دارووویر 600 میلی گرم

آزمایش: در بیمارانی که در درمان تجربه کرده اند، سابقه درمان آزمایش ژنوتیپی و/یا فنوتیپی قبل از شروع درمان با داروناویر/ریتوناویر برای ارزیابی حساسیت دارویی ویروس HIV-1 توصیه می شود (2.1، 12.4). آزمایشات شیمی کبدی سرم را قبل و در طول درمان با داروناویر/ریتوناویر کنترل کنید. (2.1، 2.2، 5.2) بیماران بالغ بدون درمان و بیماران بزرگسال تجربه شده در درمان بدون جایگزینی مرتبط با مقاومت داروناویر: 800 میلی گرم (یک قرص 800 میلی گرمی) با ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز و همراه با غذا مصرف شود. (2.3) بیماران بزرگسال تجربه شده در درمان با حداقل یک جایگزینی مرتبط با مقاومت داروناویر: 600 میلی گرم (یک قرص 600 میلی گرم) با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز و همراه با غذا مصرف می شود. (2.3) بیماران باردار: 600 میلی گرم (یک قرص 600 میلی گرمی) با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز و همراه با غذا مصرف می شود. (2.4) بیماران اطفال (3 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 10 کیلوگرم): دوز دارونوویر و ریتوناویر بر اساس وزن بدن است و نباید از دوز بزرگسالان تجاوز کند. قرص دارووویر باید با ریتوناویر و همراه با غذا مصرف شود. (2.5) داروناویر/ریتوناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. (2.6)

2.1 آزمایش قبل از شروع داروناویر/ریتوناویر در بیماران دارای تجربه درمان، سابقه درمان، آزمایش ژنوتیپی و/یا فنوتیپی برای ارزیابی حساسیت دارویی ویروس HIV-1 توصیه می شود [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]. برای توصیه های دوز به دوز و تجویز (2.3)، (2.4) و (2.5) مراجعه کنید. آزمایش‌های آزمایشگاهی مناسب مانند بیوشیمی‌های کبدی سرم باید قبل از شروع درمان با داروناویر/ریتوناویر انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 نظارت در طول درمان با داروناویر/ریتوناویر بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه‌ای، سیروز، یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها افزایش می‌یابند، باید از نظر افزایش بیوشیمی کبد، به‌ویژه در چند ماه اول درمان با داروناویر/ریتوناویر، تحت نظر باشند.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال برای اعمال اثر درمانی قرص دارووویر باید همزمان با ریتوناویر تجویز شود. عدم تجویز صحیح قرص دارووویر با ریتوناویر منجر به سطوح پلاسمایی داروناویر می شود که برای دستیابی به اثر ضد ویروسی مورد نظر کافی نیست و برخی از تداخلات دارویی را تغییر می دهد. بیمارانی که در بلع قرص دارووویر مشکل دارند می توانند از سوسپانسیون خوراکی داروناویر 100 میلی گرم در هر میلی لیتر استفاده کنند. درمان بیماران بزرگسال ساده دوز توصیه شده خوراکی دارووویر 800 میلی گرم (یک قرص 800 میلی گرمی یا 8 میلی لیتر از سوسپانسیون خوراکی) است که همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم (یک قرص یا کپسول 100 میلی گرم یا 1.25 میلی لیتر از 80 میلی گرم در هر میلی لیتر ریتوناویر یک بار در روز یا محلول خوراکی) مصرف شود. دوز ۸ میلی‌لیتری داروناویر باید به صورت دو نوبت ۴ میلی‌لیتری همراه با سرنگ خوراکی مصرف شود. بیماران بزرگسال با تجربه درمان دوز خوراکی توصیه شده برای بیماران بزرگسال تجربه شده در درمان در جدول 1 خلاصه شده است. آزمایش ژنوتیپی پایه برای انتخاب دوز توصیه می شود. با این حال، زمانی که آزمایش ژنوتیپی امکان پذیر نیست، داروناویر 600 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز توصیه می شود. جدول 1: دوز توصیه شده داروناویر/ریتوناویر در بیماران بزرگسال با تجربه درمان فرمولاسیون و دوز توصیه شده مقاومت اولیه قرص داروناویر همراه با قرص ریتوناویر یا کپسول سوسپانسیون خوراکی داروناویر (100 میلی گرم در میلی لیتر) همراه با ریتوناویر محلول خوراکی ریتوناویر (80 میلی گرم داروناویر با مقاومت 80 میلی گرم داروناویر) یک قرص/کپسول 100 میلی گرمی ریتوناویر مصرف شود یک بار در روز با غذا 8 میلی‌لیتر سوسپانسیون خوراکی داروناویر با 25/1 میلی‌لیتر محلول خوراکی ریتوناویر، یک بار در روز همراه با غذا مصرف شود. محلول خوراکی ریتونویر، دو بار در روز همراه با غذا، یک دوز V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54L، I54M، T74P، L76V، I84V و L89V مصرف شود.

2.4 دوز توصیه شده در دوران بارداری دوز توصیه شده در بیماران باردار داروونویر 600 میلی گرم است که همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا مصرف شود. داروناویر 800 میلی‌گرم همراه با 100 میلی‌گرم ریتوناویر یک بار در روز فقط باید در بیماران باردار خاصی در نظر گرفته شود که قبلاً قبل از بارداری از داروونویر 800 میلی‌گرم با ریتوناویر 100 میلی‌گرم یک بار در روز استفاده می‌کنند، از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی‌گرم در هر میلی‌گرم)، و در آن‌ها داروناویر 100 میلی‌گرم دو بار در هر میلی‌لیتر تغییر کرده است. ممکن است تحمل پذیری را به خطر بیاندازد یا انطباق

2.5 دوز توصیه شده در بیماران اطفال (سن 3 تا کمتر از 18 سال) متخصصان مراقبت های بهداشتی باید توجه ویژه ای به انتخاب دقیق دوز قرص دارووویر، رونویسی دستور دارو، توزیع اطلاعات و دستورالعمل های دوز داشته باشند تا خطر اشتباهات دارویی، مصرف بیش از حد و کم دوز را به حداقل برسانند. تجویزکنندگان باید دوز مناسب دارونوویر/ریتوناویر را برای هر کودک جداگانه بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) انتخاب کنند و نباید از دوز توصیه شده برای بزرگسالان تجاوز کنند. قبل از تجویز قرص دارووویر، کودکان با وزن بیشتر یا مساوی 15 کیلوگرم باید از نظر توانایی بلع قرص ارزیابی شوند. اگر کودکی قادر به بلعیدن قرص نیست، استفاده از سوسپانسیون خوراکی داروناویر باید در نظر گرفته شود. دوز توصیه شده داروناویر/ریتوناویر برای بیماران اطفال (3 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 10 کیلوگرم بر اساس وزن بدن است (جدول 2، 3، 4 و 5 را ببینید) و نباید از دوز توصیه شده بزرگسالان تجاوز کند. قرص دارووویر باید با ریتوناویر و همراه با غذا مصرف شود. توصیه‌ها برای رژیم‌های دوز داروناویر/ریتوناویر بر اساس داده‌های کارآزمایی بالینی کودکان و مدل‌سازی و شبیه‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت بود [به کاربرد در جمعیت‌های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. توصیه های دوز برای بیماران اطفال ساده درمان یا بیماران اطفال با تجربه درمان ضد رتروویروسی بدون جایگزینی مرتبط با مقاومت داروناویر بیماران اطفال با وزن حداقل 10 کیلوگرم اما کمتر از 15 کیلوگرم. بیماران اطفال بدون دارووویر جایگزین‌های مرتبط با مقاومت داروونویر 35 میلی‌گرم/کیلوگرم یک بار در روز با ریتوناویر 7 میلی‌گرم/کیلوگرم یک بار در روز با استفاده از جدول زیر است: جدول 2: دوز توصیه‌شده برای بیماران اطفال با وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم که فاقد درمان هستند یا دارای تجربه‌ی جایگزین با وزن هستند. فرمولاسیون: سوسپانسیون خوراکی دارووویر (100 میلی گرم در میلی لیتر) و محلول خوراکی ریتوناویر (80 میلی گرم در میلی لیتر) دوز: یک بار در روز با غذا بیش از یا مساوی 10 کیلوگرم تا کمتر از 11 کیلوگرم دارواویر 3.6 میلی لیتر b (350 میلی گرم) با ریتوناویر 0.8 میلی لیتر (64 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 11 کیلوگرم تا کمتر از 12 کیلوگرم دارووویر 4 میلی لیتر b (385 میلی گرم) با ریتوناویر 0.8 میلی گرم یا بزرگتر از 1 کیلوگرم تا 1 میلی لیتر دارواویر 4.2 میلی لیتر (420 میلی گرم) با ریتوناویر 1 میلی لیتر (80 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 13 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم دارووویر 4.6 میلی لیتر b (455 میلی گرم) با ریتوناویر 1 میلی لیتر (80 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 14 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم دارووویر 5 میلی لیتر b (490 میلی گرم) با ریتوناویر 1.2 میلی لیتر (96 میلی گرم) جایگزین های مرتبط با مقاومت داروناویر: V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54M، I54L، T74P، L76V، I84V و L89V b دوز 350 میلی‌گرم، 385 میلی‌گرم، 455 میلی‌گرم و 490 میلی‌گرم دارونوویر برای گروه‌های وزنی مشخص شده تا 6 تا 6 افزایش یافت. میلی لیتر، 4.6 میلی لیتر و 5 میلی لیتر، به ترتیب. بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم را می توان با قرص(های) خوراکی داروناویر یا سوسپانسیون با استفاده از جدول زیر مصرف کرد: جدول 3: دوز توصیه شده برای بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم. وزن بدن (کیلوگرم) فرمولاسیون: قرص(های) داروناویر و کپسول یا قرص ریتوناویر (100 میلی گرم) فرمولاسیون: سوسپانسیون خوراکی داروناویر (100 میلی گرم در میلی لیتر) و محلول خوراکی ریتوناویر (80 میلی گرم در میلی لیتر) دوز: یک بار در روز همراه با غذا دوز: یک بار در روز با غذا بیشتر یا مساوی 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم داروویر 600 میلی گرم همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم داروویر 6 میلی لیتر (600 میلی گرم) با ریتوناویر 25/1 میلی لیتر (100 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 30 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم داروناویر 675 میلی گرم داروناویر 675 میلی گرم mL6. (675 میلی گرم) با ریتوناویر 1.25 میلی لیتر (100 میلی گرم) بیشتر یا برابر با 40 کیلوگرم داروویر 800 میلی گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم دارووویر 8 میلی‌لیتر c (800 میلی‌گرم) با ریتوناویر 1.25 میلی‌لیتر (100 میلی‌گرم) جایگزین‌های مرتبط با مقاومت داروناویر: V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54M، I54L، T74P، L76V، I84V و L89V با استفاده از قرص‌های دارویی داروناویر تا 67 تا 67 دوز مصرف می‌شود. 6.8 میلی لیتر برای راحتی دوز سوسپانسیون. c دوز 6.8 و 8 میلی لیتر دارونوویر باید به صورت دو نوبت (به ترتیب 3.4 میلی لیتر یا 4 میلی لیتر) همراه با سرنگ خوراکی مصرف شود. توصیه های دوز برای بیماران اطفال باتجربه درمان با حداقل یک جایگزین مرتبط با مقاومت داروناویر بیماران اطفال با وزن حداقل 10 کیلوگرم اما کمتر از 15 کیلوگرم دوز بر اساس وزن در بیماران اطفال تجربه شده تحت درمان ضدرتروویروسی با حداقل یک mg/20 جایگزین داروناویر دو بار در روز با مقاومت داروناویریت 20 میلی گرم همراه است. 3 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز با استفاده از جدول زیر: جدول 4: دوز توصیه شده برای بیماران اطفال با وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم که تجربه درمان با حداقل یک جایگزین مرتبط با مقاومت داروناویر را دارند. دوز: دو بار در روز با غذا بیش از یا مساوی 10 کیلوگرم تا کمتر از 11 کیلوگرم داروواویر 2 میلی لیتر (200 میلی گرم) با ریتوناویر 0.4 میلی لیتر (32 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 11 کیلوگرم تا کمتر از 12 کیلوگرم داروویر 2.2 میلی لیتر (220 میلی گرم) با ریتوناویر 0.4 میلی لیتر کمتر از 1 تا 3 کیلوگرم (32 میلی گرم) دارووویر 2.4 میلی لیتر (240 میلی گرم) با ریتوناویر 0.5 میلی لیتر (40 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 13 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم دارووویر 2.6 میلی لیتر (260 میلی گرم) با ریتوناویر 0.5 میلی لیتر (40 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 14 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم دارووویر 2.8 میلی لیتر (280 میلی گرم) با ریتوناویر 0.6 میلی لیتر (48 میلی گرم) جایگزین های مرتبط با مقاومت داروناویر: V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54M، I54L، T74P، L76V، I84V و L89V بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم را می توان با قرص خوراکی داروناویر یا قرص خوراکی داروناویر مصرف کرد: دوز توصیه شده برای بیماران اطفال با وزن حداقل 15 کیلوگرم که تجربه درمان با حداقل یک جایگزین مرتبط با مقاومت داروناویر را دارند یک فرمول وزن بدن (کیلوگرم) فرمولاسیون: قرص داروناویر و قرص ریتوناویر، کپسول (100 میلی گرم) یا محلول خوراکی داروناویر (80mg/mg/mg) mg/ml) و محلول خوراکی ریتوناویر (80 mg/mL) دوز: دو بار در روز با غذا دوز: دو بار در روز با غذا بیشتر یا مساوی 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم داروویر 375 میلی گرم با ریتوناویر 0.6 میلی لیتر (48 میلی گرم) داروناویر 3.8 میلی لیتر (375 میلی گرم) b با ریتوناویر 0.6 میلی لیتر (48 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 30 کیلوگرم تا کمتر از 40 میلی گرم لیتر 0.5 میلی گرم داروناویر 40 میلی لیتر mg) دارووویر 4.6 میلی‌لیتر (450 میلی‌گرم) b با ریتوناویر 0.75 میلی‌لیتر (60 میلی‌گرم) بیشتر یا برابر با 40 کیلوگرم دارووویر 600 میلی‌گرم با ریتوناویر 100 میلی گرم دارووویر 6 میلی‌لیتر (600 میلی‌گرم) با ریتوناویر 1.25 میلی‌لیتر (100 میلی‌گرم) جایگزین‌های مرتبط با مقاومت داروناویر: V11I، V32I، L33F، I47V، I50V، I54M، I54L، T74P، L76V، I95 mgV، و L76V، I84V و L35. قرص داروناویر برای این گروه وزنی برای سهولت در دوز سوسپانسیون به 3.8 میلی لیتر و 4.6 میلی لیتر گرد می شود. استفاده از داروناویر/ریتوناویر در بیماران کودکان زیر 3 سال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

2.6 در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از داروناویر/ریتوناویر هنگام تجویز همزمان در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی در دسترس نیست. بنابراین داروونویر/ریتوناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هپاتیت ناشی از دارو (مانند هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک) با داروناویر/ریتوناویر گزارش شده است. عملکرد کبد را قبل و در طول درمان، به ویژه در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه‌ای، سیروز، یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها افزایش می‌دهند، کنترل کنید. موارد آسیب کبدی پس از بازاریابی، از جمله برخی مرگ و میرها، گزارش شده است. (5.2) واکنش های پوستی از خفیف تا شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد گزارش شده است. در صورت بروز واکنش شدید، درمان را قطع کنید. (5.3) در بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید با احتیاط مصرف شود. (5.4) بیماران ممکن است به دیابت شیرین یا هیپرگلیسمی مبتلا شوند. ممکن است شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون مورد نیاز باشد. (5.6) بیماران ممکن است دچار توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن یا سندرم بازسازی ایمنی شوند. (5.7، 5.8) بیماران مبتلا به هموفیلی ممکن است دچار افزایش حوادث خونریزی شوند. (5.9) داروناویر/ریتوناویر در بیماران اطفال زیر 3 سال با توجه به سمیت و مرگ و میر مشاهده شده در موشهای صحرایی جوانی که داروناویر را تا روزهای 23 تا 26 سالگی مصرف کرده اند توصیه نمی شود. (5.10)

5.1 اهمیت مصرف همزمان با ریتوناویر قرص داروناویر باید با ریتوناویر و غذا تجویز شود تا اثر ضد ویروسی مورد نظر حاصل شود. عدم تجویز قرص داروناویر همراه با ریتوناویر و غذا ممکن است منجر به کاهش کارایی داروناویر شود. لطفاً برای اطلاعات بیشتر در مورد اقدامات پیشگیرانه به اطلاعات تجویز ریتوناویر مراجعه کنید.

5.2 سمیت کبدی هپاتیت ناشی از دارو (به عنوان مثال، هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک) با داروناویر/ریتوناویر گزارش شده است. در طول برنامه توسعه بالینی (N = 3063)، هپاتیت در 0.5٪ از بیماران دریافت کننده درمان ترکیبی با داروناویر/ریتوناویر گزارش شد. بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد کبدی دارند، از جمله هپاتیت فعال مزمن B یا C، در معرض خطر افزایش ناهنجاری های عملکرد کبد از جمله عوارض جانبی شدید کبدی هستند. موارد آسیب کبدی پس از بازاریابی، از جمله برخی مرگ و میرها، گزارش شده است. اینها عموماً در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 که چندین داروی همزمان مصرف می‌کنند، دارای بیماری‌های همراه از جمله عفونت همزمان هپاتیت B یا C، و/یا ایجاد سندرم بازسازی سیستم ایمنی هستند، رخ داده است. رابطه علّی با درمان داروناویر/ریتوناویر ثابت نشده است. قبل از شروع درمان با داروناویر/ریتوناویر، آزمایش‌های آزمایشگاهی مناسب باید انجام شود و بیماران باید در طول درمان تحت نظر باشند. در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه ای، سیروز یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها، به ویژه در چند ماه اول درمان با داروناویر/ریتوناویر، افزایش یافته است، باید نظارت بر AST/ALT افزایش یابد. شواهد جدید یا بدتر شدن اختلال عملکرد کبد (از جمله افزایش بالینی قابل توجه آنزیم های کبدی و/یا علائمی مانند خستگی، بی اشتهایی، حالت تهوع، یرقان، ادرار تیره، حساسیت کبدی، هپاتومگالی) در بیمارانی که دارووویر/ریتوناویر مصرف می کنند، باید قطع یا قطع درمان را در نظر بگیرد.

5.3 واکنش های پوستی شدید در طول برنامه توسعه بالینی (3063=n)، واکنش های پوستی شدید همراه با تب و/یا افزایش ترانس آمینازها در برخی موارد، در 0.4 درصد از افراد گزارش شده است. سندرم استیونز-جانسون به ندرت (کمتر از 0.1٪) در طول برنامه توسعه بالینی گزارش شد. در طی تجربه پس از بازاریابی، نکرولیز اپیدرمی سمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های پوستی شدید داروونویر/ریتوناویر را فوراً قطع کنید. اینها می توانند شامل بثورات شدید یا بثورات همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفصلی، تاول، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، هپاتیت و/یا ائوزینوفیلی باشند، اما محدود به آن نمی شوند. راش (همه درجات، صرف نظر از علت) در 10.3 درصد از افراد تحت درمان با داروناویر/ریتوناویر رخ داد [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. راش عمدتاً خفیف تا متوسط ​​بود، اغلب در چهار هفته اول درمان رخ می داد و با ادامه دوز برطرف می شد. میزان قطع مصرف به دلیل راش در افراد مصرف کننده داروناویر/ریتوناویر 0.5 درصد بود. بثورات در افراد تحت درمان که رژیم‌های حاوی دارونوویر/ریتوناویر + رالتگراویر دریافت می‌کردند در مقایسه با افراد دریافت‌کننده داروونویر/ریتوناویر بدون رالتگراویر یا رالتگراویر بدون داروناویر/ریتوناویر شایع‌تر بود. با این حال، بثوراتی که مرتبط با دارو در نظر گرفته شد، در هر سه گروه با نرخ های مشابهی رخ داد. شدت این بثورات خفیف تا متوسط ​​بود و درمان را محدود نکرد. هیچ قطعی به دلیل راش وجود نداشت.

5.4 آلرژی سولفا داروناویر حاوی یک بخش سولفونامید است. در بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید، قرص دارووویر باید با احتیاط مصرف شود. در مطالعات بالینی داروونویر/ریتوناویر، بروز و شدت بثورات در افراد با یا بدون سابقه آلرژی به سولفونامید مشابه بود.

5.5 خطر عوارض جانبی جدی ناشی از تداخلات دارویی شروع داروناویر/ریتوناویر، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلا داروونویر/ریتوناویر دریافت می‌کردند، ممکن است غلظت متابولیزه شده پلاسمایی CYP3A را افزایش دهد و غلظت متابولیزه شده پلاسمایی CYP3A را کاهش دهد. متابولیت (های) تشکیل شده توسط CYP3A. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القا می کنند ممکن است به ترتیب غلظت داروناویر/ریتوناویر را افزایش یا کاهش دهند. این تداخلات ممکن است منجر به موارد زیر شود: عوارض جانبی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود. عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از مواجهه بیشتر داروناویر/ریتوناویر. از دست دادن اثر درمانی داروهای همزمان در اثر مواجهه کمتر با متابولیت(های) فعال. از دست دادن اثر درمانی داروناویر/ریتوناویر و ایجاد مقاومت احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض کمتر داروناویر/ریتوناویر. جدول 10 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7)] را ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان داروناویر/ریتوناویر در نظر بگیرید. مرور داروهای همزمان در طول درمان داروناویر/ریتوناویر؛ و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.6 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت از قبل موجود، و هایپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران آلوده به HIV که درمان با مهارکننده پروتئاز (PI) دریافت می‌کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در بیمارانی که درمان PI را قطع کردند، در برخی موارد هیپرگلیسمی ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فراوانی را تخمین زد و روابط علی بین درمان PI و این رویدادها ایجاد نشده است.

5.7 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد/انباشت چربی بدن، از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت می کنند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.8 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله دارونووير درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم Guillain-Barr¡SR و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است، و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان ضد رتروویروسی رخ دهد.

5.9 هموفیلی گزارش هایی از افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های پوستی خود به خود و همارتروز در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با PI گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با PIها ادامه یافت یا در صورت قطع درمان مجدداً شروع شد. رابطه علّی بین درمان PI و این اپیزودها ثابت نشده است.

5.10 در بیماران اطفال زیر 3 سال توصیه نمی شود داروناویر/ریتوناویر در بیماران اطفال زیر 3 سال با توجه به سمیت و مرگ و میر مشاهده شده در موش های صحرایی جوانی که با داروناویر دوز شده اند (از mg/kg 20 تا mg/kg 1000 (در سن 23 تا 6 روز) توصیه نمی شود. 8.1 و 8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3)].

مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر با سایر داروها می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت داروناویر را تغییر دهند. تداخلات دارویی بالقوه باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 4 , 5.5 , 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر داروناویر/ریتوناویر بر سایر داروها داروناویر تجویز همزمان با ریتوناویر یک مهارکننده CYP3A، CYP2D6 و P-gp است. مصرف همزمان داروناویر و ریتوناویر با داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A و CYP2D6 متابولیزه می‌شوند یا توسط P-gp منتقل می‌شوند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شود که می‌تواند اثر درمانی و عوارض جانبی آنها را افزایش یا طولانی‌تر کند. داروناویر همراه با ریتوناویر با داروهایی که دارای متابولیت(های) فعال تشکیل شده توسط CYP3A هستند، ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این متابولیت(های فعال) شود که به طور بالقوه منجر به از دست دادن اثر درمانی آنها می شود (جدول 10 را ببینید).

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر داروناویر داروناویر و ریتوناویر توسط CYP3A متابولیزه می شوند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که داروناویر ممکن است یک سوبسترای P-gp باشد. انتظار می رود داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می کنند، کلیرانس داروناویر و ریتوناویر را افزایش دهند و در نتیجه غلظت داروناویر و ریتوناویر در پلاسما را کاهش دهند. مصرف همزمان داروناویر و ریتوناویر و سایر داروهایی که CYP3A یا P-gp را مهار می کنند ممکن است باعث کاهش کلیرانس داروناویر و ریتوناویر شود و ممکن است منجر به افزایش غلظت داروناویر و ریتوناویر در پلاسما شود (جدول 10 را ببینید).

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 10 توصیه های دوز را در نتیجه تداخلات دارویی با داروناویر/ریتوناویر ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل میزان مورد انتظار تداخل و احتمال بروز عوارض جانبی جدی یا از دست دادن اثربخشی است. این جدول شامل نمونه‌هایی از تداخلات بالقوه قابل توجه است، اما همه را شامل نمی‌شود [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، )]، و بنابراین برچسب هر دارویی که همراه با داروناویر/ریتوناویر تجویز می‌شود باید برای اطلاعات مربوط به مسیر متابولیسم، خطرات خاص، مسیر متابولیسم، و اثرات متقابل مورد استفاده قرار گیرد. با توجه به مدیریت مشترک جدول 10: تداخلات دارویی ثابت شده و دیگر بالقوه مهم: تغییرات در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده توصیه شود (برای فهرست کاملی از نمونه‌های داروهای منع مصرف، به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید) [برای بزرگی تداخل، جداول 15 و 16 اثر دارو در مرکز تأثیر دارو، به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] نظر بالینی دارووویر یا داروی همزمان عوامل ضد ویروسی HIV-1: مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs) didanosine ↔ darunavir ↔ didanosine Didanosine باید یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد داروونویر/ریتوناویر (که همراه با غذا تجویز می‌شوند) تجویز شود. HIV-1-عوامل ضد ویروسی: مهارکننده های پروتئاز HIV (PIs) ایندیناویر (رژیم مرجع برای ایندیناویر ایندیناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم دو بار در روز بود.) ↑ داروناویر ↑ ایندیناویر دوز مناسب ایندیناویر در ترکیب با داروناویر/ریتوناویر مشخص نشده است. لوپیناویر/ریتوناویر ↓ داروناویر ↔ لوپیناویر دوزهای مناسبی از ترکیب ثابت نشده است. از این رو، تجویز همزمان لوپیناویر/ریتوناویر و داروناویر با یا بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. ساکویناویر ↓ داروناویر ↔ ساکویناویر دوزهای مناسبی از ترکیب ثابت نشده است. بنابراین، مصرف همزمان ساکویناویر و داروناویر، با یا بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. سایر مهارکننده های پروتئاز HIV، به جز آتازاناویر [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید] از آنجایی که مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر مطالعه نشده است، تجویز همزمان توصیه نمی شود. عوامل ضد ویروسی HIV-1: آنتاگونیست های گیرنده CCR5 maraviroc ↑ maraviroc هنگامی که در ترکیب با داروناویر/ریتوناویر استفاده می شود، دوز ماراویروک باید 150 میلی گرم دو بار در روز باشد. سایر عوامل آنتاگونیست گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک: آلفازوسین ↑ آلفوزوسین به دلیل پتانسیل واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند افت فشار خون، مصرف همزمان منع مصرف دارد. ضد باکتری: کلاریترومایسین ↔ داروناویر ↑ کلاریترومایسین هیچ تنظیم دوز ترکیبی برای بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی لازم نیست. برای مصرف همزمان کلاریترومایسین و داروناویر/ریتوناویر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، تنظیم دوز زیر باید در نظر گرفته شود: برای افراد با CLcr 30-60 میلی لیتر در دقیقه، دوز کلاریترومایسین باید 50٪ کاهش یابد. برای افراد با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز کلاریترومایسین باید 75٪ کاهش یابد. داروهای ضد انعقاد: داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی (DOACs) apixaban rivaroxaban dabigatran etexilate edoxaban سایر داروهای ضد انعقاد وارفارین ↑ آپیکسابان ↑ ریواروکسابان ↑ دابیگاتران ↑ ادوکسابان ↑ وارفارین ↑ داروناویر به دلیل افزایش خطر مصرف همزمان، داروناویر توصیه می شود. دارونوویر/ریتوناویر به دوز آپیکسابان بستگی دارد. برای تجویز همزمان با P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A در اطلاعات مربوط به تجویز اپیکسابان به دستورالعمل‌های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. مصرف همزمان دارووویر/ریتوناویر و ریواروکسابان توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. برای توصیه های مربوط به مصرف همزمان، به اطلاعات تجویز دابیگاتران اتکسیلات یا ادوکسابان مراجعه کنید. توصیه‌های خاص بر اساس اندیکاسیون، عملکرد کلیوی و اثر مهارکننده‌های P-gp تجویز شده همزمان بر غلظت دابیگاتران یا ادوکسابان است. زمانی که یک DOAC تحت تأثیر CYP3A4 قرار نگیرد، اما توسط P-gp، از جمله دابیگاتران اتکسیلات و ادوکسابان، همراه با داروناویر/ریتوناویر منتقل شود، نظارت بالینی توصیه می‌شود. غلظت وارفارین در صورت تجویز همزمان با داروناویر/ریتوناویر کاهش می یابد. توصیه می شود زمانی که وارفارین با داروناویر/ریتوناویر ترکیب می شود، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) پایش شود. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین ↔ داروناویر ↑ کاربامازپین هنگام شروع مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر و کاربامازپین نیازی به تنظیم دوز دارووویر/ریتوناویر یا کاربامازپین نیست. برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب، نظارت بالینی بر غلظت کاربامازپین و تیتراژ دوز آن توصیه می شود. کلونازپام فنوباربیتال، فنی توئین ↑ کلونازپام ↔ داروناویر ↓ فنی توئین ↓ فنوباربیتال نظارت بالینی ضد تشنج هایی که توسط CYP3A متابولیزه می شوند توصیه می شود. سطح فنی توئین و فنوباربیتال باید هنگام تجویز همزمان با داروناویر/ریتوناویر کنترل شود. داروهای ضد افسردگی: مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs): پاروکستین، سرترالین ضد افسردگی های سه حلقه ای (TCAs): آمی تریپتیلین، دزیپرامین، ایمی پرامین، نورتریپتیلین سایر موارد: ترازودون ↓ پاروکستین ↓ سرترالین ↑ آمی تریپتیلین ↑ دزیپرامین ↑ ایمی پرامین ↑ نورتریپتیلین ↑ ترازودون در بیمارانی که دارای داروکسی/ویریونا هستند یا در بیماران دریافت کننده داروکسی/ویرونا هستند تیتراسیون دوز SSRI بر اساس ارزیابی بالینی پاسخ ضد افسردگی توصیه می شود. در بیمارانی که دوز ثابت سرترالین یا پاروکستین مصرف می‌کنند و درمان با داروناویر/ریتوناویر را شروع می‌کنند، از نظر پاسخ ضد افسردگی پایش شود. به دلیل افزایش احتمال بروز عوارض جانبی مانند تهوع، سرگیجه، افت فشار خون و سنکوپ، از دوز کمتری از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای و ترازودون استفاده کنید. ضد قارچ ها: ایتراکونازول، ایساووکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول ووریکونازول ↑ داروونویر ↑ ایتراکونازول ↑ ایساووکونازول ↑ کتوکونازول ↔ پوزاکونازول ↓ وریکونازول برای افزایش مصرف داروهای ضد داروناویر/ریتوناویر و یا داروهای ضد فونگال و یا ضد فورانفونگال. در صورت نیاز به مصرف همزمان، دوز روزانه کتوکونازول یا ایتراکونازول با نظارت بر افزایش عوارض جانبی ضد قارچی نباید از 200 میلی گرم تجاوز کند. وریکونازول برای بیمارانی که داروناویر/ریتوناویر دریافت می‌کنند توصیه نمی‌شود، مگر اینکه ارزیابی با مقایسه سود پیش‌بینی‌شده به خطر، استفاده از وریکونازول را توجیه کند. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشی سین مصرف همزمان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات منع مصرف دارد. برای بیماران بدون نارسایی کلیوی یا کبدی: درمان عود نقرس - تجویز همزمان کلشی سین در بیمارانی که دارونوویر/ریتوناویر مصرف می کنند: 0.6 میلی گرم (1 قرص) × 1 دوز، و به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوره درمان نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس – مصرف همزمان کلشی سین در بیمارانی که دارونوویر/ریتوناویر مصرف می کنند: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی – مصرف همزمان کلشی سین در بیمارانی که دارونوویر/ریتوناویر مصرف می کنند: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). ضد مالاریا: آرتمتر/لومفانترین ↓ آرتمتر ↓ دی هیدروآرتمیزینین ↑ لومفانترین ↔ داروناویر ترکیب داروناویر/ریتوناویر و آرتمتر/لومفانترین را می توان بدون تنظیم دوز استفاده کرد. با این حال، این ترکیب باید با احتیاط استفاده شود زیرا افزایش قرار گرفتن در معرض لومفانترین ممکن است خطر طولانی شدن QT را افزایش دهد. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفامپین ریفابوتین (رژیم مرجع برای ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز بود.) ریفاپنتین ↓ داروناویر ↑ داروونویر ↑ ریفابوتین ↑ 25- O-داساتیل ریفابوتین ↓ داروناویر تجویز همزمان به دلیل پتانسیل برای از دست دادن اثر و ایجاد مقاومت در راپ منع مصرف دارد. کاهش دوز ریفابوتین حداقل 75 درصد از دوز معمول (300 میلی گرم یک بار در روز) توصیه می شود (یعنی حداکثر دوز 150 میلی گرم یک روز در میان). افزایش نظارت برای عوارض جانبی در بیمارانی که این ترکیب را دریافت می کنند ضروری است و ممکن است کاهش دوز بیشتر ریفابوتین ضروری باشد. مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر با ریفاپنتین توصیه نمی شود. داروهای ضد نئوپلاستی: داساتینیب، نیلوتینیب وینبلاستین، وینکریستین ↑ ضد نئوپلاستیک کاهش دوز یا تنظیم فاصله دوز داساتینیب و نیلوتینیب ممکن است برای بیماران ضروری باشد. لطفاً برای دستورالعمل های دوز به اطلاعات تجویز دازاتینیب و نیلوتینیب مراجعه کنید. در مورد وین کریستین و وینبلاستین، باید در نظر گرفت که به طور موقت رژیم ضد رتروویروسی حاوی ریتوناویر را در بیمارانی که با مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر با وین‌کریستین یا وینبلاستین دچار عوارض هماتولوژیک یا گوارشی می‌شوند، در نظر گرفته شود. اگر رژیم ضد رتروویروسی باید برای یک دوره طولانی متوقف شود، باید به شروع یک رژیم تجدید نظر شده که شامل مهارکننده های CYP3A یا P-gp نیست، توجه شود. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون پیموزاید کوتیاپین به عنوان مثال. پرفنازین، ریسپریدون، تیوریدازین ↑ لورازیدون ↑ پیموزاید ↑ کوتیاپین ↑ آنتی سایکوتیک ها به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی، مصرف همزمان منع مصرف دارد. مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آریتمی های قلبی منع مصرف دارد. شروع داروناویر با ریتوناویر در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. اگر تجویز همزمان ضروری است، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که داروناویر همراه با ریتوناویر مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراژ کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. کاهش دوز داروهای ضد روان پریشی که توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است در صورت تجویز همزمان با داروناویر/ریتوناویر مورد نیاز باشد. بتا بلوکرها: به عنوان مثال. کارودیلول، متوپرولول، تیمولول ↑ بتا بلوکرها نظارت بالینی بیماران توصیه می شود. در صورت مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر ممکن است برای این داروها کاهش دوز لازم باشد و دوز کمتری از مسدودکننده بتا باید در نظر گرفته شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: آملودیپین، دیلتیازم، فلودیپین، نیکاردیپین، نیفدیپین، وراپامیل ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم نظارت بالینی بیماران توصیه می شود. اختلالات قلبی: رانولازین، ایوابرادین دروندارون سایر داروهای ضد آریتمی مانند. آمیودارون، بپریدیل، دیسوپیرامید، فلکاینید، لیدوکائین (سیستمیک)، مکزیلتین، پروپافنون، کینیدین دیگوکسین ↑ رانولازین ↑ ایوابرادین ↑ دروندارون ↑ ضد آریتمی ها ↑ دیگوکسین بالقوه برای مصرف همزمان یا تداوم حیاتی است. واکنش ها مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آریتمی های قلبی منع مصرف دارد. نظارت بر غلظت درمانی، در صورت وجود، برای داروهای ضد آریتمی در صورت تجویز همزمان با داروناویر/ریتوناویر توصیه می شود. در ابتدا باید کمترین دوز دیگوکسین تجویز شود. غلظت دیگوکسین سرم باید کنترل شود و برای تیتر کردن دوز دیگوکسین استفاده شود تا اثر بالینی مورد نظر حاصل شود. کورتیکواستروئیدها: دگزامتازون (سیستمیک) کورتیکواستروئیدها عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شوند: به عنوان مثال. بتامتازون بودزونید سیکلسوناید فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون تریامسینولون ↓ داروناویر ↑ کورتیکواستروئیدها تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر با دگزامتازون سیستمیک یا سایر کورتیکواستروئیدهای سیستمیک که باعث ایجاد مقاومت به CYP3A در ایجاد اثر داروناویر می شود ممکن است منجر به از دست دادن اثر داروناویر شود. کورتیکواستروئیدهای جایگزین را در نظر بگیرید. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که قرار گرفتن در معرض آنها به طور قابل توجهی توسط مهارکننده های قوی CYP3A افزایش می یابد، می تواند خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. کورتیکواستروئیدهای جایگزین شامل بکلومتازون، پردنیزون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدها قرار می‌گیرند) باید در نظر گرفته شوند، به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت. آنتاگونیست گیرنده اندوتلین: بوسنتان ↑ بوسنتان تجویز همزمان بوزنتان در بیمارانی که دارونوویر/ریتوناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که داروونویر/ریتوناویر را حداقل به مدت 10 روز دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. مصرف همزمان دارووویر/ریتوناویر در بیمارانی که بوزنتان مصرف می کنند: حداقل 36 ساعت قبل از شروع داروونویر/ریتوناویر، مصرف بوسنتان را قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع داروناویر/ریتوناویر، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. مشتقات ارگوت: به عنوان مثال. دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونووین ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند سمیت حاد ارگوت که با اسپاسم عروق محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود، منع مصرف دارد. ویروس هپاتیت C (HCV): داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم: elbasvir/grazoprevir glecaprevir/pibrentasvir ↑ elbasvir/grazoprevir ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir به دلیل پتانسیل افزایش خطر افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) منع مصرف دارد. تجویز همزمان داروناویر / ریتوناویر با گلکاپرویر / پیبرنتاسویر توصیه نمی شود. محصول گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ داروناویر به دلیل پتانسیل کاهش غلظت پلاسمایی داروناویر، که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود، تجویز همزمان منع مصرف دارد. داروهای ضد بارداری هورمونی: اتینیل استرادیول، نورتیندرون، دروسپیرنون ↓ اتینیل استرادیول ↓ نورتیندرون دروسپیرنون: اثرات ناشناخته روش جایگزین موثر (غیر هورمونی) پیشگیری از بارداری یا یک روش مانع پیشگیری از بارداری توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. برای تجویز همزمان با دروسپیرنون، به دلیل احتمال هیپرکالمی، نظارت بالینی توصیه می شود. هیچ اطلاعاتی برای ارائه توصیه هایی در مورد تجویز همزمان با سایر داروهای ضد بارداری هورمونی در دسترس نیست. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی: به عنوان مثال. سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس سرکوب‌کننده ایمنی/نئوپلاستیک: اورولیموس ایرینوتکان ↑ سرکوب‌کننده‌های ایمنی هنگام مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر، نظارت بر غلظت درمانی عامل سرکوب‌کننده ایمنی توصیه می‌شود. مصرف همزمان اورولیموس و داروناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. داروونویر/ریتوناویر را حداقل یک هفته قبل از شروع درمان با ایرینوتکان قطع کنید. داروناویر/ریتوناویر را با ایرینوتکان تجویز نکنید مگر اینکه هیچ جایگزین درمانی وجود نداشته باشد. آگونیست بتا استنشاقی: سالمترول ↑ سالمترول تجویز همزمان سالمترول و داروناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. این ترکیب ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. عوامل اصلاح کننده چربی: مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: لوواستاتین، سیمواستاتین آتورواستاتین، پراواستاتین، روزوواستاتین سایر عوامل اصلاح کننده چربی: لومیتاپید ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین ↑ مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز ↑ لومیتاپید به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی مانند میوپاتی از جمله رابدومیولیز منع مصرف دارد. مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر با مهارکننده های ردوکتاز HMG-Co A ممکن است منجر به عوارض جانبی مانند میوپاتی شود. دوز آتورواستاتین، پراواستاتین یا روزوواستاتین را با دقت تیتر کنید و در حین نظارت بر عوارض جانبی از کمترین دوز لازم استفاده کنید. از آتورواستاتین 20 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. مصرف همزمان به دلیل افزایش قابل توجه ترانس آمینازها منع مصرف دارد. مسکن های مخدر متابولیزه شده توسط CYP3A: به عنوان مثال. فنتانیل، اکسی کدون ↑ فنتانیل ↑ اکسی کدون نظارت دقیق بر اثرات درمانی و عوارض جانبی مرتبط با مسکن های مخدر متابولیزه شده با CYP3A (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) با تجویز همزمان توصیه می شود. ترامادول ↑ ترامادول ممکن است برای ترامادول با مصرف همزمان دوز کاهش یابد. مسکن های مخدر/درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان، متادون ↔ بوپرنورفین، نالوکسان ↑ نوربوپرنورفین (متابولیت) ↓ متادون هیچ تنظیم دوز برای بوپرنورفین یا بوپرنورفین/نالوکسان با تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر لازم نیست. در صورت تجویز داروونویر/ریتوناویر و بوپرنورفین یا بوپرنورفین/نالوکسان، نظارت بالینی توصیه می شود. هنگام شروع مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر، نیازی به تنظیم دوز متادون نیست. با این حال، نظارت بالینی توصیه می شود زیرا ممکن است در برخی از بیماران نیاز به تنظیم دوز متادون در طول درمان نگهدارنده باشد. نالوکسگل آنتاگونیست اپیوئیدی ↑ نالوکسگول تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر و نالوکسگول به دلیل احتمال تسریع علائم ترک مواد افیونی منع مصرف دارد. مهارکننده های PDE-5: به عنوان مثال. آوانافیل، سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ مهارکننده‌های PDE-5 (فقط استفاده از سیلدنافیل در دوزهای مورد استفاده برای درمان اختلال نعوظ با داروناویر/ریتوناویر مورد مطالعه قرار گرفته است) مصرف همزمان داروونویر/ریتوناویر ممکن است منجر به افزایش در PDE-5، عوارض جانبی PDE-5، اختلالات بینایی، اختلالات بینایی، اختلالات بینایی، اختلالات ناشی از کاهش نعوظ شود. پریاپیسم استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): مصرف همزمان با سیلدنافیل مورد استفاده برای PAH به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی مرتبط با سیلدنافیل (که شامل اختلالات بینایی، افت فشار خون، نعوظ طولانی مدت و سنکوپ است) منع مصرف دارد. تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل با داروناویر/ریتوناویر توصیه می شود: مصرف همزمان تادالافیل در بیمارانی که داروونویر/ریتوناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که داروونویر/ریتوناویر را حداقل به مدت یک هفته دریافت می کنند، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. مصرف همزمان دارونوویر/ریتوناویر در بیماران تحت تادالافیل: از مصرف تادالافیل در طول شروع داروناویر/ریتوناویر خودداری کنید. تادالافیل را حداقل 24 ساعت قبل از شروع داروناویر/ریتوناویر قطع کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع داروناویر/ریتوناویر، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای اختلال نعوظ: سیلدنافیل با دوز تک دوز بیش از 25 میلی گرم در 48 ساعت، واردنافیل با دوز تک دوز بیش از 2.5 میلی گرم در 72 ساعت، یا تادالافیل با دوز منفرد بیش از 10 میلی گرم در 72 ساعت می توانند با افزایش نظارت بر عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده های PDE-5 استفاده شوند. مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر و آوانافیل توصیه نمی شود. مهارکننده تجمع پلاکتی: تیکاگرل کلوپیدوگرل پراسوگرل ↑ تیکاگرلور ↓ متابولیت فعال کلوپیدوگرل ↔ متابولیت فعال پراسوگرل تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر و تیکاگرلور توصیه نمی شود. مصرف همزمان دارووویر/ریتوناویر و کلوپیدوگرل به دلیل کاهش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. هنگامی که پراسوگرل با داروناویر/ریتوناویر تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. مهارکننده پمپ پروتون: امپرازول ↓ امپرازول ↔ داروناویر هنگامی که امپرازول همراه داروونویر/ریتوناویر تجویز می شود، بیماران را از نظر کاهش اثربخشی امپرازول تحت نظر بگیرید. افزایش دوز امپرازول را در بیمارانی که علائم آنها به خوبی کنترل نشده است را در نظر بگیرید. از مصرف بیش از 40 میلی گرم امپرازول در روز خودداری کنید. آرام بخش ها/ خواب آورها: میدازولام خوراکی تجویز می شود، تریازولام که توسط CYP3A متابولیزه می شود، به عنوان مثال. بوسپیرون، دیازپام، استازولام، زولپیدم تزریق وریدی میدازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام ↑ آرام بخش ها/ خواب آورها مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند افسردگی طولانی یا افزایش آرامبخش تنفسی منع مصرف دارد. تریازولام و میدازولام خوراکی به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شوند. مصرف همزمان تریازولام یا میدازولام خوراکی با داروناویر ممکن است باعث افزایش زیادی در غلظت این بنزودیازپین ها شود. هنگام تجویز داروونویر/ریتوناویر با داروهای آرام بخش/ خواب آور متابولیزه شده توسط CYP3A، تیتراسیون توصیه می شود و با نظارت بر عوارض جانبی، باید دوز کمتری از آرامبخش ها/ خواب آورها در نظر گرفته شود. تجویز همزمان میدازولام تزریقی باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرامبخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. داروهای ضد اسپاسم ادراری فزوترودین سولیفناسین ↑ فزوترودین ↑ سولیفناسین هنگامی که فزوترودین همزمان با داروناویر/ریتوناویر تجویز می شود، از دوز 4 میلی گرم فزوترودین یک بار در روز تجاوز نکنید. هنگامی که سولیفناسین با داروناویر/ریتوناویر تجویز می شود، از دوز 5 میلی گرم سولیفناسین یک بار در روز تجاوز نکنید.

7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با داروناویر، هنگامی که دارونوویر/ریتوناویر همزمان با داروهای زیر تجویز می شود، تنظیم دوز توصیه نمی شود: آتازاناویر، دولوتگراویر، افاویرنز، اتراویرین، نویراپین، مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (آباکاویر، امتریسیتابین، امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، راالاتوآو، رانیتیدین یا ریلپیویرین

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب گذاری مورد بحث قرار گرفته است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] واکنش‌های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] دیابت شیرین/هیپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] توزیع مجدد چربی سندرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] هموفیلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] به دلیل نیاز به مصرف همزمان قرص داروناویر با ریتوناویر، لطفاً برای عوارض جانبی مرتبط با ریتوناویر به اطلاعات مربوط به تجویز ریتوناویر مراجعه کنید. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی دارویی داروناویر/ریتوناویر (بروز بیشتر یا برابر با 5%) با شدت حداقل متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) اسهال، تهوع، بثورات پوستی، سردرد، درد شکمی و استفراغ بود. (6) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Exelan Pharmaceuticals, Inc. در FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. درمان افراد ساده لوح - بزرگسالان: ارزیابی ایمنی TMC114-C211 بر اساس تمام داده‌های ایمنی حاصل از فاز 3 کارآزمایی TMC114-C211 است که داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی‌گرم یک بار در روز را در مقابل لوپیناویر/ریتوناویر 800/200 میلی‌گرم در روز در 689 فرد بزرگسالی که 11 مورد درمان ضد رتروویروسی نداشتند، مقایسه می‌کند. میانگین کل مواجهه برای افراد در بازوی داروناویر/ریتونویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز و در بازوی لوپیناویر/ریتوناویر 800/200 میلی گرم در روز به ترتیب 162.5 و 153.5 هفته بود. اکثر عوارض جانبی دارویی (ADRs) گزارش شده در طول درمان با داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز، از نظر شدت خفیف بودند. شایع ترین ADR های بالینی داروونویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز (بیش از یا مساوی 5%) با حداقل شدت متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) اسهال، سردرد، درد شکم و بثورات پوستی بود. 2.3 درصد از افراد در بازوی دارونوویر/ریتوناویر درمان را به دلیل ADR ها قطع کردند. ADR ها به داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز با حداقل شدت متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 بدون درمان ضد رتروویروسی در جدول 6 و متن بعدی در زیر جدول ارائه شده است. جدول 6: واکنش‌های دارویی نامطلوب بالینی منتخب به داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی‌گرم یک بار در روز با حداقل شدت متوسط (≥ درجه 2) که در ≥2% از درمان‌های ضد رتروویروسی رخ می‌دهد - افراد عادی مبتلا به HIV-1، بزرگسالان مبتلا به HIV-1، افراد بزرگسال مبتلا به HIV-1، ترجیح می‌دهند رده MC114 سیستم T Trial داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز + TDF/FTC N=343 لوپیناویر/ریتوناویر 800/200 میلی گرم در روز + TDF/FTC N=346 a به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی به عنوان ADR گزارش شده است. اختلالات گوارشی درد شکم 6% 6% اسهال 9% 16% تهوع 4% 4% استفراغ 2% 4% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی <1% 3% اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 2% <1% اختلالات 7% سیستم عصبی پوستی و پوستی اختلالات بافتی راش 6% 7% N=تعداد کل افراد در هر گروه درمان. FTC=emtricitabine; TDF=تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات عوارض جانبی کمتر شایع ADRهای اورژانسی در درمان با حداقل شدت متوسط (بیشتر یا مساوی درجه 2) که در کمتر از 2 درصد از افراد فاقد درمان ضد رتروویروسی که داروی ضد رتروویروسی دریافت نکرده اند، داروها با سیستم تست 800 mg/1 بدن داروونویر/ریتوناویر 800 میلی گرم دریافت می کنند. اختلالات: پانکراتیت حاد، سوء هاضمه، نفخ، اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: آستنیا اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت حاد (مانند هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک، سمیت کبدی) اختلالات سیستم ایمنی: (دارو) حساسیت بیش از حد، اختلالات ایمنی، سندروم ترمی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی، استئونکروز اختلالات روانپزشکی: خواب های غیر طبیعی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، خارش، سندرم استیونز جانسون، کهیر ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده درجه 2 تا 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی که نشان دهنده بدتر شدن از سطح پایه مشاهده شده در افراد بزرگسالی که قبلاً تحت درمان ضدرتروویروسی قرار نگرفته اند و با داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم T یک بار در روز درمان شده اند، در T ارائه شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 مشاهده شده در درمان ضد رتروویروسی - افراد بالغ مبتلا به HIV-1 ساده (TMC114-C211 کارآزمایی) پارامتر آزمایشگاهی % محدود کردن داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم یک بار در روز + TDF/FTC2 mg/FTC lopinavir800 داده های TDF/FTC a درجه 4 در مقیاس درجه بندی تقسیم بندی ایدز قابل اجرا نیست. بیوشیمی آلانین آمینوترانسفراز درجه 2 > 2.5 تا ≤5.0 X ULN 9% 9% درجه 3 > 5.0 تا ≤10.0 X ULN 3% 3% گرید 4 > 10.0 X ULN <1% 3% آسپارتات آمینوترانسفراز . 10% گرید 3 > 5.0 تا ≤10.0 X ULN 4% 2% گرید 4 > 10.0 X ULN 1% 3% قلیایی فسفاتاز گرید 2 > 2.5 تا ≤5.0 ≤ ULN 1% 1% درجه 3 >5.0 تا 4% X ULN. >10.0 X ULN 0% 0% هیپربیلی روبینمی درجه 2 > 1.5 تا ≤2.5 X ULN <1% 5% درجه 3 > 2.5 تا ≤5.0 X ULN <1% <1% درجه 4 > 5.0 X ULN 0% 0% تری گلیسیرید درجه 2 5.65-8.48 میلی مول در لیتر 500-750% 3 میلی گرم در دسی لیتر 8.49-13.56 mmol/L 751-1200 mg/dL 2% 5% درجه 4 > 13.56 mmol/L > 1200 mg/dL 1% 1% کلسترول کل درجه 2 6.20-7.77 mmol/L 240-300 mmol/L 240-300% درجه 7 mg/dL mmol/L > 300 mg/dL 1% 5% کلسترول لیپوپروتئین کم چگالی درجه 2 4.13-4.90 mmol/L 160-190 mg/dL 14% 12% درجه 3 ≥4.91 mmol/L ≥191 mg/dL 9% 6% سطوح گلوکز بالا درجه 2 6.95-13.88 mmol/L 126-250 mg/dL 11% 10% 3-27 mmol 39.8. 251-500 mg/dL 1% <1% درجه 4 > 27.75 mmol/L > 500 mg/dL 0% 0% لیپاز پانکراس درجه 2 > 1.5 تا ≤3.0 X ULN 3% 2% درجه 3 > 3.0 تا ≤5% ULN <1.0% 0% <1% آمیلاز پانکراس درجه 2 > 1.5 تا ≤2.0 X ULN 5% 2% درجه 3 > 2.0 تا ≤5.0 X ULN 5% 4% درجه 4 > 5.0 X ULN 0% <1% N=تعداد کل افراد در هر گروه درمان. FTC=emtricitabine; TDF=تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بزرگسالان با تجربه درمان: ارزیابی ایمنی TMC114-C214 بر اساس تمام داده‌های ایمنی حاصل از فاز 3 کارآزمایی TMC114-C214 است که داروونویر/ریتوناویر 600/100 میلی‌گرم دو بار در روز را در مقابل لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی‌گرم دو بار در روز در 595 فرد بزرگسال دارای تجربه درمان ضد رتروویروسی مقایسه می‌کند. میانگین کل مواجهه برای افراد در بازوی داروناویر/ریتونویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز و در بازوی لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب 7/80 و 4/76 هفته بود. اکثر ADR های گزارش شده در طول درمان با داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز، از نظر شدت خفیف بودند. شایع ترین ADR های بالینی داروونویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز (بیش از یا مساوی 5%) با شدت حداقل متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) اسهال، تهوع، بثورات پوستی، درد شکمی و استفراغ بود. 4.7 درصد از افراد در بازوی دارونوویر/ریتوناویر درمان را به دلیل ADR ها قطع کردند. ADR ها به داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز با حداقل شدت متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با درمان ضد رتروویروسی در جدول 8 و متن بعدی در زیر جدول ارائه شده است. جدول 8: واکنش‌های دارویی نامطلوب بالینی منتخب به داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی‌گرم دو بار در روز با حداقل شدت متوسط (≥درجه 2) که در ≥2% از درمان ضد رتروویروسی رخ می‌دهد-تجربه‌شده HIV-1-گروه بزرگسالان مبتلا به HIV-1-کلاس TMC11 ارگانی ترجیح داده شده با سیستم 11C % داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز + OBR N = 298 لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی گرم دو بار در روز + OBR N = 297 a به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی که به عنوان ADR گزارش شده اند. اختلالات گوارشی اتساع شکم 2% <1% درد شکم 6% 3% اسهال 14% 20% سوء هاضمه 2% 1% حالت تهوع 7% 6% استفراغ 5% 3% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز استنیا 3% استنی 2% سوء هاضمه و چربی 1% بی اشتهایی 2% 2% دیابت شیرین 2% <1% اختلالات سیستم عصبی سردرد 3% 3% اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش 7% 3% N=تعداد کل افراد در هر گروه درمانی؛ OBR=رژیم پس‌زمینه بهینه‌شده واکنش‌های نامطلوب کمتر شایع ADR‌های اورژانسی درمان با حداقل شدت متوسط ​​(بیشتر یا مساوی درجه 2) که در کمتر از 2 درصد از افراد دارای تجربه درمان ضدرتروویروسی که داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی‌گرم را دو بار در روز دریافت می‌کنند، به‌صورت زیر فهرست شده است: پانکراتیت حاد، نفخ، اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی اختلالات روانپزشکی: خواب های غیر طبیعی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش، کهیر ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده در درجه 2 تا 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی که نشان دهنده بدتر شدن از سطح پایه مشاهده شده در افراد بالغ تجربه شده تحت درمان ضدرتروویروسی تحت درمان با داروناویر/ریتوناویر 600/100 میلی گرم دو بار در روز در جدول 9 ارائه شده است. جدول 9: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 مشاهده‌شده در درمان ضد رتروویروسی - افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با تجربه در بخش مقیاس درجه بندی ایدز قابل استفاده نیست. بیوشیمی آلانین آمینوترانسفراز درجه 2 > 2.5 تا ≤5.0 X ULN 7% 5% گرید 3 > 5.0 تا ≤10.0 X ULN 2% 2% گرید 4 > 10.0 X ULN 1% 2% آسپارتات آمینوترانسفراز 2% آسپارتات آمینوترانسفراز . 6% گرید 3 > 5.0 تا ≤10.0 X ULN 2% 2% گرید 4 > 10.0 X ULN <1% 2% گرید قلیایی فسفاتاز 2 > 2.5 تا ≤5.0 ≤ ULN <1% 0% درجه 3 > 5.0 تا 1% X1% ULN. >10.0 X ULN 0% 0% هایپربیلی روبینمی درجه 2 >1.5 تا ≤2.5 X ULN <1% 2% درجه 3 > 2.5 تا ≤5.0 X ULN <1% <1% درجه 4 > 5.0 X ULN <1% 0% تری گلیسیرید درجه 2 5.65-8.48 میلی مول در لیتر 500-150% میلی مول در لیتر 500-150% دسی لیتر 8.49-13.56 mmol/L 751-1200 mg/dL 7% 10% درجه 4 > 13.56 mmol/L > 1200 mg/dL 3% 6% کلسترول تام درجه 2 6.20-7.77 میلی مول در لیتر 240-7.7 میلی مول در لیتر 240-2% 300 میلی گرم در لیتر mmol/L > 300 mg/dL 10% 14% کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم درجه 2 4.13-4.90 mmol/L 160-190 mg/dL 14% 14% درجه 3 ≥4.91 mmol/L ≥191 mg/dL 8% 9% سطوح گلوکز بالا درجه 2 6.95-13.88 mmol/L 126-215% mg/d1 126-215% mg/d 13.89-27.75 mmol/L 251-500 mg/dL 1% <1% درجه 4 > 27.75 mmol/L > 500 mg/dL <1% 0% لیپاز پانکراس درجه 2 > 1.5 تا ≤3.0 X ULN 3% > 4.0% ULN 3% > 4.0% ULN <1% درجه 4 > 5.0 X ULN <1% 0% آمیلاز پانکراس درجه 2 > 1.5 تا ≤2.0 X ULN 6% 7% درجه 3 >2.0 تا ≤5.0 X ULN 7% 3% درجه 4 > 5.0 X ULN 0% 0% N = تعداد کل افراد در هر گروه درمان. OBR=رژیم پس زمینه بهینه ADR های جدی ADR های جدی زیر با حداقل شدت متوسط ​​(بیشتر یا مساوی با درجه 2) در کارآزمایی های فاز 2b و فاز 3 با داروناویر/ریتوناویر رخ داده است: درد شکم، هپاتیت حاد، پانکراتیت حاد، بی اشتهایی، استنی، دیابت، اسهال، خستگی، سردرد، افزایش آنزیم کبدی، کلسترول بالا، قند خون، هیپرتری گلیسیریدمی، سندرم بازسازی سیستم ایمنی، افزایش لیپوپروتئین با چگالی کم، افزایش آنزیم، تهوع، تهوع سندرم استیونز-جانسون و استفراغ. بیماران مبتلا به هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C در افراد مبتلا به ویروس هپاتیت B یا C که دارووویر/ریتوناویر دریافت می‌کنند، بروز عوارض جانبی و ناهنجاری‌های شیمی بالینی بیشتر از افراد دریافت‌کننده داروناویر/ریتوناویر نبوده است. . قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک در افراد مبتلا به عفونت مشابه با افراد بدون عفونت همزمان بود. تجربه کارآزمایی های بالینی: بیماران اطفال داروناویر/ریتوناویر در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی در 3 کارآزمایی فاز 2 مورد مطالعه قرار گرفته است. TMC114-C212، که در آن 80 کودک مبتلا به HIV-1 تجربه درمان ضد رتروویروسی با سن 6 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 20 کیلوگرم، TMC114-C228، که در آن 21 درمان ضد رتروویروسی در کودکان مبتلا به HIV-1 کمتر از 6 سال سن داشتند و در آن 21 مورد درمان ضد رتروویروسی در کودکان مبتلا به HIV-1 کمتر از 6 سال بودند. حداقل 10 کیلوگرم و TMC114-C230 که در آن 12 درمان ضد رتروویروسی بی سابقه بیماران کودکان مبتلا به HIV-1 در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 40 کیلوگرم را شامل شدند. کارآزمایی‌های TMC114-C212 و C228 دوز داروناویر/ریتوناویر را دو بار در روز ارزیابی کردند و کارآزمایی TMC114-C230 دوز دارونوویر/ریتوناویر را یک‌بار در روز ارزیابی کردند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. فراوانی، نوع و شدت ADRs در افراد اطفال با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. TMC114-C212 ADR های بالینی داروونویر/ریتوناویر (همه درجات، بیشتر یا مساوی 3%)، استفراغ (13%)، اسهال (11%)، درد شکم (10%)، سردرد (9%)، بثورات پوستی (5%)، تهوع (4%) و خستگی (3%) بود. ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی ALT افزایش یافته بود (درجه 3: 3٪؛ درجه 4: 1٪، AST افزایش یافت (درجه 3: 1٪)، آمیلاز پانکراس افزایش یافت (درجه 3: 4٪، درجه 4: 1٪)، لیپاز پانکراس افزایش یافت (درجه 3: 1٪)، کلسترول کل افزایش یافت (درجه 3: 1٪)، و LDL افزایش یافت (درجه 3: 3). TMC114-C228 ADRهای بالینی داروونویر/ریتوناویر (همه درجات، بیشتر یا مساوی 5%)، اسهال (24%)، استفراغ (19%)، بثورات پوستی (19%)، درد شکم (5%) و بی اشتهایی (5%) بودند. در این کارآزمایی هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 به عنوان ADR در نظر گرفته نشد. TMC114-C230 ADR های بالینی داروونویر/ریتوناویر (همه درجه ها، بیشتر یا مساوی 3%)، استفراغ (33%)، تهوع (25%)، اسهال (16.7%)، درد شکم (8.3%)، کاهش اشتها (8.3%)، خارش (8.3%) و راش (8.3%) بود. در این کارآزمایی هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 به عنوان ADR در نظر گرفته نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید داروناویر شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: توزیع مجدد چربی بدن. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز (همراه با مصرف همزمان با مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA و داروناویر/ریتوناویر). اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: نکرولیز اپیدرمی سمی، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اختلالات کلیوی و ادراری: نفروپاتی کریستالی، کریستالوری

بارداری: مجموع مواجهه با داروناویر به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. کاهش مواجهه با داروناویر در دوران بارداری برای دوز یک بار در روز در مقایسه با رژیم دوز دوز در روز بیشتر بود. (8.1، 12.3) شیردهی: به زنان آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند. (8.2) اطفال: برای بیماران کمتر از 3 سال توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروناویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. داده‌های محدود موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی داروونویر در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصد در ایالات متحده نشان نمی‌دهد. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) [به داده ها مراجعه کنید]. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. مطالعات روی حیوانات شواهدی از سمیت رشدی نشان نداد. قرار گرفتن در معرض (بر اساس AUC) در موش ها 3 برابر بیشتر بود، در حالی که در موش ها و خرگوش ها، قرار گرفتن در معرض کمتر (کمتر از 1 برابر) از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود [به داده ها مراجعه کنید]. ملاحظات بالینی دوز توصیه شده در بیماران باردار داروونویر 600 میلی گرم است که همراه با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا مصرف شود. داروناویر 800 میلی‌گرم همراه با 100 میلی‌گرم ریتوناویر یک بار در روز فقط باید در بیماران باردار خاصی در نظر گرفته شود که قبلاً قبل از بارداری از داروونویر 800 میلی‌گرم با ریتوناویر 100 میلی‌گرم یک بار در روز استفاده می‌کنند، از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی‌گرم در هر میلی‌گرم)، و در آن‌ها داروناویر 100 میلی‌گرم دو بار در هر میلی‌لیتر تغییر کرده است. ممکن است تحمل پذیری را به خطر بیاندازد یا انطباق [دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. Data Human Data داروناویر/ریتوناویر (600/100 میلی گرم دو بار در روز یا 800/100 میلی گرم یک بار در روز) همراه با یک رژیم پس زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 36 زن باردار در طول سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هجده نفر در هر بازوهای درمانی BID و QD وارد شدند. 29 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (12-6 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و 7 نفر قبل از اتمام کارآزمایی، 5 نفر در بازوی BID و 2 نفر در بازوی QD، کارآزمایی را متوقف کردند. داده های فارماکوکینتیک نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض داروناویر و ریتوناویر به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی در دوران بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6-12 هفته) کمتر بود. کاهش مواجهه در طول بارداری برای رژیم یک بار در روز در مقایسه با رژیم دو بار در روز بیشتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پاسخ ویروسی حفظ شد. در بازوی BID، نسبت افراد مبتلا به HIV-1 RNA کمتر از 50 نسخه در میلی لیتر 39٪ (7/18) در ابتدا، 61٪ (11/18) تا ویزیت سه ماهه سوم، و 61٪ (11/18) تا بازدید 6-12 هفته پس از زایمان بود. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم نشان داد HIV-1 RNA ≥50 کپی در میلی لیتر برای 11٪ (2/18) از افراد و از دست رفته برای 5 نفر (1 نفر به دلیل نارسایی ویروسی زودتر از موعد قطع شد). در بازوی QD، نسبت افراد مبتلا به HIV-1 RNA <50 کپی در میلی لیتر 61٪ (18/11) در ابتدا، 83٪ (15/18) تا ویزیت سه ماهه سوم، و 78٪ (14/18) تا بازدید 6-12 هفته پس از زایمان بود. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم نشان داد HIV-1 RNA ≥50 کپی در میلی لیتر برای هیچ یک از آزمودنی ها وجود نداشت و برای 3 آزمودنی وجود نداشت (1 مورد به دلیل نارسایی ویروسی زودتر از موعد مصرف قطع شد). داروناویر/ریتوناویر در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی مرتبط بالینی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده داروناویر/ریتوناویر در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. در میان 31 نوزاد با داده های موجود نتایج آزمایش HIV، متولد شده از 31 زن باردار آلوده به HIV که آزمایش را از طریق زایمان یا دوره پس از زایمان به پایان رساندند، همه 31 نوزاد نتایج آزمایشی داشتند که برای HIV-1 در زمان زایمان و/یا تا 16 هفته پس از زایمان منفی بود. همه 31 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی حاوی زیدوودین دریافت کردند. بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 980 مواجهه با رژیم‌های حاوی داروناویر در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 660 مورد در سه ماهه اول و بیش از 320 مورد در سه ماهه دوم و سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 3.6% CI بود (9:5% CI) 2.3٪ تا 5.3.٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی داروونویر و 2.5٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.1٪ تا 4.8٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی داروونویر. مطالعات تولید مثل داده های حیوانی انجام شده با داروناویر هیچ گونه سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته را در موش ها (دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم از روز حاملگی (GD) 6-15 با دارووویر به تنهایی) و موش ها (دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم از GD 7-19 در حضور یا عدم حضور ربیت) نشان نداد. mg/kg/day 1000 از GD 8-20 با داروناویر به تنهایی). در این مطالعات، قرار گرفتن در معرض داروناویر (براساس AUC) در موش‌ها (3 برابر) بیشتر بود، در حالی که در موش‌ها و خرگوش‌ها، در مقایسه با مواردی که در انسان با دوز بالینی توصیه شده داروناویر تقویت شده با ریتوناویر به دست آمد، کمتر (کمتر از 1 برابر) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV پس از زایمان جلوگیری کنند. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داروناویر در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داروناویر در شیر موش های شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت) و (3) واکنش های جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به مادران دستور دهید در صورت دریافت داروناویر از شیردهی خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی مطالعات روی موش‌ها (داروناویر به تنهایی یا همراه با ریتوناویر) نشان داده‌اند که داروناویر در شیر ترشح می‌شود. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، کاهش افزایش وزن توله‌سگ به دلیل قرار گرفتن نوزادان در معرض مواد دارویی از طریق شیر مشاهده شد. حداکثر قرار گرفتن در معرض پلاسمایی مادر با داروناویر (تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با ریتوناویر) تقریباً 50٪ از مواردی بود که در انسان در دوز بالینی توصیه شده با ریتوناویر به دست آمد.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری استفاده از داروناویر ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی و قرص پروژسترون را کاهش دهد. به بیماران توصیه کنید از یک روش پیشگیری موثر جایگزین (غیر هورمونی) استفاده کنند یا یک روش مانع پیشگیری از بارداری اضافه کنند. برای تجویز همزمان با دروسپیرنون، نظارت بالینی به دلیل پتانسیل هیپرکالمی توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان داروناویر/ریتوناویر در کودکان زیر 3 سال به دلیل سمیت و مرگ و میر مشاهده شده در موش های صحرایی جوان که با داروناویر (از 20 میلی گرم بر کیلوگرم تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم) تا روزهای 23 تا 26 سالگی دوز شده اند، توصیه نمی شود. 8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. ایمنی، مشخصات فارماکوکینتیک و پاسخ‌های ویروسی و ایمونولوژیک داروناویر/ریتوناویر دو بار در روز در کودکان مبتلا به HIV-1 در سنین 3 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 10 کیلوگرم مورد بررسی قرار گرفت. این افراد در کارآزمایی‌های بالینی TMC114-C212 (80 نفر، 6 تا کمتر از 18 سال) و TMC114-228 (21 نفر، 3 تا کمتر از 6 سال سن) مورد ارزیابی قرار گرفتند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (11.4 و مطالعات Clinical) (11.4) مراجعه کنید. فراوانی، نوع و شدت واکنش‌های نامطلوب دارویی در افراد اطفال با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برای توصیه های دوز دوز در روز برای کودکان 3 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 10 کیلوگرم به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. در کارآزمایی بالینی TMC114-C230، ایمنی، مشخصات فارماکوکینتیک و پاسخ‌های ویروسی و ایمونولوژیک داروناویر/ریتوناویر که یک بار در روز تجویز می‌شود، در کودکان مبتلا به HIV-1 در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (12 نفر) مورد ارزیابی قرار گرفت. 12.3) و مطالعات بالینی (14.4)]. فراوانی، نوع و شدت واکنش‌های نامطلوب دارویی در افراد اطفال با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. توصیه های دوز یک بار در روز برای بیماران کودکان 3 تا کمتر از 12 سال با استفاده از مدل سازی و شبیه سازی فارماکوکینتیک جمعیت به دست آمد. اگرچه کارآزمایی اطفال با دوز دارونوویر/ریتوناویر یک بار در روز در کودکان کمتر از 12 سال انجام نشد، اطلاعات ایمنی بالینی کافی برای حمایت از قرار گرفتن در معرض داروناویر پیش بینی شده برای توصیه های دوز در این گروه سنی وجود دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. لطفاً دوز و نحوه تجویز (2.5) را برای توصیه های دوز یک بار در روز برای کودکان 3 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 10 کیلوگرم ببینید. داده‌های حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سمیت نوجوانان که در آن موش‌ها مستقیماً داروونویر (تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم) مصرف کردند، مرگ‌ها از روز 5 پس از زایمان در سطوح پلاسمایی در محدوده 0.1 تا 1.0 سطوح مواجهه انسانی رخ داد. در یک مطالعه سم شناسی 4 هفته ای موش، زمانی که دوز در روز 23 پس از زایمان (معادل 2 تا 3 سالگی انسان) آغاز شد، هیچ مرگی با قرار گرفتن در معرض پلاسما (در ترکیب با ریتوناویر) 2 برابر سطح قرار گرفتن در پلاسمای انسان مشاهده نشد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی داروونویر شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شود. به طور کلی، در تجویز و نظارت داروونویر در بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده فراوانی بیشتر کاهش عملکرد کبدی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی برای بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند، تنظیم دوز دارووویر/ریتوناویر لازم نیست. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک یا ایمنی در مورد استفاده از داروناویر/ریتوناویر در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی در دسترس نیست. بنابراین داروونویر/ریتوناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که فارماکوکینتیک داروناویر در افراد آلوده به HIV با نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCL بین 30-60 میلی لیتر در دقیقه، 20=n) به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیکی در بیماران مبتلا به HIV-1 با نارسایی شدید کلیوی یا مرحله نهایی بیماری کلیوی در دسترس نیست. با این حال، از آنجایی که کلیرانس کلیوی داروناویر محدود است، کاهش کلیرانس کل بدن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انتظار نمی رود. از آنجایی که داروناویر و ریتوناویر بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شوند، بعید است که به طور قابل توجهی با همودیالیز یا دیالیز صفاقی حذف شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to darunavir during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by calling the Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) 1-800-258-4263. Risk Summary Prospective pregnancy data from the APR are not sufficient to adequately assess the risk of birth defects or miscarriage. Available limited data from the APR show no statistically significant difference in the overall risk of major birth defects for darunavir compared with the background rate for major birth defects of 2.7% in a U.S. reference population of the Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP ) [see Data] . The rate of miscarriage is not reported in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15-20%. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. Studies in animals did not show evidence of developmental toxicity. Exposures (based on AUC) in rats were 3-fold higher, whereas in mice and rabbits, exposures were lower (less than 1-fold) than human exposures at the recommended daily dose [see Data] . Clinical Considerations The recommended dosage in pregnant patients is darunavir 600 mg taken with ritonavir 100 mg twice daily with food. Darunavir 800 mg taken with ritonavir 100 mg once daily should only be considered in certain pregnant patients who are already on a stable darunavir 800 mg with ritonavir 100 mg once daily regimen prior to pregnancy, are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies per mL), and in whom a change to twice daily darunavir 600 mg with ritonavir 100 mg may compromise tolerability or compliance [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Data Human Data Darunavir/ritonavir (600/100 mg twice daily or 800/100 mg once daily) in combination with a background regimen was evaluated in a clinical trial of 36 pregnant women during the second and third trimesters, and postpartum. Eighteen subjects were enrolled in each BID and QD treatment arms. Twenty-nine subjects completed the trial through the postpartum period (6-12 weeks after delivery) and 7 subjects discontinued before trial completion, 5 subjects in the BID arm and 2 subjects in the QD arm. The pharmacokinetic data demonstrate that exposure to darunavir and ritonavir as part of an antiretroviral regimen was lower during pregnancy compared with postpartum (6-12 weeks). Exposure reductions during pregnancy were greater for the once daily regimen as compared to the twice daily regimen [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Virologic response was preserved. In the BID arm, the proportion of subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL were 39% (7/18) at baseline, 61% (11/18) through the third trimester visit, and 61% (11/18) through the 6-12 week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit showed HIV-1 RNA ≥50 copies/mL for 11% (2/18) of subjects and were missing for 5 subjects (1 subject discontinued prematurely due to virologic failure). In the QD arm, the proportion of subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL were 61% (11/18) at baseline, 83% (15/18) through the third trimester visit, and 78% (14/18) through the 6-12 week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit showed HIV-1 RNA ≥50 copies/mL for none of the subjects and were missing for 3 subjects (1 subject discontinued prematurely due to virologic failure). Darunavir/ritonavir was well tolerated during pregnancy and postpartum. There were no new clinically relevant safety findings compared with the known safety profile of darunavir/ritonavir in HIV-1-infected adults. Among the 31 infants with HIV test results available data, born to the 31 HIV-infected pregnant women who completed trial through delivery or postpartum period, all 31 infants had test results that were negative for HIV-1 at the time of delivery and/or through 16 weeks postpartum. All 31 infants received antiretroviral prophylactic treatment containing zidovudine. Based on prospective reports to the APR of over 980 exposures to darunavir-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 660 exposed in the first trimester and over 320 exposed in the second/third trimester), the prevalence of birth defects in live births was 3.6.% (95% CI: 2.3% to 5.3.%) with first trimester exposure to darunavir-containing regimens and 2.5% (95% CI: 1.1% to 4.8%) with second/third trimester exposure to darunavir-containing regimens. Animal Data Reproduction studies conducted with darunavir showed no embryotoxicity or teratogenicity in mice (doses up to 1000 mg/kg from gestation day (GD) 6-15 with darunavir alone) and rats (doses up to 1000 mg/kg from GD 7-19 in the presence or absence of ritonavir) as well as in rabbits (doses up to 1000 mg/kg/day from GD 8-20 with darunavir alone). In these studies, darunavir exposures (based on AUC) were higher in rats (3-fold), whereas in mice and rabbits, exposures were lower (less than 1-fold) compared to those obtained in humans at the recommended clinical dose of darunavir boosted with ritonavir.

12.1 Mechanism of Action Darunavir is an HIV-1 antiviral drug [see Microbiology ( 12.4 )] .

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology In a thorough QT/QTc study in 40 healthy subjects, darunavir/ritonavir doses of 1.33 times the maximum recommended dose did not affect the QT/QTc interval.

12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetics in Adults General Darunavir is primarily metabolized by CYP3A. Ritonavir inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir. When a single dose of darunavir 600 mg was given orally in combination with 100 mg ritonavir twice daily, there was an approximate 14-fold increase in the systemic exposure of darunavir. Therefore, darunavir should only be used in combination with 100 mg of ritonavir to achieve sufficient exposures of darunavir. The pharmacokinetics of darunavir, co-administered with low dose ritonavir (100 mg), has been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1-infected subjects. Table 11 displays the population pharmacokinetic estimates of darunavir after oral administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily (based on sparse sampling in 285 patients in trial TMC114-C214, 278 patients in trial TMC114-C229 and 119 patients [integrated data] from trials TMC114-C202 and TMC114-C213) and darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily (based on sparse sampling in 335 patients in trial TMC114-C211 and 280 patients in trial TMC114-C229) to HIV-1-infected patients. Table 11: Population Pharmacokinetic Estimates of Darunavir at Darunavir/ritonavir 800/100 mg Once Daily (Trial TMC114-C211, 48-Week Analysis and Trial TMC114-C229, 48-Week Analysis) and Darunavir/ritonavir 600/100 mg Twice Daily (Trial TMC114-C214, 48-Week Analysis, Trial TMC114-C229, 48-Week Analysis and Integrated Data from Trials TMC114-C213 and TMC114-C202, Primary 24-Week Analysis) Parameter Darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily TMC114-C211 N=335 TMC114-C229 N=280 TMC114-C214 N=285 TMC114-C229 N=278 TMC114-C213 + TMC114-C202 (integrated data) N=119 AUC 24h (ng∙h/mL) a Mean ± Standard Deviation 93026 ± 27050 93334 ± 28626 116796 ± 33594 114302 ± 32681 124698 ± 32286 Median (Range) 87854 (45000-219240) 87788 (45456-236920) 111632 (64874-355360) 109401 (48934-323820) 123336 (67714-212980) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 2282 ± 1168 2160 ± 1201 3490 ± 1401 3386 ± 1372 3578 ± 1151 Median (Range) 2041 (368-7242) 1896 (184-7881) 3307 (1517-13198) 3197 (250-11865) 3539 (1255-7368) N=number of subjects with data a AUC 24h is calculated as AUC 12h * 2. Absorption and Bioavailability Darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir twice daily, was absorbed following oral administration with a T max of approximately 2.5-4 hours. The absolute oral bioavailability of a single 600 mg dose of darunavir alone and after co-administration with 100 mg ritonavir twice daily was 37% and 82%, respectively. In vivo data suggest that darunavir/ritonavir is an inhibitor of the P-glycoprotein (P-gp) transporters. Effects of Food on Oral Absorption When darunavir tablets were administered with food, the C max and AUC of darunavir, co-administered with ritonavir, is approximately 40% higher relative to the fasting state. Within the range of meals studied, darunavir exposure is similar. The total caloric content of the various meals evaluated ranged from 240 Kcal (12 gms fat) to 928 Kcal (56 gms fat). Distribution Darunavir is approximately 95% bound to plasma proteins. Darunavir binds primarily to plasma alpha 1-acid glycoprotein (AAG). Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism. Darunavir is extensively metabolized by CYP enzymes, primarily by CYP3A. A mass balance study in healthy volunteers showed that after a single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir, the majority of the radioactivity in the plasma was due to darunavir. At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 90% less than the activity of darunavir against wild-type HIV-1. Elimination A mass balance study in healthy volunteers showed that after single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14 C-darunavir was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in feces and urine, respectively. The terminal elimination half-life of darunavir was approximately 15 hours when co-administered with ritonavir. After intravenous administration, the clearance of darunavir, administered alone and co-administered with 100 mg twice daily ritonavir, was 32.8 L/h and 5.9 L/h, respectively. Special Populations Hepatic Impairment Darunavir is primarily metabolized by the liver. The steady-state pharmacokinetic parameters of darunavir were similar after multiple dose co-administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily to subjects with normal hepatic function (n=16), mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, n=8), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, n=8). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been evaluated [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Hepatitis B or Hepatitis C Virus Co-infection The 48-week analysis of the data from Studies TMC114-C211 and TMC114-C214 in HIV-1-infected subjects indicated that hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection status had no apparent effect on the exposure of darunavir. Renal Impairment Results from a mass balance study with 14 C-darunavir/ritonavir showed that approximately 7.7% of the administered dose of darunavir is excreted in the urine as unchanged drug. As darunavir and ritonavir are highly bound to plasma proteins, it is unlikely that they will be significantly removed by hemodialysis or peritoneal dialysis. Population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV-1-infected subjects with moderate renal impairment (CrCL between 30-60 mL/min, n=20). There are no pharmacokinetic data available in HIV-1-infected patients with severe renal impairment or end stage renal disease [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Gender Population pharmacokinetic analysis showed higher mean darunavir exposure in HIV-1-infected females compared to males. This difference is not clinically relevant. Race Population pharmacokinetic analysis of darunavir in HIV-1-infected subjects indicated that race had no apparent effect on the exposure to darunavir. Geriatric Patients Population pharmacokinetic analysis in HIV-1-infected subjects showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV-1-infected subjects (n=12, age greater than or equal to 65) [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Pediatric Patients Darunavir/ritonavir administered twice daily The pharmacokinetics of darunavir in combination with ritonavir in 93 antiretroviral treatment-experienced HIV-1-infected pediatric subjects 3 to less than 18 years of age and weighing at least 10 kg showed that the administered weight-based dosages resulted in similar darunavir exposure when compared to the darunavir exposure achieved in treatment-experienced adults receiving darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Darunavir/ritonavir administered once daily The pharmacokinetics of darunavir in combination with ritonavir in 12 antiretroviral treatment‑naïve HIV-1-infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age and weighing at least 40 kg receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily resulted in similar darunavir exposures when compared to the darunavir exposure achieved in treatment-naïve adults receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily [ see Dosage and Administration ( 2.5 ) ] . Based on population pharmacokinetic modeling and simulation, the proposed darunavir/ritonavir once daily dosing regimens for pediatric patients 3 to less than 12 years of age is predicted to result in similar darunavir exposures when compared to the darunavir exposures achieved in treatment-naïve adults receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . The population pharmacokinetic parameters in pediatric subjects with darunavir/ritonavir administered once or twice daily are summarized in the table below: Table 12: Population Pharmacokinetic Estimates of Darunavir Exposure ( Trials TMC114 ‑ C230, TMC114-C212 and TMC114-C228 ) Following Administration of Doses in Tables 2 and 3 Parameter Darunavir / ritonavir once daily Darunavir/ritonavir twice daily TMC114-C230 a N=12 TMC114-C212 N=74 TMC114-C228 c 10 to less than 15 kg b N=10 15 to less than 20 kg d N=13 AUC 24h (ng∙h/mL) e ) Mean ± Standard Deviation 84390 ± 23587 126377 ± 34356 137896 ± 51420 157760 ± 54080 Median (Range) 86741 (35527-123325) 127340 (67054-230720) 124044 (89688-261090) 132698 (112310- 294840) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 2141 ± 865 3948 ± 1363 4510 ± 2031 4848 ± 2143 Median (Range) 2234 (542-3776) 3888 (1836-7821) 4126 (2456-9361) 3927 (3046-10292) N=number of subjects with data. a Summary statistics for population pharmacokinetic parameter estimates for DRV after administration of DRV/rtv at 800/100 mg once daily in treatment-naïve HIV-1 infected subjects from 12 to <18 years of age – Week-48 Analyses. b Calculated from individual pharmacokinetic parameters estimated for Week 2 and Week 4, based on the Week 48 analysis that evaluated a darunavir dose of 20 mg/kg twice daily with ritonavir 3 mg/kg twice daily. c Subjects may have contributed pharmacokinetic data to both the 10 kg to less than 15 kg weight group and the 15 kg to less than 20 kg weight group. d The 15 kg to less than 20 kg weight group received 380 mg (3.8 mL) darunavir oral suspension twice daily with 48 mg (0.6 mL) ritonavir oral solution twice daily in TMC114-C228. Calculated from individual pharmacokinetic parameters estimated for Week 2 post-dose adjustment visit; Week 24 and Week 48 based on the – Week 48 analysis that evaluated a darunavir dose of 380 mg twice daily. e AUC 24h is calculated as AUC 12h *2. Pregnancy and Postpartum The exposure to total darunavir and ritonavir after intake of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily and darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was generally lower during pregnancy compared with postpartum (see Table 13, Table 14 and Figure 1). Table 13: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir After Administration of Darunavir /ritonavir at 600/100 mg Twice Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± standard deviation) 2 nd Trimester of pregnancy (n=12) a 3 rd Trimester of pregnancy (n=12) Postpartum (6–12 Weeks) (n=12) C max , ng/mL 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC 24h , ng.h/mL b 78740 ± 19194 91760 ± 34720 113780 ± 52680 C min , ng/mL 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 for AUC 24h b AUC 24h is calculated as AUC 12h *2 Table 14: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir After Administration of Darunavir /ritonavir at 800/100 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2nd Trimester of Pregnancy, the 3rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± standard deviation) 2 nd Trimester of pregnancy (n=17) 3 rd Trimester of pregnancy (n=15) Postpartum (6–12 Weeks) (n=16) C max , ng/mL 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 AUC 24h , ng.h/mL 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241 C min , ng/mL 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 Due to an increase in the unbound fraction of darunavir during pregnancy compared to postpartum, unbound darunavir exposures were less reduced during pregnancy as compared to postpartum. Exposure reductions during pregnancy were greater for the once daily regimen as compared to the twice daily regimen (see Figure 1). Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-Subject Comparison) of Total and Unbound Darunavir After Administration of Darunavir/ritonavir at 600/100 mg Twice Daily or 800/100 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio. Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Drug Interactions [See also Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.5 ) and Drug Interactions ( 7 ) . ] Darunavir co-administered with ritonavir is an inhibitor of CYP3A, CYP2D6, and P-gp. Co-administration of darunavir and ritonavir with drugs primarily metabolized by CYP3A and CYP2D6, or are transported by P-gp, may result in increased plasma concentrations of such drugs, which could increase or prolong their therapeutic effect and adverse events. Darunavir and ritonavir are metabolized by CYP3A. In vitro data indicate that darunavir may be a P-gp substrate. Drugs that induce CYP3A activity would be expected to increase the clearance of darunavir and ritonavir, resulting in lowered plasma concentrations of darunavir and ritonavir. Co-administration of darunavir and ritonavir and other drugs that inhibit CYP3A or P-gp may decrease the clearance of darunavir and ritonavir and may result in increased plasma concentrations of darunavir and ritonavir. Drug interaction studies were performed with darunavir and other drugs likely to be co-administered and some drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of co-administration of darunavir on the AUC, C max , and C min values are summarized in Table 15 (effect of other drugs on darunavir) and Table 16 (effect of darunavir on other drugs). For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions ( 7 ) . Several interaction studies have been performed with a dose other than the recommended dose of the co-administered drug or darunavir; however, the results are applicable to the recommended dose of the co-administered drug and/or darunavir. Table 15: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Darunavir in the Presence of Co-Administered Drugs Co-administered drug Dose/Schedule N PK LS Mean ratio (90% CI) of darunavir Pharmacokinetic parameters with/without co-administered drug no effect =1.00 Co-administered Drug Darunavir/ ritonavir C max AUC C min Co-administration with other HIV protease inhibitors Atazanavir 300 mg q.d. a 400/100 mg b.i.d. b 13 ↔ 1.02 (0.96-1.09) 1.03 (0.94-1.12) 1.01 (0.88-1.16) Indinavir 800 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 9 ↑ 1.11 (0.98-1.26) 1.24 (1.09-1.42) 1.44 (1.13-1.82) Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 533/133.3 mg b.i.d. 1200/100 mg b.i.d. c 1200 mg b.i.d. c 14 15 ↓ ↓ 0.79 (0.67-0.92) 0.79 (0.64-0.97) 0.62 (0.53-0.73) 0.59 (0.50-0.70) 0.49 (0.39-0.63) 0.45 (0.38-0.52) Saquinavir hard gel capsule 1000 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 14 ↓ 0.83 (0.75-0.92) 0.74 (0.63-0.86) 0.58 (0.47-0.72) Co-administration with other HIV antiretrovirals Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.93 (0.86-1.00) 1.01 (0.95-1.07) 1.07 (0.95-1.21) Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↓ 0.85 (0.72-1.00) 0.87 (0.75-1.01) 0.69 (0.54-0.87) Etravirine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 15 ↔ 1.11 (1.01-1.22) 1.15 (1.05-1.26) 1.02 (0.90-1.17) Nevirapine 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 8 ↑ 1.40 d (1.14-1.73) 1.24 d (0.97-1.57) 1.02 d (0.79-1.32) Rilpivirine 150 mg q.d. 800/100 mg q.d. 15 ↔ 0.90 (0.81-1.00) 0.89 (0.81-0.99) 0.89 (0.68-1.16) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑ 1.16 (0.94-1.42) 1.21 (0.95-1.54) 1.24 (0.90-1.69) Co-administration with other drugs Artemether/ lumefantrine 80/480 mg (6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours) 600/100 mg b.i.d. 14 ↔ 1.00 (0.93-1.07) 0.96 (0.90-1.03) 0.87 (0.77-0.98) Carbamazepine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↔ 1.04 (0.93-1.16) 0.99 (0.90-1.08) 0.85 (0.73-1.00) Clarithromycin 500 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.83 (0.72-0.96) 0.87 (0.75-1.01) 1.01 (0.81-1.26) Ketoconazole 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 14 ↑ 1.21 (1.04-1.40) 1.42 (1.23-1.65) 1.73 (1.39-2.14) Omeprazole 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 1.02 (0.95-1.09) 1.04 (0.96-1.13) 1.08 (0.93-1.25) Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 0.97 (0.92-1.02) 1.02 (0.95-1.10) 1.07 (0.96-1.19) Pitavastatin 4 mg q.d. 800/100 mg q.d. 27 ↔ 1.06 (1.00-1.12) 1.03 (0.95-1.12) NA Ranitidine 150 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 0.96 (0.89-1.05) 0.95 (0.90-1.01) 0.94 (0.90-0.99) Rifabutin 150 mg q.o.d. e 600/100 mg b.i.d. 11 ↑ 1.42 (1.21-1.67) 1.57 (1.28-1.93) 1.75 (1.28-2.37) Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 13 ↔ 1.01 (0.89-1.14) 0.98 (0.84-1.14) 0.94 (0.76-1.16) N = number of subjects with data a q.d. = once daily b b.i.d. = twice daily c The pharmacokinetic parameters of darunavir in this study were compared with the pharmacokinetic parameters following administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily. d Ratio based on between-study comparison. e q.o.d. = every other day Table 16: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-Administered Drugs in the Presence of Darunavir/ritonavir Co-administered drug Dose/Schedule N PK LS Mean ratio (90% CI) of co-administered drug pharmacokinetic parameters with/without darunavir no effect =1.00 Co-administered drug Darunavir/ ritonavir C max AUC C min Co-administration with other HIV protease inhibitors Atazanavir 300 mg q.d. a /100 mg ritonavir q.d. when administered alone 300 mg q.d. when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. b 13 ↔ 0.89 (0.78-1.01) 1.08 (0.94-1.24) 1.52 (0.99-2.34) Indinavir 800 mg b.i.d. /100 mg ritonavir b.i.d. when administered alone 800 mg b.i.d. when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 9 ↑ 1.08 (0.95-1.22) 1.23 (1.06-1.42) 2.25 (1.63-3.10) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. c 533/133.3 mg b.i.d. c 1200/100 mg b.i.d. 1200 mg b.i.d. 14 15 ↔ ↔ 0.98 (0.78-1.22) 1.11 (0.96-1.30) 1.09 (0.86-1.37) 1.09 (0.96-1.24) 1.23 (0.90-1.69) 1.13 (0.90-1.42) Saquinavir hard gel capsule 1000 mg b.i.d. /100 mg ritonavir b.i.d. when administered alone 1000 mg b.i.d. when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 12 ↔ 0.94 (0.78-1.13) 0.94 (0.76-1.17) 0.82 (0.52-1.30) Co-administration with other HIV antiretrovirals Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.84 (0.59-1.20) 0.91 (0.75-1.10) - Dolutegravir 30 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.89 (0.83-0.97) 0.78 (0.72-0.85) 0.62 d (0.56-0.69) Dolutegravir 50 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. with 200 mg b.i.d. etravirine 9 ↓ 0.88 (0.78-1.00) 0.75 (0.69-0.81) 0.63 d (0.52-0.76) Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑ 1.15 (0.97-1.35) 1.21 (1.08-1.36) 1.17 (1.01-1.36) Etravirine 100 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 14 ↓ 0.68 (0.57-0.82) 0.63 (0.54-0.73) 0.51 (0.44-0.61) Nevirapine 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 8 ↑ 1.18 (1.02-1.37) 1.27 (1.12-1.44) 1.47 (1.20-1.82) Rilpivirine 150 mg q.d. 800/100 mg q.d. 14 ↑ 1.79 (1.56-2.06) 2.30 (1.98-2.67) 2.78 (2.39-3.24) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑ 1.24 (1.08-1.42) 1.22 (1.10-1.35) 1.37 (1.19-1.57) Maraviroc 150 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 12 ↑ 2.29 (1.46-3.59) 4.05 (2.94-5.59) 8.00 (6.35-10.1) 600/100 mg b.i.d. with 200 mg b.i.d. etravirine 10 ↑ 1.77 (1.20-2.60) 3.10 (2.57-3.74) 5.27 (4.51-6.15) Co-administration with other drugs Atorvastatin 40 mg q.d. when administered alone 10 mg q.d. when administered with darunavir/ ritonavir 300/100 mg b.i.d. 15 ↑ 0.56 (0.48-0.67) 0.85 (0.76-0.97) 1.81 (1.37-2.40) Artemether 80 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.85 (0.68-1.05) 0.91 (0.78-1.06) - Dihydroartemisinin 15 ↑ 1.06 (0.82-1.39) 1.12 (0.96-1.30) - Artemether artemether/ lumefantrine 80/480 mg (6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours) 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.82 (0.61-1.11) 0.84 (0.69-1.02) 0.97 (0.90-1.05) Dihydroartemisinin 15 ↓ 0.82 (0.66-1.01) 0.82 (0.74-0.91) 1.00 (0.82-1.22) Lumefantrine 15 ↑ 1.65 (1.49-1.83) 2.75 (2.46-3.08) 2.26 (1.92-2.67) Buprenorphine/ Naloxone 8/2 mg to 16/4 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.92 e (0.79-1.08) 0.89 e (0.78-1.02) 0.98 e (0.82-1.16) Norbuprenorphine 17 ↑ 1.36 (1.06-1.74) 1.46 (1.15-1.85) 1.71 (1.29-2.27 Carbamazepine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↑ 1.43 (1.34-1.53) 1.45 (1.35-1.57) 1.54 (1.41-1.68) Carbamazepine epoxide 16 ↓ 0.46 (0.43-0.49) 0.46 (0.44-0.49) 0.48 (0.45-0.51) Clarithromycin 500 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 17 ↑ 1.26 (1.03-1.54) 1.57 (1.35-1.84) 2.74 (2.30-3.26) Dabigatran etexilate 150 mg 800/100 mg single dose 800/100 mg q.d. f 14 13 ↑ ↑ 1.64 (1.21­2.23) 1.22 (0.89­1.67) 1.72 (1.33­2.23) 1.18 (0.90­1.53) - - Dextromethorphan 30 mg 600/100 mg b.i.d. 12 ↑ 2.27 (1.59-3.26) 2.70 (1.80-4.05) - Dextrorphan ↓ 0.87 (0.77-0.98) 0.96 (0.90-1.03) - Digoxin 0.4 mg 600/100 mg b.i.d. 8 ↑ 1.15 (0.89-1.48) 1.36 (0.81-2.27) - Ethinyl estradiol (EE) Ortho-Novum 1/35 (35 μg EE /1 mg NE) 600/100 mg b.i.d. 11 ↓ 0.68 (0.61-0.74) 0.56 (0.50-0.63) 0.38 (0.27-0.54) Norethindrone (NE) 11 ↓ 0.90 (0.83-0.97) 0.86 (0.75-0.98) 0.70 (0.51-0.97) Ketoconazole 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 15 ↑ 2.11 (1.81-2.44) 3.12 (2.65-3.68) 9.68 (6.44-14.55) R-Methadone 55-150 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↓ 0.76 (0.71-0.81) 0.84 (0.78-0.91) 0.85 (0.77-0.94) Omeprazole 40 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 12 ↓ 0.66 (0.48-0.90) 0.58 (0.50-0.66) - 5-hydroxy omeprazole ↓ 0.93 (0.71-1.21) 0.84 (0.77-0.92) - Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↓ 0.64 (0.59-0.71) 0.61 (0.56-0.66) 0.63 (0.55-0.73) Pitavastatin 4 mg q.d. 800/100 mg q.d. 27 ↓ 0.96 (0.84-1.09) 0.74 (0.69-0.80) NA Pravastatin 40 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 14 ↑ 1.63 (0.95-2.82) 1.81 (1.23-2.66) - Rifabutin 150 mg q.o.d. g when administered with darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d. h 11 ↑ 0.72 (0.55-0.93) 0.93 (0.80-1.09) 1.64 (1.48-1.81) 25- O -desacetyl-rifabutin 300 mg q.d. when administered alone 11 ↑ 4.77 (4.04-5.63) 9.81 (8.09-11.9) 27.1 (22.2-33.2) Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 13 ↓ 0.56 (0.49-0.63) 0.51 (0.46-0.58) 0.51 (0.45-0.57) Sildenafil 100 mg (single dose) administered alone 25 mg (single dose) when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 16 ↑ 0.62 (0.55-0.70) 0.97 (0.86-1.09) - S-warfarin 10 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 12 ↓ 0.92 (0.86-0.97) 0.79 (0.73-0.85) -- 7-OH-S-warfarin 12 ↑ 1.42 (1.24-1.63) 1.23 (0.97-1.57) N = number of subjects with data;- = no information available a q.d. = once daily b b.i.d. = twice daily c The pharmacokinetic parameters of lopinavir in this study were compared with the pharmacokinetic parameters following administration of lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily. d Noted as C τ or C 24 in the dolutegravir U.S. prescribing information e Ratio is for buprenorphine; mean C max and AUC 24 for naloxone were comparable when buprenorphine/naloxone was administered with or without darunavir/ritonavir f 800/100 mg q.d. for 14 days before co-administered with dabigatran etexilate. g q.o.d. = every other day h In comparison to rifabutin 300 mg once daily. PK results 12.4 Microbiology Mechanism of Action Darunavir is an inhibitor of the HIV-1 protease. It selectively inhibits the cleavage of HIV-1 encoded Gag-Pol polyproteins in infected cells, thereby preventing the formation of mature virus particles. Antiviral Activity Darunavir exhibits activity against laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and laboratory strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines, human peripheral blood mononuclear cells and human monocytes/macrophages with median EC 50 values ranging from 1.2 to 8.5 nM (0.7 to 5.0 ng/mL). Darunavir demonstrates antiviral activity in cell culture against a broad panel of HIV-1 group M (A, B, C, D, E, F, G), and group O primary isolates with EC 50 values ranging from less than 0.1 to 4.3 nM. The EC 50 value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum. Darunavir did not show antagonism when studied in combination with the PIs amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, or tipranavir, the N(t)RTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir, zalcitabine, or zidovudine, the NNRTIs delavirdine, rilpivirine, efavirenz, etravirine, or nevirapine, and the fusion inhibitor enfuvirtide. Resistance Cell Culture: HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to darunavir have been selected in cell culture and obtained from subjects treated with darunavir/ritonavir. Darunavir-resistant virus derived in cell culture from wild-type HIV-1 had 21- to 88-fold decreased susceptibility to darunavir and developed 2 to 4 of the following amino acid substitutions S37D, R41E/T, K55Q, H69Q, K70E, T74S, V77I, or I85V in the protease. Selection in cell culture of darunavir resistant HIV-1 from nine HIV-1 strains harboring multiple PI resistance-associated mutations resulted in the overall emergence of 22 mutations in the protease gene, coding for amino acid substitutions L10F, V11I, I13V, I15V, G16E, L23I, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, F53L, L63P, A71V, G73S, L76V, V82I, I84V, T91A/S, and Q92R, of which L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V, and I84V were the most prevalent. These darunavir-resistant viruses had at least eight protease substitutions and exhibited 50- to 641-fold decreases in darunavir susceptibility with final EC 50 values ranging from 125 nM to 3461 nM. Clinical trials of darunavir/ritonavir in treatment-experienced subjects: In a pooled analysis of the 600/100 mg darunavir/ritonavir twice daily arms of trials TMC114-C213, TMC114-C202, TMC114-C215, and the control arms of etravirine trials TMC125-C206 and TMC125-C216, the amino acid substitutions V32I and I54L or M developed most frequently on darunavir/ritonavir in 41% and 25%, respectively, of the treatment-experienced subjects who experienced virologic failure, either by rebound or by never being suppressed (less than 50 copies/mL). Other substitutions that developed frequently in darunavir/ritonavir virologic failure isolates occurred at amino acid positions V11I, I15V, L33F, I47V, I50V, and L89V. These amino acid substitutions were associated with decreased susceptibility to darunavir; 90% of the virologic failure isolates had a greater than 7-fold decrease in susceptibility to darunavir at failure. The median darunavir phenotype (fold change from reference) of the virologic failure isolates was 4.3-fold at baseline and 85-fold at failure. Amino acid substitutions were also observed in the protease cleavage sites in the Gag polyprotein of some darunavir/ritonavir virologic failure isolates. In trial TMC114-C212 of treatment-experienced pediatric subjects, the amino acid substitutions V32I, I54L and L89M developed most frequently in virologic failures on darunavir/ritonavir. In the 96-week as-treated analysis of the Phase 3 trial TMC114-C214, the percent of virologic failures (never suppressed, rebounders and discontinued before achieving suppression) was 21% (62/298) in the group of subjects receiving darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily compared to 32% (96/297) of subjects receiving lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily. Examination of subjects who failed on darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily and had post-baseline genotypes and phenotypes showed that 7 subjects (7/43; 16%) developed PI substitutions on darunavir/ritonavir treatment resulting in decreased susceptibility to darunavir. Six of the 7 had baseline PI resistance-associated substitutions and baseline darunavir phenotypes greater than 7. The most common emerging PI substitutions in these virologic failures were V32I, L33F, M46I or L, I47V, I54L, T74P and L76V. These amino acid substitutions were associated with 59- to 839-fold decreased susceptibility to darunavir at failure. Examination of individual subjects who failed in the comparator arm on lopinavir/ritonavir and had post-baseline genotypes and phenotypes showed that 31 subjects (31/75; 41%) developed substitutions on lopinavir treatment resulting in decreased susceptibility to lopinavir (greater than 10-fold) and the most common substitutions emerging on treatment were L10I or F, M46I or L, I47V or A, I54V and L76V. Of the 31 lopinavir/ritonavir virologic failure subjects, 14 had reduced susceptibility (greater than 10-fold) to lopinavir at baseline. In the 48-week analysis of the Phase 3 trial TMC114-C229, the number of virologic failures (including those who discontinued before suppression after Week 4) was 26% (75/294) in the group of subjects receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily compared to 19% (56/296) of subjects receiving darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily. Examination of isolates from subjects who failed on darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily and had post-baseline genotypes showed that 8 subjects (8/60; 13%) had isolates that developed IAS-USA defined PI resistance-associated substitutions compared to 5 subjects (5/39; 13%) on darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily. Isolates from 2 subjects developed PI resistance associated substitutions associated with decreased susceptibility to darunavir; 1 subject isolate in the darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily arm, developed substitutions V32I, M46I, L76V and I84V associated with a 24-fold decreased susceptibility to darunavir, and 1 subject isolate in the darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily arm developed substitutions L33F and I50V associated with a 40-fold decreased susceptibility to darunavir. In the darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily and darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily groups, isolates from 7 (7/60; 12%) and 4 (4/42; 10%) virologic …

Pharmacokinetics in Adults General Darunavir is primarily metabolized by CYP3A. Ritonavir inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir. When a single dose of darunavir 600 mg was given orally in combination with 100 mg ritonavir twice daily, there was an approximate 14-fold increase in the systemic exposure of darunavir. Therefore, darunavir should only be used in combination with 100 mg of ritonavir to achieve sufficient exposures of darunavir. The pharmacokinetics of darunavir, co-administered with low dose ritonavir (100 mg), has been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1-infected subjects. Table 11 displays the population pharmacokinetic estimates of darunavir after oral administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily (based on sparse sampling in 285 patients in trial TMC114-C214, 278 patients in trial TMC114-C229 and 119 patients [integrated data] from trials TMC114-C202 and TMC114-C213) and darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily (based on sparse sampling in 335 patients in trial TMC114-C211 and 280 patients in trial TMC114-C229) to HIV-1-infected patients. Table 11: Population Pharmacokinetic Estimates of Darunavir at Darunavir/ritonavir 800/100 mg Once Daily (Trial TMC114-C211, 48-Week Analysis and Trial TMC114-C229, 48-Week Analysis) and Darunavir/ritonavir 600/100 mg Twice Daily (Trial TMC114-C214, 48-Week Analysis, Trial TMC114-C229, 48-Week Analysis and Integrated Data from Trials TMC114-C213 and TMC114-C202, Primary 24-Week Analysis) Parameter Darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily TMC114-C211 N=335 TMC114-C229 N=280 TMC114-C214 N=285 TMC114-C229 N=278 TMC114-C213 + TMC114-C202 (integrated data) N=119 AUC 24h (ng∙h/mL) a Mean ± Standard Deviation 93026 ± 27050 93334 ± 28626 116796 ± 33594 114302 ± 32681 124698 ± 32286 Median (Range) 87854 (45000-219240) 87788 (45456-236920) 111632 (64874-355360) 109401 (48934-323820) 123336 (67714-212980) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 2282 ± 1168 2160 ± 1201 3490 ± 1401 3386 ± 1372 3578 ± 1151 Median (Range) 2041 (368-7242) 1896 (184-7881) 3307 (1517-13198) 3197 (250-11865) 3539 (1255-7368) N=number of subjects with data a AUC 24h is calculated as AUC 12h * 2. Absorption and Bioavailability Darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir twice daily, was absorbed following oral administration with a T max of approximately 2.5-4 hours. The absolute oral bioavailability of a single 600 mg dose of darunavir alone and after co-administration with 100 mg ritonavir twice daily was 37% and 82%, respectively. In vivo data suggest that darunavir/ritonavir is an inhibitor of the P-glycoprotein (P-gp) transporters. Effects of Food on Oral Absorption When darunavir tablets were administered with food, the C max and AUC of darunavir, co-administered with ritonavir, is approximately 40% higher relative to the fasting state. Within the range of meals studied, darunavir exposure is similar. The total caloric content of the various meals evaluated ranged from 240 Kcal (12 gms fat) to 928 Kcal (56 gms fat). Distribution Darunavir is approximately 95% bound to plasma proteins. Darunavir binds primarily to plasma alpha 1-acid glycoprotein (AAG). Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism. Darunavir is extensively metabolized by CYP enzymes, primarily by CYP3A. A mass balance study in healthy volunteers showed that after a single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir, the majority of the radioactivity in the plasma was due to darunavir. At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 90% less than the activity of darunavir against wild-type HIV-1. Elimination A mass balance study in healthy volunteers showed that after single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir, co-administered with 100 mg ritonavir, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14 C-darunavir was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in feces and urine, respectively. The terminal elimination half-life of darunavir was approximately 15 hours when co-administered with ritonavir. After intravenous administration, the clearance of darunavir, administered alone and co-administered with 100 mg twice daily ritonavir, was 32.8 L/h and 5.9 L/h, respectively. Special Populations Hepatic Impairment Darunavir is primarily metabolized by the liver. The steady-state pharmacokinetic parameters of darunavir were similar after multiple dose co-administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily to subjects with normal hepatic function (n=16), mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, n=8), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, n=8). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been evaluated [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Hepatitis B or Hepatitis C Virus Co-infection The 48-week analysis of the data from Studies TMC114-C211 and TMC114-C214 in HIV-1-infected subjects indicated that hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection status had no apparent effect on the exposure of darunavir. Renal Impairment Results from a mass balance study with 14 C-darunavir/ritonavir showed that approximately 7.7% of the administered dose of darunavir is excreted in the urine as unchanged drug. As darunavir and ritonavir are highly bound to plasma proteins, it is unlikely that they will be significantly removed by hemodialysis or peritoneal dialysis. Population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV-1-infected subjects with moderate renal impairment (CrCL between 30-60 mL/min, n=20). There are no pharmacokinetic data available in HIV-1-infected patients with severe renal impairment or end stage renal disease [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Gender Population pharmacokinetic analysis showed higher mean darunavir exposure in HIV-1-infected females compared to males. This difference is not clinically relevant. Race Population pharmacokinetic analysis of darunavir in HIV-1-infected subjects indicated that race had no apparent effect on the exposure to darunavir. Geriatric Patients Population pharmacokinetic analysis in HIV-1-infected subjects showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV-1-infected subjects (n=12, age greater than or equal to 65) [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Pediatric Patients Darunavir/ritonavir administered twice daily The pharmacokinetics of darunavir in combination with ritonavir in 93 antiretroviral treatment-experienced HIV-1-infected pediatric subjects 3 to less than 18 years of age and weighing at least 10 kg showed that the administered weight-based dosages resulted in similar darunavir exposure when compared to the darunavir exposure achieved in treatment-experienced adults receiving darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Darunavir/ritonavir administered once daily The pharmacokinetics of darunavir in combination with ritonavir in 12 antiretroviral treatment‑naïve HIV-1-infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age and weighing at least 40 kg receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily resulted in similar darunavir exposures when compared to the darunavir exposure achieved in treatment-naïve adults receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily [ see Dosage and Administration ( 2.5 ) ] . Based on population pharmacokinetic modeling and simulation, the proposed darunavir/ritonavir once daily dosing regimens for pediatric patients 3 to less than 12 years of age is predicted to result in similar darunavir exposures when compared to the darunavir exposures achieved in treatment-naïve adults receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . The population pharmacokinetic parameters in pediatric subjects with darunavir/ritonavir administered once or twice daily are summarized in the table below: Table 12: Population Pharmacokinetic Estimates of Darunavir Exposure ( Trials TMC114 ‑ C230, TMC114-C212 and TMC114-C228 ) Following Administration of Doses in Tables 2 and 3 Parameter Darunavir / ritonavir once daily Darunavir/ritonavir twice daily TMC114-C230 a N=12 TMC114-C212 N=74 TMC114-C228 c 10 to less than 15 kg b N=10 15 to less than 20 kg d N=13 AUC 24h (ng∙h/mL) e ) Mean ± Standard Deviation 84390 ± 23587 126377 ± 34356 137896 ± 51420 157760 ± 54080 Median (Range) 86741 (35527-123325) 127340 (67054-230720) 124044 (89688-261090) 132698 (112310- 294840) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 2141 ± 865 3948 ± 1363 4510 ± 2031 4848 ± 2143 Median (Range) 2234 (542-3776) 3888 (1836-7821) 4126 (2456-9361) 3927 (3046-10292) N=number of subjects with data. a Summary statistics for population pharmacokinetic parameter estimates for DRV after administration of DRV/rtv at 800/100 mg once daily in treatment-naïve HIV-1 infected subjects from 12 to <18 years of age – Week-48 Analyses. b Calculated from individual pharmacokinetic parameters estimated for Week 2 and Week 4, based on the Week 48 analysis that evaluated a darunavir dose of 20 mg/kg twice daily with ritonavir 3 mg/kg twice daily. c Subjects may have contributed pharmacokinetic data to both the 10 kg to less than 15 kg weight group and the 15 kg to less than 20 kg weight group. d The 15 kg to less than 20 kg weight group received 380 mg (3.8 mL) darunavir oral suspension twice daily with 48 mg (0.6 mL) ritonavir oral solution twice daily in TMC114-C228. Calculated from individual pharmacokinetic parameters estimated for Week 2 post-dose adjustment visit; Week 24 and Week 48 based on the – Week 48 analysis that evaluated a darunavir dose of 380 mg twice daily. e AUC 24h is calculated as AUC 12h *2. Pregnancy and Postpartum The exposure to total darunavir and ritonavir after intake of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily and darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was generally lower during pregnancy compared with postpartum (see Table 13, Table 14 and Figure 1). Table 13: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir After Administration of Darunavir /ritonavir at 600/100 mg Twice Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± standard deviation) 2 nd Trimester of pregnancy (n=12) a 3 rd Trimester of pregnancy (n=12) Postpartum (6–12 Weeks) (n=12) C max , ng/mL 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC 24h , ng.h/mL b 78740 ± 19194 91760 ± 34720 113780 ± 52680 C min , ng/mL 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 for AUC 24h b AUC 24h is calculated as AUC 12h *2 Table 14: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir After Administration of Darunavir /ritonavir at 800/100 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2nd Trimester of Pregnancy, the 3rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± standard deviation) 2 nd Trimester of pregnancy (n=17) 3 rd Trimester of pregnancy (n=15) Postpartum (6–12 Weeks) (n=16) C max , ng/mL 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 AUC 24h , ng.h/mL 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241 C min , ng/mL 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 Due to an increase in the unbound fraction of darunavir during pregnancy compared to postpartum, unbound darunavir exposures were less reduced during pregnancy as compared to postpartum. Exposure reductions during pregnancy were greater for the once daily regimen as compared to the twice daily regimen (see Figure 1). Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-Subject Comparison) of Total and Unbound Darunavir After Administration of Darunavir/ritonavir at 600/100 mg Twice Daily or 800/100 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio. Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Drug Interactions [See also Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.5 ) and Drug Interactions ( 7 ) . ] Darunavir co-administered with ritonavir is an inhibitor of CYP3A, CYP2D6, and P-gp. Co-administration of darunavir and ritonavir with drugs primarily metabolized by CYP3A and CYP2D6, or are transported by P-gp, may result in increased plasma concentrations of such drugs, which could increase or prolong their therapeutic effect and adverse events. Darunavir and ritonavir are metabolized by CYP3A. In vitro data indicate that darunavir may be a P-gp substrate. Drugs that induce CYP3A activity would be expected to increase the clearance of darunavir and ritonavir, resulting in lowered plasma concentrations of darunavir and ritonavir. Co-administration of darunavir and ritonavir and other drugs that inhibit CYP3A or P-gp may decrease the clearance of darunavir and ritonavir and may result in increased plasma concentrations of darunavir and ritonavir. Drug interaction studies were performed with darunavir and other drugs likely to be co-administered and some drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of co-administration of darunavir on the AUC, C max , and C min values are summarized in Table 15 (effect of other drugs on darunavir) and Table 16 (effect of darunavir on other drugs). For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions ( 7 ) . Several interaction studies have been performed with a dose other than the recommended dose of the co-administered drug or darunavir; however, the results are applicable to the recommended dose of the co-administered drug and/or darunavir. Table 15: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Darunavir in the Presence of Co-Administered Drugs Co-administered drug Dose/Schedule N PK LS Mean ratio (90% CI) of darunavir Pharmacokinetic parameters with/without co-administered drug no effect =1.00 Co-administered Drug Darunavir/ ritonavir C max AUC C min Co-administration with other HIV protease inhibitors Atazanavir 300 mg q.d. a 400/100 mg b.i.d. b 13 ↔ 1.02 (0.96-1.09) 1.03 (0.94-1.12) 1.01 (0.88-1.16) Indinavir 800 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 9 ↑ 1.11 (0.98-1.26) 1.24 (1.09-1.42) 1.44 (1.13-1.82) Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 533/133.3 mg b.i.d. 1200/100 mg b.i.d. c 1200 mg b.i.d. c 14 15 ↓ ↓ 0.79 (0.67-0.92) 0.79 (0.64-0.97) 0.62 (0.53-0.73) 0.59 (0.50-0.70) 0.49 (0.39-0.63) 0.45 (0.38-0.52) Saquinavir hard gel capsule 1000 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 14 ↓ 0.83 (0.75-0.92) 0.74 (0.63-0.86) 0.58 (0.47-0.72) Co-administration with other HIV antiretrovirals Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.93 (0.86-1.00) 1.01 (0.95-1.07) 1.07 (0.95-1.21) Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↓ 0.85 (0.72-1.00) 0.87 (0.75-1.01) 0.69 (0.54-0.87) Etravirine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 15 ↔ 1.11 (1.01-1.22) 1.15 (1.05-1.26) 1.02 (0.90-1.17) Nevirapine 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 8 ↑ 1.40 d (1.14-1.73) 1.24 d (0.97-1.57) 1.02 d (0.79-1.32) Rilpivirine 150 mg q.d. 800/100 mg q.d. 15 ↔ 0.90 (0.81-1.00) 0.89 (0.81-0.99) 0.89 (0.68-1.16) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑ 1.16 (0.94-1.42) 1.21 (0.95-1.54) 1.24 (0.90-1.69) Co-administration with other drugs Artemether/ lumefantrine 80/480 mg (6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours) 600/100 mg b.i.d. 14 ↔ 1.00 (0.93-1.07) 0.96 (0.90-1.03) 0.87 (0.77-0.98) Carbamazepine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↔ 1.04 (0.93-1.16) 0.99 (0.90-1.08) 0.85 (0.73-1.00) Clarithromycin 500 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.83 (0.72-0.96) 0.87 (0.75-1.01) 1.01 (0.81-1.26) Ketoconazole 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 14 ↑ 1.21 (1.04-1.40) 1.42 (1.23-1.65) 1.73 (1.39-2.14) Omeprazole 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 1.02 (0.95-1.09) 1.04 (0.96-1.13) 1.08 (0.93-1.25) Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 0.97 (0.92-1.02) 1.02 (0.95-1.10) 1.07 (0.96-1.19) Pitavastatin 4 mg q.d. 800/100 mg q.d. 27 ↔ 1.06 (1.00-1.12) 1.03 (0.95-1.12) NA Ranitidine 150 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↔ 0.96 (0.89-1.05) 0.95 (0.90-1.01) 0.94 (0.90-0.99) Rifabutin 150 mg q.o.d. e 600/100 mg b.i.d. 11 ↑ 1.42 (1.21-1.67) 1.57 (1.28-1.93) 1.75 (1.28-2.37) Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 13 ↔ 1.01 (0.89-1.14) 0.98 (0.84-1.14) 0.94 (0.76-1.16) N = number of subjects with data a q.d. = once daily b b.i.d. = twice daily c The pharmacokinetic parameters of darunavir in this study were compared with the pharmacokinetic parameters following administration of darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily. d Ratio based on between-study comparison. e q.o.d. = every other day Table 16: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-Administered Drugs in the Presence of Darunavir/ritonavir Co-administered drug Dose/Schedule N PK LS Mean ratio (90% CI) of co-administered drug pharmacokinetic parameters with/without darunavir no effect =1.00 Co-administered drug Darunavir/ ritonavir C max AUC C min Co-administration with other HIV protease inhibitors Atazanavir 300 mg q.d. a /100 mg ritonavir q.d. when administered alone 300 mg q.d. when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. b 13 ↔ 0.89 (0.78-1.01) 1.08 (0.94-1.24) 1.52 (0.99-2.34) Indinavir 800 mg b.i.d. /100 mg ritonavir b.i.d. when administered alone 800 mg b.i.d. when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 9 ↑ 1.08 (0.95-1.22) 1.23 (1.06-1.42) 2.25 (1.63-3.10) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. c 533/133.3 mg b.i.d. c 1200/100 mg b.i.d. 1200 mg b.i.d. 14 15 ↔ ↔ 0.98 (0.78-1.22) 1.11 (0.96-1.30) 1.09 (0.86-1.37) 1.09 (0.96-1.24) 1.23 (0.90-1.69) 1.13 (0.90-1.42) Saquinavir hard gel capsule 1000 mg b.i.d. /100 mg ritonavir b.i.d. when administered alone 1000 mg b.i.d. when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 12 ↔ 0.94 (0.78-1.13) 0.94 (0.76-1.17) 0.82 (0.52-1.30) Co-administration with other HIV antiretrovirals Didanosine 400 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.84 (0.59-1.20) 0.91 (0.75-1.10) - Dolutegravir 30 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.89 (0.83-0.97) 0.78 (0.72-0.85) 0.62 d (0.56-0.69) Dolutegravir 50 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. with 200 mg b.i.d. etravirine 9 ↓ 0.88 (0.78-1.00) 0.75 (0.69-0.81) 0.63 d (0.52-0.76) Efavirenz 600 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑ 1.15 (0.97-1.35) 1.21 (1.08-1.36) 1.17 (1.01-1.36) Etravirine 100 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 14 ↓ 0.68 (0.57-0.82) 0.63 (0.54-0.73) 0.51 (0.44-0.61) Nevirapine 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 8 ↑ 1.18 (1.02-1.37) 1.27 (1.12-1.44) 1.47 (1.20-1.82) Rilpivirine 150 mg q.d. 800/100 mg q.d. 14 ↑ 1.79 (1.56-2.06) 2.30 (1.98-2.67) 2.78 (2.39-3.24) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 300/100 mg b.i.d. 12 ↑ 1.24 (1.08-1.42) 1.22 (1.10-1.35) 1.37 (1.19-1.57) Maraviroc 150 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 12 ↑ 2.29 (1.46-3.59) 4.05 (2.94-5.59) 8.00 (6.35-10.1) 600/100 mg b.i.d. with 200 mg b.i.d. etravirine 10 ↑ 1.77 (1.20-2.60) 3.10 (2.57-3.74) 5.27 (4.51-6.15) Co-administration with other drugs Atorvastatin 40 mg q.d. when administered alone 10 mg q.d. when administered with darunavir/ ritonavir 300/100 mg b.i.d. 15 ↑ 0.56 (0.48-0.67) 0.85 (0.76-0.97) 1.81 (1.37-2.40) Artemether 80 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.85 (0.68-1.05) 0.91 (0.78-1.06) - Dihydroartemisinin 15 ↑ 1.06 (0.82-1.39) 1.12 (0.96-1.30) - Artemether artemether/ lumefantrine 80/480 mg (6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours) 600/100 mg b.i.d. 15 ↓ 0.82 (0.61-1.11) 0.84 (0.69-1.02) 0.97 (0.90-1.05) Dihydroartemisinin 15 ↓ 0.82 (0.66-1.01) 0.82 (0.74-0.91) 1.00 (0.82-1.22) Lumefantrine 15 ↑ 1.65 (1.49-1.83) 2.75 (2.46-3.08) 2.26 (1.92-2.67) Buprenorphine/ Naloxone 8/2 mg to 16/4 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 17 ↔ 0.92 e (0.79-1.08) 0.89 e (0.78-1.02) 0.98 e (0.82-1.16) Norbuprenorphine 17 ↑ 1.36 (1.06-1.74) 1.46 (1.15-1.85) 1.71 (1.29-2.27 Carbamazepine 200 mg b.i.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↑ 1.43 (1.34-1.53) 1.45 (1.35-1.57) 1.54 (1.41-1.68) Carbamazepine epoxide 16 ↓ 0.46 (0.43-0.49) 0.46 (0.44-0.49) 0.48 (0.45-0.51) Clarithromycin 500 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 17 ↑ 1.26 (1.03-1.54) 1.57 (1.35-1.84) 2.74 (2.30-3.26) Dabigatran etexilate 150 mg 800/100 mg single dose 800/100 mg q.d. f 14 13 ↑ ↑ 1.64 (1.21­2.23) 1.22 (0.89­1.67) 1.72 (1.33­2.23) 1.18 (0.90­1.53) - - Dextromethorphan 30 mg 600/100 mg b.i.d. 12 ↑ 2.27 (1.59-3.26) 2.70 (1.80-4.05) - Dextrorphan ↓ 0.87 (0.77-0.98) 0.96 (0.90-1.03) - Digoxin 0.4 mg 600/100 mg b.i.d. 8 ↑ 1.15 (0.89-1.48) 1.36 (0.81-2.27) - Ethinyl estradiol (EE) Ortho-Novum 1/35 (35 μg EE /1 mg NE) 600/100 mg b.i.d. 11 ↓ 0.68 (0.61-0.74) 0.56 (0.50-0.63) 0.38 (0.27-0.54) Norethindrone (NE) 11 ↓ 0.90 (0.83-0.97) 0.86 (0.75-0.98) 0.70 (0.51-0.97) Ketoconazole 200 mg b.i.d. 400/100 mg b.i.d. 15 ↑ 2.11 (1.81-2.44) 3.12 (2.65-3.68) 9.68 (6.44-14.55) R-Methadone 55-150 mg q.d. 600/100 mg b.i.d. 16 ↓ 0.76 (0.71-0.81) 0.84 (0.78-0.91) 0.85 (0.77-0.94) Omeprazole 40 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 12 ↓ 0.66 (0.48-0.90) 0.58 (0.50-0.66) - 5-hydroxy omeprazole ↓ 0.93 (0.71-1.21) 0.84 (0.77-0.92) - Paroxetine 20 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 16 ↓ 0.64 (0.59-0.71) 0.61 (0.56-0.66) 0.63 (0.55-0.73) Pitavastatin 4 mg q.d. 800/100 mg q.d. 27 ↓ 0.96 (0.84-1.09) 0.74 (0.69-0.80) NA Pravastatin 40 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 14 ↑ 1.63 (0.95-2.82) 1.81 (1.23-2.66) - Rifabutin 150 mg q.o.d. g when administered with darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d. h 11 ↑ 0.72 (0.55-0.93) 0.93 (0.80-1.09) 1.64 (1.48-1.81) 25- O -desacetyl-rifabutin 300 mg q.d. when administered alone 11 ↑ 4.77 (4.04-5.63) 9.81 (8.09-11.9) 27.1 (22.2-33.2) Sertraline 50 mg q.d. 400/100 mg b.i.d. 13 ↓ 0.56 (0.49-0.63) 0.51 (0.46-0.58) 0.51 (0.45-0.57) Sildenafil 100 mg (single dose) administered alone 25 mg (single dose) when administered with darunavir/ ritonavir 400/100 mg b.i.d. 16 ↑ 0.62 (0.55-0.70) 0.97 (0.86-1.09) - S-warfarin 10 mg single dose 600/100 mg b.i.d. 12 ↓ 0.92 (0.86-0.97) 0.79 (0.73-0.85) -- 7-OH-S-warfarin 12 ↑ 1.42 (1.24-1.63) 1.23 (0.97-1.57) N = number of subjects with data;- = no information available a q.d. = once daily b b.i.d. = twice daily c The pharmacokinetic parameters of lopinavir in this study were compared with the pharmacokinetic parameters following administration of lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily. d Noted as C τ or C 24 in the dolutegravir U.S. prescribing information e Ratio is for buprenorphine; mean C max and AUC 24 for naloxone were comparable when buprenorphine/naloxone was administered with or without darunavir/ritonavir f 800/100 mg q.d. for 14 days before co-administered with dabigatran etexilate. g q.o.d. = every other day h In comparison to rifabutin 300 mg once daily. PK results