیر شود: عوارض جانبی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود. عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از مواجهه بیشتر داروناویر/ریتوناویر. از دست دادن اثر درمانی داروهای همزمان در اثر مواجهه کمتر با متابولیت(های) فعال. از دست دادن اثر درمانی داروناویر/ریتوناویر و ایجاد مقاومت احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض کمتر داروناویر/ریتوناویر. جدول 10 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی قابل توجه و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان داروناویر/ریتوناویر در نظر بگیرید. مرور داروهای همزمان در طول درمان داروناویر/ریتوناویر؛ و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.6 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت از قبل موجود، و هایپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران آلوده به HIV که درمان با مهارکننده پروتئاز (PI) دریافت می‌کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در آن دسته از بیمارانی که درمان PI را قطع کردند، هیپرگلیسمی در برخی موارد ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فراوانی را تخمین زد و روابط علی بین درمان PI و این رویدادها ایجاد نشده است.

5.7 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد/انباشت چربی بدن، از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضدرتروویروسی دریافت کرده اند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.8 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله دارونووير درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است، و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان ضد رتروویروسی رخ دهد.

5.9 هموفیلی گزارش هایی از افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های پوستی خود به خود و همارتروز در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با PI گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با PIها ادامه یافت یا در صورت قطع درمان مجدداً شروع شد. رابطه علّی بین درمان PI و این اپیزودها ثابت نشده است.

5.10 در بیماران اطفال زیر 3 سال توصیه نمی شود داروناویر/ریتوناویر در بیماران اطفال زیر 3 سال با توجه به سمیت و مرگ و میر مشاهده شده در موش های صحرایی جوانی که با داروناویر دوز شده اند (از 20 میلی گرم بر کیلوگرم تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در سن 23 تا 26 روز) توصیه نمی شود. (8.1 و 8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) ] .

مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر با سایر داروها می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت داروناویر را تغییر دهند. تداخلات دارویی بالقوه باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 4 , 5.5 , 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر دارووویر/ریتوناویر بر سایر داروها داروناویر تجویز همزمان با ریتوناویر یک مهارکننده CYP3A، CYP2D6 و P-gp است. مصرف همزمان داروناویر و ریتوناویر با داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A و CYP2D6 متابولیزه می‌شوند یا توسط P-gp منتقل می‌شوند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شود که می‌تواند اثر درمانی و عوارض جانبی آنها را افزایش یا طولانی‌تر کند. داروناویر همراه با ریتوناویر با داروهایی که دارای متابولیت(های) فعال تشکیل شده توسط CYP3A هستند، ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این متابولیت(های فعال) شود که به طور بالقوه منجر به از دست دادن اثر درمانی آنها می شود (جدول 10 را ببینید).

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر داروناویر داروناویر و ریتوناویر توسط CYP3A متابولیزه می شوند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که داروناویر ممکن است یک سوبسترای P-gp باشد. انتظار می رود داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می کنند، کلیرانس داروناویر و ریتوناویر را افزایش دهند و در نتیجه غلظت داروناویر و ریتوناویر در پلاسما را کاهش دهند. مصرف همزمان داروناویر و ریتوناویر و سایر داروهایی که CYP3A یا P-gp را مهار می کنند ممکن است باعث کاهش کلیرانس داروناویر و ریتوناویر شود و ممکن است منجر به افزایش غلظت داروناویر و ریتوناویر در پلاسما شود (جدول 10 را ببینید).

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 10 توصیه های دوز را در نتیجه تداخلات دارویی با داروناویر/ریتوناویر ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل میزان مورد انتظار تداخل و احتمال بروز عوارض جانبی جدی یا از دست دادن اثربخشی است. این جدول شامل نمونه‌هایی از تداخلات بالقوه قابل توجه است، اما همه را شامل نمی‌شود [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، بنابراین برچسب هر دارویی که با داروناویر/ریتوناویر تجویز می‌شود باید برای اطلاعات مربوط به مسیر متابولیسم، مسیرهای تداخل، خطرات بالقوه اقدام، بررسی شود. به مدیریت مشترک. جدول 10: تداخلات دارویی ثابت شده و دیگر بالقوه مهم: تغییرات در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده توصیه شود (برای فهرستی از نمونه‌هایی از داروهای منع مصرف، به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) برای بزرگی تداخل، جدول‌های 15 و 16] اثر مصرف دارو بر داروها مراجعه کنید. نظر بالینی دارووویر یا داروی همزمان عوامل ضد ویروسی HIV-1: مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs) didanosine ↔ darunavir ↔ didanosine Didanosine باید یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد داروونویر/ریتوناویر (که همراه با غذا تجویز می‌شوند) تجویز شود. HIV-1-عوامل ضد ویروسی: مهارکننده‌های پروتئاز HIV (PIs) ایندیناویر (رژیم مرجع برای ایندیناویر ایندیناویر/ریتوناویر 800/100 میلی‌گرم دو بار در روز بود.) لوپیناویر/ریتوناویر ساکویناویر سایر مهارکننده‌های پروتئاز HIV، به جز آتازاناویر [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید ↑ darunavironavir ↑ darunavir ↑ ↑ ↔ لوپیناویر ↓ داروناویر ↔ ساکویناویر دوز مناسب ایندیناویر در ترکیب با داروناویر/ریتوناویر انجام نشده است. تاسیس شد. دوزهای مناسب از ترکیب ثابت نشده است. از این رو، تجویز همزمان لوپیناویر/ریتوناویر و داروناویر با یا بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. دوزهای مناسب از ترکیب ثابت نشده است. از این رو، مصرف همزمان ساکویناویر و داروناویر، با یا بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. از آنجایی که مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر مطالعه نشده است، مصرف همزمان توصیه نمی شود. عوامل ضد ویروسی HIV-1: آنتاگونیست های گیرنده CCR5 maraviroc ↑ maraviroc هنگامی که در ترکیب با داروناویر/ریتوناویر استفاده می شود، دوز ماراویروک باید 150 میلی گرم دو بار در روز باشد. سایر عوامل آنتاگونیست آلفا 1 آدرنرژیک: آلفوزوسین ↑ آلفوزوسین مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند افت فشار خون منع مصرف دارد. آنتی باکتریال: کلاریترومایسین ↔ داروناویر ↑ کلاریترومایسین هیچ تنظیم دوز ترکیبی برای بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی لازم نیست. برای مصرف همزمان کلاریترومایسین و داروناویر/ریتوناویر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، تنظیم دوز زیر باید در نظر گرفته شود: برای افراد با CLcr 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه، دوز کلاریترومایسین باید 50٪ کاهش یابد. برای افراد با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز کلاریترومایسین باید 75٪ کاهش یابد. داروهای ضد انعقاد: داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی (DOACs) apixaban rivaroxaban dabigatran etexilate ادوکسابان سایر داروهای ضد انعقاد وارفارین ↑ آپیکسابان ↑ ریواروکسابان ↑ دابیگاتران ↑ ادوکسابان ↓ وارفارین ↔ داروناویر به دلیل افزایش خطر مصرف همزمان داروها با توجه به افزایش خطر مصرف همزمان داروها دارونوویر/ریتوناویر به دوز آپیکسابان بستگی دارد. برای تجویز همزمان با P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A در اطلاعات مربوط به تجویز اپیکسابان به دستورالعمل‌های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. مصرف همزمان دارووویر/ریتوناویر و ریواروکسابان توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. برای توصیه های مربوط به مصرف همزمان، به اطلاعات تجویز دابیگاتران اتکسیلات یا ادوکسابان مراجعه کنید. توصیه‌های خاص بر اساس اندیکاسیون، عملکرد کلیوی و اثر مهارکننده‌های P-gp تجویز شده همزمان بر غلظت دابیگاتران یا ادوکسابان است. زمانی که یک DOAC تحت تأثیر CYP3A4 قرار نگیرد، اما توسط P-gp، از جمله دابیگاتران اتکسیلات و ادوکسابان، همراه با داروناویر/ریتوناویر منتقل شود، نظارت بالینی توصیه می‌شود. غلظت وارفارین در صورت تجویز همزمان با داروناویر/ریتوناویر کاهش می یابد. توصیه می شود زمانی که وارفارین با داروناویر/ریتوناویر ترکیب می شود، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) پایش شود. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین کلونازپام فنوباربیتال، فنی توئین ↔ داروناویر ↑ کاربامازپین ↑ کلونازپام ↔ داروناویر ↓ فنی توئین ↓ فنوباربیتال دوز داروناویر/ریتوناویر یا کاربامازپین در صورت تجویز همراه با داروناویر و نیازی به تنظیم نیست. کاربامازپین برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب، نظارت بالینی بر غلظت کاربامازپین و تیتراژ دوز آن توصیه می شود. نظارت بالینی داروهای ضد تشنجی که توسط CYP3A متابولیزه می شوند توصیه می شود. سطح فنی توئین و فنوباربیتال هنگام مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر باید کنترل شود. داروهای ضد افسردگی: مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs): پاروکستین، سرترالین ضد افسردگی های سه حلقه ای (TCAs): آمی تریپتیلین، دزیپرامین، ایمی پرامین، نورتریپتیلین سایر موارد: ترازودون ↓ پاروکستین ↓ سرترالین ↑ آمی تریپتیلین ↑ دزیپرامین ↑ ایمی پرامین ↑ نورتریپتیلین ↑ ترازودون اگر سرترالین یا پاروکستین در بیماران دریافت کننده داروناویر/ریتوناویر شروع شود، ارزیابی دوز ضد RI بر اساس تیتراسیون بالینی توصیه می شود. در بیمارانی که دوز ثابت سرترالین یا پاروکستین مصرف می‌کنند و درمان با داروناویر/ریتوناویر را شروع می‌کنند، از نظر پاسخ ضد افسردگی پایش شود. به دلیل افزایش احتمال بروز عوارض جانبی مانند تهوع، سرگیجه، افت فشار خون و سنکوپ، از دوز کمتری از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای و ترازودون استفاده کنید. ضد قارچ ها: ایتراکونازول، ایساووکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول ووریکونازول ↑ داروونویر ↑ ایتراکونازول ↑ ایساووکونازول ↑ کتوکونازول ↔ پوزاکونازول ↓ وریکونازول برای افزایش مصرف داروهای ضد داروناویر/ریتوناویر و یا داروهای ضد فونگال و یا ضد فورانفونگال. در صورت نیاز به مصرف همزمان، دوز روزانه کتوکونازول یا ایتراکونازول با نظارت بر افزایش عوارض جانبی ضد قارچی نباید از 200 میلی گرم تجاوز کند. وریکونازول برای بیمارانی که داروناویر/ریتوناویر دریافت می‌کنند توصیه نمی‌شود، مگر اینکه ارزیابی با مقایسه سود پیش‌بینی‌شده به خطر، استفاده از وریکونازول را توجیه کند. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشی سین مصرف همزمان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات منع مصرف دارد. برای بیماران بدون نارسایی کلیوی یا کبدی: درمان عود نقرس - تجویز همزمان کلشی سین در بیمارانی که دارونوویر/ریتوناویر مصرف می کنند: 0.6 میلی گرم (1 قرص) × 1 دوز، و به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوره درمان نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس – مصرف همزمان کلشی سین در بیمارانی که دارونوویر/ریتوناویر مصرف می کنند: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی – مصرف همزمان کلشی سین در بیمارانی که دارونوویر/ریتوناویر مصرف می کنند: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). ضد مالاریا: آرتمتر/لومفانترین ↓ آرتمتر ↓ دی هیدروآرتمیزینین ↑ لومفانترین ↔ داروناویر ترکیب داروناویر/ریتوناویر و آرتمتر/لومفانترین را می توان بدون تنظیم دوز استفاده کرد. با این حال، این ترکیب باید با احتیاط استفاده شود زیرا افزایش قرار گرفتن در معرض لومفانترین ممکن است خطر طولانی شدن QT را افزایش دهد. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفامپین ریفابوتین (رژیم مرجع برای ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز بود.) ریفاپنتین ↓ داروناویر ↑ داروونویر ↑ ریفابوتین ↑ 25- O- دزاستیل ریفابوتین ↓ داروناویر تجویز همزمان به دلیل احتمال از دست دادن اثر مقاومت و ایجاد رپ منع مصرف دارد. کاهش دوز ریفابوتین حداقل 75 درصد از دوز معمول (300 میلی گرم یک بار در روز) توصیه می شود (یعنی حداکثر دوز 150 میلی گرم یک روز در میان). افزایش نظارت برای عوارض جانبی در بیمارانی که این ترکیب را دریافت می کنند ضروری است و ممکن است کاهش دوز بیشتر ریفابوتین ضروری باشد. مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر با ریفاپنتین توصیه نمی شود. داروهای ضد نئوپلاستی: داساتینیب، نیلوتینیب وینبلاستین، وینکریستین ↑ ضد نئوپلاستیک کاهش دوز یا تنظیم فاصله دوز داساتینیب و نیلوتینیب ممکن است برای بیماران ضروری باشد. لطفاً برای دستورالعمل های دوز به اطلاعات تجویز دازاتینیب و نیلوتینیب مراجعه کنید. در مورد وین کریستین و وینبلاستین، باید در نظر گرفت که به طور موقت رژیم ضد رتروویروسی حاوی ریتوناویر را در بیمارانی که با مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر با وین‌کریستین یا وینبلاستین دچار عوارض هماتولوژیک یا گوارشی می‌شوند، در نظر گرفته شود. اگر رژیم ضد رتروویروسی باید برای یک دوره طولانی متوقف شود، باید به شروع یک رژیم تجدید نظر شده که شامل مهارکننده های CYP3A یا P-gp نیست، توجه شود. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون پیموزاید کوتیاپین به عنوان مثال، پرفنازین، ریسپریدون، تیوریدازین ↑ لورازیدون ↑ پیموزاید ↑ کوتیاپین ↑ آنتی سایکوتیک ها به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی، مصرف همزمان ممنوع است. مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آریتمی های قلبی منع مصرف دارد. شروع داروناویر با ریتوناویر در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. اگر مصرف همزمان ضروری است، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که داروناویر همراه با ریتوناویر مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. کاهش دوز داروهای ضد روان پریشی که توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است در صورت تجویز همزمان با داروناویر/ریتوناویر مورد نیاز باشد. بتابلوکرها: به عنوان مثال، کارودیلول، متوپرولول، تیمولول ↑ بتا بلوکرها نظارت بالینی بیماران توصیه می شود. در صورت مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر ممکن است برای این داروها کاهش دوز لازم باشد و دوز کمتری از مسدودکننده بتا باید در نظر گرفته شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: آملودیپین، دیلتیازم، فلودیپین، نیکاردیپین، نیفدیپین، وراپامیل ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم نظارت بالینی بیماران توصیه می شود. اختلالات قلبی: رانولازین، ایوابرادین دروندارون سایر داروهای ضد آریتمی مانند. آمیودارون، بپریدیل، دیسوپیرامید، فلکاینید، لیدوکائین (سیستمیک)، مکزیلتین، پروپافنون، کینیدین دیگوکسین ↑ رانولازین ↑ ایوابرادین ↑ دروندارون ↑ ضد آریتمی ها ↑ دیگوکسین بالقوه برای مصرف همزمان یا تداوم حیاتی است. واکنش ها مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آریتمی های قلبی منع مصرف دارد. نظارت بر غلظت درمانی، در صورت وجود، برای داروهای ضد آریتمی در صورت تجویز همزمان با داروناویر/ریتوناویر توصیه می شود. در ابتدا باید کمترین دوز دیگوکسین تجویز شود. غلظت دیگوکسین سرم باید کنترل شود و برای تیتر کردن دوز دیگوکسین استفاده شود تا اثر بالینی مورد نظر حاصل شود. کورتیکواستروئیدها: دگزامتازون (سیستمیک) کورتیکواستروئیدها که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شوند: به عنوان مثال، بتامتازون بودزونید سیکلسوناید فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون تریامسینولون ↓ داروناویر ↑ کورتیکواستروئیدها تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر با دگزامتازون سیستمیک یا سایر کورتیکواستروئیدهای سیستمیک که منجر به از دست دادن مقاومت به داروی ویروس می شود ممکن است منجر به از دست دادن CYP شود. کورتیکواستروئیدهای جایگزین را در نظر بگیرید. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که قرار گرفتن در معرض آنها به طور قابل توجهی توسط مهارکننده های قوی CYP3A افزایش می یابد، می تواند خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. کورتیکواستروئیدهای جایگزین شامل بکلومتازون، پردنیزون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدها قرار می‌گیرند) باید در نظر گرفته شوند، به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت. آنتاگونیست گیرنده اندوتلین: بوسنتان ↑ بوسنتان تجویز همزمان بوزنتان در بیمارانی که دارونوویر/ریتوناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که داروونویر/ریتوناویر را حداقل به مدت 10 روز دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. مصرف همزمان دارووویر/ریتوناویر در بیمارانی که بوزنتان مصرف می کنند: حداقل 36 ساعت قبل از شروع داروونویر/ریتوناویر، مصرف بوسنتان را قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع داروناویر/ریتوناویر، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. مشتقات ارگوت: به عنوان مثال، دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونوین ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند سمیت حاد ارگوت که با اسپاسم عروق محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود، ممنوع است. ویروس هپاتیت C (HCV): داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم: elbasvir/grazoprevir glecaprevir/pibrentasvir ↑ elbasvir/grazoprevir ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir به دلیل پتانسیل افزایش خطر افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) منع مصرف دارد. مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر با گلکاپرویر/پیبرنتاسویر توصیه نمی شود. محصول گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ داروناویر به دلیل پتانسیل کاهش غلظت پلاسمایی داروناویر، که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود، تجویز همزمان منع مصرف دارد. داروهای ضد بارداری هورمونی: اتینیل استرادیول، نورتیندرون، دروسپیرنون ↓ اتینیل استرادیول ↓ نورتیندرون دروسپیرنون: اثرات ناشناخته روش جایگزین موثر (غیر هورمونی) پیشگیری از بارداری یا یک روش مانع پیشگیری از بارداری توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. برای تجویز همزمان با دروسپیرنون، به دلیل احتمال هیپرکالمی، نظارت بالینی توصیه می شود. هیچ اطلاعاتی برای ارائه توصیه هایی در مورد تجویز همزمان با سایر داروهای ضد بارداری هورمونی در دسترس نیست. سرکوب کننده های ایمنی: به عنوان مثال، سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس سرکوب کننده ایمنی/نئوپلاستیک: اورولیموس ایرینوتکان ↑ سرکوب کننده های ایمنی هنگام تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر، نظارت بر غلظت درمانی عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی توصیه می شود. مصرف همزمان اورولیموس و داروناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. حداقل یک هفته قبل از شروع درمان با ایرینوتکان داروونویر/ریتوناویر را قطع کنید. داروناویر/ریتوناویر را با ایرینوتکان تجویز نکنید، مگر اینکه هیچ جایگزین درمانی وجود نداشته باشد. آگونیست بتا استنشاقی: سالمترول ↑ سالمترول تجویز همزمان سالمترول و داروناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. این ترکیب ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. عوامل اصلاح کننده چربی: مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: لوواستاتین، سیمواستاتین آتورواستاتین، پراواستاتین، روزوواستاتین سایر عوامل اصلاح کننده چربی: لومیتاپید ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین ↑ مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز ↑ لومیتاپید به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی مانند میوپاتی از جمله رابدومیولیز منع مصرف دارد. مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر با مهارکننده های ردوکتاز HMG-Co A ممکن است منجر به عوارض جانبی مانند میوپاتی شود. دوز آتورواستاتین، پراواستاتین یا روزوواستاتین را با دقت تیتر کنید و در حین نظارت بر عوارض جانبی از کمترین دوز لازم استفاده کنید. از آتورواستاتین 20 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. مصرف همزمان به دلیل افزایش قابل توجه ترانس آمینازها منع مصرف دارد. مسکن های مخدر متابولیزه شده توسط CYP3A: به عنوان مثال، فنتانیل، اکسی کدون ترامادول ↑ فنتانیل ↑ اکسی کدون ↑ ترامادول نظارت دقیق بر اثرات درمانی و عوارض جانبی مرتبط با مسکن های مخدر متابولیزه شده با CYP3A (از جمله با مصرف همزمان بالقوه کشنده توصیه می شود). ممکن است کاهش دوز برای ترامادول با مصرف همزمان مورد نیاز باشد. مسکن های مخدر/درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان متادون ↔ بوپرنورفین، نالوکسان ↑ نوربوپرنورفین (متابولیت) ↓ متادون هیچ تنظیم دوز برای بوپرنورفین یا بوپرنورفین/نالوکسان با تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر لازم نیست. در صورت تجویز داروونویر/ریتوناویر و بوپرنورفین یا بوپرنورفین/نالوکسان، نظارت بالینی توصیه می شود. هنگام شروع مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر، نیازی به تنظیم دوز متادون نیست. با این حال، نظارت بالینی توصیه می شود زیرا ممکن است در برخی از بیماران نیاز به تنظیم دوز متادون در طول درمان نگهدارنده باشد. نالوکسگل آنتاگونیست اپیوئیدی ↑ نالوکسگول تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر و نالوکسگول به دلیل احتمال تسریع علائم ترک مواد افیونی منع مصرف دارد. مهارکننده های PDE-5: به عنوان مثال، آوانافیل، سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ مهارکننده‌های PDE-5 (فقط استفاده از سیلدنافیل در دوزهای مورد استفاده برای درمان اختلال نعوظ با داروناویر/ریتوناویر مورد مطالعه قرار گرفته است) تجویز همزمان با داروناویر/ریتوناویر ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی PDE-5، کاهش فشار خون ناشی از PDE-5 شود. اختلالات و پریاپیسم استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): مصرف همزمان با سیلدنافیل مورد استفاده برای PAH به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی مرتبط با سیلدنافیل (که شامل اختلالات بینایی، افت فشار خون، نعوظ طولانی مدت و سنکوپ است) منع مصرف دارد. تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل با داروناویر/ریتوناویر توصیه می شود: مصرف همزمان تادالافیل در بیمارانی که داروونویر/ریتوناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که داروونویر/ریتوناویر را حداقل به مدت یک هفته دریافت می کنند، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. مصرف همزمان دارونوویر/ریتوناویر در بیماران تحت تادالافیل: از مصرف تادالافیل در طول شروع داروناویر/ریتوناویر خودداری کنید. تادالافیل را حداقل 24 ساعت قبل از شروع داروناویر/ریتوناویر قطع کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع داروناویر/ریتوناویر، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای اختلال نعوظ: سیلدنافیل با دوز تک دوز بیش از 25 میلی گرم در 48 ساعت، واردنافیل با دوز تک دوز بیش از 2.5 میلی گرم در 72 ساعت، یا تادالافیل با دوز منفرد بیش از 10 میلی گرم در 72 ساعت می توانند با افزایش نظارت بر عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده های PDE-5 استفاده شوند. مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر و آوانافیل توصیه نمی شود. مهارکننده تجمع پلاکتی: تیکاگرل کلوپیدوگرل پراسوگرل ↑ تیکاگرلور ↓ متابولیت فعال کلوپیدوگرل ↔ متابولیت فعال پراسوگرل تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر و تیکاگرلور توصیه نمی شود. مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر و کلوپیدوگرل به دلیل کاهش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. در صورت تجویز همزمان پراسوگرل با داروناویر/ریتوناویر، نیازی به تنظیم دوز نیست. مهارکننده پمپ پروتون: امپرازول ↓ امپرازول ↔ داروناویر هنگامی که امپرازول همراه داروونویر/ریتوناویر تجویز می شود، بیماران را از نظر کاهش اثربخشی امپرازول تحت نظر بگیرید. افزایش دوز امپرازول را در بیمارانی که علائم آنها به خوبی کنترل نشده است را در نظر بگیرید. از مصرف بیش از 40 میلی گرم امپرازول در روز خودداری کنید. آرام بخش ها/ خواب آورها: تجویز خوراکی میدازولام، تریازولام متابولیزه شده توسط CYP3A به عنوان مثال، بوسپیرون، دیازپام، استازولام، زولپیدم تجویز تزریقی میدازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام ↑ آرامبخش ها/ خواب آورها به دلیل عوارض بالقوه و عوارض حیاتی و یا مصرف همزمان به دلیل موارد منع مصرف حیاتی است. آرامبخشی طولانی یا افزایش یافته یا افسردگی تنفسی. تریازولام و میدازولام خوراکی به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شوند. مصرف همزمان تریازولام یا میدازولام خوراکی با داروناویر ممکن است باعث افزایش زیادی در غلظت این بنزودیازپین ها شود. هنگام تجویز داروونویر/ریتوناویر با داروهای آرام بخش/ خواب آور متابولیزه شده توسط CYP3A، تیتراسیون توصیه می شود و با نظارت بر عوارض جانبی، باید دوز کمتری از آرامبخش ها/ خواب آورها در نظر گرفته شود. تجویز همزمان میدازولام تزریقی باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرامبخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. داروهای ضد اسپاسم ادراری فزوترودین سولیفناسین ↑ فزوترودین ↑ سولیفناسین هنگامی که فزوترودین همزمان با داروناویر/ریتوناویر تجویز می شود، از دوز 4 میلی گرم فزوترودین یک بار در روز تجاوز نکنید. هنگامی که سولیفناسین همزمان با داروناویر/ریتوناویر تجویز می شود، از دوز 5 میلی گرم سولیفناسین یک بار در روز تجاوز نکنید.

7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با داروناویر، هنگامی که دارونوویر/ریتوناویر همزمان با داروهای زیر تجویز می شود، تنظیم دوز توصیه نمی شود: آتازاناویر، دولوتگراویر، افاویرنز، اتراویرین، نویراپین، مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (آباکاویر، امتریسیتابین، امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، راالاتوآو، رانیتیدین یا ریلپیویرین

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب گذاری مورد بحث قرار گرفته است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ] واکنش های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] دیابت شیرین/هیپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] توزیع مجدد چربی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مجدد مراجعه کنید] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] هموفیلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] به دلیل نیاز به مصرف همزمان داروناویر با ریتوناویر، لطفاً برای عوارض جانبی مرتبط با ریتوناویر به اطلاعات مربوط به تجویز ریتوناویر مراجعه کنید. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی دارویی داروناویر/ریتوناویر (بروز بیشتر یا برابر با 5%) با شدت حداقل متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) اسهال، تهوع، بثورات پوستی، سردرد، درد شکمی و استفراغ بود. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. درمان افراد ساده لوح - بزرگسالان: ارزیابی ایمنی TMC114-C211 بر اساس تمام داده‌های ایمنی حاصل از فاز 3 کارآزمایی TMC114-C211 است که داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی‌گرم یک بار در روز را در مقابل لوپیناویر/ریتوناویر 800/200 میلی‌گرم در روز در 689 فرد بزرگسالی که 11 مورد درمان ضد رتروویروسی نداشتند، مقایسه می‌کند. میانگین کل مواجهه برای افراد در بازوی داروناویر/ریتونویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز و در بازوی لوپیناویر/ریتوناویر 800/200 میلی گرم در روز به ترتیب 162.5 و 153.5 هفته بود. اکثر عوارض جانبی دارویی (ADRs) گزارش شده در طول درمان با داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز، از نظر شدت خفیف بودند. شایع ترین ADR های بالینی داروونویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز (بیش از یا مساوی 5%) با حداقل شدت متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) اسهال، سردرد، درد شکم و بثورات پوستی بود. 2.3 درصد از افراد در بازوی دارونوویر/ریتوناویر درمان را به دلیل ADR ها قطع کردند. ADR ها به داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز با حداقل شدت متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 بدون درمان ضد رتروویروسی در جدول 6 و متن بعدی در زیر جدول ارائه شده است. جدول 6: واکنش‌های دارویی نامطلوب بالینی منتخب به داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی‌گرم یک بار در روز با حداقل شدت متوسط (≥درجه 2) که در ≥2% از درمان‌های ضد رتروویروسی رخ می‌دهد - غیرمنتظره به HIV-1-بیماری بزرگسالان مبتلا به HIV-1-11111 نفر درمان آزمایشی به ازای افراد بالغ مبتلا به HIV-1 گروه; FTC=emtricitabine; TDF=تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات a به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی که به عنوان ADR گزارش شده است. کلاس اندام سیستم، ترم ترجیحی، % داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز + TDF/FTC N=343 لوپیناویر/ریتوناویر 800/200 میلی گرم در روز + TDF/FTC N=346 اختلالات گوارشی درد شکم 6% 6% اسهال 4% 4% اسهال 4% 4% اسهال 4% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی <1% 3% اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 2% <1% اختلالات سیستم عصبی سردرد 7% 6% اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات 6% 7% عوارض جانبی کمتر شایع ADRهای اورژانسی درمانی با حداقل شدت متوسط (بیشتر یا مساوی درجه 2) که در کمتر از 2% از افراد فاقد درمان ضد رتروویروسی رخ می دهد که یک بار در لیست افراد روزانه mg0/01 داروونویر دریافت می کنند. اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد، سوء هاضمه، نفخ، اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: آستنیا اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت حاد (مانند هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک، سمیت کبدی) اختلالات سیستم ایمنی: (دارو) حساسیت بیش از حد، اختلالات ایمنی، سندروم ترمی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی، استئونکروز اختلالات روانپزشکی: خواب های غیر طبیعی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، خارش، سندرم استیونز-جانسون، کهیر ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب‌شده درجه 2 تا 4 ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که نشان‌دهنده بدتر شدن از سطح پایه مشاهده‌شده در افراد بزرگسالی که قبلاً تحت درمان ضدرتروویروسی قرار نگرفته‌اند، تحت درمان با داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی‌گرم T قابل‌قبول 7 یک بار در روز ارائه می‌شوند. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 مشاهده شده در درمان ضد رتروویروسی - افراد بالغ مبتلا به HIV-1 ساده، a (TMC114-C211 کارآزمایی) N = تعداد کل افراد در هر گروه درمان. FTC=emtricitabine; داده های TDF=تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات a Grade 4 در مقیاس درجه بندی تقسیم بندی ایدز قابل استفاده نیست. پارامتر آزمایشگاهی % محدود داروونویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز + TDF/FTC لوپیناویر/ریتوناویر 800/200 میلی گرم در روز + TDF/FTC بیوشیمی آلانین آمینوترانسفراز درجه 2 > 2.5 تا ≤5.0 ≤5.0 X ULN 0 9% > 39% ULN 3% 3% گرید 4 > 10.0 X ULN <1% 3% آسپارتات آمینوترانسفراز درجه 2 > 2.5 تا ≤5.0 X ULN 7% 10% گرید 3 > 5.0 تا ≤10.0 X ULN 4% 2% گرید 1% X3% UL0. فسفاتاز درجه 2 > 2.5 تا ≤5.0 X ULN 1% 1% درجه 3 > 5.0 تا ≤10.0 X ULN 0% <1% درجه 4 > 10.0 X ULN 0% 0% هیپربیلی روبینمی درجه 2 > 1.5 % <3 تا 5% ULN. >2.5 تا ≤5.0 X ULN <1% <1% درجه 4 > 5.0 X ULN 0% 0% تری گلیسیرید درجه 2 5.65 تا 8.48 mmol/L 500 تا 750 mg/dL 3% 10% درجه 3 8.256 تا 13 میلی‌مول در لیتر 8.25 تا 13 میلی‌مول در لیتر. 2% 5% درجه 4 > 13.56 mmol/L > 1200 mg/dL 1% 1% کلسترول تام درجه 2 6.20 تا 7.77 mmol/L 240 تا 300 mg/dL 23% 27% درجه 3 > 7.77 mmol/L > 300 میلی گرم در دسی لیتر 1% 5% کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم درجه 2 4.13 تا 4.13 تا 4.13% میلی مول در لیتر 190/4 تا 190/4% در لیتر 12% درجه 3 ≥4.91 mmol/L ≥191 mg/dL 9% 6% سطوح گلوکز بالا درجه 2 6.95 تا 13.88 mmol/L 126 تا 250 mg/dL 11% 10% درجه 3 تا 13.75 mmol 3 تا 13.78. mg/dL 1% <1% درجه 4 > 27.75 mmol/L > 500 mg/dL 0% 0% پانکراس لیپاز درجه 2 > 1.5 تا ≤3.0 X ULN 3% 2% درجه 3 > 3.0 تا ≤5.0 X ULN <1% 1% گرید 4 > 5.0 X ULN 0% <1% آمیلاز پانکراس درجه 2 > 1.5 تا ≤2% ULN تا 2.5 % ≤5.0 X ULN 5٪ 4٪ درجه 4 > 5.0 X ULN 0٪ <1٪ بزرگسالان با تجربه در درمان: ارزیابی ایمنی TMC114-C214 بر اساس تمام داده‌های ایمنی حاصل از فاز 3 کارآزمایی TMC114-C214 است که داروونویر/ریتوناویر 600/100 میلی‌گرم دو بار در روز را در مقابل لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی‌گرم دو بار در روز در 595 فرد بزرگسال دارای تجربه درمان ضد رتروویروسی مقایسه می‌کند. میانگین کل مواجهه برای افراد در بازوی داروناویر/ریتونویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز و در بازوی لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب 7/80 و 4/76 هفته بود. اکثر ADR های گزارش شده در طول درمان با داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز، از نظر شدت خفیف بودند. شایع ترین ADR های بالینی داروونویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز (بیش از یا مساوی 5%) با شدت حداقل متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) اسهال، تهوع، بثورات پوستی، درد شکمی و استفراغ بود. 4.7 درصد از افراد در بازوی دارونوویر/ریتوناویر درمان را به دلیل ADR ها قطع کردند. ADR ها به داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز با حداقل شدت متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با درمان ضد رتروویروسی در جدول 8 و متن بعدی در زیر جدول ارائه شده است. جدول 8: واکنش‌های دارویی نامطلوب بالینی به داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی‌گرم دو بار در روز با حداقل شدت متوسط (≥درجه 2) که در ≥2% از درمان ضد رتروویروسی رخ می‌دهد-تجربه‌شده HIV-1-تعداد افراد بزرگسال مبتلا به HIV-1-T211T از افراد بزرگسال مبتلا به HIV-111T در هر گروه درمانی؛ OBR=رژيم پس زمينه بهينه شده a به استثناي ناهنجاري هاي آزمايشگاهي گزارش شده به عنوان ADR. کلاس اندام سیستم، ترم ترجیحی، % داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز + OBR N=298 لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی گرم دو بار در روز + OBR N=297 اختلالات گوارشی اتساع شکم 2% <1% درد شکم 6% 20% دیار 3% دیار 1% تهوع 7% 6% استفراغ 5% 3% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا 3% 1% خستگی 2% 1% متابولیسم و تغذیه اختلالات بی اشتهایی 2% 2% دیابت شیرین 2% <1% اختلالات سیستم عصبی سردرد 3% 3% اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات 7% 3% عوارض جانبی کمتر شایع درمان - ADRهای اورژانسی با شدت حداقل 2% (حداقل شدت متوسط تا 2%) از افراد تجربه شده تحت درمان ضد رتروویروسی که داروونویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز دریافت کرده اند، فهرست شده است. زیر بر اساس سیستم بدن: اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد، نفخ شکم اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی اختلالات روانپزشکی: خواب های غیر طبیعی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش، کهیر ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده در درجه 2 تا 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی که نشان دهنده بدتر شدن از سطح پایه مشاهده شده در افراد بالغ تجربه شده تحت درمان ضدرتروویروسی تحت درمان با داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز در جدول 9 ارائه شده است. جدول 9: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 مشاهده شده در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با درمان ضد رتروویروسی a (TMC114-C214 کارآزمایی) N=تعداد کل افراد در هر گروه درمانی. OBR=رژیم پس زمینه بهینه شده یک داده درجه 4 که در مقیاس درجه بندی تقسیم بندی ایدز قابل اجرا نیست. پارامتر آزمایشگاهی، % حد دارونوویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز + OBR لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی گرم دو بار در روز + OBR بیوشیمی آلانین آمینوترانسفراز درجه 2 > 2.5 تا ≤5.0 X ULN 7% 5% درجه 10 تا 3 ≤ UL. 2% گرید 4 > 10.0 X ULN 1% 2% آسپارتات آمینوترانسفراز درجه 2 > 2.5 تا ≤5.0 X ULN 6% 6% گرید 3 > 5.0 تا ≤10.0 X ULN 2% 2% گرید 4 > 10.0 % X 2% Alka < فسفاتاز درجه 2 > 2.5 تا ≤5.0 X ULN <1% 0% درجه 3 > 5.0 تا ≤10.0 X ULN <1% <1% درجه 4 > 10.0 X ULN 0% 0% هیپربیلی روبینمی درجه 2 > 1.5 % <3 تا X2% ULN. >2.5 تا ≤5.0 X ULN <1% <1% درجه 4 > 5.0 X ULN <1% 0% تری گلیسیرید درجه 2 5.65 تا 8.48 mmol/L 500 تا 750 mg/dL 10% 11% درجه 3 8.25 X 0% تری گلیسیرید درجه 2 8.75 تا 10 میلی مول در لیتر 7% 10% درجه 4 > 13.56 mmol/L > 1200 mg/dL 3% 6% کل کلسترول درجه 2 6.20 تا 7.77 میلی مول در لیتر 240 تا 300 میلی گرم در دسی لیتر 25 درصد 23 درصد درجه 3 > 7.77 میلی مول در لیتر > 300 میلی گرم در دسی لیتر 10 درصد 14 درصد لیپوپروتئین کم چگالی کلسترول درجه 2 190/4 تا 190/4 تا 13/4 میلی‌لیتر mg/dL 14% 14% درجه 3 ≥ 4.91 mmol/L ≥191 mg/dL 8% 9% سطوح گلوکز بالا درجه 2 6.95 تا 13.88 mmol/L 126 تا 250 mg/dL 10% میلی مول در دسی لیتر 10% 35.7% 111. 251 تا 500 میلی گرم در دسی لیتر 1% <1% درجه 4 > 75/27 میلی مول در لیتر > 500 میلی گرم در دسی لیتر <1% 0% لیپاز پانکراس درجه 2 > 1.5 تا ≤3.0 X ULN 3% 4% درجه 3 > 3.0 تا ≤5.0 X ULN 2% <1% درجه 4 > 5.0 X ULN <1% 0% آمیلاز پانکراس . 0% آمیلاز پانکراس . درجه 3 > 2.0 تا ≤5.0 X ULN 7% 3% درجه 4 > 5.0 X ULN 0% 0% ADR های جدی ADR های جدی زیر با حداقل شدت متوسط (بیشتر یا مساوی درجه 2) در کارآزمایی های فاز 2b و فاز 3 با داروناویر/ریتوناویر: درد شکمی، هپاتیت حاد، پانکراتیت حاد، بی اشتهایی، استنی، دیابت شیرین، اسهال، خستگی، سردرد، افزایش آنزیم کبدی، کلسترول خون بالا، هیپرگلیسمی، هیپرتری گلیسیریدمی، سندرم بازسازی سیستم ایمنی، افزایش انقباض در بدن راش، سندرم استیونز-جانسون و استفراغ. بیماران مبتلا به هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C در افراد مبتلا به ویروس هپاتیت B یا C که دارووویر/ریتونویر دریافت می‌کردند، بروز عوارض جانبی و ناهنجاری‌های شیمی بالینی بیشتر از افراد دریافت‌کننده داروناویر/ریتوناویر که همزمان آلوده نبودند، نبود، به استثنای افزایش هپاتیت‌های کبدی (2). . قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک در افراد مبتلا به عفونت مشابه با افراد بدون عفونت همزمان بود. تجربه کارآزمایی های بالینی: بیماران اطفال داروناویر/ریتوناویر در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی در 3 کارآزمایی فاز 2 مورد مطالعه قرار گرفته است. TMC114-C212، که در آن 80 کودک مبتلا به HIV-1 تجربه درمان ضد رتروویروسی با سن 6 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 20 کیلوگرم، TMC114-C228، که در آن 21 درمان ضد رتروویروسی در کودکان مبتلا به HIV-1 کمتر از 6 سال سن داشتند و در آن 21 مورد درمان ضد رتروویروسی در کودکان مبتلا به HIV-1 کمتر از 6 سال بودند. حداقل 10 کیلوگرم و TMC114-C230 که در آن 12 درمان ضد رتروویروسی بی سابقه بیماران کودکان مبتلا به HIV-1 در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 40 کیلوگرم را شامل شدند. کارآزمایی‌های TMC114-C212 و C228 دوز دارونوویر/ریتوناویر را دو بار در روز ارزیابی کردند و کارآزمایی TMC114-C230 دوز دارونوویر/ریتوناویر را یک‌بار در روز ارزیابی کردند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. فراوانی، نوع و شدت ADRs در افراد اطفال با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. TMC114-C212 ADR های بالینی داروونویر/ریتوناویر (همه درجات، بیشتر یا مساوی 3%)، استفراغ (13%)، اسهال (11%)، درد شکم (10%)، سردرد (9%)، بثورات پوستی (5%)، تهوع (4%) و خستگی (3%) بود. ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی ALT افزایش یافته بود (درجه 3: 3٪؛ درجه 4: 1٪، AST افزایش یافت (درجه 3: 1٪)، آمیلاز پانکراس افزایش یافت (درجه 3: 4٪، درجه 4: 1٪)، لیپاز پانکراس افزایش یافت (درجه 3: 1٪)، کلسترول کل افزایش یافت (درجه 3: 1٪)، و LDL افزایش یافت (درجه 3: 3). TMC114-C228 ADRهای بالینی داروونویر/ریتوناویر (همه درجات، بیشتر یا مساوی 5%)، اسهال (24%)، استفراغ (19%)، بثورات پوستی (19%)، درد شکم (5%) و بی اشتهایی (5%) بودند. در این کارآزمایی هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 به عنوان ADR در نظر گرفته نشد. TMC114-C230 ADR های بالینی داروونویر/ریتوناویر (همه درجه ها، بیشتر یا مساوی 3%)، استفراغ (33%)، تهوع (25%)، اسهال (16.7%)، درد شکم (8.3%)، کاهش اشتها (8.3%)، خارش (8.3%) و راش (8.3%) بود. در این کارآزمایی هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 به عنوان ADR در نظر گرفته نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید داروناویر شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: توزیع مجدد چربی بدن اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز (مرتبط با مصرف همزمان با مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA و دارووویر/ریتوناویر) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: نکرولیز اپیدرمی سمی، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اختلالات کلیوی و ادراری: نفروپاتی کریستالی، کریستالوری

بارداری: مجموع مواجهه با داروناویر به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. کاهش مواجهه با داروناویر در دوران بارداری برای دوز یک بار در روز در مقایسه با رژیم دوز دوز در روز بیشتر بود. (8.1، 12.3) شیردهی: به زنان آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند. (8.2) اطفال: برای بیماران کمتر از 3 سال توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to darunavir during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by calling the Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) 1-800-258-4263. Risk Summary Prospective pregnancy data from the APR are not sufficient to adequately assess the risk of birth defects or miscarriage. Available limited data from the APR show no statistically significant difference in the overall risk of major birth defects for darunavir compared with the background rate for major birth defects of 2.7% in a U.S. reference population of the Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP ) [see Data] . The rate of miscarriage is not reported in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15 to 20%. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. Studies in animals did not show evidence of developmental toxicity. Exposures (based on AUC) in rats were 3-fold higher, whereas in mice and rabbits, exposures were lower (less than 1-fold) than human exposures at the recommended daily dose [see Data] . Clinical Considerations The recommended dosage in pregnant patients is darunavir 600 mg taken with ritonavir 100 mg twice daily with food. Darunavir 800 mg taken with ritonavir 100 mg once daily should only be considered in certain pregnant patients who are already on a stable darunavir 800 mg with ritonavir 100 mg once daily regimen prior to pregnancy, are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies per mL), and in whom a change to twice daily darunavir 600 mg with ritonavir 100 mg may compromise tolerability or compliance [see Dosage and Administration (2.4) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Data Human Data Darunavir/ritonavir (600/100 mg twice daily or 800/100 mg once daily) in combination with a background regimen was evaluated in a clinical trial of 36 pregnant women during the second and third trimesters, and postpartum. Eighteen subjects were enrolled in each BID and QD treatment arms. Twenty-nine subjects completed the trial through the postpartum period (6 to 12 weeks after delivery) and 7 subjects discontinued before trial completion, 5 subjects in the BID arm and 2 subjects in the QD arm. The pharmacokinetic data demonstrate that exposure to darunavir and ritonavir as part of an antiretroviral regimen was lower during pregnancy compared with postpartum (6 to 12 weeks). Exposure reductions during pregnancy were greater for the once daily regimen as compared to the twice daily regimen [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Virologic response was preserved. In the BID arm, the proportion of subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL were 39% (7/18) at baseline, 61% (11/18) through the third trimester visit, and 61% (11/18) through the 6 to 12 week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit showed HIV-1 RNA ≥50 copies/mL for 11% (2/18) of subjects and were missing for 5 subjects (1 subject discontinued prematurely due to virologic failure). In the QD arm, the proportion of subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL were 61% (11/18) at baseline, 83% (15/18) through the third trimester visit, and 78% (14/18) through the 6 to 12 week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit showed HIV-1 RNA ≥50 copies/mL for none of the subjects and were missing for 3 subjects (1 subject discontinued prematurely due to virologic failure). Darunavir/ritonavir was well tolerated during pregnancy and postpartum. There were no new clinically relevant safety findings compared with the known safety profile of darunavir/ritonavir in HIV-1-infected adults. Among the 31 infants with HIV test results available data, born to the 31 HIV-infected pregnant women who completed trial through delivery or postpartum period, all 31 infants had test results that were negative for HIV-1 at the time of delivery and/or through 16 weeks postpartum. All 31 infants received antiretroviral prophylactic treatment containing zidovudine. Based on prospective reports to the APR of over 980 exposures to darunavir-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 660 exposed in the first trimester and over 320 exposed in the second/third trimester), the prevalence of birth defects in live births was 3.6.% (95% CI: 2.3% to 5.3.%) with first trimester exposure to darunavir-containing regimens and 2.5% (95% CI: 1.1% to 4.8%) with second/third trimester exposure to darunavir-containing regimens. Animal Data Reproduction studies conducted with darunavir showed no embryotoxicity or teratogenicity in mice (doses up to 1000 mg/kg from gestation day (GD) 6 to 15 with darunavir alone) and rats (doses up to 1000 mg/kg from GD 7 to 19 in the presence or absence of ritonavir) as well as in rabbits (doses up to 1000 mg/kg/day from GD 8 to 20 with darunavir alone). In these studies, darunavir exposures (based on AUC) were higher in rats (3-fold), whereas in mice and rabbits, exposures were lower (less than 1-fold) compared to those obtained in humans at the recommended clinical dose of darunavir boosted with ritonavir.

8.2 Lactation Risk Summary The Centers for Disease Control and Prevention recommend that HIV-infected mothers not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV. There are no data on the presence of darunavir in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Darunavir is present in the milk of lactating rats [see Data] . Because of the potential for (1) HIV transmission (in HIV-negative infants), (2) developing viral resistance (in HIV-positive infants) and (3) serious adverse reactions in a breastfed infant, instruct mothers not to breastfeed if they are receiving darunavir [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Data Animal Data Studies in rats (with darunavir alone or with ritonavir) have demonstrated that darunavir is secreted in the milk. In the rat pre- and postnatal development study, a reduction in pup body weight gain was observed due to exposure of pups to drug substances via milk. The maximal maternal plasma exposures achieved with darunavir (up to 1000 mg/kg with ritonavir) were approximately 50% of those obtained in humans at the recommended clinical dose with ritonavir.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Contraception Use of darunavir may reduce the efficacy of combined hormonal contraceptives and the progestin only pill. Advise patients to use an effective alternative (non-hormonal) contraceptive method or add a barrier method of contraception. For co-administration with drospirenone, clinical monitoring is recommended due to the potential for hyperkalemia [see Drug Interactions (7.3) ] .

8.4 Pediatric Use Darunavir/ritonavir is not recommended in pediatric patients below 3 years of age because of toxicity and mortality observed in juvenile rats dosed with darunavir (from 20 mg/kg to 1000 mg/kg) up to days 23 to 26 of age [see Warnings and Precautions (5.10) , Use in Specific Populations (8.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . The safety, pharmacokinetic profile, and virologic and immunologic responses of darunavir/ritonavir administered twice daily were evaluated in treatment-experienced HIV-1-infected pediatric subjects 3 to less than 18 years of age and weighting at least 10 kg. These subjects were evaluated in clinical trials TMC114-C212 (80 subjects, 6 to less than 18 years of age) and TMC114-228 (21 subjects, 3 to less than 6 years of age) [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14.4) ] . Frequency, type, and severity of adverse drug reactions in pediatric subjects were comparable to those observed in adults [see Adverse Reactions (6.1) ] . Refer to Dosage and Administration (2.5) for twice-daily dosing recommendations for pediatric subjects 3 to less than 18 years of age and weighing at least 10 kg. In clinical trial TMC114-C230, the safety, pharmacokinetic profile and virologic and immunologic responses of darunavir/ritonavir administered once daily were evaluated in treatment-naïve HIV-1 infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age (12 subjects) [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14.4) ] . Frequency, type, and severity of adverse drug reactions in pediatric subjects were comparable to those observed in adults [see Adverse Reactions (6.1) ] . Once daily dosing recommendations for pediatric patients 3 to less than 12 years of age were derived using population pharmacokinetic modeling and simulation. Although a darunavir/ritonavir once daily dosing pediatric trial was not conducted in children less than 12 years of age, there is sufficient clinical safety data to support the predicted darunavir exposures for the dosing recommendations in this age group [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Please see Dosage and Administration (2.5) for once-daily dosing recommendations for pediatric subjects 3 to less than 18 years of age and weighing at least 10 kg. Juvenile Animal Data In a juvenile toxicity study where rats were directly dosed with darunavir (up to 1000 mg/kg), deaths occurred from post-natal day 5 at plasma exposure levels ranging from 0.1 to 1.0 of the human exposure levels. In a 4-week rat toxicology study, when dosing was initiated on post-natal day 23 (the human equivalent of 2 to 3 years of age), no deaths were observed with a plasma exposure (in combination with ritonavir) 2 times the human plasma exposure levels.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of darunavir did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger patients. In general, caution should be exercised in the administration and monitoring of darunavir in elderly patients, reflecting the greater frequency of decreased hepatic function, and of concomitant disease or other drug therapy [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.6 Hepatic Impairment No dosage adjustment of darunavir/ritonavir is necessary for patients with either mild or moderate hepatic impairment. No pharmacokinetic or safety data are available regarding the use of darunavir/ritonavir in subjects with severe hepatic impairment. Therefore, darunavir/ritonavir is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.6) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.7 Renal Impairment Population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV-infected subjects with moderate renal impairment (CrCL between 30 to 60 mL/min, n=20). No pharmacokinetic data are available in HIV-1-infected patients with severe renal impairment or end stage renal disease; however, because the renal clearance of darunavir is limited, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal impairment. As darunavir and ritonavir are highly bound to plasma proteins, it is unlikely that they will be significantly removed by hemodialysis or peritoneal dialysis [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to darunavir during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by calling the Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) 1-800-258-4263. Risk Summary Prospective pregnancy data from the APR are not sufficient to adequately assess the risk of birth defects or miscarriage. Available limited data from the APR show no statistically significant difference in the overall risk of major birth defects for darunavir compared with the background rate for major birth defects of 2.7% in a U.S. reference population of the Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP ) [see Data] . The rate of miscarriage is not reported in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15 to 20%. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. Studies in animals did not show evidence of developmental toxicity. Exposures (based on AUC) in rats were 3-fold higher, whereas in mice and rabbits, exposures were lower (less than 1-fold) than human exposures at the recommended daily dose [see Data] . Clinical Considerations The recommended dosage in pregnant patients is darunavir 600 mg taken with ritonavir 100 mg twice daily with food. Darunavir 800 mg taken with ritonavir 100 mg once daily should only be considered in certain pregnant patients who are already on a stable darunavir 800 mg with ritonavir 100 mg once daily regimen prior to pregnancy, are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies per mL), and in whom a change to twice daily darunavir 600 mg with ritonavir 100 mg may compromise tolerability or compliance [see Dosage and Administration (2.4) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Data Human Data Darunavir/ritonavir (600/100 mg twice daily or 800/100 mg once daily) in combination with a background regimen was evaluated in a clinical trial of 36 pregnant women during the second and third trimesters, and postpartum. Eighteen subjects were enrolled in each BID and QD treatment arms. Twenty-nine subjects completed the trial through the postpartum period (6 to 12 weeks after delivery) and 7 subjects discontinued before trial completion, 5 subjects in the BID arm and 2 subjects in the QD arm. The pharmacokinetic data demonstrate that exposure to darunavir and ritonavir as part of an antiretroviral regimen was lower during pregnancy compared with postpartum (6 to 12 weeks). Exposure reductions during pregnancy were greater for the once daily regimen as compared to the twice daily regimen [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Virologic response was preserved. In the BID arm, the proportion of subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL were 39% (7/18) at baseline, 61% (11/18) through the third trimester visit, and 61% (11/18) through the 6 to 12 week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit showed HIV-1 RNA ≥50 copies/mL for 11% (2/18) of subjects and were missing for 5 subjects (1 subject discontinued prematurely due to virologic failure). In the QD arm, the proportion of subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL were 61% (11/18) at baseline, 83% (15/18) through the third trimester visit, and 78% (14/18) through the 6 to 12 week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit showed HIV-1 RNA ≥50 copies/mL for none of the subjects and were missing for 3 subjects (1 subject discontinued prematurely due to virologic failure). Darunavir/ritonavir was well tolerated during pregnancy and postpartum. There were no new clinically relevant safety findings compared with the known safety profile of darunavir/ritonavir in HIV-1-infected adults. Among the 31 infants with HIV test results available data, born to the 31 HIV-infected pregnant women who completed trial through delivery or postpartum period, all 31 infants had test results that were negative for HIV-1 at the time of delivery and/or through 16 weeks postpartum. All 31 infants received antiretroviral prophylactic treatment containing zidovudine. Based on prospective reports to the APR of over 980 exposures to darunavir-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 660 exposed in the first trimester and over 320 exposed in the second/third trimester), the prevalence of birth defects in live births was 3.6.% (95% CI: 2.3% to 5.3.%) with first trimester exposure to darunavir-containing regimens and 2.5% (95% CI: 1.1% to 4.8%) with second/third trimester exposure to darunavir-containing regimens. Animal Data Reproduction studies conducted with darunavir showed no embryotoxicity or teratogenicity in mice (doses up to 1000 mg/kg from gestation day (GD) 6 to 15 with darunavir alone) and rats (doses up to 1000 mg/kg from GD 7 to 19 in the presence or absence of ritonavir) as well as in rabbits (doses up to 1000 mg/kg/day from GD 8 to 20 with darunavir alone). In these studies, darunavir exposures (based on AUC) were higher in rats (3-fold), whereas in mice and rabbits, exposures were lower (less than 1-fold) compared to those obtained in humans at the recommended clinical dose of darunavir boosted with ritonavir.

12.1 Mechanism of Action Darunavir is an HIV-1 antiviral drug [see Microbiology (12.4) ] .

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology In a thorough QT/QTc study in 40 healthy subjects, darunavir/ritonavir doses of 1.33 times the maximum recommended dose did not affect the QT/QTc interval.

12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetics in Adults General Darunavir is primarily metabolized by CYP3A. Ritonavir inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir. When a single dose of darunavir 600 mg was given orally in combination with 100 mg ritonavir twice daily, there was an approximate 14-fold increase in the systemic exposure of darunavir. Therefore, darunavir should only be used in combination with 100 mg of ritonavir to achieve sufficient exposures of darunavir. The pharmacokinetics of darunavir, co-administered with low dose ritonavir (100 mg), has been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1-infected subjects. Table 11 displays the population pharmacokinetic estimates of darunavir after oral administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily (based on sparse sampling in 285 patients in trial TMC114-C214, 278 patients in trial TMC114-C229 and 119 patients [integrated data] from trials TMC114-C202 and TMC114-C213) and darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily (based on sparse sampling in 335 patients in trial TMC114-C211 and 280 patients in trial TMC114-C229) to HIV-1-infected patients. Table 11: Population Pharmacokinetic Estimates of Darunavir at darunavir/ritonavir 800/100 mg Once Daily (Trial TMC114-C211, 48-Week Analysis and Trial TMC114-C229, 48-Week Analysis) and darunavir/ritonavir 600/100 mg Twice Daily (Trial TMC114-C214, 48-Week Analysis, Trial TMC114-C229, 48-Week Analysis and Integrated Data from Trials TMC114-C213 and TMC114-C202, Primary 24-Week Analysis) Parameter Darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily TMC114-C211 N=335 TMC114-C229 N=280 TMC114-C214 N=285 TMC114-C229 N=278 TMC114-C213 + TMC114­C202 (integrated data) N=119 AUC 24h (ng∙h/mL) a Mean ± Standard Deviation 93026 ± 27050 93334 ± 28626 116796 ± 33594 114302 ± 32681 124698 ± 32286 Median (Range) 87854 (45000 to 219240) 87788 (45456 to 236920) 111632 (64874 to 355360) 109401 (48934 to 323820) 123336 (67714 to 212980) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 2282 ± 1168 2160 ± 1201 3490 ± 1401 3386 ± 1372 3578 ± 1151 Median (Range) 2041 (368 to 7242) 1896 (184 to 7881) 3307 (1517 to 13198) 3197 (250 to 11865) 3539 (1255 to 7368) N=number of subjects with data a AUC 24h is calculated as AUC 12h *2. Absorption and Bioavailability Darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir twice daily, was absorbed following oral administration with a T max of approximately 2.5 to 4 hours. The absolute oral bioavailability of a single 600 mg dose of darunavir alone and after co-administration with 100 mg ritonavir twice daily was 37% and 82%, respectively. In vivo data suggest that darunavir/ritonavir is an inhibitor of the P-glycoprotein (P-gp) transporters. Effects of Food on Oral Absorption When darunavir tablets were administered with food, the C max and AUC of darunavir, co-administered with ritonavir, is approximately 40% higher relative to the fasting state. Within the range of meals studied, darunavir exposure is similar. The total caloric content of the various meals evaluated ranged from 240 Kcal (12 gms fat) to 928 Kcal (56 gms fat). Distribution Darunavir is approximately 95% bound to plasma proteins. Darunavir binds primarily to plasma alpha 1-acid glycoprotein (AAG). Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism. Darunavir is extensively metabolized by CYP enzymes, primarily by CYP3A. A mass balance study in healthy volunteers showed that after a single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir, the majority of the radioactivity in the plasma was due to darunavir. At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 90% less than the activity of darunavir against wild-type HIV-1. Elimination A mass balance study in healthy volunteers showed that after single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14 C-darunavir was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in feces and urine, respectively. The terminal elimination half-life of darunavir was approximately 15 hours when co-administered with ritonavir. After intravenous administration, the clearance of darunavir, administered alone and co-administered with 100 mg twice daily ritonavir, was 32.8 L/h and 5.9 L/h, respectively. Special Populations Hepatic Impairment Darunavir is primarily metabolized by the liver. The steady-state pharmacokinetic parameters of darunavir were similar after multiple dose co-administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily to subjects with normal hepatic function (n=16), mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, n=8), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, n=8). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been evaluated [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Hepatitis B or Hepatitis C Virus Co-infection The 48-week analysis of the data from Studies TMC114-C211 and TMC114-C214 in HIV-1-­infected subjects indicated that hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection status had no apparent effect on the exposure of darunavir. Renal Impairment Results from a mass balance study with 14 C-darunavir/ritonavir showed that approximately 7.7% of the administered dose of darunavir is excreted in the urine as unchanged drug. As darunavir and ritonavir are highly bound to plasma proteins, it is unlikely that they will be significantly removed by hemodialysis or peritoneal dialysis. Population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV-1-infected subjects with moderate renal impairment (CrCL between 30 to 60 mL/min, n=20). There are no pharmacokinetic data available in HIV-1-infected patients with severe renal impairment or end stage renal disease [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Gender Population pharmacokinetic analysis showed higher mean darunavir exposure in HIV-1-infected females compared to males. This difference is not clinically relevant. Race Population pharmacokinetic analysis of darunavir in HIV-1-infected subjects indicated that race had no apparent effect on the exposure to darunavir. Geriatric Patients Population pharmacokinetic analysis in HIV-1-infected subjects showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV-1-infected subjects (n=12, age greater than or equal to 65) [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Pediatric Patients Darunavir/ritonavir administered twice daily The pharmacokinetics of darunavir in combination with ritonavir in 93 antiretroviral treatment- experienced HIV-1-infected pediatric subjects 3 to less than 18 years of age and weighing at least 10 kg showed that the administered weight-based dosages resulted in similar darunavir exposure when compared to the darunavir exposure achieved in treatment-experienced adults receiving darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily [see Dosage and Administration (2.5 )] . Darunavir/ritonavir administered once daily The pharmacokinetics of darunavir in combination with ritonavir in 12 antiretroviral treatment-naïve HIV-1-infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age and weighing at least 40 kg receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily resulted in similar darunavir exposures when compared to the darunavir exposure achieved in treatment-naïve adults receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily [see Dosage and Administration (2.5) ] . Based on population pharmacokinetic modeling and simulation, the proposed darunavir/ritonavir once daily dosing regimens for pediatric patients 3 to less than 12 years of age is predicted to result in similar darunavir exposures when compared to the darunavir exposures achieved in treatment-naïve adults receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily [see Dosage and Administration (2.5) ] . The population pharmacokinetic parameters in pediatric subjects with darunavir/ritonavir administered once or twice daily are summarized in the table below: Table 12: Population Pharmacokinetic Estimates of Darunavir Exposure (Trials TMC114-C230, TMC114-C212 and TMC114-C228) Following Administration of Doses in Tables 2 and 3 Parameter Darunavir/ritonavir once daily Darunavir/ritonavir twice daily TMC114-C230 a N=12 TMC114-C212 N=74 TMC114-C228 c 10 to less than 15 kg b N=10 15 to less than 20 kg d N=13 AUC 24h (ng∙h/mL) e Mean ± Standard Deviation 84390 ± 23587 126377 ± 34356 137896 ± 51420 157760 ± 54080 Median (Range) 86741 (35527 to 123325) 127340 (67054 to 230720) 124044 (89688 to 261090) 132698 (112310 to 294840) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 2141 ± 865 3948 ± 1363 4510 ± 2031 4848 ± 2143 Median (Range) 2234 (542 to 3776) 3888 (1836 to 7821) 4126 (2456 to 9361) 3927 (3046 to 10292) N=number of subjects with data. a Summary statistics for population pharmacokinetic parameter estimates for DRV after administration of DRV/rtv at 800/100 mg once daily in treatment-naïve HIV-1 infected subjects from 12 to <18 years of age – Week-48 Analyses. b Calculated from individual pharmacokinetic parameters estimated for Week 2 and Week 4, based on the Week 48 analysis that evaluated a darunavir dose of 20 mg/kg twice daily with ritonavir 3 mg/kg twice daily. c Subjects may have contributed pharmacokinetic data to both the 10 kg to less than 15 kg weight group and the 15 kg to less than 20 kg weight group. d The 15 kg to less than 20 kg weight group received 380 mg (3.8 mL) darunavir oral suspension twice daily with 48 mg (0.6 mL) ritonavir oral solution twice daily in TMC114-C228. Calculated from individual pharmacokinetic parameters estimated for Week 2 post-dose adjustment visit; Week 24 and Week 48 based on the – Week 48 analysis that evaluated a darunavir dose of 380 mg twice daily. e AUC 24h is calculated as AUC 12h *2. Pregnancy and Postpartum The exposure to total darunavir and ritonavir after intake of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily and darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was generally lower during pregnancy compared with postpartum (see Table 13, Table 14 and Figure 1). Table 13: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir After Administration of darunavir/ritonavir at 600/100 mg Twice Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± standard deviation) 2 nd Trimester of pregnancy (n=12) a 3 rd Trimester of pregnancy (n=12) Postpartum (6 to 12 Weeks) (n=12) C max , ng/mL 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC 24h , ng.h/mL b 78740 ± 19194 91760 ± 34720 113780 ± 52680 C min , ng/mL 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 for AUC 24h b AUC 24h is calculated as AUC 12h *2. Table 14: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir After Administration of darunavir/ritonavir at 800/100 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± standard deviation) 2 nd Trimester of pregnancy (n=17) 3 rd Trimester of pregnancy (n=15) Postpartum (6 to 12 Weeks) (n=16) C max , ng/mL 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 AUC 24h , ng.h/mL 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241 C min , ng/mL 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 Due to an increase in the unbound fraction of darunavir during pregnancy compared to postpartum, unbound darunavir exposures were less reduced during pregnancy as compared to postpartum. Exposure reductions during pregnancy were greater for the once daily regimen as compared to the twice daily regimen (see Figure 1). Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-Subject Comparison) of Total and Unbound Darunavir After Administration of darunavir/ritonavir at 600/100 mg Twice Daily or 800/100 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio. Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Drug Interactions [ See also Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.5) and Drug Interactions (7) . ] Darunavir co-administered with ritonavir is an inhibitor of CYP3A, CYP2D6, and P-gp. Co-administration of darunavir and ritonavir with drugs primarily metabolized by CYP3A and CYP2D6, or are transported by P-gp, may result in increased plasma concentrations of such drugs, which could increase or prolong their therapeutic effect and adverse events. Darunavir and ritonavir are metabolized by CYP3A. In vitro data indicate that darunavir may be a P-gp substrate. Drugs that induce CYP3A activity would be expected to increase the clearance of darunavir and ritonavir, resulting in lowered plasma concentrations of darunavir and ritonavir. Co-administration of darunavir and ritonavir and other drugs that inhibit CYP3A or P-gp may decrease the clearance of darunavir and ritonavir and may result in increased plasma concentrations of darunavir and ritonavir. Drug interaction studies were performed with darunavir and other drugs likely to be co-administered and some drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of co-administration of darunavir on the AUC, C max , and C min values are summarized in Table 15 (effect of other drugs on darunavir) and Table 16 (effect of darunavir on other drugs). For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) . Several interaction studies have been performed with a dose other than the recommended dose of the co-administered drug or darunavir; however, the results are applicable to the recommended dose of the co-administered drug and/or darunavir. Table 15: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Darunavir in the Presence of Co-Administered Drugs Co-administered drug Dose/Schedule N PK LS Mean ratio (90% CI) of darunavir Pharmacokinetic parameters with/without co-administered drug no effect =1.00 Co-administered Drug Darunavir/ ritonavir C max AUC C min Co-administration with other HIV protease inhibitors Atazanavir 300 mg q.d. a 400/100 mg b.i.d. b 13 ↔ 1.02 (0.96 to 1.09) 1.03 (0.94 to 1.12) 1.01 (0.88 to 1.16) Indinavir 800 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 9 ­ ↑ 1.11 (0.98 to 1.26) 1.24 (1.09 to 1.42) 1.44 (1.13 to 1.82) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. 533/133.3 mg b.i.d. 1200/100 mg b.i.d. c 1200 mg b.i.d. c 14 15 ↓ ↓ 0.79 (0.67 to 0.92) 0.79 (0.64 to 0.97) 0.62 (0.53 to 0.73) 0.59 (0.50 to 0.70) 0.49 (0.39 to 0.63) 0.45 (0.38 to 0.52) Saquinavir hard gel capsule 1000 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 14 ↓ 0.83 (0.75 to 0.92) 0.74 (0.63 to 0.86) 0.58 (0.47 to 0.72) Co-administration with other HIV antiretrovirals Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.93 (0.86 to 1.00) 1.01 (0.95 to 1.07) 1.07 (0.95 to 1.21) Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↓ 0.85 (0.72 to 1.00) 0.87 (0.75 to 1.01) 0.69 (0.54 to 0.87) Etravirine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 15 ↔ 1.11 (1.01 to 1.22) 1.15 (1.05 to 1.26) 1.02 (0.90 to 1.17) Nevirapine 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 8 ↑­ 1.40 d (1.14 to 1.73) 1.24 d (0.97 to 1.57) 1.02 d (0.79 to 1.32) Rilpivirine 150 mg q.d. 800/100 mg q.d. 15 ↔ 0.90 (0.81 to 1.00) 0.89 (0.81 to 0.99) 0.89 (0.68 to 1.16) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑­­ 1.16 (0.94 to 1.42) 1.21 (0.95 to 1.54) 1.24 (0.90 to 1.69) Co -administration with other drugs Artemether/ lumefantrine 80/480 mg (6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours) 600/100 mg b.i.d. 14 ↔ 1.00 (0.93 to 1.07) 0.96 (0.90 to 1.03) 0.87 (0.77 to 0.98) Carbamazepine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↔ 1.04 (0.93 to 1.16) 0.99 (0.90 to 1.08) 0.85 (0.73 to 1.00) Clarithromycin 500 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.83 (0.72 to 0.96) 0.87 (0.75 to 1.01) 1.01 (0.81 to 1.26) Ketoconazole 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 14 ↑­ 1.21 (1.04 to 1.40) 1.42 (1.23 to 1.65) 1.73 (1.39 to 2.14) Omeprazole 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 1.02 (0.95 to 1.09) 1.04 (0.96 to 1.13) 1.08 (0.93 to 1.25) Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 0.97 (0.92 to 1.02) 1.02 (0.95 to 1.10) 1.07 (0.96 to 1.19) Pitavastatin 4 mg q.d. 800/100 mg q.d. 27 ↔ 1.06 (1.00 to 1.12) 1.03 (0.95 to 1.12) NA Ranitidine 150 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 0.96 (0.89 to 1.05) 0.95 (0.90 to 1.01) 0.94 (0.90 to 0.99) Rifabutin 150 mg q.o.d. e 600/100 mg b.i.d. 11 ↑­ 1.42 (1.21 to 1.67) 1.57 (1.28 to 1.93) 1.75 (1.28 to 2.37) Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 13 ↔ 1.01 (0.89 to 1.14) 0.98 (0.84 to 1.14) 0.94 (0.76 to 1.16) N = number of subjects with data a q.d. = once daily b b.i.d. = twice daily c The pharmacokinetic parameters of darunavir in this study were compared with the pharmacokinetic parameters following administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily. d Ratio based on between-study comparison. e q.o.d. = every other day Table 16: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-Administered Drugs in the Presence of darunavir/ritonavir Co-administered drug Dose/Schedule N PK LS Mean ratio (90% CI) of co-administered drug pharmacokinetic parameters with/without darunavir no effect =1.00 Co-administered drug Darunavir/ ritonavir C max AUC C min Co-administration with other HIV protease inhibitors Atazanavir 300 mg q.d. a /100 mg ritonavir q.d. when administered alone 300 mg q.d. when administered with darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. b 13 ↔ 0.89 (0.78 to 1.01) 1.08 (0.94 to 1.24) 1.52 (0.99 to 2.34) Indinavir 800 mg b.i.d. /100 mg ritonavir b.i.d. when administered alone 800 mg b.i.d. when administered with darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. 9 ↑­­ 1.08 (0.95 to 1.22) 1.23 (1.06 to 1.42) 2.25 (1.63 to 3.10) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. c 533/133.3 mg b.i.d. c 1200/100 mg b.i.d. 1200 mg b.i.d. 14 15 ↔ ↔ 0.98 (0.78 to 1.22) 1.11 (0.96 to 1.30) 1.09 (0.86 to 1.37) 1.09 (0.96 to 1.24) 1.23 (0.90 to 1.69) 1.13 (0.90 to 1.42) Saquinavir hard gel capsule 1000 mg b.i.d. /100 mg ritonavir b.i.d. when administered alone 1000 mg b.i.d. when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 12 ↔ 0.94 (0.78 to 1.13) 0.94 (0.76 to 1.17) 0.82 (0.52 to 1.30) Co-administration with other HIV antiretrovirals Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.84 (0.59 to 1.20) 0.91 (0.75 to 1.10) - Dolutegravir 30 mg q.d 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.89 (0.83 to 0.97) 0.78 (0.72 to 0.85) 0.62 d (0.56 to 0.69) Dolutegravir 50 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. with 200 mg b.i.d. etravirine 9 ↓ 0.88 (0.78 to 1.00) 0.75 (0.69 to 0.81) 0.63 d (0.52 to 0.76) Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑­ 1.15 (0.97 to 1.35) 1.21 (1.08 to 1.36) 1.17 (1.01 to 1.36) Etravirine 100 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 14 ↓ 0.68 (0.57 to 0.82) 0.63 (0.54 to 0.73) 0.51 (0.44 to 0.61) Nevirapine 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 8 ↑­­ 1.18 (1.02 to 1.37) 1.27 (1.12 to 1.44) 1.47 (1.20 to 1.82) Rilpivirine 150 mg q.d. 800/100 mg q.d. 14 ↑­ 1.79 (1.56 to 2.06) 2.30 (1.98 to 2.67) 2.78 (2.39 to 3.24) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑­ 1.24 (1.08 to 1.42) 1.22 (1.10 to 1.35) 1.37 (1.19 to 1.57) Maraviroc 150 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 12 ↑­ 2.29 (1.46 to 3.59) 4.05 (2.94 to 5.59) 8.00 (6.35 to 10.1) 600/100 mg b.i.d. with 200 mg b.i.d. etravirine 10 ↑­ 1.77 (1.20 to 2.60) 3.10 (2.57 to 3.74) 5.27 (4.51 to 6.15) Co -administration with other drugs Atorvastatin 40 mg q.d. when administered alone 10 mg q.d. when administered with darunavir/ritonavir 300/100 mg b.i.d. 15 ↑­ 0.56 (0.48 to 0.67) 0.85 (0.76 to 0.97) 1.81 (1.37 to 2.40) Artemether Dihydroartemisinin 80 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.85 (0.68 to 1.05) 0.91 (0.78 to 1.06) - 15 ↑­ 1.06 (0.82 to 1.39) 1.12 (0.96 to 1.30) - Artemether Dihydroartemisinin Lumefantrine artemether/ lumefantrine 80/480 mg (6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours) 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.82 (0.61 to 1.11) 0.84 (0.69 to 1.02) 0.97 (0.90 to 1.05) 15 ↓ 0.82 (0.66 to 1.01) 0.82 (0.74 to 0.91) 1.00 (0.82 to 1.22) 15 ↑­ 1.65 (1.49 to 1.83) 2.75 (2.46 to 3.08) 2.26 (1.92 to 2.67) Buprenorphine/ Naloxone Norbuprenorphine 8/2 mg to 16/4 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 17 ↔ ↑­ 0.92 e (0.79 to 1.08) 1.36 (1.06 to 1.74) 0.89 e (0.78 to 1.02) 1.46 (1.15 to 1.85) 0.98 e (0.82 to 1.16) 1.71 (1.29 to 2.27) Carbamazepine Carbamazepine epoxide 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 16 16 ↑­ ↓ 1.43 (1.34 to 1.53) 0.46 (0.43 to 0.49) 1.45 (1.35 to 1.57) 0.46 (0.44 to 0.49) 1.54 (1.41 to 1.68) 0.48 (0.45 to 0.51) Clarithromycin 500 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 17 ↑­ 1.26 (1.03 to 1.54) 1.57 (1.35 to 1.84) 2.74 (2.30 to 3.26) Dabigatran etexilate 150 mg 800/100 mg single dose 800/100 mg q.d. f 14 13 ↑­ ↑­ 1.64 (1.21 to 2.23) 1.22 (0.89 to 1.67) 1.72 (1.33 to 2.23) 1.18 (0.90 to 1.53) - - Dextromethorphan Dextrorphan 30 mg 600/100 mg b.i.d. 12 ↑­ ↓ 2.27 (1.59 to 3.26) 0.87 (0.77 to 0.98) 2.70 (1.80 to 4.05) 0.96 (0.90 to 1.03) - - Digoxin 0.4 mg 600/100 mg b.i.d. 8 ↑­­ 1.15 (0.89 to 1.48) 1.36 (0.81 to 2.27) - Ethinyl estradiol (EE) Norethindrone (NE) Ortho-Novum 1/35 (35 mcg EE / 1 mg NE) 600/100 mg b.i.d. 11 11 ↓ ↓ 0.68 (0.61 to 0.74) 0.90 (0.83 to 0.97) 0.56 (0.50 to 0.63) 0.86 (0.75 to 0.98) 0.38 (0.27 to 0.54) 0.70 (0.51 to 0.97) Ketoconazole 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 15 ↑­­ 2.11 (1.81 to 2.44) 3.12 (2.65 to 3.68) 9.68 (6.44 to 14.55) R-Methadone 55 to 150 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↓ 0.76 (0.71 to 0.81) 0.84 (0.78 to 0.91) 0.85 (0.77 to 0.94) Omeprazole 5-hydroxy omeprazole 40 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 12 ↓ ↓ 0.66 (0.48 to 0.90) 0.93 (0.71 to 1.21) 0.58 (0.50 to 0.66) 0.84 (0.77 to 0.92) - - Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↓ 0.64 (0.59 to 0.71) 0.61 (0.56 to 0.66) 0.63 (0.55 to 0.73) Pitavastatin 4 mg q.d. 800/100 mg q.d. 27 ↓ 0.96 (0.84 to 1.09) 0.74 (0.69 to 0.80) NA Pravastatin 40 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 14 ↑­ 1.63 (0.95 to 2.82) 1.81 (1.23 to 2.66) - Rifabutin 25- O -desacetyl­ rifabutin 150 mg q.o.d. g when administered with darunavir/ ritonavir 300 mg q.d. when administered alone 600/100 mg b.i.d. h 11 11 ↑­ ↑­ 0.72 (0.55 to 0.93) 4.77 (4.04 to 5.63) 0.93 (0.80 to 1.09) 9.81 (8.09 to 11.9) 1.64 (1.48 to 1.81) 27.1 (22.2 to 33.2) Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 13 ↓ 0.56 (0.49 to 0.63) 0.51 (0.46 to 0.58) 0.51 (0.45 to 0.57) Sildenafil 100 mg (single dose) administered alone 25 mg (single dose) when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 16 ↑­­ 0.62 (0.55 to 0.70) 0.97 (0.86 to 1.09) - S-warfarin 7-OH-S-warfarin 10 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 12 12 ↓ ↑­­ 0.92 (0.86 to 0.97) 1.42 (1.24 to 1.63) 0.79 (0.73 to 0.85) 1.23 (0.97 to 1.57) - - N = number of subjects with data;- = no information available a q.d. = once daily b b.i.d. = twice daily c The pharmacokinetic parameters of lopinavir in this study were compared with the pharmacokinetic parameters following administration of lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily. d Noted as C τ or C 24 in the dolutegravir U.S. prescribing information e Ratio is for buprenorphine; mean C max and AUC 24 for naloxone were comparable when buprenorphine/naloxone was administered with or without darunavir/ritonavir f 800/100 mg q.d. for 14 days before co-administered with dabigatran etexilate. g q.o.d. = every other day h In comparison to rifabutin 300 mg once daily. figure 12.4 Microbiology Mechanism of Action Darunavir is an inhibitor of the HIV-1 protease. It selectively inhibits the cleavage of HIV-1 encoded Gag-Pol polyproteins in infected cells, thereby preventing the formation of mature virus particles. Antiviral Activity Darunavir exhibits activity against laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and laboratory strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines, human peripheral blood mononuclear cells and human monocytes/macrophages with median EC 50 values ranging from 1.2 to 8.5 nM (0.7 to 5.0 ng/mL). Darunavir demonstrates antiviral activity in cell culture against a broad panel of HIV-1 group M (A, B, C, D, E, F, G), and group O primary isolates with EC 50 values ranging from less than 0.1 to 4.3 nM. The EC 50 value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum. Darunavir did not show antagonism when studied in combination with the PIs amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, or tipranavir, the N(t)RTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir, zalcitabine, or zidovudine, the NNRTIs delavirdine, rilpivirine, efavirenz, etravirine, or nevirapine, and the fusion inhibitor enfuvirtide. Resistance Cell Culture : HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to darunavir have been selected in cell culture and obtained from subjects treated with darunavir/ritonavir. Darunavir-resistant virus derived in cell culture from wild-type HIV-1 had 21- to 88-fold decreased susceptibility to darunavir and developed 2 to 4 of the following amino acid substitutions S37D, R41E/T, K55Q, H69Q, K70E, T74S, V77I, or I85V in the protease. Selection in cell culture of darunavir resistant HIV-1 from nine HIV-1 strains harboring multiple PI resistance-associated mutations resulted in the overall emergence of 22 mutations in the protease gene, coding for amino acid substitutions L10F, V11I, I13V, I15V, G16E, L23I, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, F53L, L63P, A71V, G73S, L76V, V82I, I84V, T91A/S, and Q92R, of which L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V, and I84V were the most prevalent. These darunavir-resistant viruses had at least eight protease substitutions and exhibited 50- to 641-fold decreases in darunavir susceptibility with final EC 50 values ranging from 125 nM to 3461 nM. Clinical trials of darunavir/ritonavir in treatment-experienced subjects : In a pooled analysis of the 600/100 mg darunavir/ritonavir twice daily arms of trials TMC114-C213, TMC114-C202, TMC114-C215, and the control arms of etravirine trials TMC125-C206 and TMC125-C216, the amino acid substitutions V32I and I54L or M developed most frequently on darunavir/ritonavir in 41% and 25%, respectively, of the treatment-experienced subjects who experienced virologic failure, either by rebound or by never being suppressed (less than 50 copies/mL). Other substitutions that developed frequently in darunavir/ritonavir virologic failure isolates occurred at amino acid positions V11I, I15V, L33F, I47V, I50V, and L89V. These amino acid substitutions were associated with decreased susceptibility to darunavir; 90% of the virologic failure isolates had a greater than 7-fold decrease in susceptibility to darunavir at failure. The median darunavir phenotype (fold change from reference) of the virologic failure isolates was 4.3-fold at baseline and 85-fold at failure. Amino acid substitutions were also observed in the protease cleavage sites in the Gag polyprotein of some darunavir/ritonavir virologic failure isolates. In trial TMC114-C212 of treatment-experienced pediatric subjects, the amino acid substitutions V32I, I54L and L89M developed most frequently in virologic failures on darunavir/ritonavir. In the 96-week as-treated analysis of the Phase 3 trial TMC114-C214, the percent of virologic failures (never suppressed, rebounders and discontinued before achieving suppression) was 21% (62/298) in the group of subjects receiving darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily compared to 32% (96/297) of subjects receiving lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily. Examination of subjects who failed on darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily and had post-baseline genotypes and phenotypes showed that 7 subjects (7/43; 16%) developed PI substitutions on darunavir/ritonavir treatment resulting in decreased susceptibility to darunavir. Six of the 7 had baseline PI resistance-associated substitutions and baseline darunavir phenotypes greater than 7. The most common emerging PI substitutions in these virologic failures were V32I, L33F, M46I or L, I47V, I54L, T74P and L76V. These amino acid substitutions were associated with 59- to 839-fold decreased susceptibility to darunavir at failure. Examination of individual subjects who failed in the comparator arm on lopinavir/ritonavir and had post-baseline genotypes and phenotypes showed that 31 subjects (31/75; 41%) developed substitutions on lopinavir treatment resulting in decreased susceptibility to lopinavir (greater than 10-fold) and the most common substitutions emerging on treatment were L10I or F, M46I or L, I47V or A, I54V and L76V. Of the 31 lopinavir/ritonavir virologic failure subjects, 14 had reduced susceptibility (greater than 10-fold) to lopinavir at baseline. In the 48-week analysis of the Phase 3 trial TMC114-C229, the number of virologic failures (including those who discontinued before suppression after Week 4) was 26% (75/294) in the group of subjects receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily compared to 19% (56/296) of subjects receiving darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily. Examination of isolates from subjects who failed on darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily and had post- baseline genotypes showed that 8 subjects (8/60; 13%) had isolates that developed IAS-USA defined PI resistance-associated substitutions compared to 5 subjects (5/39; 13%) on darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily. Isolates from 2 …

Pharmacokinetics in Adults General Darunavir is primarily metabolized by CYP3A. Ritonavir inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir. When a single dose of darunavir 600 mg was given orally in combination with 100 mg ritonavir twice daily, there was an approximate 14-fold increase in the systemic exposure of darunavir. Therefore, darunavir should only be used in combination with 100 mg of ritonavir to achieve sufficient exposures of darunavir. The pharmacokinetics of darunavir, co-administered with low dose ritonavir (100 mg), has been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1-infected subjects. Table 11 displays the population pharmacokinetic estimates of darunavir after oral administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily (based on sparse sampling in 285 patients in trial TMC114-C214, 278 patients in trial TMC114-C229 and 119 patients [integrated data] from trials TMC114-C202 and TMC114-C213) and darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily (based on sparse sampling in 335 patients in trial TMC114-C211 and 280 patients in trial TMC114-C229) to HIV-1-infected patients. Table 11: Population Pharmacokinetic Estimates of Darunavir at darunavir/ritonavir 800/100 mg Once Daily (Trial TMC114-C211, 48-Week Analysis and Trial TMC114-C229, 48-Week Analysis) and darunavir/ritonavir 600/100 mg Twice Daily (Trial TMC114-C214, 48-Week Analysis, Trial TMC114-C229, 48-Week Analysis and Integrated Data from Trials TMC114-C213 and TMC114-C202, Primary 24-Week Analysis) Parameter Darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily TMC114-C211 N=335 TMC114-C229 N=280 TMC114-C214 N=285 TMC114-C229 N=278 TMC114-C213 + TMC114­C202 (integrated data) N=119 AUC 24h (ng∙h/mL) a Mean ± Standard Deviation 93026 ± 27050 93334 ± 28626 116796 ± 33594 114302 ± 32681 124698 ± 32286 Median (Range) 87854 (45000 to 219240) 87788 (45456 to 236920) 111632 (64874 to 355360) 109401 (48934 to 323820) 123336 (67714 to 212980) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 2282 ± 1168 2160 ± 1201 3490 ± 1401 3386 ± 1372 3578 ± 1151 Median (Range) 2041 (368 to 7242) 1896 (184 to 7881) 3307 (1517 to 13198) 3197 (250 to 11865) 3539 (1255 to 7368) N=number of subjects with data a AUC 24h is calculated as AUC 12h *2. Absorption and Bioavailability Darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir twice daily, was absorbed following oral administration with a T max of approximately 2.5 to 4 hours. The absolute oral bioavailability of a single 600 mg dose of darunavir alone and after co-administration with 100 mg ritonavir twice daily was 37% and 82%, respectively. In vivo data suggest that darunavir/ritonavir is an inhibitor of the P-glycoprotein (P-gp) transporters. Effects of Food on Oral Absorption When darunavir tablets were administered with food, the C max and AUC of darunavir, co-administered with ritonavir, is approximately 40% higher relative to the fasting state. Within the range of meals studied, darunavir exposure is similar. The total caloric content of the various meals evaluated ranged from 240 Kcal (12 gms fat) to 928 Kcal (56 gms fat). Distribution Darunavir is approximately 95% bound to plasma proteins. Darunavir binds primarily to plasma alpha 1-acid glycoprotein (AAG). Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism. Darunavir is extensively metabolized by CYP enzymes, primarily by CYP3A. A mass balance study in healthy volunteers showed that after a single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir, the majority of the radioactivity in the plasma was due to darunavir. At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 90% less than the activity of darunavir against wild-type HIV-1. Elimination A mass balance study in healthy volunteers showed that after single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14 C-darunavir was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in feces and urine, respectively. The terminal elimination half-life of darunavir was approximately 15 hours when co-administered with ritonavir. After intravenous administration, the clearance of darunavir, administered alone and co-administered with 100 mg twice daily ritonavir, was 32.8 L/h and 5.9 L/h, respectively. Special Populations Hepatic Impairment Darunavir is primarily metabolized by the liver. The steady-state pharmacokinetic parameters of darunavir were similar after multiple dose co-administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily to subjects with normal hepatic function (n=16), mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, n=8), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, n=8). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been evaluated [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Hepatitis B or Hepatitis C Virus Co-infection The 48-week analysis of the data from Studies TMC114-C211 and TMC114-C214 in HIV-1-­infected subjects indicated that hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection status had no apparent effect on the exposure of darunavir. Renal Impairment Results from a mass balance study with 14 C-darunavir/ritonavir showed that approximately 7.7% of the administered dose of darunavir is excreted in the urine as unchanged drug. As darunavir and ritonavir are highly bound to plasma proteins, it is unlikely that they will be significantly removed by hemodialysis or peritoneal dialysis. Population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV-1-infected subjects with moderate renal impairment (CrCL between 30 to 60 mL/min, n=20). There are no pharmacokinetic data available in HIV-1-infected patients with severe renal impairment or end stage renal disease [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Gender Population pharmacokinetic analysis showed higher mean darunavir exposure in HIV-1-infected females compared to males. This difference is not clinically relevant. Race Population pharmacokinetic analysis of darunavir in HIV-1-infected subjects indicated that race had no apparent effect on the exposure to darunavir. Geriatric Patients Population pharmacokinetic analysis in HIV-1-infected subjects showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV-1-infected subjects (n=12, age greater than or equal to 65) [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Pediatric Patients Darunavir/ritonavir administered twice daily The pharmacokinetics of darunavir in combination with ritonavir in 93 antiretroviral treatment- experienced HIV-1-infected pediatric subjects 3 to less than 18 years of age and weighing at least 10 kg showed that the administered weight-based dosages resulted in similar darunavir exposure when compared to the darunavir exposure achieved in treatment-experienced adults receiving darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily [see Dosage and Administration (2.5 )] . Darunavir/ritonavir administered once daily The pharmacokinetics of darunavir in combination with ritonavir in 12 antiretroviral treatment-naïve HIV-1-infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age and weighing at least 40 kg receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily resulted in similar darunavir exposures when compared to the darunavir exposure achieved in treatment-naïve adults receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily [see Dosage and Administration (2.5) ] . Based on population pharmacokinetic modeling and simulation, the proposed darunavir/ritonavir once daily dosing regimens for pediatric patients 3 to less than 12 years of age is predicted to result in similar darunavir exposures when compared to the darunavir exposures achieved in treatment-naïve adults receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily [see Dosage and Administration (2.5) ] . The population pharmacokinetic parameters in pediatric subjects with darunavir/ritonavir administered once or twice daily are summarized in the table below: Table 12: Population Pharmacokinetic Estimates of Darunavir Exposure (Trials TMC114-C230, TMC114-C212 and TMC114-C228) Following Administration of Doses in Tables 2 and 3 Parameter Darunavir/ritonavir once daily Darunavir/ritonavir twice daily TMC114-C230 a N=12 TMC114-C212 N=74 TMC114-C228 c 10 to less than 15 kg b N=10 15 to less than 20 kg d N=13 AUC 24h (ng∙h/mL) e Mean ± Standard Deviation 84390 ± 23587 126377 ± 34356 137896 ± 51420 157760 ± 54080 Median (Range) 86741 (35527 to 123325) 127340 (67054 to 230720) 124044 (89688 to 261090) 132698 (112310 to 294840) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 2141 ± 865 3948 ± 1363 4510 ± 2031 4848 ± 2143 Median (Range) 2234 (542 to 3776) 3888 (1836 to 7821) 4126 (2456 to 9361) 3927 (3046 to 10292) N=number of subjects with data. a Summary statistics for population pharmacokinetic parameter estimates for DRV after administration of DRV/rtv at 800/100 mg once daily in treatment-naïve HIV-1 infected subjects from 12 to <18 years of age – Week-48 Analyses. b Calculated from individual pharmacokinetic parameters estimated for Week 2 and Week 4, based on the Week 48 analysis that evaluated a darunavir dose of 20 mg/kg twice daily with ritonavir 3 mg/kg twice daily. c Subjects may have contributed pharmacokinetic data to both the 10 kg to less than 15 kg weight group and the 15 kg to less than 20 kg weight group. d The 15 kg to less than 20 kg weight group received 380 mg (3.8 mL) darunavir oral suspension twice daily with 48 mg (0.6 mL) ritonavir oral solution twice daily in TMC114-C228. Calculated from individual pharmacokinetic parameters estimated for Week 2 post-dose adjustment visit; Week 24 and Week 48 based on the – Week 48 analysis that evaluated a darunavir dose of 380 mg twice daily. e AUC 24h is calculated as AUC 12h *2. Pregnancy and Postpartum The exposure to total darunavir and ritonavir after intake of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily and darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was generally lower during pregnancy compared with postpartum (see Table 13, Table 14 and Figure 1). Table 13: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir After Administration of darunavir/ritonavir at 600/100 mg Twice Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± standard deviation) 2 nd Trimester of pregnancy (n=12) a 3 rd Trimester of pregnancy (n=12) Postpartum (6 to 12 Weeks) (n=12) C max , ng/mL 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC 24h , ng.h/mL b 78740 ± 19194 91760 ± 34720 113780 ± 52680 C min , ng/mL 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 for AUC 24h b AUC 24h is calculated as AUC 12h *2. Table 14: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir After Administration of darunavir/ritonavir at 800/100 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± standard deviation) 2 nd Trimester of pregnancy (n=17) 3 rd Trimester of pregnancy (n=15) Postpartum (6 to 12 Weeks) (n=16) C max , ng/mL 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 AUC 24h , ng.h/mL 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241 C min , ng/mL 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 Due to an increase in the unbound fraction of darunavir during pregnancy compared to postpartum, unbound darunavir exposures were less reduced during pregnancy as compared to postpartum. Exposure reductions during pregnancy were greater for the once daily regimen as compared to the twice daily regimen (see Figure 1). Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-Subject Comparison) of Total and Unbound Darunavir After Administration of darunavir/ritonavir at 600/100 mg Twice Daily or 800/100 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio. Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Drug Interactions [ See also Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.5) and Drug Interactions (7) . ] Darunavir co-administered with ritonavir is an inhibitor of CYP3A, CYP2D6, and P-gp. Co-administration of darunavir and ritonavir with drugs primarily metabolized by CYP3A and CYP2D6, or are transported by P-gp, may result in increased plasma concentrations of such drugs, which could increase or prolong their therapeutic effect and adverse events. Darunavir and ritonavir are metabolized by CYP3A. In vitro data indicate that darunavir may be a P-gp substrate. Drugs that induce CYP3A activity would be expected to increase the clearance of darunavir and ritonavir, resulting in lowered plasma concentrations of darunavir and ritonavir. Co-administration of darunavir and ritonavir and other drugs that inhibit CYP3A or P-gp may decrease the clearance of darunavir and ritonavir and may result in increased plasma concentrations of darunavir and ritonavir. Drug interaction studies were performed with darunavir and other drugs likely to be co-administered and some drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of co-administration of darunavir on the AUC, C max , and C min values are summarized in Table 15 (effect of other drugs on darunavir) and Table 16 (effect of darunavir on other drugs). For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) . Several interaction studies have been performed with a dose other than the recommended dose of the co-administered drug or darunavir; however, the results are applicable to the recommended dose of the co-administered drug and/or darunavir. Table 15: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Darunavir in the Presence of Co-Administered Drugs Co-administered drug Dose/Schedule N PK LS Mean ratio (90% CI) of darunavir Pharmacokinetic parameters with/without co-administered drug no effect =1.00 Co-administered Drug Darunavir/ ritonavir C max AUC C min Co-administration with other HIV protease inhibitors Atazanavir 300 mg q.d. a 400/100 mg b.i.d. b 13 ↔ 1.02 (0.96 to 1.09) 1.03 (0.94 to 1.12) 1.01 (0.88 to 1.16) Indinavir 800 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 9 ­ ↑ 1.11 (0.98 to 1.26) 1.24 (1.09 to 1.42) 1.44 (1.13 to 1.82) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. 533/133.3 mg b.i.d. 1200/100 mg b.i.d. c 1200 mg b.i.d. c 14 15 ↓ ↓ 0.79 (0.67 to 0.92) 0.79 (0.64 to 0.97) 0.62 (0.53 to 0.73) 0.59 (0.50 to 0.70) 0.49 (0.39 to 0.63) 0.45 (0.38 to 0.52) Saquinavir hard gel capsule 1000 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 14 ↓ 0.83 (0.75 to 0.92) 0.74 (0.63 to 0.86) 0.58 (0.47 to 0.72) Co-administration with other HIV antiretrovirals Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.93 (0.86 to 1.00) 1.01 (0.95 to 1.07) 1.07 (0.95 to 1.21) Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↓ 0.85 (0.72 to 1.00) 0.87 (0.75 to 1.01) 0.69 (0.54 to 0.87) Etravirine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 15 ↔ 1.11 (1.01 to 1.22) 1.15 (1.05 to 1.26) 1.02 (0.90 to 1.17) Nevirapine 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 8 ↑­ 1.40 d (1.14 to 1.73) 1.24 d (0.97 to 1.57) 1.02 d (0.79 to 1.32) Rilpivirine 150 mg q.d. 800/100 mg q.d. 15 ↔ 0.90 (0.81 to 1.00) 0.89 (0.81 to 0.99) 0.89 (0.68 to 1.16) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑­­ 1.16 (0.94 to 1.42) 1.21 (0.95 to 1.54) 1.24 (0.90 to 1.69) Co -administration with other drugs Artemether/ lumefantrine 80/480 mg (6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours) 600/100 mg b.i.d. 14 ↔ 1.00 (0.93 to 1.07) 0.96 (0.90 to 1.03) 0.87 (0.77 to 0.98) Carbamazepine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↔ 1.04 (0.93 to 1.16) 0.99 (0.90 to 1.08) 0.85 (0.73 to 1.00) Clarithromycin 500 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.83 (0.72 to 0.96) 0.87 (0.75 to 1.01) 1.01 (0.81 to 1.26) Ketoconazole 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 14 ↑­ 1.21 (1.04 to 1.40) 1.42 (1.23 to 1.65) 1.73 (1.39 to 2.14) Omeprazole 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 1.02 (0.95 to 1.09) 1.04 (0.96 to 1.13) 1.08 (0.93 to 1.25) Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 0.97 (0.92 to 1.02) 1.02 (0.95 to 1.10) 1.07 (0.96 to 1.19) Pitavastatin 4 mg q.d. 800/100 mg q.d. 27 ↔ 1.06 (1.00 to 1.12) 1.03 (0.95 to 1.12) NA Ranitidine 150 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 0.96 (0.89 to 1.05) 0.95 (0.90 to 1.01) 0.94 (0.90 to 0.99) Rifabutin 150 mg q.o.d. e 600/100 mg b.i.d. 11 ↑­ 1.42 (1.21 to 1.67) 1.57 (1.28 to 1.93) 1.75 (1.28 to 2.37) Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 13 ↔ 1.01 (0.89 to 1.14) 0.98 (0.84 to 1.14) 0.94 (0.76 to 1.16) N = number of subjects with data a q.d. = once daily b b.i.d. = twice daily c The pharmacokinetic parameters of darunavir in this study were compared with the pharmacokinetic parameters following administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily. d Ratio based on between-study comparison. e q.o.d. = every other day Table 16: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-Administered Drugs in the Presence of darunavir/ritonavir Co-administered drug Dose/Schedule N PK LS Mean ratio (90% CI) of co-administered drug pharmacokinetic parameters with/without darunavir no effect =1.00 Co-administered drug Darunavir/ ritonavir C max AUC C min Co-administration with other HIV protease inhibitors Atazanavir 300 mg q.d. a /100 mg ritonavir q.d. when administered alone 300 mg q.d. when administered with darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. b 13 ↔ 0.89 (0.78 to 1.01) 1.08 (0.94 to 1.24) 1.52 (0.99 to 2.34) Indinavir 800 mg b.i.d. /100 mg ritonavir b.i.d. when administered alone 800 mg b.i.d. when administered with darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. 9 ↑­­ 1.08 (0.95 to 1.22) 1.23 (1.06 to 1.42) 2.25 (1.63 to 3.10) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. c 533/133.3 mg b.i.d. c 1200/100 mg b.i.d. 1200 mg b.i.d. 14 15 ↔ ↔ 0.98 (0.78 to 1.22) 1.11 (0.96 to 1.30) 1.09 (0.86 to 1.37) 1.09 (0.96 to 1.24) 1.23 (0.90 to 1.69) 1.13 (0.90 to 1.42) Saquinavir hard gel capsule 1000 mg b.i.d. /100 mg ritonavir b.i.d. when administered alone 1000 mg b.i.d. when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 12 ↔ 0.94 (0.78 to 1.13) 0.94 (0.76 to 1.17) 0.82 (0.52 to 1.30) Co-administration with other HIV antiretrovirals Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.84 (0.59 to 1.20) 0.91 (0.75 to 1.10) - Dolutegravir 30 mg q.d 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.89 (0.83 to 0.97) 0.78 (0.72 to 0.85) 0.62 d (0.56 to 0.69) Dolutegravir 50 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. with 200 mg b.i.d. etravirine 9 ↓ 0.88 (0.78 to 1.00) 0.75 (0.69 to 0.81) 0.63 d (0.52 to 0.76) Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑­ 1.15 (0.97 to 1.35) 1.21 (1.08 to 1.36) 1.17 (1.01 to 1.36) Etravirine 100 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 14 ↓ 0.68 (0.57 to 0.82) 0.63 (0.54 to 0.73) 0.51 (0.44 to 0.61) Nevirapine 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 8 ↑­­ 1.18 (1.02 to 1.37) 1.27 (1.12 to 1.44) 1.47 (1.20 to 1.82) Rilpivirine 150 mg q.d. 800/100 mg q.d. 14 ↑­ 1.79 (1.56 to 2.06) 2.30 (1.98 to 2.67) 2.78 (2.39 to 3.24) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑­ 1.24 (1.08 to 1.42) 1.22 (1.10 to 1.35) 1.37 (1.19 to 1.57) Maraviroc 150 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 12 ↑­ 2.29 (1.46 to 3.59) 4.05 (2.94 to 5.59) 8.00 (6.35 to 10.1) 600/100 mg b.i.d. with 200 mg b.i.d. etravirine 10 ↑­ 1.77 (1.20 to 2.60) 3.10 (2.57 to 3.74) 5.27 (4.51 to 6.15) Co -administration with other drugs Atorvastatin 40 mg q.d. when administered alone 10 mg q.d. when administered with darunavir/ritonavir 300/100 mg b.i.d. 15 ↑­ 0.56 (0.48 to 0.67) 0.85 (0.76 to 0.97) 1.81 (1.37 to 2.40) Artemether Dihydroartemisinin 80 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.85 (0.68 to 1.05) 0.91 (0.78 to 1.06) - 15 ↑­ 1.06 (0.82 to 1.39) 1.12 (0.96 to 1.30) - Artemether Dihydroartemisinin Lumefantrine artemether/ lumefantrine 80/480 mg (6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours) 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.82 (0.61 to 1.11) 0.84 (0.69 to 1.02) 0.97 (0.90 to 1.05) 15 ↓ 0.82 (0.66 to 1.01) 0.82 (0.74 to 0.91) 1.00 (0.82 to 1.22) 15 ↑­ 1.65 (1.49 to 1.83) 2.75 (2.46 to 3.08) 2.26 (1.92 to 2.67) Buprenorphine/ Naloxone Norbuprenorphine 8/2 mg to 16/4 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 17 ↔ ↑­ 0.92 e (0.79 to 1.08) 1.36 (1.06 to 1.74) 0.89 e (0.78 to 1.02) 1.46 (1.15 to 1.85) 0.98 e (0.82 to 1.16) 1.71 (1.29 to 2.27) Carbamazepine Carbamazepine epoxide 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 16 16 ↑­ ↓ 1.43 (1.34 to 1.53) 0.46 (0.43 to 0.49) 1.45 (1.35 to 1.57) 0.46 (0.44 to 0.49) 1.54 (1.41 to 1.68) 0.48 (0.45 to 0.51) Clarithromycin 500 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 17 ↑­ 1.26 (1.03 to 1.54) 1.57 (1.35 to 1.84) 2.74 (2.30 to 3.26) Dabigatran etexilate 150 mg 800/100 mg single dose 800/100 mg q.d. f 14 13 ↑­ ↑­ 1.64 (1.21 to 2.23) 1.22 (0.89 to 1.67) 1.72 (1.33 to 2.23) 1.18 (0.90 to 1.53) - - Dextromethorphan Dextrorphan 30 mg 600/100 mg b.i.d. 12 ↑­ ↓ 2.27 (1.59 to 3.26) 0.87 (0.77 to 0.98) 2.70 (1.80 to 4.05) 0.96 (0.90 to 1.03) - - Digoxin 0.4 mg 600/100 mg b.i.d. 8 ↑­­ 1.15 (0.89 to 1.48) 1.36 (0.81 to 2.27) - Ethinyl estradiol (EE) Norethindrone (NE) Ortho-Novum 1/35 (35 mcg EE / 1 mg NE) 600/100 mg b.i.d. 11 11 ↓ ↓ 0.68 (0.61 to 0.74) 0.90 (0.83 to 0.97) 0.56 (0.50 to 0.63) 0.86 (0.75 to 0.98) 0.38 (0.27 to 0.54) 0.70 (0.51 to 0.97) Ketoconazole 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 15 ↑­­ 2.11 (1.81 to 2.44) 3.12 (2.65 to 3.68) 9.68 (6.44 to 14.55) R-Methadone 55 to 150 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↓ 0.76 (0.71 to 0.81) 0.84 (0.78 to 0.91) 0.85 (0.77 to 0.94) Omeprazole 5-hydroxy omeprazole 40 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 12 ↓ ↓ 0.66 (0.48 to 0.90) 0.93 (0.71 to 1.21) 0.58 (0.50 to 0.66) 0.84 (0.77 to 0.92) - - Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↓ 0.64 (0.59 to 0.71) 0.61 (0.56 to 0.66) 0.63 (0.55 to 0.73) Pitavastatin 4 mg q.d. 800/100 mg q.d. 27 ↓ 0.96 (0.84 to 1.09) 0.74 (0.69 to 0.80) NA Pravastatin 40 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 14 ↑­ 1.63 (0.95 to 2.82) 1.81 (1.23 to 2.66) - Rifabutin 25- O -desacetyl­ rifabutin 150 mg q.o.d. g when administered with darunavir/ ritonavir 300 mg q.d. when administered alone 600/100 mg b.i.d. h 11 11 ↑­ ↑­ 0.72 (0.55 to 0.93) 4.77 (4.04 to 5.63) 0.93 (0.80 to 1.09) 9.81 (8.09 to 11.9) 1.64 (1.48 to 1.81) 27.1 (22.2 to 33.2) Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 13 ↓ 0.56 (0.49 to 0.63) 0.51 (0.46 to 0.58) 0.51 (0.45 to 0.57) Sildenafil 100 mg (single dose) administered alone 25 mg (single dose) when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 16 ↑­­ 0.62 (0.55 to 0.70) 0.97 (0.86 to 1.09) - S-warfarin 7-OH-S-warfarin 10 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 12 12 ↓ ↑­­ 0.92 (0.86 to 0.97) 1.42 (1.24 to 1.63) 0.79 (0.73 to 0.85) 1.23 (0.97 to 1.57) - - N = number of subjects with data;- = no information available a q.d. = once daily b b.i.d. = twice daily c The pharmacokinetic parameters of lopinavir in this study were compared with the pharmacokinetic parameters following administration of lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily. d Noted as C τ or C 24 in the dolutegravir U.S. prescribing information e Ratio is for buprenorphine; mean C max and AUC 24 for naloxone were comparable when buprenorphine/naloxone was administered with or without darunavir/ritonavir f 800/100 mg q.d. for 14 days before co-administered with dabigatran etexilate. g q.o.d. = every other day h In comparison to rifabutin 300 mg once daily. figure