داروناویر اتانولات و کوبیسیستات

دوز توصیه شده: بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم: یک قرص 800 میلی گرم / 150 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا مصرف شود. (2.1، 2.2) بیماران کودکان با وزن حداقل 25 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم: یک قرص 675 میلی گرم / 150 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا مصرف شود. (2.1، 2.2) بیماران اطفال 3 سال و بالاتر با وزن حداقل 15 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم: یک قرص 600 میلی گرم / 90 میلی گرم برای سوسپانسیون خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف شود. PREZCOBIX PED باید در آب آشامیدنی پراکنده شود و بلافاصله با غذا مصرف شود. (2.2، 2.3) آزمایش قبل از شروع: آزمایش ژنوتیپی HIV برای بیماران با تجربه درمان ضد رتروویروسی توصیه می شود. قبل از شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، کلیرانس تخمینی کراتینین را در همه بیماران ارزیابی کنید. هنگام استفاده با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF): گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در ابتدا ارزیابی کنید و کلیرانس کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را کنترل کنید. فسفر سرم را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا در معرض خطر ابتلا به آن کنترل کنید. (2.5)

2.1 مروری بر اشکال مختلف دوز دو شکل دارویی مختلف موجود است: قرص پرزکوبیکس: قرص های 800 میلی گرم/150 میلی گرم روکش دار برای بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم. قرص 675 میلی گرم / 150 میلی گرم روکش فیلم برای بیماران کودکان با وزن حداقل 25 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم. قرص PREZCOBIX PED برای سوسپانسیون خوراکی: قرص 600 میلی گرم / 90 میلی گرم روکش فیلم برای سوسپانسیون خوراکی برای بیماران کودکان 3 سال و بالاتر با وزن حداقل 15 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید].

2.2 Recommended Dosage in Adults and Pediatrics 3 Years of Age and Older Weighing at Least 15 kg The recommended dosages for adults and pediatric patients weighing at least 15 kg are shown in Table 1. The pediatric dose is based on weight. PREZCOBIX and PREZCOBIX PED are taken orally with food once daily in conjunction with other antiretroviral agents. Table 1: Recommended Dosages of PREZCOBIX and PREZCOBIX PED in Adults and Pediatric Patients Weighing at Least 15 kg, who are Treatment-Naïve or Treatment-Experienced Without DRV RAMs DRV-resistance-associated mutations (RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. Patient Population Total Daily Dose Adults and pediatric patients weighing at least 40 kg One PREZCOBIX 800 mg darunavir/150 mg cobicistat tablet Pediatric Patients weighing at least 25 kg to less than 40 kg One PREZCOBIX 675 mg darunavir/150 mg cobicistat tablet Pediatric Patients aged 3 years and older weighing at least 15 kg to less than 25 kg One PREZCOBIX PED 600 mg darunavir/90 mg cobicistat tablet for oral suspension Before prescribing PREZCOBIX 675 mg/150 mg tablets, children should be assessed for the ability to swallow tablets. For patients unable to swallow the 675 mg/150 mg tablet whole, the scored tablet may be split by hand into two pieces. Each piece should be consumed immediately after splitting to ensure the entire dose is administered. The score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای PREZCOBIX PED به بیماران یا مراقبان بیمارانی که PREZCOBIX PED مصرف می کنند توصیه کنید تا برای تهیه و مصرف صحیح دارو به دستورالعمل های استفاده مراجعه کنند. PREZCOBIX PED باید در آب آشامیدنی پراکنده شود و بلافاصله همانطور که در زیر توضیح داده شده است مصرف شود. اگر بلافاصله مصرف نشود، سوسپانسیون خوراکی باید دور ریخته شود و دوز جدیدی از دارو تهیه شود. بیمار نباید قرص PREZCOBIX PED را برای سوسپانسیون خوراکی خرد، بجود یا ببلعد. دستورالعمل های زیر باید رعایت شود: قرص را برای سوسپانسیون خوراکی در یک فنجان قرار دهید، 30 میلی لیتر (2 قاشق غذاخوری) آب آشامیدنی غیر گازدار در دمای اتاق اضافه کنید. با قاشق خوب هم بزنید تا قرص کاملا پراکنده شود. داروی آماده شده بنفش مایل به قرمز به نظر می رسد. تمام داروی آماده شده را فوراً مصرف کنید یا برای کمک به تزریق، داروی آماده شده را می توان با 10 میلی لیتر (2 قاشق چایخوری) آب، آب پرتقال یا 1 قاشق چایخوری سس سیب یا ماست رقیق کرد. مخلوط کنید و بلافاصله کل مخلوط را بگیرید. 5 میلی لیتر دیگر (1 قاشق چایخوری) آب آشامیدنی بدون گاز را به فنجان اضافه کنید، بچرخانید و کاملا بنوشید. این مرحله ممکن است در صورت نیاز تکرار شود تا اطمینان حاصل شود که کل دوز مصرف شده است.

2.4 آزمایش قبل از شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED آزمایش ژنوتیپی HIV آزمایش ژنوتیپی HIV برای بیماران دارای تجربه درمان ضد رتروویروسی توصیه می شود. با این حال، زمانی که آزمایش ژنوتیپی HIV امکان پذیر نیست، PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED را می توان در بیمارانی که فاقد مهارکننده پروتئاز هستند، استفاده کرد، اما در بیمارانی که با مهارکننده پروتئاز تجربه کرده اند، توصیه نمی شود. پاکسازی کراتینین قبل از شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، کلیرانس تخمینی کراتینین را ارزیابی کنید زیرا کوبی سیستات به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیه، کلیرانس تخمینی کراتینین را کاهش می دهد (53). هنگام تجویز همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (تنوفوویر DF)، کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در ابتدا ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.5 در نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED همزمان با تنوفوویر DF در بیمارانی که کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی مراجعه کنید] (6) توصیه نمی شود.

2.6 در نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.7 در دوران بارداری توصیه نمی شود PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در دوران بارداری توصیه نمی شود زیرا در سه ماهه دوم و سوم قرار گرفتن در معرض داروونویر و کوبی سیستات بسیار کمتر است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED نباید در افراد باردار شروع شود. یک رژیم جایگزین برای کسانی که در طول درمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED باردار می شوند توصیه می شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هپاتیت ناشی از دارو (به عنوان مثال، هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک)، آسیب کبدی، از جمله برخی مرگ و میرها ممکن است با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED رخ دهد. عملکرد کبد را قبل و در طول درمان، به ویژه در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه‌ای، سیروز، یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها افزایش می‌دهند، کنترل کنید. (5.1) واکنش‌های پوستی از خفیف تا شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد، می‌توانند با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED رخ دهند. در صورت بروز واکنش شدید، درمان را قطع کنید. (5.2) هنگامی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED همراه با یک رژیم حاوی TDF استفاده می شود، مواردی از نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی گزارش شده است. (5.4) PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی که نیاز به تقویت فارماکوکینتیک دارند توصیه نمی شود. (5.6) در بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید نظارت کنید. (5.7) بیمارانی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED دریافت می کنند ممکن است شروع یا تشدید جدید دیابت شیرین/هیپرگلیسمی (5.8)، توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن (5.9) و سندرم بازسازی سیستم ایمنی داشته باشند. (5.10) بیماران مبتلا به هموفیلی ممکن است دچار افزایش حوادث خونریزی شوند. (5.11)

5.1 سمیت کبدی در طول برنامه توسعه بالینی داروناویر (N=3063)، که داروونویر به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر یک یا دو بار در روز تجویز شد، هپاتیت ناشی از دارو (مانند هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک) در 0.5 درصد از شرکت کنندگان گزارش شد. بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد کبدی دارند، از جمله هپاتیت فعال مزمن B یا C، در معرض خطر افزایش ناهنجاری های عملکرد کبد از جمله عوارض جانبی شدید کبدی هستند. موارد آسیب کبدی پس از فروش، از جمله برخی مرگ و میرها، با داروناویر همراه با ریتوناویر نیز گزارش شده است. اینها عموماً در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 که چندین داروی همزمان مصرف می‌کنند، دارای بیماری‌های همراه از جمله عفونت همزمان هپاتیت B یا C، و/یا ایجاد سندرم بازسازی سیستم ایمنی هستند، رخ داده است. ارتباط علت و معلولی با داروناویر مصرف همزمان با ریتوناویر ثابت نشده است. قبل از شروع درمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، آزمایش های آزمایشگاهی مناسب باید انجام شود و بیماران باید در طول درمان تحت نظر باشند. در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه ای، سیروز، یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها، به ویژه در چند ماه اول درمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، افزایش یافته است، باید نظارت بر AST/ALT افزایش یابد. شواهد جدید یا بدتر شدن اختلال عملکرد کبد (از جمله افزایش بالینی قابل توجه آنزیم های کبدی و/یا علائمی مانند خستگی، بی اشتهایی، حالت تهوع، یرقان، ادرار تیره، حساسیت کبدی، هپاتومگالی) در بیمارانی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED دریافت می کنند، باید درمان را متوقف کند یا در نظر گرفته شود.

5.2 واکنش‌های پوستی شدید در طول برنامه توسعه بالینی دارووویر (3063=n)، که داروونویر به همراه 100 میلی‌گرم ریتوناویر یک یا دو بار در روز تجویز شد، واکنش‌های پوستی شدید همراه با تب و/یا افزایش ترانس آمینازها در برخی موارد، در 0.4 درصد از شرکت‌کنندگان گزارش شد. سندرم استیونز-جانسون به ندرت (کمتر از 0.1٪) در طول برنامه توسعه بالینی گزارش شد. در طی تجربه پس از بازاریابی، نکرولیز اپیدرمی سمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های شدید پوستی، فوراً مصرف PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED را قطع کنید. اینها می توانند شامل بثورات شدید یا بثورات همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفصلی، تاول، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، هپاتیت و/یا ائوزینوفیلی باشند، اما محدود به آن نمی شوند. بثورات خفیف تا متوسط ​​نیز گزارش شده است و اغلب در چهار هفته اول درمان رخ می دهد و با ادامه دوز برطرف می شود.

5.3 اثرات روی کراتینین سرم کوبی سیستات به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیه، کلیرانس تخمینی کراتینین را کاهش می دهد. این اثر باید هنگام تفسیر تغییرات در کلیرانس تخمینی کراتینین در بیمارانی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED را شروع می کنند، در نظر گرفته شود، به ویژه در بیماران مبتلا به شرایط پزشکی یا دریافت کننده داروهایی که نیاز به نظارت با کلیرانس تخمینی کراتینین دارند. قبل از شروع درمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، کلیرانس تخمینی کراتینین را ارزیابی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. توصیه های دوز برای داروهایی که نیاز به تنظیم دوز دارند در بیماران تحت درمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با نارسایی کلیوی در دسترس نیست [به تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. داروهای جایگزین را در نظر بگیرید که نیازی به تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ندارند. اگرچه کوبی سیستات ممکن است باعث افزایش اندکی در کراتینین سرم و کاهش خفیف کلیرانس تخمینی کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی کلیه شود، بیمارانی که افزایش تأیید شده کراتینین سرم بیش از 0.4 میلی گرم در دسی لیتر از سطح پایه را تجربه می کنند، باید از نظر ایمنی کلیه به دقت تحت نظر باشند.

5.4 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی هنگام استفاده با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، هنگامی که کوبی سیستات، جزء PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، در یک رژیم ضد رتروویروسی DF استفاده شد، نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیوی و سندرم فانکونی گزارش شده است. تجویز همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED و تنوفوویر DF در بیمارانی که کلیرانس کراتینین تخمینی آنها کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه است توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در ابتدا ثبت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید] و نظارت معمولی بر کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در طول درمان زمانی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با تنوفوویر DF استفاده می شود، انجام دهید. اندازه گیری فسفر سرم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا در معرض خطر نارسایی کلیوی هنگام استفاده با تنوفوویر DF. تجویز همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED و تنوفوویر DF همراه با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک توصیه نمی شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد کوبی سیستات به اطلاعات کامل نسخه تجویزی کوبی سیستات مراجعه کنید.

5.5 خطر عوارض جانبی جدی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، که CYP3A را مهار می کند، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A دریافت می کنند، یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط بیماران PREZCOBIXREBIXRE در حال حاضر در بیمارانی که از قبل توسط CYPREBIXRE یا CYPZA متابولیزه شده اند. ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A را افزایش دهد کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت(های) فعال تشکیل شده توسط CYP3A. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القاء می کنند به ترتیب ممکن است غلظت PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED را افزایش یا کاهش دهد. این فعل و انفعالات ممکن است منجر به موارد زیر شود: عوارض جانبی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود. عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از مواجهه بیشتر با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED. از دست دادن اثر درمانی داروهای همزمان ناشی از قرار گرفتن در معرض کمتر متابولیت(های) فعال. از دست دادن اثر درمانی PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED و ایجاد مقاومت احتمالی از مواجهه کمتر با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED. جدول 2 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هنگامی که با داروهای همزمان استفاده می شود، PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED ممکن است منجر به تداخلات دارویی متفاوتی نسبت به موارد مشاهده شده یا مورد انتظار با داروناویر تجویز شده همزمان با ریتوناویر شود. مکانیسم‌های پیچیده یا ناشناخته تداخلات دارویی مانع از برون‌یابی تداخلات دارویی با داروناویر همراه با ریتوناویر به برخی از تداخلات PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED می‌شود [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.6 داروهای ضد رتروویروسی توصیه نمی شود PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی که نیاز به تقویت فارماکوکینتیک دارند (به عنوان مثال، یک مهارکننده دیگر پروتئاز یا elvitegravir) توصیه نمی شود، زیرا توصیه های دوز برای چنین ترکیباتی ایجاد نشده است و تجویز همزمان ممکن است باعث کاهش غلظت آنتی ویروس شود. منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت می شود. PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در ترکیب با محصولات حاوی اجزای جداگانه PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED (داروناویر و کوبیسیستات) یا با ریتوناویر توصیه نمی شود. برای توصیه های بیشتر در مورد استفاده از PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با سایر عوامل ضد رتروویروسی، [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.7 آلرژی سولفا داروناویر حاوی یک بخش سولفونامید است. بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید را پس از شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED کنترل کنید. در مطالعات بالینی همراه با داروناویر با ریتوناویر، بروز و شدت بثورات در شرکت کنندگان با یا بدون سابقه حساسیت به سولفونامید مشابه بود.

5.8 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت از قبل موجود، و هایپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV-1 که درمان با مهارکننده پروتئاز HIV (PI) دریافت می‌کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در آن دسته از بیمارانی که درمان PI را قطع کردند، هیپرگلیسمی در برخی موارد ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فراوانی را تخمین زد و روابط علی بین درمان HIV PI و این رویدادها ثابت نشده است.

5.9 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن، از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه ها و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت می کنند، مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.10 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله PREZCOBIX درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است، و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان ضد رتروویروسی رخ دهد.

5.11 هموفیلی گزارش هایی از افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های پوستی خود به خود و همارتروز در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با HIV PI گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با HIV PI ادامه یافت یا در صورت قطع درمان مجدداً شروع شد. رابطه علّی بین درمان PI و این اپیزودها ثابت نشده است.

مصرف همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با سایر داروها می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت داروناویر یا کوبی سیستات را تغییر دهند. برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. ( 4 , 5.6 , 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED بر سایر داروها داروناویر تجویز همزمان با cobicistat یک مهارکننده CYP3A و CYP2D6 است. Cobicistat ناقلین زیر را مهار می کند: P-glycoprotein (P-gp)، BCRP، MATE1، OATP1B1 و OATP1B3. بنابراین، مصرف همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A و/یا CYP2D6 متابولیزه می‌شوند یا سوبستراهای P-gp، BCRP، MATE1، OATP1B1 یا OATP1B3 هستند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی و اثرات جانبی این داروها شود که می‌تواند منجر به افزایش اثرات نامطلوب آنها در پلاسما شود. تجویز همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با داروهایی که دارای متابولیت(های) فعال تشکیل شده توسط CYP3A هستند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این متابولیت(های فعال) شود که به طور بالقوه منجر به از دست دادن اثر درمانی آنها می شود (جدول 2 را ببینید).

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED داروناویر توسط CYP3A متابولیزه می شود. کوبی سیستات توسط CYP3A و تا حدودی توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. انتظار می رود مصرف همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED و داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می کنند باعث افزایش کلیرانس داروناویر و کوبی سیستات شود و در نتیجه غلظت داروناویر و کوبی سیستات پلاسما کاهش یابد که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود. مصرف همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED و سایر داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی داروناویر و کوبی سیستات شود (جدول 2 را ببینید).

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 2 توصیه های دوز را برای تداخلات بالینی مرتبط مورد انتظار با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED ارائه می دهد (این جدول شامل همه موارد نیست). این توصیه‌ها بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل میزان مورد انتظار تداخل و احتمال بروز عوارض جانبی جدی یا از دست دادن اثر درمانی است. این جدول شامل نمونه هایی از تداخلات بالقوه قابل توجه است، اما همه را شامل نمی شود، و بنابراین برچسب هر دارویی که با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED تجویز می شود، باید برای اطلاعات مربوط به مسیر متابولیسم، مسیرهای تداخل، خطرات بالقوه، و اقدامات خاصی که باید در رابطه با مصرف همزمان انجام شود، بررسی شود. برای فهرست نمونه هایی از داروهای منع مصرف، [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. جدول 2: تثبیت شده و سایر موارد بالقوه مهم این جدول همه را شامل نمی شود تداخلات دارویی: تغییرات در دوز یا رژیم ممکن است توصیه شود کلاس دارویی همزمان: نمونه های نام دارو اثر بر غلظت دارووویر، کوبی سیستات، یا داروی همزمان ضد ویروس HIV-1: مهارکننده های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs) دیدانوزین ↔ داروناویر ↔ کوبی سیستات ↔ دیدانوزین دیدانوزین باید یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED (با غذا تجویز شود) تجویز شود. عوامل ضد ویروس HIV-1: مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs) efavirenz ↓ cobicistat ↓ darunavir تجویز همزمان با efavirenz توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت در برابر داروناویر شود. etravirine ↓ cobicistat darunavir: اثر ناشناخته مصرف همزمان با اتراویرین توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به داروناویر شود. nevirapine ↓ cobicistat darunavir: اثر ناشناخته مصرف همزمان با nevirapine توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت در برابر داروناویر شود. عوامل ضد ویروس HIV-1: آنتاگونیست های گیرنده CCR5 maraviroc ↑ maraviroc Maraviroc یک سوبسترا از CYP3A است. در صورت تجویز همزمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، بیماران باید maraviroc 150 میلی گرم دو بار در روز دریافت کنند. سایر عوامل آنتاگونیست گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک: آلفازوسین ↑ آلفوزوسین مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند افت فشار خون منع مصرف دارد. آنتی باکتریال ها: کلاریترومایسین، اریترومایسین، تلیترومایسین ↑ داروناویر ↑ کوبی سیستات ↑ آنتی باکتریال آنتی بیوتیک های جایگزین را با استفاده همزمان از PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در نظر بگیرید. عوامل ضد سرطان: داساتینیب، نیلوتینیب ↑ عامل ضد سرطان کاهش دوز یا تنظیم فاصله دوز داساتینیب یا نیلوتینیب ممکن است هنگام تجویز همزمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED ضروری باشد. برای دستورالعمل های دوز، با اطلاعات تجویز دازاتینیب و نیلوتینیب مشورت کنید. وینبلاستین، وین کریستین برای وین کریستین و وینبلاستین، به طور موقت رژیم ضد رتروویروسی حاوی کوبی سیستات را در بیمارانی که با مصرف همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با وینکریستین یا وین بلاستین دچار عوارض هماتولوژیک یا گوارشی قابل توجهی می شوند، در نظر بگیرید. اگر رژیم ضد رتروویروسی باید برای مدت طولانی متوقف شود، یک رژیم تجدید نظر شده را شروع کنید که شامل مهارکننده های CYP3A یا P-gp نمی شود. داروهای ضد انعقاد: داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی (DOACs) apixaban ↑ apixaban به دلیل احتمال افزایش خطر خونریزی، توصیه های دوز برای تجویز همزمان آپیکسابان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED به دوز آپیکسابان بستگی دارد. برای تجویز همزمان با P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A در اطلاعات مربوط به تجویز اپیکسابان به دستورالعمل‌های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. rivaroxaban ↑ rivaroxaban مصرف همزمان ریواروکسابان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. dabigatran etexilate edoxaban ↑ dabigatran ↑ edoxaban برای توصیه های مربوط به مصرف همزمان به اطلاعات تجویز دابیگاتران اتکسیلات یا ادوکسابان مراجعه کنید. توصیه‌های خاص بر اساس اندیکاسیون، عملکرد کلیوی و اثر مهارکننده‌های P-gp تجویز شده همزمان بر غلظت دابیگاتران یا ادوکسابان است. هنگامی که یک DOAC تحت تأثیر CYP3A4 قرار نگیرد، اما توسط P-gp، از جمله دابیگاتران اتکسیلات و ادوکسابان، به طور همزمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED منتقل شود، توصیه می شود. سایر داروهای ضد انعقاد: وارفارین وارفارین: اثر ناشناخته هنگام مصرف همزمان با وارفارین، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را کنترل کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین ↓ داروناویر ↓ کوبی سیستات به دلیل پتانسیل کاهش غلظت پلاسمایی داروناویر، که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود، منع مصرف همزمان دارد. داروهای ضد تشنج با اثرات القای CYP3A که منع مصرف ندارند: به عنوان مثال. اسلی کاربازپین، اکسکاربازپین ↓ کوبی سیستات داروناویر: اثر ناشناخته برای جلوگیری از تغییرات احتمالی در مواجهه با داروهای ضد تشنج یا ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. اگر مصرف همزمان ضروری است، از نظر کمبود یا از دست دادن پاسخ ویروسی نظارت کنید. داروهای ضد تشنجی که توسط CYP3A متابولیزه می شوند: به عنوان مثال. کلونازپام ↑ کلونازپام نظارت بالینی داروهای ضد تشنج توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی: مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs): به عنوان مثال پاروکستین، سرترالین SSRIs: اثرات ناشناخته هنگام تجویز همزمان با SSRIs، TCAs، یا ترازودون، تیتراژ دقیق دوز داروی ضد افسردگی تا اثر مورد نظر، از جمله استفاده از کمترین دوز ممکن اولیه یا نگهدارنده، و نظارت بر پاسخ ضد افسردگی توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs): به عنوان مثال. آمی تریپتیلین، دزیپرامین، ایمی پرامین، نورتریپتیلین ↑ TCA ها سایر داروهای ضد افسردگی: ترازودون ↑ ترازودون ضد قارچ ها: ایتراکونازول، ایساووکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول ↑ داروناویر ↑ داروناویر ↑ داروناویر و کوبی سیستات یا مانیتور کوبی سیستات افزایش یافته است. واکنش ها ↑ ایتراکونازول ↑ کتوکونازول ↑ ایساووکونازول ↔ پوزاکونازول توصیه های دوز خاصی برای تجویز همزمان با این ضد قارچ ها در دسترس نیست. برای افزایش عوارض جانبی ایتراکونازول یا کتوکونازول نظارت کنید. voriconazole voriconazole: عوارض ناشناخته تجویز همزمان با voriconazole توصیه نمی شود مگر اینکه ارزیابی سود/خطر استفاده از voriconazole را توجیه کند. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشیسین مصرف همزمان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات منع مصرف دارد. برای بیماران بدون نارسایی کلیوی یا کبدی: درمان شعله های نقرس – تجویز همزمان کلشیسین: 0.6 میلی گرم (1 قرص) × 1 دوز، به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوره درمان نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس - مصرف همزمان کلشی سین: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی – مصرف همزمان کلشی سین: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). ضد مالاریا: آرتمتر آرتمتر/لومفانترین: اثر لومفانترین ناشناخته: اثر ناشناخته برای کاهش بالقوه اثر ضد مالاریا یا افزایش بالقوه QT نظارت کنید. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفامپین ↓ داروناویر ↓ کوبی سیستات به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت، مصرف همزمان منع مصرف دارد. ریفابوتین ↑ ریفابوتین کوبیسیستات: اثرات داروناویر ناشناخته: اثرات ناشناخته هنگامی که در ترکیب با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED استفاده می شود، دوز توصیه شده ریفابوتین 150 میلی گرم یک روز در میان است. عوارض جانبی مرتبط با ریفابوتین از جمله نوتروپنی و یووئیت را کنترل کنید. ریفاپنتین ↓ داروناویر مصرف همزمان با ریفاپنتین توصیه نمی شود. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون ↑ لورازیدون مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی منع مصرف دارد. pimozide ↑ pimozide مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آریتمی قلبی منع مصرف دارد. به عنوان مثال پرفنازین، ریسپریدون، تیوریدازین ↑ آنتی سایکوتیک کاهش دوز داروهای ضد روان پریشی که توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است در صورت تجویز همزمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED مورد نیاز باشد. کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. بتا بلوکرها: به عنوان مثال. کارودیلول، متوپرولول، تیمولول ↑ بتابلوکرها نظارت بالینی برای تجویز همزمان با بتابلوکرهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند توصیه می شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: به عنوان مثال. آملودیپین، دیلتیازم، فلودیپین، نیفدیپین، وراپامیل ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم نظارت بالینی برای تجویز همزمان با مسدود کننده های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A توصیه می شود. اختلالات قلبی: رانولازین، ایوابرادین ↑ رانولازین ↑ ایوابرادین مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی منع مصرف دارد. dronedarone ↑ dronedarone مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند آریتمی قلبی منع مصرف دارد. سایر داروهای ضد آریتمی مانند آمیودارون، دیسوپیرامید، فلکاینید، لیدوکائین (سیستمیک)، مکزیلتین، پروپافنون، کینیدین ↑ داروهای ضد آریتمی نظارت بالینی در صورت مصرف همزمان با داروهای ضد آریتمی توصیه می شود. دیگوکسین ↑ دیگوکسین هنگام تجویز همزمان با دیگوکسین، دوز دیگوکسین را تیتر کنید و غلظت دیگوکسین را کنترل کنید. کورتیکواستروئیدها: دگزامتازون (سیستمیک) کورتیکواستروئیدها که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شوند: به عنوان مثال بتامتازون بودزونید سیکلسوناید فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون تریامسینولون ↓ داروونویر ↓ کوبی سیستات ↑ کورتیکواستروئیدها مصرف همزمان با دگزامتازون سیستمیک یا سایر کورتیکواستروئیدهای سیستمیک که باعث ایجاد مقاومت CYP3A به ایجاد REZ و کاهش اثرات REZ می شود. PREZCOBIX PED. کورتیکواستروئیدهای جایگزین را در نظر بگیرید. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که قرار گرفتن در معرض آنها به طور قابل توجهی توسط مهار کننده های قوی CYP3A افزایش می یابد، می تواند خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. کورتیکواستروئیدهای جایگزین شامل بکلومتازون، پردنیزون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدها قرار می‌گیرند) باید در نظر گرفته شوند، به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: بوسنتان ↓ داروناویر ↓ کوبی سیستات ↑ بوسنتان شروع بوزنتان در بیمارانی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED مصرف می کنند: در بیمارانی که حداقل 10 روز PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در بیمارانی که از bosentan استفاده می کنند: استفاده از bosentan را حداقل 36 ساعت قبل از شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. تغییر داروونویر همراه با ریتوناویر به PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در بیمارانی که بوسنتان مصرف می کنند: دوز بوسنتان را حفظ کنید. مشتقات ارگوت: به عنوان مثال. دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونووین ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند سمیت حاد ارگوت که با اسپاسم عروق محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود، منع مصرف دارد. ویروس هپاتیت C (HCV): داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم: elbasvir/grazoprevir ↑ elbasvir/grazoprevir مصرف همزمان به دلیل احتمال افزایش خطر افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) منع مصرف دارد. گلکاپرویر/پیبرنتاسویر ↑ گلکاپرویر ↑ پیبرنتاسویر تجویز همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با گلکاپرویر/پیبرنتاسویر توصیه نمی شود. محصول گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ داروناویر ↓ کوبی سیستات به دلیل پتانسیل کاهش غلظت پلاسمایی داروناویر، که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود، مصرف همزمان منع مصرف دارد. داروهای ضد بارداری هورمونی: هنگام استفاده همزمان از داروهای ضد بارداری حاوی استروژن با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، اشکال اضافی یا جایگزین (غیر هورمونی) پیشگیری از بارداری باید در نظر گرفته شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. دروسپیرنون/اتینیل استرادیول ↑ دراسپیرنون ↓ اتینیل استرادیول برای تجویز همزمان با دروسپیرنون، به دلیل پتانسیل هیپرکالمی، نظارت بالینی توصیه می شود. سایر داروهای ضد بارداری پروژستین/استروژن پروژستین: اثرات استروژن ناشناخته: اثرات ناشناخته هیچ اطلاعاتی برای ارائه توصیه هایی در مورد تجویز همزمان با سایر داروهای ضد بارداری هورمونی در دسترس نیست. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین، سیرولیموس، تاکرولیموس ↑ سرکوب کننده های ایمنی این عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی توسط CYP3A متابولیزه می شوند. نظارت بر داروی درمانی با مصرف همزمان توصیه می شود سرکوب کننده ایمنی / نئوپلاستیک: اورولیموس ↑ سرکوب کننده های ایمنی تجویز همزمان اورولیموس و پرزکوبیکس یا پرزکوبیکس PED توصیه نمی شود. irinotecan حداقل 1 هفته قبل از شروع درمان با irinotecan مصرف PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED را قطع کنید. PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED را با irinotecan تجویز نکنید، مگر اینکه هیچ جایگزین درمانی وجود نداشته باشد. آگونیست بتا استنشاقی: سالمترول ↑ سالمترول مصرف همزمان با سالمترول توصیه نمی شود و ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. عوامل اصلاح کننده لیپید مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: لوواستاتین، سیمواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی مانند میوپاتی از جمله رابدومیولیز، منع مصرف دارد. آتورواستاتین، فلوواستاتین، پیتاواستاتین، پراواستاتین، روزوواستاتین ↑ آتورواستاتین ↑ فلوواستاتین ↑ پراواستاتین ↑ روزوواستاتین پیتاواستاتین: اثر ناشناخته برای آتورواستاتین، فلوواستاتین، پیتاواستاتین، پراواستاتین، و روزوواستاتین، با کمترین دوز توصیه شده شروع کنید و در حین نظارت بر ایمنی (مانند میوپاتی) تیتر کنید. دوز توصیه شده با آتورواستاتین یا روزوواستاتین به شرح زیر است: دوز آتورواستاتین نباید از 20 میلی گرم در روز تجاوز کند. دوز مصرفی روزوواستاتین نباید بیشتر از 20 میلی گرم در روز باشد. لومیتاپید ↑ لومیتاپید مصرف همزمان به دلیل پتانسیل افزایش قابل توجه ترانس آمینازها مرتبط با افزایش غلظت پلاسمایی لومیتاپید منع مصرف دارد. مسکن های مخدر متابولیزه شده توسط CYP3A: به عنوان مثال. فنتانیل، اکسی کدون ↑ فنتانیل ↑ اکسی کدون نظارت دقیق بر اثرات درمانی و عوارض جانبی مرتبط با مسکن های مخدر متابولیزه شده با CYP3A (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) با تجویز همزمان توصیه می شود. ترامادول ↑ ترامادول ممکن است برای ترامادول با مصرف همزمان دوز کاهش یابد. مسکن های مخدر برای درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان، متادون بوپرنورفین یا بوپرنورفین/نالوکسان: اثرات متادون ناشناخته: اثرات ناشناخته شروع بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون در بیمارانی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED مصرف می کنند: با احتیاط دوزکوبیکس، بوپره نوروفینال یا بوپره نوروفینال بوپرینوکست متادون به اثر مورد نظر؛ از کمترین دوز اولیه یا نگهداری ممکن استفاده کنید. شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در بیمارانی که بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون مصرف می کنند: ممکن است نیاز به تنظیم دوز برای بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون باشد. علائم و نشانه های بالینی را کنترل کنید. آنتاگونیست مواد افیونی نالوکسگل ↑ نالوکسگل تجویز همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED و نالوکسگل به دلیل احتمال تسریع علائم ترک مواد افیونی منع مصرف دارد. مهارکننده های فسفودی استراز PDE-5: به عنوان مثال. آوانافیل، سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ مهارکننده‌های PDE-5 مصرف همزمان با آوانافیل توصیه نمی‌شود، زیرا یک رژیم دوز ایمن و موثر آوانافیل ایجاد نشده است. مصرف همزمان با مهارکننده های PDE-5 ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE-5 از جمله افت فشار خون، سنکوپ، اختلالات بینایی و پریاپیسم شود. استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): مصرف همزمان با سیلدنافیل مورد استفاده برای PAH به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی مرتبط با سیلدنافیل (که شامل اختلالات بینایی، افت فشار خون، نعوظ طولانی مدت و سنکوپ است) منع مصرف دارد. تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED توصیه می شود: شروع تادالافیل در بیمارانی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED مصرف می کنند: در بیمارانی که PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED را حداقل به مدت یک هفته دریافت می کنند، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در بیمارانی که تادالافیل مصرف می کنند: از مصرف تادالافیل در طول شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED خودداری کنید. تادالافیل را حداقل 24 ساعت قبل از شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED متوقف کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. بیمارانی که از داروناویر تجویز شده همزمان با ریتوناویر به PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED تغییر می کنند: دوز تادالافیل را حفظ کنید. استفاده از مهارکننده‌های PDE-5 برای اختلال نعوظ: سیلدنافیل در یک دوز منفرد بیش از 25 میلی‌گرم در 48 ساعت، واردنافیل با دوز منفرد بیش از 2.5 میلی‌گرم در 72 ساعت، یا تادالافیل با دوز منفرد بیش از 10 میلی‌گرم در 72 ساعت می‌توان در مانیتورینگ افزایش یافته PDE با دوز 10 میلی‌گرم استفاده کرد. مهارکننده تجمع پلاکتی: ticagrelor ↑ ticagrelor مصرف همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED و ticagrelor توصیه نمی شود. کلوپیدوگرل ↓ کلوپیدوگرل متابولیت فعال مصرف همزمان PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED با کلوپیدوگرل به دلیل کاهش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. پراسوگرل ↔ متابولیت فعال پراسوگرل هنگامی که پراسوگرل همزمان با پرزکوبیکس یا پرزکوبیکس PED تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. آرام بخش ها/ خواب آورها: میدازولام، تریازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام خوراکی به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آرامبخشی طولانی یا افزایش یافته یا دپرسیون تنفسی، منع مصرف دارد. تریازولام و میدازولام خوراکی به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شوند. مصرف همزمان تریازولام یا میدازولام خوراکی با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED ممکن است باعث افزایش زیادی در غلظت این بنزودیازپین ها شود. متابولیزه شده توسط CYP3A: به عنوان مثال. بوسپیرون، دیازپام، استازولام، زولپیدم ↑ آرامبخش ها/ خواب آورها با مصرف همزمان، تیتراسیون با آرامبخش ها/ خواب آورهای متابولیزه شده توسط CYP3A توصیه می شود و دوز کمتری از آرامبخش ها/ خواب آورها باید با نظارت برای افزایش و طولانی شدن اثرات یا عوارض جانبی در نظر گرفته شود. میدازولام تزریقی وریدی تجویز همزمان میدازولام تزریقی باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرامبخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز برای میدازولام تزریقی باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. داروهای ضد اسپاسم ادراری فزوترودین ↑ فزوترودین هنگامی که فزوترودین همزمان با پرزکوبیکس یا پرزکوبیکس PED تجویز می شود، از دوز 4 میلی گرم فزوترودین یک بار در روز تجاوز نکنید. سولیفناسین ↑ سولیفناسین هنگامی که سولیفناسین همزمان با پرزکوبیکس یا پرزکوبیکس PED تجویز می شود، از دوز 5 میلی گرم سولیفناسین یک بار در روز تجاوز نکنید.

7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED تداخلات دارویی مرتبط بالینی با مصرف همزمان داروناویر و کوبی سیستات با ریلپیویرین، دولوتگراویر، رالتگراویر، امتریکنوویرابیتات، امتریکنوویرابیتابین، مشاهده نشده یا پیش بینی نشده است. آلافنامید، تنوفوویر DF، لامیوودین، استاوودین، زیدوودین یا اصلاح کننده اسید داروها (ضد اسیدها، آنتاگونیست های گیرنده H2، مهارکننده های پمپ پروتون).

بارداری: PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در دوران بارداری توصیه نمی شود به دلیل قرار گرفتن در معرض بسیار کمتر داروناویر و کوبی سیستات در دوران بارداری. (8.1، 12.3) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) اطفال: برای کودکان زیر 3 سال یا با وزن کمتر از 15 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا در سه ماهه دوم و سوم قرار گرفتن در معرض داروونویر و کوبیسیستات بسیار کمتر است [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. مطالعه‌ای که فارماکوکینتیک داروهای ضد رتروویروسی را در دوران بارداری ارزیابی کرد، قرار گرفتن در معرض داروناویر و کوبی‌سیستات را در سه ماهه دوم و سوم در مقایسه با دوره پس از زایمان نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید) و [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. با این حال، داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی داروونویر و کوبی‌سیستات در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصدی در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هنگامی که اجزای PREZCOBIX به طور جداگانه در مواجهه با داروناویر کمتر از 1 (موش و خرگوش) و 3 بار (موش صحرایی) و در مواجهه با کوبی سیستات 1.6 (موش) و 3.8 (خرگوش) برابر با این دوزهای توصیه شده روزانه PREZCO توسط انسان در معرض قرار گرفتن در معرض داروناویر قرار گرفتند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. ) . هنگامی که کوبی سیستات از طریق شیردهی به موش ها در معرض قرار گرفتن با کوبی سیستات تا 1.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی توصیه شده تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. ملاحظات بالینی در دوران بارداری توصیه نمی شود PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا قرار گرفتن در معرض قابل توجهی کمتر داروونویر و کوبیسیستات در دوران بارداری (به داده ها مراجعه کنید) و [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED نباید در افراد باردار شروع شود. یک رژیم جایگزین برای افرادی که در طول درمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED باردار می شوند توصیه می شود. داده‌های انسانی PREZCOBIX در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی روی 7 شرکت‌کننده باردار که قبل از ثبت‌نام، PREZCOBIX (800 میلی‌گرم/150 میلی‌گرم) مصرف می‌کردند و مایل به ماندن در PREZCOBIX در طول مطالعه بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. دوره مطالعه شامل سه ماهه دوم و سوم و تا 12 هفته پس از زایمان بود. شش شرکت کننده باردار کارآزمایی را تکمیل کردند. قرار گرفتن در معرض داروناویر و کوبیسیستات به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی در سه ماهه دوم و سوم بارداری در مقایسه با پس از زایمان به طور قابل توجهی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از هر 6 شرکت کننده باردار که مطالعه را تکمیل کردند، یک نفر با نارسایی ویروسی با HIV-1 RNA > 1000 کپی در میلی لیتر از ویزیت سه ماهه سوم تا دوره پس از زایمان تجربه کرد. پنج شرکت کننده باردار پاسخ ویروسی (HIV-1 RNA <50 کپی در میلی لیتر) در طول دوره مطالعه داشتند. هیچ داده بالینی در مورد پاسخ ویروسی هنگام شروع مصرف پرزکوبیکس در دوران بارداری وجود ندارد. گزارش های آینده نگر از آوریل مربوط به کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی هایی که در معرض اجزای PREZCOBIX قرار گرفته اند با نرخ نقص اصلی تولد در پس زمینه ایالات متحده مقایسه می شود. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. هیچ یافته ایمنی مرتبط بالینی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده PREZCOBIX در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 وجود نداشت. داروناویر: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 980 مواجهه با رژیم‌های حاوی داروناویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 660 مورد در سه ماهه اول و بیش از 320 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در سه ماهه اول تولد 3.6% تا 3.3% بود (95.3%). قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی داروناویر و 2.5٪ (95٪ CI: 1.1٪ تا 4.8٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی داروناویر. Cobicistat: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 570 مواجهه با رژیم های حاوی کوبیسیستات در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 480 مورد در سه ماهه اول و بیش از 80 مورد در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 3.7% و 1.7% CI: 1.7% (95.5%) بود (95.5%). (95% CI: 0.0٪ تا 6.2٪ با سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، به رژیم های حاوی کوبی سیستات. داده های حیوانی داروناویر: مطالعات تولیدمثلی که با داروناویر انجام شد، هیچ گونه سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته را در موش‌ها (دوزهای 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز حاملگی (GD) 6 تا 15 با داروونویر به تنهایی) و موش‌ها (دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم از GD 7-19 در حضور یا عدم حضور یا عدم حضور ریتوناویر تا 10 نوبت) نشان نداد. mg/kg/day از GD 8-20 با داروناویر به تنهایی). در این مطالعات، مواجهه با داروناویر (براساس AUC) در موش‌ها (3 برابر) بیشتر بود، در حالی که در موش‌ها و خرگوش‌ها، مواجهه کمتر (کمتر از 1 برابر) در مقایسه با مواردی که در انسان با دوز بالینی توصیه شده دارووویر تجویز شده همراه با ریتوناویر به دست آمد. کوبی سیستات: کوبی سیستات به صورت خوراکی به موش های باردار در دوزهای تا 125 میلی گرم/کیلوگرم در روز در GD 6-17 تجویز شد. افزایش در کاهش پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین در دوز سمی مادر 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در زنان باردار 1.6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبیسیستات بود. در خرگوش‌های باردار، کوبی‌سیستات به صورت خوراکی با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول 7-20 GD تجویز شد. در بالاترین دوز mg/kg/day 100 هیچ اثر مادر یا جنین/جنین مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 3.8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبی سیستات بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای تا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم از GD 6 تا روزهای 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. در دوزهای 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، نه سمیت مادری و نه رشدی مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) در این دوز 1.2 برابر مواجهه انسان با دوز توصیه شده روزانه کوبی سیستات بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داروناویر یا کوبی سیستات در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داروناویر و کوبیسیستات در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان بدون HIV-1)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان مبتلا به HIV-1) و (3) واکنش‌های جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می‌شود. داده‌های حیوانی داروناویر: مطالعات روی موش‌ها (داروناویر به تنهایی یا همراه با ریتوناویر) نشان داده‌اند که داروناویر در شیر دفع می‌شود. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، کاهش افزایش وزن توله‌سگ به دلیل قرار گرفتن نوزادان در معرض مواد دارویی از طریق شیر مشاهده شد. حداکثر قرار گرفتن در معرض پلاسمایی مادر با داروناویر (تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم با ریتوناویر) تقریباً 50 درصد از میزان مواجهه با دوز بالینی توصیه شده داروناویر همراه با ریتوناویر در انسان بود. Cobicistat: در طول مطالعه سم شناسی رشدی قبل و بعد از تولد در دوزهای تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین نسبت شیر ​​کوبی سیستات به پلاسما تا 1.9 2 ساعت پس از تجویز روی موش ها در روز 10 شیردهی اندازه گیری شد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری، هنگام استفاده همزمان از داروهای ضد بارداری حاوی استروژن با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED، اشکال اضافی یا جایگزین (غیر هورمونی) پیشگیری از بارداری باید در نظر گرفته شود. برای تجویز همزمان با دروسپیرنون، به دلیل احتمال هیپرکالمی، نظارت بالینی توصیه می شود. هیچ داده ای برای ارائه توصیه هایی در مورد تجویز همزمان با سایر داروهای ضد بارداری هورمونی در دسترس نیست [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی PREZCOBIX و PREZCOBIX PED برای درمان HIV-1 در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر با وزن حداقل 15 کیلوگرم از طریق کارآزمایی با اجزای PREZCOBIX و PREZCOBIX PED ثابت شد. استفاده از PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در این گروه با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک، ایمنی و ویروسی اضافی از مطالعه اجزای PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED (کارآزمایی GS-US-216-216-0118 شرکت کنندگان با HIV سن کمتر از 0128 سال با HIV) پشتیبانی می شود. [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید، و مطالعات بالینی (14.2) ] . ایمنی و اثربخشی PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در کودکان با وزن کمتر از 15 کیلوگرم ثابت نشده است. داروناویر، یکی از اجزای PREZCOBIX و PREZCOBIX PED در کودکان زیر 3 سال به دلیل سمیت و مرگ و میر مشاهده شده در موش های صحرایی جوان که با داروناویر دوز شده اند، توصیه نمی شود. داده های سمیت حیوانات جوان داروناویر: در یک مطالعه سمیت نوجوانان که در آن موش‌ها مستقیماً داروونویر (تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم) مصرف کردند، مرگ‌ها از روز 5 پس از زایمان در سطوح قرار گرفتن در معرض پلاسما در محدوده 0.1 تا 1.0 سطوح قرار گرفتن در معرض انسان رخ داد. در یک مطالعه سم شناسی 4 هفته ای موش، زمانی که دوز در روز 23 پس از زایمان (معادل 2 تا 3 سالگی انسان) آغاز شد، هیچ مرگی با قرار گرفتن در معرض پلاسما (در ترکیب با ریتوناویر) 2 برابر سطح قرار گرفتن در پلاسمای انسان مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی PREZCOBIX شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، در تجویز و نظارت بر PREZCOBIX در بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کبدی هیچ کارآزمایی بالینی با داروناویر همراه با کوبی سیستات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشد و تأثیر نارسایی کبدی بر مواجهه با داروناویر در صورت مصرف همزمان با کوبی سیستات ارزیابی نشده است. بر اساس توصیه‌های دارووویر تجویز همزمان با ریتوناویر، تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​ضروری نیست. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک یا ایمنی در مورد استفاده از داروناویر در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در دسترس نیست. بنابراین، PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی کارآزمایی نارسایی کلیوی برای داروناویر تجویز همزمان با کوبی سیستات انجام نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نشان داده شده است که کوبی سیستات باعث کاهش کلیرانس تخمینی کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیه می شود. توصیه های دوز برای داروهایی که نیاز به تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی دارند در صورت استفاده همراه با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در دسترس نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED قرار گرفته اند نظارت می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا در سه ماهه دوم و سوم قرار گرفتن در معرض داروونویر و کوبیسیستات بسیار کمتر است [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. مطالعه‌ای که فارماکوکینتیک داروهای ضد رتروویروسی را در دوران بارداری ارزیابی کرد، قرار گرفتن در معرض داروناویر و کوبی‌سیستات را در سه ماهه دوم و سوم در مقایسه با دوره پس از زایمان نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید) و [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. با این حال، داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی داروونویر و کوبی‌سیستات در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصدی در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هنگامی که اجزای PREZCOBIX به طور جداگانه در مواجهه با داروناویر کمتر از 1 (موش و خرگوش) و 3 بار (موش صحرایی) و در مواجهه با کوبی سیستات 1.6 (موش) و 3.8 (خرگوش) برابر با این دوزهای توصیه شده روزانه PREZCO توسط انسان در معرض قرار گرفتن در معرض داروناویر قرار گرفتند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. ) . هنگامی که کوبی سیستات از طریق شیردهی به موش ها در معرض قرار گرفتن با کوبی سیستات تا 1.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی توصیه شده تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. ملاحظات بالینی در دوران بارداری توصیه نمی شود PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا قرار گرفتن در معرض قابل توجهی کمتر داروونویر و کوبیسیستات در دوران بارداری (به داده ها مراجعه کنید) و [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED نباید در افراد باردار شروع شود. یک رژیم جایگزین برای افرادی که در طول درمان با PREZCOBIX یا PREZCOBIX PED باردار می شوند توصیه می شود. داده‌های انسانی PREZCOBIX در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی روی 7 شرکت‌کننده باردار که قبل از ثبت‌نام، PREZCOBIX (800 میلی‌گرم/150 میلی‌گرم) مصرف می‌کردند و مایل به ماندن در PREZCOBIX در طول مطالعه بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. دوره مطالعه شامل سه ماهه دوم و سوم و تا 12 هفته پس از زایمان بود. شش شرکت کننده باردار کارآزمایی را تکمیل کردند. قرار گرفتن در معرض داروناویر و کوبیسیستات به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی در سه ماهه دوم و سوم بارداری در مقایسه با پس از زایمان به طور قابل توجهی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از هر 6 شرکت کننده باردار که مطالعه را تکمیل کردند، یک نفر با نارسایی ویروسی با HIV-1 RNA > 1000 کپی در میلی لیتر از ویزیت سه ماهه سوم تا دوره پس از زایمان تجربه کرد. پنج شرکت کننده باردار پاسخ ویروسی (HIV-1 RNA <50 کپی در میلی لیتر) در طول دوره مطالعه داشتند. هیچ داده بالینی در مورد پاسخ ویروسی هنگام شروع مصرف پرزکوبیکس در دوران بارداری وجود ندارد. گزارش های آینده نگر از آوریل مربوط به کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی هایی که در معرض اجزای PREZCOBIX قرار گرفته اند با نرخ نقص اصلی تولد در پس زمینه ایالات متحده مقایسه می شود. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. هیچ یافته ایمنی مرتبط بالینی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده PREZCOBIX در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 وجود نداشت. داروناویر: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 980 مواجهه با رژیم‌های حاوی داروناویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 660 مورد در سه ماهه اول و بیش از 320 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در سه ماهه اول تولد 3.6% تا 3.3% بود (95.3%). قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی داروناویر و 2.5٪ (95٪ CI: 1.1٪ تا 4.8٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی داروناویر. Cobicistat: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 570 مواجهه با رژیم های حاوی کوبیسیستات در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 480 مورد در سه ماهه اول و بیش از 80 مورد در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 3.7% و 1.7% CI: 1.7% (95.5%) بود (95.5%). (95% CI: 0.0٪ تا 6.2٪ با سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، به رژیم های حاوی کوبی سیستات. داده های حیوانی داروناویر: مطالعات تولیدمثلی که با داروناویر انجام شد، هیچ گونه سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته را در موش‌ها (دوزهای 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز حاملگی (GD) 6 تا 15 با داروونویر به تنهایی) و موش‌ها (دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم از GD 7-19 در حضور یا عدم حضور یا عدم حضور ریتوناویر تا 10 نوبت) نشان نداد. mg/kg/day از GD 8-20 با داروناویر به تنهایی). در این مطالعات، مواجهه با داروناویر (براساس AUC) در موش‌ها (3 برابر) بیشتر بود، در حالی که در موش‌ها و خرگوش‌ها، مواجهه کمتر (کمتر از 1 برابر) در مقایسه با مواردی که در انسان با دوز بالینی توصیه شده دارووویر تجویز شده همراه با ریتوناویر به دست آمد. کوبی سیستات: کوبی سیستات به صورت خوراکی به موش های باردار در دوزهای تا 125 میلی گرم/کیلوگرم در روز در GD 6-17 تجویز شد. افزایش در کاهش پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین در دوز سمی مادر 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در زنان باردار 1.6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبیسیستات بود. در خرگوش‌های باردار، کوبی‌سیستات به صورت خوراکی با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول 7-20 GD تجویز شد. در بالاترین دوز mg/kg/day 100 هیچ اثر مادر یا جنین/جنین مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 3.8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبی سیستات بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای تا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم از GD 6 تا روزهای 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. در دوزهای 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، نه سمیت مادری و نه رشدی مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) در این دوز 1.2 برابر مواجهه انسان با دوز توصیه شده روزانه کوبی سیستات بود.

12.1 مکانیسم عمل PREZCOBIX و PREZCOBIX PED ترکیباتی با دوز ثابت از یک داروی ضد ویروس HIV-1، داروونویر و یک مهارکننده CYP3A، cobicistat هستند [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology Separate thorough QT trials have been conducted for darunavir co-administered with ritonavir and for cobicistat. The effect of darunavir co-administered with cobicistat on the QT interval has not been evaluated. Darunavir : In a thorough QT/QTc study in 40 healthy participants, darunavir doses (co-administered with 100 mg ritonavir) of approximately 2 times the recommended darunavir dose did not affect the QT/QTc interval. Cobicistat : The effect of a single dose of cobicistat 250 mg and 400 mg (approximately 1.7 and 2.7 times the recommended dose) on QTc interval was evaluated in a randomized, placebo- and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) four-period crossover thorough QT trial in 48 healthy participants. In this trial, no significant QTc prolongation effect of cobicistat was detected. The dose of 400 mg cobicistat is expected to provide information on a high exposure clinical scenario. Prolongation of the PR interval was noted in participants receiving cobicistat in the same trial. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in PR from placebo after baseline-correction was 9.5 (12.1) msec for 250 mg and 20.2 (22.8) msec for 400 mg of cobicistat . Effects on Serum Creatinine Cobicistat : The effect of cobicistat on serum creatinine was investigated in a trial in participants with normal renal function (eGFR ≥80 mL/min, N=12) and mild-to-moderate renal impairment (eGFR 50–79 mL/min, N=18). A statistically significant decrease in the estimated glomerular filtration rate, calculated by Cockcroft-Gault method (eGFR CG ) from baseline, was observed after 7 days of treatment with cobicistat 150 mg among participants with normal renal function (-9.9 ± 13.1 mL/min) and mild-to-moderate renal impairment (-11.9 ± 7.0 mL/min). No statistically significant changes in eGFR CG were observed compared to baseline for participants with normal renal function or mild-to-moderate renal impairment 7 days after cobicistat was discontinued. The actual glomerular filtration rate, as determined by the clearance of probe drug iohexol, was not altered from baseline following treatment of cobicistat among participants with normal renal function and mild-to-moderate renal impairment, indicating that cobicistat inhibits tubular secretion of creatinine, reflected as a reduction in eGFR CG , without affecting the actual glomerular filtration rate.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of darunavir co-administered with cobicistat (150 mg) have been evaluated in healthy adults and in adults with HIV-1. Darunavir is primarily metabolized by CYP3A. Cobicistat inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir. Under fed (535 total kcal, 171 kcal from fat, 268 kcal from carbohydrates, 96 kcal from protein) and fasted conditions in healthy participants, the 90% confidence intervals when comparing darunavir exposure between PREZCOBIX (800 mg/150 mg) and darunavir 800 mg co-administered with cobicistat 150 mg as single entities were within 80–125%. No clinically significant difference was observed between PREZCOBIX (675 mg/150 mg) and darunavir 675 mg co-administered with cobicistat 150 mg as single entities under fed conditions in healthy adults. No clinically significant difference was observed between PREZCOBIX PED (600 mg/90 mg) and darunavir suspension (100 mg/mL) at a dose of 600 mg co-administered with cobicistat 90 mg as single entities under fed conditions in healthy adults. Darunavir exposure when comparing darunavir co-administered with cobicistat (as single entities) to darunavir co-administered with ritonavir was evaluated in a relative bioavailability trial [see cobicistat full prescribing information]. Table 3 displays the pharmacokinetic estimates of darunavir after oral administration of darunavir 800 mg co-administered with ritonavir 100 mg once daily (based on sparse sampling in 335 participants in Trial TMC114-C211 and 280 participants in Trial TMC114-C229) and darunavir 800 mg co-administered with cobicistat 150 mg once daily administered as single entities (based on sparse sampling in 298 participants in Trial GS-US-216-0130) to HIV-1 participants. Table 3: Pharmacokinetic Estimates of Darunavir as Darunavir 800 mg Co-administered with Ritonavir 100 mg Once Daily (Trial TMC114-C211, 48 Week Analysis and Trial TMC114-C229, 48 Week Analysis) and Darunavir 800 mg Co-administered with Cobicistat 150 mg Once Daily (Trial GS-US-216-0130, 24 Week Analysis) Trial TMC114-C211 (treatment-naïve) Darunavir 800 mg co-administered with ritonavir 100 mg once daily Trial TMC114-C229 (treatment-experienced) Darunavir 800 mg co-administered with ritonavir 100 mg once daily Trial GS-US-216-0130 (treatment-naïve and experienced) Darunavir 800 mg co-administered with cobicistat 150 mg once daily Parameter N=335 N=280 N=298 AUC 0–24h =area under the concentration-time curve over a 24-hour dosing interval at steady state; C 0h =plasma concentration at the end of a 24-hour dosing interval at steady state; N=number of participants; SD=standard deviation AUC 0–24h (ng∙h/mL) Mean ± SD 93026 ± 27050 93334 ± 28626 100152 ± 32042 Median (Range) 87854 (45000–219240) 87788 (45456–236920) 96900 (34500–224000) C 0h (ng/mL) Mean ± SD 2282 ± 1168 2160 ± 1201 2043 ± 1257 Median (Range) 2041 (368–7242) 1896 (184–7881) 1875 (70–6890) Absorption and Bioavailability In healthy participants, under fed conditions, when single doses of the darunavir and cobicistat fixed-dose combination tablet were administered, the maximum plasma concentration was achieved within approximately 4 to 4.5 hours for darunavir and approximately 4 to 5 hours for cobicistat. Effects of Food on Oral Absorption When compared to fasted conditions, administration of PREZCOBIX (800 mg/150 mg) to healthy adult participants with a high-fat meal (965 total kcal: 129 kcal from protein, 236 kcal from carbohydrates and 600 kcal from fat) resulted in a 70% increase in AUC (0–inf) and a 127% increase in C max for darunavir. Cobicistat exposures were not affected by food. PREZCOBIX or PREZCOBIX PED should be taken with food. Distribution Darunavir : Darunavir is approximately 95% bound to plasma proteins. Darunavir binds primarily to plasma alpha 1-acid glycoprotein (AAG). Cobicistat : Cobicistat is 97–98% bound to human plasma proteins and the mean blood–to-plasma ratio was approximately 0.5. Metabolism Darunavir : In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism. Darunavir is extensively metabolized by CYP enzymes, primarily by CYP3A. A mass balance trial in healthy participants showed that after single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir co-administered with 100 mg ritonavir, the majority of the radioactivity in the plasma was due to darunavir. At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 90% less than the activity of darunavir against wild-type HIV-1. Cobicistat : Cobicistat is metabolized by CYP3A and to a minor extent by CYP2D6 enzymes and does not undergo glucuronidation. Elimination Darunavir : A mass balance trial in healthy participants showed that after single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir co-administered with 100 mg ritonavir, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14 C-darunavir was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in feces and urine, respectively. When single doses of the darunavir and cobicistat fixed-dose combination tablet were administered, the terminal elimination half-life of darunavir was approximately 7 hours under fed conditions. Cobicistat : When single doses of the darunavir and cobicistat fixed-dose combination tablet were administered, the terminal elimination half-life of cobicistat was approximately 4 hours under fed conditions. With single dose administration of 14 C-cobicistat after multiple dosing of cobicistat for six days, the mean percent of the administered dose excreted in feces and urine was 86.2% and 8.2%, respectively. Specific Populations Hepatic Impairment Darunavir : Darunavir is primarily metabolized by the liver. The steady-state pharmacokinetic parameters of darunavir were similar after multiple dose co-administration of darunavir 600 mg co-administered with ritonavir 100 mg twice daily to participants with normal hepatic function (n=16), mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, n=8), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, n=8). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Cobicistat : Cobicistat is primarily metabolized by the liver. A trial evaluating the pharmacokinetics of cobicistat was performed in participants with moderate hepatic impairment. No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) and healthy participants. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of cobicistat has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatitis B or Hepatitis C Virus Co-Infection Darunavir : In participants with HIV-1 taking darunavir co-administered with ritonavir, the 48 week analysis of the data from clinical studies in participants with HIV-1 indicated that hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection status had no apparent effect on the exposure of darunavir. The effect of hepatitis B and/or C virus infection on the pharmacokinetics of PREZCOBIX or PREZCOBIX PED have not been evaluated. Renal Impairment Darunavir : Population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in participants with HIV-1 with moderate renal impairment taking darunavir co-administered with ritonavir (creatinine clearance between 30–60 mL/min, n=20). There are no pharmacokinetic data available in participants with HIV-1 with severe renal impairment or end stage renal disease taking darunavir co-adminstered with either ritonavir or cobicistat [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Cobicistat : A trial of the pharmacokinetics of cobicistat was performed in non-HIV participants with severe renal impairment (estimated creatinine clearance below 30 mL/min). No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with severe renal impairment and healthy participants [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Gender Darunavir : In participants with HIV-1 taking darunavir co-administered with ritonavir, population pharmacokinetic analysis showed higher mean darunavir exposure in females compared to males. This difference is not clinically relevant. Cobicistat : No clinically relevant pharmacokinetic differences have been observed between men and women for cobicistat. Race Darunavir : Population pharmacokinetic analysis of darunavir in participants with HIV-1 taking darunavir co-administered with ritonavir indicated that race had no apparent effect on the exposure to darunavir. Cobicistat : Population pharmacokinetic analysis of cobicistat in participants with HIV-1 indicated that race had no clinically relevant effect on the exposure of cobicistat. Geriatric Patients Darunavir : In participants with HIV-1 taking darunavir co-administered with ritonavir, population pharmacokinetic analysis showed no considerable differences in darunavir pharmacokinetics for ages 18 to 75 years compared to ages greater than or equal to 65 years (n=12) [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Cobicistat : Insufficient data are available to determine whether potential differences exist in the pharmacokinetics of cobicistat in geriatric (65 years of age and older) participants compared to younger participants. Pediatrics Weighing at Least 15 kg Available pharmacokinetic data for the different components of PREZCOBIX and PREZCOBIX PED indicate that there were no clinically relevant differences in darunavir exposure between adults and adolescents or children weighing at least 15 kg (see Table 4 ). Cobicistat exposures were similar between adults and adolescents but higher in children aged 3 to less than 12 years, weighing at least 15 kg to <40 kg. The difference observed in children for cobicistat is not considered clinically relevant. Table 4: Pharmacokinetic Estimates Comparison of Darunavir AUC 0–24h and C 0h in Pediatric and Adult Studies Parameter GS-US-216-0128 in Participants Aged ≥3 Years and Weighing ≥ 15 to <25 kg GS-US-216-0128 in Participants Aged ≥ 6 to < 12 Years and Weighing ≥ 25 to < 40 kg GS-US-216-0128 in Participants Aged ≥ 12 to < 18 Years and Weighing ≥ 40 kg TMC114FD2HTX3001 in Adult Participants DRV 600 mg/COBI 90 mg DRV 675 mg/COBI 150 mg DRV 800 mg/COBI 150 mg DRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC 200 mg/TAF 10 mg N=11 N=8 N=8 N=355 AUC 0–24h =area under the concentration-time curve over a 24-hour dosing interval at steady state; C 0h =plasma concentration at the end of a 24-hour dosing interval at steady state; COBI=cobicistat; DRV=darunavir; FTC=emtricitabine; N=number of participants; TAF=tenofovir alafenamide AUC 0–24h (ng ∙ h/mL) Mean ± standard deviation 146,477 ± 40,055 92,052 ± 17,254 69,474 ± 10,359 87,909 ± 20,232 C 0h (ng/mL) 2,265 ± 1,293 1,345 ± 569 938 ± 445 1,899 ± 759 Pregnancy and Postpartum The exposure to total and unbound darunavir boosted with cobicistat after intake of PREZCOBIX (800 mg/150 mg) once daily as part of an antiretroviral regimen was substantially lower during the second and third trimesters of pregnancy compared with 6–12 weeks postpartum (see Table 5 and Figure 1 ). Table 5: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir after Administration of PREZCOBIX Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy, and Postpartum Parameter 2 nd Trimester of pregnancy N=7 3 rd Trimester of pregnancy N=6 Postpartum (6–12 weeks) N=6 C max =maximum plasma concentration at steady state; AUC 0–24h =area under the concentration-time curve over a 24-hour dosing interval at steady state; C min =minimum plasma concentration at steady state C max (ng/mL) Mean ± standard deviation 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 AUC 0–24h (ng∙h/mL) 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 C min (ng/mL) 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-Subject Comparison) of Total and Unbound Darunavir and Total Cobicistat after Administration of PREZCOBIX at 800/150 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio (i.e. second or third trimester / postpartum). Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Drug Interactions Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A and, to a minor extent, by CYP2D6. Darunavir co-administered with cobicistat is an inhibitor of CYP3A and CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transporters: P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1, and OATP1B3. Based on in vitro data, cobicistat is not expected to induce CYP1A2 or CYP2B6 and based on in vivo data, cobicistat is not expected to induce MDR1 or, in general, CYP3A to a clinically significant extent. The induction effect of cobicistat on CYP2C9, CYP2C19, or UGT1A1 is unknown, but is expected to be low based on CYP3A in vitro induction data [see Drug Interactions (7) ] . A drug-drug interaction study between darunavir/cobicistat and dabigatran etexilate was conducted in healthy participants. The effects of darunavir on co-administration with dabigatran etexilate are summarized in Table 6. Table 6: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-Administered Drugs in the Presence of darunavir/cobicistat Co-administered Drug Dose/Schedule N Effect on Concentration of Co-administered Drug LS Mean ratio (90% CI) of Co-administered Drug pharmacokinetic parameters with/without darunavir no effect =1.00 Co-administered Drug Darunavir/cobicistat C max AUC C min N = number of participants with data q.d. = once daily Dabigatran etexilate 150 mg 800/150 mg single dose 14 ↑ 2.64 (2.29–3.05) 2.64 (2.32–3.00) - 800/150 mg q.d. 800/150 mg q.d. for 14 days before co-administered with dabigatran etexilate. 14 ↑ 1.99 (1.72–2.30) 1.88 (1.65–2.13) - Figure 1 Figure 1a 12.4 Microbiology Mechanism of Action Darunavir : Darunavir is an inhibitor of the HIV-1 protease. It selectively inhibits the cleavage of HIV-1 encoded Gag-Pol polyproteins in infected cells, thereby preventing the formation of mature virus particles. Cobicistat : Cobicistat is a selective, mechanism-based inhibitor of cytochromes P450 of the CYP3A subfamily. Inhibition of CYP3A-mediated metabolism by cobicistat enhances the systemic exposure of CYP3A substrates. Antiviral Activity Darunavir : Darunavir exhibits activity against laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and laboratory strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines, human peripheral blood mononuclear cells, and human monocytes/macrophages with median EC 50 values ranging from 1.2 to 8.5 nM (0.7 to 5.0 ng/mL). Darunavir demonstrates antiviral activity in cell culture against a broad panel of HIV-1 group M (A, B, C, D, E, F, G), and group O primary isolates with EC 50 values ranging from less than 0.1 to 4.3 nM. The EC 50 value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum. Darunavir did not show antagonism when studied in combination with the HIV protease inhibitors (PIs) amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, or tipranavir, the N(t)RTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir, zalcitabine, or zidovudine, the NNRTIs delavirdine, efavirenz, etravirine, rilpivirine, or nevirapine, and the fusion inhibitor enfuvirtide. Cobicistat : Cobicistat does not inhibit recombinant HIV-1 protease in a biochemical assay and has no detectable antiviral activity in cell culture against HIV-1. The antiviral activity in cell culture of approved HIV-1 antiretroviral drugs was not antagonized by cobicistat. Resistance Cell Culture Darunavir : HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to darunavir have been selected in cell culture and obtained from participants treated with darunavir co-administered with ritonavir. Darunavir-resistant virus derived in cell culture from wild-type HIV-1 had 21- to 88-fold decreased susceptibility to darunavir and developed 2 to 4 of the following amino acid substitutions S37D, R41E/T, K55Q, H69Q, K70E, T74S, V77I, or I85V in the protease. Selection in cell culture of darunavir resistant HIV-1 from nine HIV-1 strains harboring multiple PI resistance-associated substitutions resulted in the overall emergence of 22 mutations in the protease gene, coding for amino acid substitutions L10F, V11I, I13V, I15V, G16E, L23I, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, F53L, L63P, A71V, G73S, L76V, V82I, I84V, T91A/S, and Q92R, of which L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V, and I84V were the most prevalent. These darunavir-resistant viruses had at least eight protease substitutions and exhibited 50- to 641-fold decreases in darunavir susceptibility with final EC 50 values ranging from 125 nM to 3461 nM. Clinical Studies The resistance profile of PREZCOBIX and PREZCOBIX PED is driven by darunavir. Cobicistat does not select any HIV resistance substitutions, due to its lack of antiviral activity. For the clinical resistance profile of darunavir, refer to the darunavir full prescribing information. Cross-resistance Cross-resistance among PIs has been observed. Darunavir has a less than 10-fold decreased susceptibility in cell culture against 90% of 3309 clinical isolates resistant to amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, and/or tipranavir showing that viruses resistant to these PIs remain susceptible to darunavir. A less than 10-fold decreased susceptibility was observed for the other PIs in 26% to 96% of these PI resistant clinical isolates [nelfinavir (26%), ritonavir (34%), lopinavir (46%), indinavir (57%), atazanavir (59%), saquinavir (64%), amprenavir (70%), and tipranavir (96%)]. Cross-resistance between darunavir and nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, fusion inhibitors, CCR5 co-receptor antagonists, or integrase strand transfer inhibitors is unlikely because the viral targets are different. Baseline Genotype/Phenotype and Virologic Outcome Analyses Baseline International AIDS Society (IAS)-defined PI resistance substitutions confer reduced virologic response to darunavir. Please refer to the "Baseline Genotype/Phenotype and Virologic Outcome Analyses" section in the darunavir full prescribing information.

The pharmacokinetics of darunavir co-administered with cobicistat (150 mg) have been evaluated in healthy adults and in adults with HIV-1. Darunavir is primarily metabolized by CYP3A. Cobicistat inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir. Under fed (535 total kcal, 171 kcal from fat, 268 kcal from carbohydrates, 96 kcal from protein) and fasted conditions in healthy participants, the 90% confidence intervals when comparing darunavir exposure between PREZCOBIX (800 mg/150 mg) and darunavir 800 mg co-administered with cobicistat 150 mg as single entities were within 80–125%. No clinically significant difference was observed between PREZCOBIX (675 mg/150 mg) and darunavir 675 mg co-administered with cobicistat 150 mg as single entities under fed conditions in healthy adults. No clinically significant difference was observed between PREZCOBIX PED (600 mg/90 mg) and darunavir suspension (100 mg/mL) at a dose of 600 mg co-administered with cobicistat 90 mg as single entities under fed conditions in healthy adults. Darunavir exposure when comparing darunavir co-administered with cobicistat (as single entities) to darunavir co-administered with ritonavir was evaluated in a relative bioavailability trial [see cobicistat full prescribing information]. Table 3 displays the pharmacokinetic estimates of darunavir after oral administration of darunavir 800 mg co-administered with ritonavir 100 mg once daily (based on sparse sampling in 335 participants in Trial TMC114-C211 and 280 participants in Trial TMC114-C229) and darunavir 800 mg co-administered with cobicistat 150 mg once daily administered as single entities (based on sparse sampling in 298 participants in Trial GS-US-216-0130) to HIV-1 participants. Table 3: Pharmacokinetic Estimates of Darunavir as Darunavir 800 mg Co-administered with Ritonavir 100 mg Once Daily (Trial TMC114-C211, 48 Week Analysis and Trial TMC114-C229, 48 Week Analysis) and Darunavir 800 mg Co-administered with Cobicistat 150 mg Once Daily (Trial GS-US-216-0130, 24 Week Analysis) Trial TMC114-C211 (treatment-naïve) Darunavir 800 mg co-administered with ritonavir 100 mg once daily Trial TMC114-C229 (treatment-experienced) Darunavir 800 mg co-administered with ritonavir 100 mg once daily Trial GS-US-216-0130 (treatment-naïve and experienced) Darunavir 800 mg co-administered with cobicistat 150 mg once daily Parameter N=335 N=280 N=298 AUC 0–24h =area under the concentration-time curve over a 24-hour dosing interval at steady state; C 0h =plasma concentration at the end of a 24-hour dosing interval at steady state; N=number of participants; SD=standard deviation AUC 0–24h (ng∙h/mL) Mean ± SD 93026 ± 27050 93334 ± 28626 100152 ± 32042 Median (Range) 87854 (45000–219240) 87788 (45456–236920) 96900 (34500–224000) C 0h (ng/mL) Mean ± SD 2282 ± 1168 2160 ± 1201 2043 ± 1257 Median (Range) 2041 (368–7242) 1896 (184–7881) 1875 (70–6890) Absorption and Bioavailability In healthy participants, under fed conditions, when single doses of the darunavir and cobicistat fixed-dose combination tablet were administered, the maximum plasma concentration was achieved within approximately 4 to 4.5 hours for darunavir and approximately 4 to 5 hours for cobicistat. Effects of Food on Oral Absorption When compared to fasted conditions, administration of PREZCOBIX (800 mg/150 mg) to healthy adult participants with a high-fat meal (965 total kcal: 129 kcal from protein, 236 kcal from carbohydrates and 600 kcal from fat) resulted in a 70% increase in AUC (0–inf) and a 127% increase in C max for darunavir. Cobicistat exposures were not affected by food. PREZCOBIX or PREZCOBIX PED should be taken with food. Distribution Darunavir : Darunavir is approximately 95% bound to plasma proteins. Darunavir binds primarily to plasma alpha 1-acid glycoprotein (AAG). Cobicistat : Cobicistat is 97–98% bound to human plasma proteins and the mean blood–to-plasma ratio was approximately 0.5. Metabolism Darunavir : In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism. Darunavir is extensively metabolized by CYP enzymes, primarily by CYP3A. A mass balance trial in healthy participants showed that after single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir co-administered with 100 mg ritonavir, the majority of the radioactivity in the plasma was due to darunavir. At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 90% less than the activity of darunavir against wild-type HIV-1. Cobicistat : Cobicistat is metabolized by CYP3A and to a minor extent by CYP2D6 enzymes and does not undergo glucuronidation. Elimination Darunavir : A mass balance trial in healthy participants showed that after single dose administration of 400 mg 14 C-darunavir co-administered with 100 mg ritonavir, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14 C-darunavir was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in feces and urine, respectively. When single doses of the darunavir and cobicistat fixed-dose combination tablet were administered, the terminal elimination half-life of darunavir was approximately 7 hours under fed conditions. Cobicistat : When single doses of the darunavir and cobicistat fixed-dose combination tablet were administered, the terminal elimination half-life of cobicistat was approximately 4 hours under fed conditions. With single dose administration of 14 C-cobicistat after multiple dosing of cobicistat for six days, the mean percent of the administered dose excreted in feces and urine was 86.2% and 8.2%, respectively. Specific Populations Hepatic Impairment Darunavir : Darunavir is primarily metabolized by the liver. The steady-state pharmacokinetic parameters of darunavir were similar after multiple dose co-administration of darunavir 600 mg co-administered with ritonavir 100 mg twice daily to participants with normal hepatic function (n=16), mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, n=8), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, n=8). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Cobicistat : Cobicistat is primarily metabolized by the liver. A trial evaluating the pharmacokinetics of cobicistat was performed in participants with moderate hepatic impairment. No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) and healthy participants. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of cobicistat has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatitis B or Hepatitis C Virus Co-Infection Darunavir : In participants with HIV-1 taking darunavir co-administered with ritonavir, the 48 week analysis of the data from clinical studies in participants with HIV-1 indicated that hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection status had no apparent effect on the exposure of darunavir. The effect of hepatitis B and/or C virus infection on the pharmacokinetics of PREZCOBIX or PREZCOBIX PED have not been evaluated. Renal Impairment Darunavir : Population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in participants with HIV-1 with moderate renal impairment taking darunavir co-administered with ritonavir (creatinine clearance between 30–60 mL/min, n=20). There are no pharmacokinetic data available in participants with HIV-1 with severe renal impairment or end stage renal disease taking darunavir co-adminstered with either ritonavir or cobicistat [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Cobicistat : A trial of the pharmacokinetics of cobicistat was performed in non-HIV participants with severe renal impairment (estimated creatinine clearance below 30 mL/min). No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with severe renal impairment and healthy participants [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Gender Darunavir : In participants with HIV-1 taking darunavir co-administered with ritonavir, population pharmacokinetic analysis showed higher mean darunavir exposure in females compared to males. This difference is not clinically relevant. Cobicistat : No clinically relevant pharmacokinetic differences have been observed between men and women for cobicistat. Race Darunavir : Population pharmacokinetic analysis of darunavir in participants with HIV-1 taking darunavir co-administered with ritonavir indicated that race had no apparent effect on the exposure to darunavir. Cobicistat : Population pharmacokinetic analysis of cobicistat in participants with HIV-1 indicated that race had no clinically relevant effect on the exposure of cobicistat. Geriatric Patients Darunavir : In participants with HIV-1 taking darunavir co-administered with ritonavir, population pharmacokinetic analysis showed no considerable differences in darunavir pharmacokinetics for ages 18 to 75 years compared to ages greater than or equal to 65 years (n=12) [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Cobicistat : Insufficient data are available to determine whether potential differences exist in the pharmacokinetics of cobicistat in geriatric (65 years of age and older) participants compared to younger participants. Pediatrics Weighing at Least 15 kg Available pharmacokinetic data for the different components of PREZCOBIX and PREZCOBIX PED indicate that there were no clinically relevant differences in darunavir exposure between adults and adolescents or children weighing at least 15 kg (see Table 4 ). Cobicistat exposures were similar between adults and adolescents but higher in children aged 3 to less than 12 years, weighing at least 15 kg to <40 kg. The difference observed in children for cobicistat is not considered clinically relevant. Table 4: Pharmacokinetic Estimates Comparison of Darunavir AUC 0–24h and C 0h in Pediatric and Adult Studies Parameter GS-US-216-0128 in Participants Aged ≥3 Years and Weighing ≥ 15 to <25 kg GS-US-216-0128 in Participants Aged ≥ 6 to < 12 Years and Weighing ≥ 25 to < 40 kg GS-US-216-0128 in Participants Aged ≥ 12 to < 18 Years and Weighing ≥ 40 kg TMC114FD2HTX3001 in Adult Participants DRV 600 mg/COBI 90 mg DRV 675 mg/COBI 150 mg DRV 800 mg/COBI 150 mg DRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC 200 mg/TAF 10 mg N=11 N=8 N=8 N=355 AUC 0–24h =area under the concentration-time curve over a 24-hour dosing interval at steady state; C 0h =plasma concentration at the end of a 24-hour dosing interval at steady state; COBI=cobicistat; DRV=darunavir; FTC=emtricitabine; N=number of participants; TAF=tenofovir alafenamide AUC 0–24h (ng ∙ h/mL) Mean ± standard deviation 146,477 ± 40,055 92,052 ± 17,254 69,474 ± 10,359 87,909 ± 20,232 C 0h (ng/mL) 2,265 ± 1,293 1,345 ± 569 938 ± 445 1,899 ± 759 Pregnancy and Postpartum The exposure to total and unbound darunavir boosted with cobicistat after intake of PREZCOBIX (800 mg/150 mg) once daily as part of an antiretroviral regimen was substantially lower during the second and third trimesters of pregnancy compared with 6–12 weeks postpartum (see Table 5 and Figure 1 ). Table 5: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir after Administration of PREZCOBIX Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy, and Postpartum Parameter 2 nd Trimester of pregnancy N=7 3 rd Trimester of pregnancy N=6 Postpartum (6–12 weeks) N=6 C max =maximum plasma concentration at steady state; AUC 0–24h =area under the concentration-time curve over a 24-hour dosing interval at steady state; C min =minimum plasma concentration at steady state C max (ng/mL) Mean ± standard deviation 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 AUC 0–24h (ng∙h/mL) 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 C min (ng/mL) 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-Subject Comparison) of Total and Unbound Darunavir and Total Cobicistat after Administration of PREZCOBIX at 800/150 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio (i.e. second or third trimester / postpartum). Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Drug Interactions Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A and, to a minor extent, by CYP2D6. Darunavir co-administered with cobicistat is an inhibitor of CYP3A and CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transporters: P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1, and OATP1B3. Based on in vitro data, cobicistat is not expected to induce CYP1A2 or CYP2B6 and based on in vivo data, cobicistat is not expected to induce MDR1 or, in general, CYP3A to a clinically significant extent. The induction effect of cobicistat on CYP2C9, CYP2C19, or UGT1A1 is unknown, but is expected to be low based on CYP3A in vitro induction data [see Drug Interactions (7) ] . A drug-drug interaction study between darunavir/cobicistat and dabigatran etexilate was conducted in healthy participants. The effects of darunavir on co-administration with dabigatran etexilate are summarized in Table 6. Table 6: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-Administered Drugs in the Presence of darunavir/cobicistat Co-administered Drug Dose/Schedule N Effect on Concentration of Co-administered Drug LS Mean ratio (90% CI) of Co-administered Drug pharmacokinetic parameters with/without darunavir no effect =1.00 Co-administered Drug Darunavir/cobicistat C max AUC C min N = number of participants with data q.d. = once daily Dabigatran etexilate 150 mg 800/150 mg single dose 14 ↑ 2.64 (2.29–3.05) 2.64 (2.32–3.00) - 800/150 mg q.d. 800/150 mg q.d. for 14 days before co-administered with dabigatran etexilate. 14 ↑ 1.99 (1.72–2.30) 1.88 (1.65–2.13) - Figure 1 Figure 1a