داروناویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین و تنوفوویر آلافنامید

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی هپاتیت ناشی از دارو (به عنوان مثال، هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک) از جمله برخی موارد مرگ و میر ممکن است با SYMTUZA رخ دهد. عملکرد کبد را قبل و در طول درمان، به ویژه در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه‌ای، سیروز، یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها افزایش می‌دهند، کنترل کنید. (5.2) واکنش‌های پوستی شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد ممکن است با SYMTUZA رخ دهد. در صورت بروز واکنش شدید پوستی، درمان را قطع کنید. (5.3) بیمارانی که SYMTUZA دریافت می کنند ممکن است شروع یا تشدید جدیدی از سندرم بازسازی سیستم ایمنی داشته باشند. (5.5) در بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید نظارت کنید. (5.7) در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را قطع کنید. ( 5.8 ) بیمارانی که SYMTUZA دریافت می کنند ممکن است شروع یا تشدید جدید دیابت شیرین / هیپرگلیسمی و توزیع مجدد / تجمع چربی بدن داشته باشند. (5.9، 5.10) بیماران مبتلا به هموفیلی ممکن است دچار افزایش حوادث خونریزی شوند. (5.11)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران همزمان با HIV-1 و HBV بیماران مبتلا به HIV-1 باید قبل از شروع درمان ضد رتروویروسی، از نظر وجود ویروس مزمن هپاتیت B آزمایش شوند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبد) در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده هستند و داروهای حاوی امتریسیتابین و/یا تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کرده اند گزارش شده است و ممکن است با قطع SYMTUZA رخ دهد. بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV که مصرف SYMTUZA را قطع می‌کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل تا چند ماه پس از قطع درمان تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت لزوم، درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 سمیت کبدی هپاتیت ناشی از دارو (به عنوان مثال، هپاتیت حاد، هپاتیت سیتولیتیک) در کارآزمایی های بالینی با داروناویر، جزء SYMTUZA، گزارش شده است. بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد کبدی دارند، از جمله هپاتیت فعال مزمن B یا C، در معرض خطر افزایش ناهنجاری های عملکرد کبد از جمله عوارض جانبی شدید کبدی هستند. موارد آسیب کبدی پس از بازاریابی، از جمله برخی مرگ و میرها، با داروناویر گزارش شده است. اینها عموماً در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 که چندین داروی همزمان مصرف می‌کنند، دارای بیماری‌های همراه از جمله عفونت همزمان هپاتیت B یا C، و/یا ایجاد سندرم بازسازی سیستم ایمنی هستند، رخ داده است. رابطه علت و معلولی با درمان داروناویر ثابت نشده است. آزمایشات آزمایشگاهی مناسب باید قبل از شروع درمان با SYMTUZA انجام شود و بیماران باید در طول درمان در صورت لزوم تحت نظر باشند. در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن زمینه ای، سیروز یا در بیمارانی که قبل از درمان ترانس آمینازها، به ویژه در چند ماه اول درمان با SYMTUZA، افزایش یافته است، باید نظارت بر AST/ALT افزایش یابد. شواهد جدید یا بدتر شدن اختلال عملکرد کبد (از جمله افزایش بالینی قابل توجه آنزیم های کبدی و/یا علائمی مانند خستگی، بی اشتهایی، حالت تهوع، زردی، ادرار تیره، حساسیت کبدی، هپاتومگالی) باید باعث بررسی قطع یا قطع SYMTUZA شود.

5.3 واکنش های پوستی شدید در بیمارانی که داروناویر، یکی از اجزای SYMTUZA را دریافت می کنند، ممکن است واکنش های پوستی شدیدی رخ دهد. اینها شامل شرایط همراه با تب و/یا افزایش ترانس آمینازها است. سندرم استیونز-جانسون همراه با داروناویر همراه با کوبیسیستات در کارآزمایی‌های بالینی به میزان 0.1% گزارش شد. در طول تجربه پس از بازاریابی دارونوویر، نکرولیز سمی اپیدرمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا نشانه های واکنش های پوستی شدید، SYMTUZA را بلافاصله قطع کنید. اینها می توانند شامل بثورات شدید یا بثورات همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، هپاتیت و/یا ائوزینوفیلی باشند. رخدادهای راش با هر علت و درجه ای در 15 درصد از افراد بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی که با SYMTUZA در کارآزمایی AMBER تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. وقایع راش خفیف تا متوسط ​​بود، اغلب در چهار هفته اول درمان رخ می‌داد و با ادامه دوز برطرف می‌شد. میزان قطع مصرف به دلیل راش در افراد استفاده کننده از SYMTUZA 2 درصد بود.

5.4 خطر عوارض جانبی جدی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان SYMTUZA و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که ممکن است منجر به [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.5) از واکنش های جانبی مهم تر]: مواد مخدر عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر SYMTUZA. از دست دادن اثر درمانی داروهای همزمان در اثر مواجهه کمتر با متابولیت(های) فعال. از دست دادن اثر درمانی SYMTUZA و ایجاد مقاومت احتمالی از مواجهه کمتر با SYMTUZA. جدول 4 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با SYMTUZA در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با SYMTUZA. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هنگامی که با داروهای همزمان استفاده می شود، SYMTUZA، که حاوی داروناویر تقویت شده با کوبی سیستات است، ممکن است منجر به تداخلات دارویی متفاوتی نسبت به موارد مشاهده شده یا مورد انتظار با داروناویر تجویز شده همزمان با ریتوناویر شود. مکانیسم‌های پیچیده یا ناشناخته تداخلات دارویی، از برون‌یابی تداخلات دارویی با داروناویر همراه با ریتوناویر به برخی از تداخلات SYMTUZA جلوگیری می‌کند [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.5 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره، و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است، و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان ضد رتروویروسی رخ دهد.

5.6 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی موارد نارسایی کلیوی پس از بازاریابی، از جمله نارسایی حاد کلیه، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه (PRT) و سندرم فانکونی با محصولات حاوی TAF گزارش شده است. در حالی که بیشتر این موارد با عوامل مخدوش کننده بالقوه ای مشخص می شدند که ممکن است در حوادث کلیوی گزارش شده نقش داشته باشند، همچنین ممکن است این عوامل ممکن است بیماران را مستعد عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر کرده باشد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. SYMTUZA در بیمارانی که کلیرانس کراتینین آنها کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه است، توصیه نمی شود. بیمارانی که از پیش داروی تنوفوویر استفاده می کنند و دارای اختلال عملکرد کلیه هستند و افرادی که از داروهای نفروتوکسیک از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی استفاده می کنند، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی مرتبط با کلیه هستند. قبل یا هنگام شروع SYMTUZA و در طول درمان با SYMTUZA، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. SYMTUZA را در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه دارند یا شواهدی از سندرم فانکونی دارند، قطع کنید. کوبیسیستات، جزء SYMTUZA، افزایش کراتینین سرم را به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر فیلتراسیون گلومرولی ایجاد می کند. این اثر باید هنگام تفسیر تغییرات در کلیرانس تخمینی کراتینین در بیمارانی که SYMTUZA را شروع می کنند، در نظر گرفته شود، به ویژه در بیماران مبتلا به شرایط پزشکی یا دریافت کننده داروهایی که نیاز به نظارت با کلیرانس تخمینی کراتینین دارند. افزایش معمولاً در عرض 2 هفته پس از شروع درمان مشاهده می شود و پس از قطع قابل برگشت است. بیمارانی که افزایش تایید شده کراتینین سرم بیش از 0.4 میلی گرم در دسی لیتر را تجربه می کنند، باید از نظر ایمنی کلیه به دقت تحت نظر باشند.

5.7 آلرژی سولفا داروناویر حاوی یک بخش سولفونامید است. بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید را پس از شروع SYMTUZA تحت نظر بگیرید. در مطالعات بالینی همراه با داروناویر با ریتوناویر، بروز و شدت بثورات در افراد با یا بدون سابقه حساسیت به سولفونامید مشابه بود.

5.8 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله امتریسیتابین، یکی از اجزای SYMTUZA، و TDF، پیش داروی دیگر تنوفوویر، به تنهایی یا در ترکیب با داروهای ضد دیگر گزارش شده است. درمان با SYMTUZA باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها) باشد، متوقف شود.

5.9 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت از قبل موجود، و هایپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران آلوده به HIV که درمان با مهارکننده پروتئاز HIV (PI) دریافت می کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در بیمارانی که درمان PI را قطع کردند، در برخی موارد هیپرگلیسمی ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فراوانی را تخمین زد و روابط علی بین درمان HIV PI و این رویدادها ثابت نشده است.

5.10 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد/انباشت چربی بدن، از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت می کنند، مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.11 هموفیلی گزارش هایی از افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های پوستی خود به خود و همارتروز در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با مهارکننده های پروتئاز HIV (PIs) گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با HIV PI ادامه یافت یا در صورت قطع درمان مجدداً شروع شد. رابطه علّی بین درمان PI و این اپیزودها ثابت نشده است.

7. تداخلات دارویی مصرف همزمان SYMTUZA با سایر داروها می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت اجزای SYMTUZA را تغییر دهند. برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. ( 4 , 5.4 , 7 , 12.3 )

7.1 با سایر داروهای ضد رتروویروسی توصیه نمی شود SYMTUZA یک رژیم کامل برای عفونت HIV-1 است و تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. به همین دلیل، اطلاعاتی در مورد تداخلات دارویی بالقوه دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است.

7.2 احتمال تأثیر SYMTUZA بر سایر داروها داروناویر تجویز همزمان با کوبی سیستات یک مهارکننده CYP3A و CYP2D6 است. Cobicistat ناقلین زیر را مهار می کند: P-glycoprotein (P-gp)، BCRP، MATE1، OATP1B1 و OATP1B3. بنابراین، مصرف همزمان SYMTUZA با داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A و/یا CYP2D6 متابولیزه می‌شوند یا سوبستراهای P-gp، BCRP، MATE1، OATP1B1 یا OATP1B3 هستند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شود که می‌تواند اثرات جانبی آنها را افزایش یا طولانی‌تر کند. مصرف همزمان SYMTUZA با داروهایی که دارای متابولیت(های) فعال تشکیل شده توسط CYP3A هستند، ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این متابولیت(های فعال) شود که به طور بالقوه منجر به از دست دادن اثر درمانی آنها می شود (جدول 4 را ببینید).

7.3 احتمال تأثیر سایر داروها بر SYMTUZA داروناویر توسط CYP3A متابولیزه می شود. کوبی سیستات توسط CYP3A و تا حدودی توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. انتظار می‌رود مصرف همزمان داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می‌کنند، کلیرانس داروناویر و کوبی‌سیستات را افزایش داده و در نتیجه غلظت‌های پلاسما را کاهش دهد که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود. مصرف همزمان SYMTUZA با سایر داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت داروناویر و کوبی سیستات پلاسما شود (جدول 4 را ببینید). تنوفوویر آلافنامید (TAF) سوبسترای P-gp، BCRP، OATP1B1 و OATP1B3 است. داروهایی که به شدت بر فعالیت P-gp تأثیر می گذارند ممکن است منجر به تغییر در جذب TAF شوند. انتظار می رود داروهایی که فعالیت P-gp را القا می کنند، جذب TAF را کاهش دهند و در نتیجه غلظت پلاسمایی TAF را کاهش دهند که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی SYMTUZA و ایجاد مقاومت شود. مصرف همزمان SYMTUZA با سایر داروهایی که P-gp را مهار می کنند ممکن است جذب و غلظت پلاسمایی TAF را افزایش دهد (جدول 4 را ببینید).

7.4 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه از آنجا که امتریسیتابین و تنوفوویر عمدتاً از طریق کلیه ها از طریق فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شوند، تجویز همزمان SYMTUZA با داروهایی که عملکرد کلیوی را کاهش می دهند یا برای ترشح توبولی فعال رقابت می کنند، ممکن است غلظت امتریسیتابین و تنوفوویر را افزایش دهد و ممکن است خطر را از بین ببرد. از واکنش های نامطلوب برخی از نمونه‌هایی از داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال حذف می‌شوند عبارتند از، اما نه محدود به، آسیکلوویر، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (مانند جنتامایسین) و NSAID‌های با دوز بالا یا چندگانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید.

7.5 تداخلات دارویی مهم جدول 4 نمونه هایی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه بالینی مهم با SYMTUZA و اقدامات توصیه شده برای پیشگیری یا مدیریت این تداخلات را ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی انجام شده با اجزای SYMTUZA، به‌عنوان عوامل منفرد یا ترکیبی، یا تداخلات پیش‌بینی‌شده است. هیچ کارآزمایی تداخل دارویی با SYMTUZA یا با همه اجزای تجویز شده با هم انجام نشده است. کارآزمایی‌های تداخل دارویی با داروناویر همراه با ریتوناویر یا کوبیسیستات یا با پیش‌داروهای امتریسیتابین و تنوفوویر انجام شده است. این جدول شامل تداخلات بالقوه قابل توجه است، اما همه را شامل نمی شود، و بنابراین برچسب هر دارویی که با SYMTUZA تجویز می شود باید برای اطلاعات مربوط به مسیر متابولیسم، مسیرهای تداخل، خطرات بالقوه و اقدامات خاصی که باید در رابطه با مصرف همزمان انجام شود، مورد استفاده قرار گیرد. جدول 4: تداخلات دارویی قابل توجه گروه دارویی همزمان: نمونه‌هایی از نام دارو اثر بر غلظت نظر بالینی این جدول شامل همه چیز نیست ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ = بدون اثر آنتاگونیست گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک: آلفوزوسین ↑ آلفوزوسین مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش‌های شدید و/یا تشدید حیاتی منع مصرف دارد. آنتی باکتریال ها: کلاریترومایسین، اریترومایسین، تلیترومایسین ↑ داروناویر ↑ کوبی سیستات ↑ آنتی باکتریال آنتی بیوتیک های جایگزین را با استفاده همزمان از SYMTUZA در نظر بگیرید. عوامل ضد سرطان: داساتینیب، نیلوتینیب ↑ عامل ضد سرطان کاهش دوز یا تنظیم فاصله دوز داساتینیب یا نیلوتینیب ممکن است در صورت مصرف همزمان با SYMTUZA ضروری باشد. برای دستورالعمل های دوز، با اطلاعات تجویز داساتینیب و نیلوتینیب مشورت کنید. وینبلاستین، وین کریستین برای وین کریستین و وینبلاستین، به طور موقت رژیم ضد رتروویروسی حاوی کوبی سیستات را در بیمارانی که با مصرف همزمان SYMTUZA با وین کریستین یا وینبلاستین دچار عوارض هماتولوژیک یا گوارشی قابل توجهی می شوند، در نظر بگیرید. اگر رژیم ضد رتروویروسی باید برای مدت طولانی متوقف شود، یک رژیم تجدید نظر شده را شروع کنید که شامل مهارکننده های CYP3A یا P-gp نمی شود. داروهای ضد انعقاد: داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی (DOACs) apixaban ↑ apixaban به دلیل افزایش احتمالی خطر خونریزی، توصیه های دوز برای تجویز همزمان آپیکسابان با SYMTUZA به دوز آپیکسابان بستگی دارد. برای تجویز همزمان با P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A در اطلاعات مربوط به تجویز اپیکسابان به دستورالعمل‌های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. rivaroxaban ↑ rivaroxaban مصرف همزمان ریواروکسابان با SYMTUZA توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. dabigatran etexilate edoxaban ↑ dabigatran ↑ edoxaban برای توصیه های مربوط به مصرف همزمان به اطلاعات تجویز دابیگاتران اتکسیلات یا ادوکسابان مراجعه کنید. توصیه‌های خاص بر اساس اندیکاسیون، عملکرد کلیوی و اثر مهارکننده‌های P-gp تجویز شده همزمان بر غلظت دابیگاتران یا ادوکسابان است. زمانی که یک DOAC تحت تأثیر CYP3A4 قرار نگیرد، اما توسط P-gp، از جمله دابیگاتران اتکسیلات و ادوکسابان، منتقل می‌شود، با SYMTUZA تجویز می‌شود، نظارت بالینی توصیه می‌شود. سایر داروهای ضد انعقاد وارفارین وارفارین: اثر ناشناخته نظارت بر نسبت نرمال شده بین المللی (INR) پس از مصرف همزمان SYMTUZA با وارفارین. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین ↓ کوبی سیستات ↓ داروناویر ↓ تنوفوویر آلافنامید مصرف همزمان به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. داروهای ضد تشنج با اثرات القای CYP3A که منع مصرف ندارند: به عنوان مثال، اسلی کاربازپین، اکسکاربازپین ↓ کوبی سیستات ↓ تنوفوویر آلافنامید داروناویر: اثر ناشناخته برای جلوگیری از تغییرات احتمالی در مواجهه با داروهای ضد تشنج یا ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. اگر مصرف همزمان ضروری است، از نظر کمبود یا از دست دادن پاسخ ویروسی نظارت کنید. داروهای ضد تشنجی که توسط CYP3A متابولیزه می شوند: به عنوان مثال، کلونازپام ↑ کلونازپام نظارت بالینی داروهای ضد تشنج توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی: مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs): به عنوان مثال، پاروکستین، سرترالین SSRIs: اثرات ناشناخته هنگام تجویز همزمان با SSRIs، TCAs، یا ترازودون، تیتراژ دقیق دوز داروی ضد افسردگی تا اثر مورد نظر، از جمله استفاده از کمترین دوز ممکن اولیه یا نگهدارنده، و نظارت بر پاسخ ضد افسردگی توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs): به عنوان مثال، آمی تریپتیلین، دزیپرامین، ایمی پرامین، نورتریپتیلین ↑ TCA ها سایر داروهای ضد افسردگی: ترازودون ↑ ترازودون ضد قارچ ها: ایتراکونازول، ایساووکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول ↑ داروناویر ↑ داروناویریست و داروساز افزایش یافته است عوارض جانبی ضد قارچی ↑ ایتراکونازول ↑ ایساووکونازول ↑ کتوکونازول ↔ پوزاکونازول (مطالعه نشده) توصیه های دوز خاصی برای تجویز همزمان با این ضد قارچ ها در دسترس نیست. برای افزایش عوارض جانبی ایتراکونازول یا کتوکونازول نظارت کنید. وریکونازول وریکونازول: عوارض ناشناخته مصرف همزمان با وریکونازول توصیه نمی شود مگر اینکه ارزیابی سود/خطر استفاده از وریکونازول را توجیه کند. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشیسین مصرف همزمان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات منع مصرف دارد. برای بیماران بدون نارسایی کلیوی یا کبدی: درمان عود نقرس – تجویز همزمان کلشی سین: 0.6 میلی گرم (1 قرص) × 1 دوز، به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوره درمان نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس – مصرف همزمان کلشی سین: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی – مصرف همزمان کلشی سین: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). ضد مالاریا: آرتمتر/لومفانترین آرتمتر: اثر لومفانترین ناشناخته: اثر ناشناخته مانیتور برای کاهش بالقوه اثر ضد مالاریا یا طولانی شدن بالقوه QT. آنتی مایکوباکتری ها: ریفامپین ↓ کوبی سیستات ↓ داروناویر ↓ تنوفوویر آلافنامید به دلیل پتانسیل از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت، مصرف همزمان منع مصرف دارد. ریفابوتین ↑ ریفابوتین ↓ TAF cobicistat: اثرات داروناویر ناشناخته: عوارض ناشناخته مصرف همزمان SYMTUZA با ریفابوتین توصیه نمی شود. در صورت نیاز به ترکیب، دوز توصیه شده ریفابوتین 150 میلی گرم یک روز در میان است. عوارض جانبی مرتبط با ریفابوتین از جمله نوتروپنی و یووئیت را کنترل کنید. ریفاپنتین ↓ داروناویر ↓ TAF تجویز همزمان با ریفاپنتین توصیه نمی شود. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون ↑ لورازیدون مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی منع مصرف دارد. pimozide ↑ pimozide مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آریتمی قلبی منع مصرف دارد. به عنوان مثال، پرفنازین، ریسپریدون، تیوریدازین ↑ آنتی سایکوتیک کاهش دوز داروهای ضد روان پریشی که توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است در صورت تجویز همزمان با SYMTUZA مورد نیاز باشد. کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع SYMTUZA در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. اگر مصرف همزمان ضروری است، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که SYMTUZA مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. بتابلوکرها: به عنوان مثال، کارودیلول، متوپرولول، تیمولول ↑ بتا بلوکرها نظارت بالینی برای تجویز همزمان با بتا بلوکرهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند توصیه می شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: به عنوان مثال، آملودیپین، دیلتیازم، فلودیپین، نیفدیپین، وراپامیل ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم نظارت بالینی برای تجویز همزمان با مسدود کننده های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A توصیه می شود. اختلالات قلبی: رانولازین، ایوابرادین ↑ رانولازین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی، مصرف همزمان آن ممنوع است. مصرف همزمان dronedarone ↑ dronedarone به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی مانند آریتمی های قلبی سایر داروهای ضد آریتمی مانند آمیودارون، دیسوپیرامید، فلکائینید، لیدوکائین (سیستمیک)، مکزیلتین، آنتی بیوتیکال، آنتی آریتمی، آنتی آریتمی، منع مصرف دارد. در صورت مصرف همزمان با داروهای ضد آریتمی توصیه می شود. دیگوکسین ↑ دیگوکسین هنگام تجویز همزمان با دیگوکسین، دوز دیگوکسین را تیتر کنید و غلظت دیگوکسین را کنترل کنید. کورتیکواستروئیدها: دگزامتازون (سیستمیک) ↓ دارونوویر ↓ کوبی سیستات مصرف همزمان با دگزامتازون سیستمیک یا سایر کورتیکواستروئیدهای سیستمیک که باعث القای CYP3A می شوند ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به SYMTUZA شود. کورتیکواستروئیدهای جایگزین را در نظر بگیرید. کورتیکواستروئیدهایی که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شوند: به عنوان مثال، بتامتازون بودزونید سیکلسوناید فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون تریامسینولون ↑ کورتیکواستروئیدها تجویز همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که در معرض خطر قرار گرفتن در معرض عوامل قوی C به طور قابل توجهی افزایش می یابد. سندرم و سرکوب آدرنال. کورتیکواستروئیدهای جایگزین شامل بکلومتازون، پردنیزون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدها قرار می‌گیرند) باید در نظر گرفته شوند، به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: بوسنتان ↓ داروناویر ↓ کوبی سیستات ↑ بوسنتان شروع بوزنتان در بیمارانی که SYMTUZA مصرف می کنند: در بیمارانی که حداقل 10 روز SYMTUZA دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. شروع SYMTUZA در بیماران تحت بوزنتان: مصرف بوزنتان را حداقل 36 ساعت قبل از شروع SYMTUZA قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع SYMTUZA، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. تغییر داروونویر همراه با ریتوناویر به SYMTUZA در بیمارانی که بوسنتان مصرف می کنند: دوز بوسنتان را حفظ کنید. مشتقات ارگوت: به عنوان مثال، دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونوین ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند سمیت حاد ارگوت که با اسپاسم عروق محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود، ممنوع است. ویروس هپاتیت C (HCV): داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم: elbasvir/grazoprevir ↑ elbasvir/grazoprevir مصرف همزمان به دلیل احتمال افزایش خطر افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) منع مصرف دارد. گلکاپرویر/پیبرنتاسویر ↑ گلکاپرویر ↑ پیبرنتاسویر تجویز همزمان SYTMUZA با گلکاپرویر/پیبرنتاسویر توصیه نمی شود. محصول گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ کوبی سیستات ↓ داروناویر ↓ تنوفوویر آلافنامید مصرف همزمان به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. داروهای ضد بارداری هورمونی: در صورت استفاده همزمان از داروهای ضد بارداری مبتنی بر استروژن با SYMTUZA، باید به اشکال اضافی یا جایگزین (غیر هورمونی) پیشگیری از بارداری توجه شود. دروسپرینون/اتینیل استرادیول ↑ دروسپرینون ↓ اتینیل استرادیول برای تجویز همزمان با دروسپیرنون، به دلیل پتانسیل هیپرکالمی، نظارت بالینی توصیه می شود. سایر داروهای ضد بارداری پروژستین/استروژن پروژستین: اثرات استروژن ناشناخته: اثرات ناشناخته هیچ داده ای برای توصیه در مورد تجویز همزمان با داروهای ضد بارداری خوراکی یا هورمونی دیگر در دسترس نیست. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین، سیرولیموس، تاکرولیموس ↑ سرکوب کننده های ایمنی این عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی توسط CYP3A متابولیزه می شوند. نظارت بر داروی درمانی با مصرف همزمان توصیه می شود. سرکوب کننده سیستم ایمنی / نئوپلاستیک: اورولیموس تجویز همزمان اورولیموس و SYMTUZA توصیه نمی شود. irinotecan حداقل 1 هفته قبل از شروع درمان با ایرینوتکان SYMTUZA را قطع کنید. SYMTUZA را با ایرینوتکان تجویز نکنید، مگر اینکه هیچ جایگزین درمانی وجود نداشته باشد. آگونیست بتا استنشاقی: سالمترول ↑ سالمترول مصرف همزمان با سالمترول توصیه نمی شود و ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. عوامل اصلاح کننده چربی: مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA: لوواستاتین، سیمواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی مانند میوپاتی از جمله رابدومیولیز، مصرف همزمان منع مصرف دارد. به عنوان مثال، آتورواستاتین، فلوواستاتین، پیتاواستاتین، پراواستاتین، روزوواستاتین ↑ آتورواستاتین ↑ فلوواستاتین ↑ پراواستاتین ↑ روزوواستاتین پیتاواستاتین: اثر ناشناخته برای آتورواستاتین، فلوواستاتین، پیتاواستاتین، پراواستاتین و روزوواستاتین، با کمترین دوز توصیه شده شروع کنید و در حین نظارت بر ایمنی، تیتر کنید. دوز توصیه شده با آتورواستاتین یا روزوواستاتین به شرح زیر است: دوز آتورواستاتین نباید از 20 میلی گرم در روز تجاوز کند. دوز مصرفی روزوواستاتین نباید بیشتر از 20 میلی گرم در روز باشد. لومیتاپید ↑ لومیتاپید مصرف همزمان به دلیل پتانسیل افزایش قابل توجه ترانس آمینازها مرتبط با افزایش غلظت پلاسمایی لومیتاپید منع مصرف دارد. مسکن های مخدر متابولیزه شده توسط CYP3A: به عنوان مثال، فنتانیل، اکسی کدون ↑ فنتانیل ↑ اکسی کدون نظارت دقیق بر اثرات درمانی و واکنش های جانبی مرتبط با مسکن های مخدر متابولیزه شده با CYP3A (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) با تجویز همزمان توصیه می شود. ترامادول ↑ ترامادول ممکن است برای ترامادول با مصرف همزمان دوز کاهش یابد. مسکن های مخدر برای درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان، متادون بوپرنورفین یا بوپرنورفین/نالوکسان: اثرات متادون ناشناخته: اثرات ناشناخته شروع بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون در بیمارانی که SYMTUZA مصرف می کنند: دوز مورد نظر بوپرونورفین یا بوپرونورفین را با دقت به اثر بوپرونورفین/بوکسونال، از کمترین دوز اولیه یا نگهداری ممکن استفاده کنید. شروع SYMTUZA در بیمارانی که بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون مصرف می کنند: ممکن است نیاز به تنظیم دوز برای بوپرنورفین، بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون باشد. علائم و نشانه های بالینی را کنترل کنید. نالوکسگل آنتاگونیست اپیوئیدی ↑ نالوکسگول تجویز همزمان SYMTUZA و نالوکسگل به دلیل احتمال تسریع علائم ترک مواد افیونی منع مصرف دارد. مهارکننده های فسفودی استراز PDE-5: ↑ مهارکننده های PDE-5 مانند آوانافیل، سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل تجویز همزمان با آوانافیل توصیه نمی شود زیرا یک رژیم دوز ایمن و موثر آوانافیل ایجاد نشده است. مصرف همزمان با مهارکننده های PDE-5 ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE-5 از جمله افت فشار خون، سنکوپ، اختلالات بینایی و پریاپیسم شود. استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): مصرف همزمان با سیلدنافیل مورد استفاده برای PAH به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی مرتبط با سیلدنافیل (که شامل اختلالات بینایی، افت فشار خون، نعوظ طولانی مدت و سنکوپ است) منع مصرف دارد. تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل با SYMTUZA توصیه می شود: شروع تادالافیل در بیمارانی که SYMTUZA مصرف می کنند: در بیمارانی که SYMTUZA حداقل به مدت یک هفته دریافت می کنند، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. شروع SYMTUZA در بیمارانی که تادالافیل مصرف می کنند: در طول شروع SYMTUZA از مصرف تادالافیل خودداری کنید. تادالافیل را حداقل 24 ساعت قبل از شروع SYMTUZA قطع کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع SYMTUZA، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. تغییر بیماران از داروناویر با ریتوناویر به SYMTUZA: دوز تادالافیل را حفظ کنید. استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای اختلال نعوظ: سیلدنافیل با دوز تک دوز بیش از 25 میلی‌گرم در 48 ساعت، واردنافیل با دوز منفرد بیش از 2.5 میلی‌گرم در 72 ساعت، یا تادالافیل با دوز منفرد بیش از 10 میلی‌گرم در 72 ساعت می‌تواند با افزایش نظارت بر عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده‌های PDE-5 استفاده شود. مهارکننده تجمع پلاکتی: ticagrelor ↑ticagrelor مصرف همزمان SYMTUZA و ticagrelor توصیه نمی شود. کلوپیدوگرل ↓ کلوپیدوگرل متابولیت فعال مصرف همزمان SYMTUZA و کلوپیدوگرل به دلیل کاهش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. پراسوگرل ↔ متابولیت فعال پراسوگرل هنگامی که پراسوگرل همزمان با SYMTUZA تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. آرام بخش ها/ خواب آورها: میدازولام، تریازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام خوراکی به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آرامبخشی طولانی یا افزایش یافته یا دپرسیون تنفسی، منع مصرف دارد. متابولیزه شده توسط CYP3A: به عنوان مثال، بوسپیرون، دیازپام، استازولام، زولپیدم ↑ آرام بخش ها/ خواب آورها با مصرف همزمان، تیتراسیون با آرام بخش ها/ خواب آورهای متابولیزه شده توسط CYP3A توصیه می شود و دوز کمتری از آرامبخش ها/ خواب آورها باید با نظارت برای افزایش اثرات نامطلوب و طولانی مدت در نظر گرفته شود. میدازولام تزریقی وریدی تجویز همزمان میدازولام تزریقی باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرامبخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز برای میدازولام تزریقی باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. داروهای ضد اسپاسم ادراری فزوترودین ↑ فزوترودین هنگامی که فزوترودین همزمان با SYMTUZA تجویز می شود، از دوز 4 میلی گرم فزوترودین یک بار در روز تجاوز نکنید. سولیفناسین ↑ سولیفناسین هنگامی که سولیفناسین همزمان با SYMTUZA تجویز می شود، از دوز 5 میلی گرم سولیفناسین یک بار در روز تجاوز نکنید.

6. واکنش های نامطلوب واکنش های نامطلوب زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] سندرم بازسازی سیستم ایمنی [نگاه کنید به هشدارهای قبلی، هشدارهای قبلی و بدتر شدن 5. اختلال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط ها (5.8) ] شایع ترین واکنش های جانبی (همه درجه ها، بروز بیشتر یا مساوی 2%) اسهال، بثورات پوستی، تهوع، خستگی، سردرد، ناراحتی شکمی و نفخ بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Janssen Products، LP به شماره 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی قبلی مشخصات ایمنی SYMTUZA در بزرگسالان آلوده به HIV-1 بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی قبلی، بر اساس داده‌های هفته 48 از کارآزمایی AMBER است، که در آن یک SZA2 یک بار سه‌گانه با کنترل فعال روزانه و یک بار SZA2M یک بار سه‌گانه کنترل شده روزانه دریافت شد. 363 نفر ترکیبی دریافت کردند از PREZCOBIX® (ترکیب با دوز ثابت داروونویر و کوبی سیستات) و ترکیب دوز ثابت از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (FTC/TDF). نسبت افرادی که درمان با SYMTUZA یا PREZCOBIX+FTC/TDF را به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، به ترتیب 2% و 4% بود. مروری بر شایع ترین (حداقل در 2٪ از افراد) عوارض جانبی بدون توجه به شدت گزارش شده در AMBER در جدول 1 ارائه شده است. مروری بر شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی با حداقل شدت درجه 2 گزارش شده در AMBER در جدول 2 ارائه شده است. تغییرات پارامترهای لیپیدی از سطح پایه برای بیماران دریافت کننده SYMTUZA و کسانی که PREZCOBIX + FTC/TDF دریافت می کنند در جدول 3 ارائه شده است. بیشتر واکنش های جانبی در طول درمان با SYMTUZA از نظر شدت درجه 1 یا 2 بودند. یک واکنش جانبی درجه 3 گزارش شد و هیچ واکنش جانبی درجه 4 در طول درمان با SYMTUZA گزارش نشد. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بزرگسالان آلوده به HIV-1 بدون سابقه قبلی درمان ضد رتروویروسی در AMBER (تحلیل هفته 48) SYMTUZA (N=362) PREZCOBIX+FTC/TDF (N=363) همه نمرات حداقل درجه 2% همه درجه 29% 11% 2% راش شامل شرایط گزارش شده تلفیقی است: درماتیت، درماتیت آلرژیک، اریتم، واکنش حساسیت به نور، بثورات پوستی، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات موبیلیفرم، خارش پوستی، برآمدگی پوستی سمی، کهیر 8% 4% 7% 5% تهوع 6% 1% 10% 4% درد 3% 1% 2% 1% ناراحتی شکمی 2% - 4% <1% نفخ شکم 2% <1% 1% - عوارض جانبی در بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی مشخصات ایمنی SYMTUZA در بزرگسالان آلوده به HIV-1 سرکوب شده با ویروس بر اساس داده های هفته 48 از 1141 نفر در کارآزمایی EMERALD، یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز و کنترل شده فعال است که در آن 763 نفر با یک رژیم ضد رتروویروسی پایدار متشکل از یک پروتئاز تقویت شده در روز (دارابی ویروس آتازان (دارابی ویرناهی در روز) می باشند. (هر دو با ریتوناویر یا کوبیسیستات تقویت می شوند)، یا لوپیناویر با ریتوناویر] همراه با FTC/TDF به SYMTUZA تغییر مکان دادند و 378 نفر که رژیم درمانی خود را با bPI با FTC/TDF ادامه دادند. به طور کلی، مشخصات ایمنی SYMTUZA در افراد در این مطالعه مشابه افرادی بود که سابقه درمان ضد رتروویروسی قبلی نداشتند. نسبت افرادی که درمان با SYMTUZA را به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، 1٪ بود. عوارض جانبی کمتر متداول عوارض جانبی زیر در کمتر از 2 درصد از بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی یا افراد سرکوب شده از نظر ویروسی که SYMTUZA دریافت کرده‌اند، یا از مطالعاتی هستند که در اطلاعات مربوط به تجویز داروی جزء منفرد PREZISTA (داروناویر) توضیح داده شده‌اند. اختلالات گوارشی: سوء هاضمه، پانکراتیت (حاد)، استفراغ اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، خارش، سندرم استیونز-جانسون اختلالات متابولیسم و تغذیه: بی اشتهایی، دیابت شیرین، لیپودیستروفی سیستم تولید مثل و سینه: اختلالات ژنیکوماستی و عضلانی پیوندی استئونکروز اختلالات روانپزشکی: رویاهای غیرطبیعی اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت (دارو)، سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت حاد ناهنجاری های آزمایشگاهی جدول 2: ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه 2-4) در ≥2٪ از بزرگسالان بدون سابقه قبلی درمان ضد رتروویروسی در AMBER گزارش شده است (تحلیل هفته 48) محدوده درجه پارامتر آزمایشگاهی SYMTUZA N=362 PREZCOBIX+FTC/TDF N. 4% 14% درجه 4 ≥3.5× ULN <1% 0 تری گلیسیرید درجه 2 301-500 میلی گرم در دسی لیتر 7% 4% درجه 3 501-1000 میلی گرم در دسی لیتر 1% 1% درجه 4 > 1000 میلی گرم در دسی لیتر کل کلسترول <1% <1% درجه 2 240–<300 mg/dL 17% 4% درجه 3 ≥ 300 mg/dL 2% 1% کلسترول لیپوپروتئین کم چگالی درجه 2 160–189 mg/dL 9% 4% درجه 3 ≥190 mg/dL 190 mg/dL 126-250 mg/dL 6% 6% درجه 3 251-500 mg/dL <1% 0 ALT و/یا افزایش AST (درجه 2-4 ترکیبی) در 2% از افراد بزرگسال دریافت کننده SYMTUZA بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی در AMBER (هفته 48) رخ داد. نتایج در افراد دریافت کننده PREZCOBIX + FTC / TDF سازگار بود. جدول 3: مقادیر لیپید، میانگین تغییر نسبت به پایه، در بزرگسالان بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی قبلی در AMBER گزارش شده است (تحلیل هفته 48) SYMTUZA N=362 PREZCOBIX+FTC/TDF N=363 خط پایه هفته 48 در هفته پایه 48 تغییر از خط پایه هفته 48 من است. افراد دارای هر دو ارزش پایه و هفته 48، یا آخرین مقدار منتقل شده قبل از شروع عامل کاهنده چربی پس از شروع mg/dL تغییر mg/dL تغییر N N مربوط به تعداد افراد با مقادیر جفت شده است و در غربالگری/خط پایه روی یک عامل کاهش دهنده چربی نیست. افراد مصرف کننده عوامل کاهش دهنده چربی در غربالگری/خط پایه از تجزیه و تحلیل حذف شدند (6 نفر از 362 نفر در SYMTUZA، 8 نفر از 363 نفر در PREZCOBIX + FTC / TDF). آزمودنی‌هایی که پس از شروع یک داروی کاهش‌دهنده چربی را شروع می‌کردند، آخرین مقدار ناشتا را در هنگام درمان (قبل از شروع دارو) به جلو منتقل کردند (6 در SYMTUZA، 2 در PREZCOBIX+FTC/TDF). N=304 یک نفر نتیجه هفته 48 برای کلسترول LDL نداشت (n=303). N=290 کلسترول تام 168 + 30 164 + 11 HDL کلسترول 45 + 6 44 + 2 LDL کلسترول 100 + 19 98 + 5 تری گلیسیرید 117 + 34 112 + 21 کلسترول کل کلسترول به HDL. 2 نسبت شروع به HDL . داروی کاهش دهنده چربی در طول درمان در بازوی SYMTUZA و PREZCOBIX + FTC/TDF به ترتیب 1.7% (n=6) و 0.6% (n=2) بود. آزمایشات آزمایشگاهی کلیه در کارآزمایی AMBER، که 725 بزرگسال را بدون سابقه قبلی درمان ضد رتروویروسی ثبت نام کرد، افراد دارای eGFR پایه (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی) 119 میلی لیتر در دقیقه (SYMTUZA) و 118 میلی لیتر در دقیقه (PREZCOBIX + FTC/FTC) بودند. از شروع مطالعه تا هفته 48، میانگین کراتینین سرم (SD) 0.05 (0.10) mg/dL در گروه SYMTUZA و 0.09 (0.11) mg/dL در گروه PREZCOBIX + FTC/TDF افزایش یافت. متوسط ​​کراتینین سرم 0.90 mg/dL (SYMTUZA) و 0.89 mg/dL (PREZCOBIX + FTC/TDF) در ابتدا و 0.95 mg/dL (SYMTUZA) و 0.97 mg/dL (PREZCOBIX + FTC/TDF در Week48) بود. افزایش کراتینین سرم تا هفته 2 درمان رخ داد و ثابت ماند. متوسط ​​نسبت پروتئین به کراتینین ادرار (UPCR) 47 میلی گرم بر گرم (SYMTUZA) و 51 میلی گرم بر گرم (PREZCOBIX + FTC/TDF) در ابتدا و 30 میلی گرم بر گرم (SYMTUZA) و 34 میلی گرم بر گرم (PREZCOBIX + FTC/TDF) در هفته بود. در کارآزمایی EMERALD که 1141 بزرگسال سرکوب شده از نظر ویروسی تحت درمان با مهارکننده پروتئاز HIV و رژیم حاوی TDF با میانگین eGFR پایه 104 میلی‌لیتر در دقیقه (SYMTUZA) و 103 میلی‌لیتر در دقیقه (bPI+FTC/TDF) قرار گرفتند که به‌طور تصادفی به رژیم خود STUY ادامه دادند یا به رژیم خود تغییر دادند. 48، میانگین کراتینین سرم برای هر دو گروهی که درمان پایه را ادامه دادند، مشابه سطح پایه بود. و کسانی که به SYMTUZA تغییر می کنند. میانگین (SD) کراتینین سرم 0.98 (0.18) mg/dL (SYMTUZA) و 0.98 (0.19) mg/dL (bPI+FTC/TDF) در ابتدا و 0.99 (0.18) mg/dL (SYMTUZA) و 0.99 mg/dL (0.99) mg/dL (0.19) در dL بود. هفته 48. میانه کراتینین سرم 0.97 میلی گرم در دسی لیتر (SYMTUZA) و 0.98 میلی گرم در دسی لیتر (bPI+FTC/TDF) در ابتدا و 1.0 میلی گرم در دسی لیتر (SYMTUZA) و 0.97 میلی گرم در دسی لیتر (bPI+FTC/TDF) در هفته بود. متوسط UPCR 62 mg/g (SYMTUZA) و 63 mg/g (bPI+FTC/TDF) در ابتدا و 37 mg/g (SYMTUZA) و 53 mg/g (bPI+FTC/TDF) در هفته 48 بود. تغییر چگالی (BMD) از خط پایه تا هفته 48 توسط دستگاه جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) ارزیابی شد. میانگین درصد تغییر در تراکم استخوان از ابتدای شروع تا هفته 48 با SYMTUZA 7/0- بود در مقایسه با 4/2- درصد با PREZCOBIX + FTC/TDF در ستون فقرات کمری و 2/0 درصد در مقایسه با 7/2- درصد در کل باسن. کاهش تراکم استخوان 5% یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 16% از افراد SYMTUZA و 22% از افراد PREZCOBIX + FTC/TDF تجربه شد. کاهش تراکم استخوان 7% یا بیشتر در گردن فمور توسط 2% از افراد SYMTUZA و 15% از افراد PREZCOBIX + FTC/TDF تجربه شد. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD مشخص نیست. EMERALD در EMERALD، افراد تحت درمان با bPI و TDF برای ادامه رژیم مبتنی بر TDF یا تغییر به SYMTUZA تصادفی شدند. تغییرات در BMD از ابتدا تا هفته 48 توسط DXA ارزیابی شد. میانگین درصد تغییر در تراکم استخوان از ابتدای شروع تا هفته 48 با SYMTUZA 1.5٪ در مقایسه با -0.6٪ با bPI + FTC/TDF در ستون فقرات کمری و 1.4٪ در مقایسه با -0.3٪ در کل باسن بود. کاهش تراکم استخوان 5% یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 2% از افراد SYMTUZA و 9% از افراد bPI + FTC/TDF تجربه شد. کاهش تراکم استخوان 7 درصد یا بیشتر در گردن فمور توسط هیچ آزمودنی SYMTUZA و 2 درصد از افراد bPI + FTC/TDF تجربه نشد. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD مشخص نیست. کارآزمایی های بالینی در بیماران اطفال واکنش های نامطلوب در بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم هیچ کارآزمایی بالینی با SYMTUZA در بیماران اطفال انجام نشد. با این حال، ایمنی اجزای SYMTUZA در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال از طریق کارآزمایی‌های بالینی GS-US-216-0128 (سرکوب شده از نظر ویروسی، N=7 با وزن ≥40 کیلوگرم) برای دارونوویر همراه با cobicistat و سایر داروهای ضد رتروویروس aUS12-S0،29 مورد ارزیابی قرار گرفت. (درمان ساده، N=50 با وزن ≥35 کیلوگرم) برای یک رژیم ترکیبی با دوز ثابت حاوی کوبی سیستات، امتریسیتابین و تنوفوویر آلافنامید همراه با الویتگراویر. تجزیه و تحلیل ایمنی کارآزمایی‌ها در این افراد کودکان نگرانی‌های ایمنی جدیدی را در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده SYMTUZA در افراد بزرگسال شناسایی نکرد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید داروناویر شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: توزیع مجدد چربی بدن اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز (همراه با مصرف همزمان با مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: نکرولیز اپیدرمی سمی، نکروز اپیدرمی سمی، حاد ژنرالیزه اگزانتماتوز همراه با علایم پوستولوزیس واریسنگ داروئی. اقدامات احتیاطی (5.3) ] اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی حاد کلیه، نکروز حاد توبولار، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه، سندرم فانکونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]، نفروپاتی کریستالی و کریستالوری

8. مصرف در جمعیت های خاص حاملگی: SYMTUZA در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا در دوران بارداری قرار گرفتن در معرض داروونویر و کوبیسیستات بسیار کمتر است. (2.5، 8.1، 12.3) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. ( 8.2 ) اطفال : برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 40 کیلوگرم توصیه نمی شود ( 8.4 )

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض SYMTUZA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر SYMTUZA در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا در سه ماهه دوم و سوم قرار گرفتن در معرض داروونویر و کوبی سیستات بسیار کمتر است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مطالعه‌ای که فارماکوکینتیک داروهای ضد رتروویروسی را در دوران بارداری ارزیابی کرد، قرار گرفتن در معرض داروناویر و کوبی‌سیستات را در سه ماهه دوم و سوم در مقایسه با دوره پس از زایمان نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید) و [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. با این حال، داده‌های موجود از APR تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای داروناویر، کوبی‌سیستات، امتریسیتابین، یا تنوفوویر آلافنامید (TAF) در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده در کلانشهر آتلانتا (نقص مادرزادی آتلانتا) نشان نمی‌دهد. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هنگامی که اجزای SYMTUZA به طور جداگانه در مواجهه با داروناویر کمتر از 1- (موش و خرگوش) و 2.6 برابر (موش صحرایی) بیشتر، در مواجهه با کوبی سیستات 1.7 و 4.1 برابر بیشتر (به ترتیب در معرض 8 موش و خرگوش) در مواجهه با داروناویر تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. 7.3- برابر (به ترتیب موش و خرگوش) و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر آلافنامید برابر یا 85 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان (به ترتیب موش و خرگوش) در دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در SYMTUZA (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که کوبی سیستات از طریق شیردهی به موش ها در معرض قرار گرفتن با کوبی سیستات تا 1.1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی توصیه شده تجویز شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. ملاحظات بالینی در دوران بارداری توصیه نمی شود SYMTUZA برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا قرار گرفتن در معرض قابل توجهی کمتر داروونویر و کوبیسیستات در دوران بارداری (به داده ها مراجعه کنید) و [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. SYMTUZA نباید در افراد باردار شروع شود. یک رژیم جایگزین برای افرادی که در طول درمان با SYMTUZA باردار می شوند توصیه می شود. داده‌های انسانی داروناویر و کوبی‌سیستات در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی ۷ فرد باردار که دارونوویر و کوبی‌سیستات مصرف می‌کردند، قبل از ثبت‌نام مورد ارزیابی قرار گرفت و مایل بودند در طول مطالعه داروونویر و کوبی‌سیستات را ادامه دهند. دوره مطالعه شامل سه ماهه دوم و سوم و تا 12 هفته پس از زایمان بود. شش فرد باردار کارآزمایی را تکمیل کردند. قرار گرفتن در معرض داروناویر و کوبیسیستات به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی در سه ماهه دوم و سوم بارداری در مقایسه با پس از زایمان به طور قابل توجهی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از هر 6 فرد حامله ای که مطالعه را تکمیل کردند، یک نفر با نارسایی ویروسی با HIV-1 RNA > 1000 کپی در میلی لیتر از ویزیت سه ماهه سوم تا دوره پس از زایمان تجربه کرد. پنج فرد باردار پاسخ ویروسی (HIV RNA <50 کپی در میلی لیتر) در طول دوره مطالعه داشتند. هیچ داده بالینی در مورد پاسخ ویروسی در هنگام شروع داروناویر و کوبی سیستات در دوران بارداری وجود ندارد. گزارش‌های آینده‌نگر از APR از کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای SYMTUZA قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. داروناویر: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 960 مواجهه با رژیم‌های حاوی داروناویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 640 مورد در سه ماهه اول و بیش از 320 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده بین 7/3% تا 4/5% CI اول (95.5%) بود (95.5% CI) قرار گرفتن در معرض داروهای حاوی داروناویر و 2.5٪ (95٪ CI: 1.1٪ تا 4.9٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی داروناویر. Cobicistat: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 560 مواجهه با رژیم‌های حاوی کوبی سیستات در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 470 مورد در سه ماهه اول و بیش از 80 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 3.6% تا 1.7% (95.1%) بود. (95% CI: 0.0٪ تا 6.2٪ با سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، به رژیم های حاوی کوبی سیستات. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 5400 مواجهه با رژیم‌های حاوی امتریسیتابین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3900 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولد زنده زنده 5% 6 بود. 2.2٪ تا 3.2٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی امتریسیتابین و 2.7٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.9٪ تا 3.7٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی امتریسیتابین. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 660 مواجهه با رژیم‌های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 520 مورد در سه ماهه اول و بیش از 130 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.2% و 6.6% CI: 3.6% تا 95% بود. (95% CI: 0.8٪ تا 7.5٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی داروناویر: مطالعات تولیدمثلی که با داروناویر انجام شد، هیچ گونه سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته را در موش‌ها (دوزهای 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز حاملگی (GD) 6 تا 15 با داروونویر به تنهایی) و موش‌ها (دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم از GD 7-19 در حضور یا عدم حضور یا عدم حضور ریتوناویر تا 10 نوبت) نشان نداد. mg/kg/day از GD 8-20 با داروناویر به تنهایی). در این مطالعات، قرار گرفتن در معرض داروناویر (بر اساس AUC) در موش‌ها (2.6 برابر) بیشتر بود، در حالی که در موش‌ها و خرگوش‌ها، در مقایسه با دوز توصیه‌شده روزانه داروناویر در SYMTUZA، مواجهه با داروناویر کمتر (کمتر از 1 برابر) بود. کوبی سیستات: کوبی سیستات به صورت خوراکی به موش های باردار در دوزهای تا 125 میلی گرم/کیلوگرم در روز در GD 6-17 تجویز شد. افزایش در کاهش پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین در دوز سمی مادر 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در زنان باردار 1.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبیسیستات در SYMTUZA بود. در خرگوش‌های باردار، کوبی‌سیستات به صورت خوراکی با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول 7-20 GD تجویز شد. در بالاترین دوز mg/kg/day 100 هیچ اثر مادر یا جنین/جنین مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 4.1 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبیسیستات در SYMTUZA بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای تا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم از GD 6 تا روزهای 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. در دوزهای 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، نه سمیت مادری و نه رشدی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 1.1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبی سیستات در SYMTUZA بود. امتریسیتابین: امتریسیتابین به صورت خوراکی به موش ها و خرگوش های باردار (تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در GD 6 تا 15 و 7 تا 19) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با امتریسیتابین در موش ها با قرار گرفتن در معرض تقریباً 88 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 7.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه امتریسیتابین در SYMTUZA انجام شد مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در معرض قرار گرفتن روزانه تقریباً 88 برابر بیشتر از مواجهه روزانه با دوز توصیه شده روزانه امتریسیتابین در SYMTUZA در معرض قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید (TAF): TAF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (تا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در GD 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با TAF تقریباً مشابه (موش) و 85 برابر بیشتر (خرگوش) نسبت به مواجهه در انسان در دوز توصیه شده روزانه مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 51 (موش) و 80 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسانی در دوز توصیه شده روزانه TAF در SYMTUZA بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر کمتری در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز TDF (دیگر پیش‌داروی تنوفوویر) مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها فقط با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز از طریق شیردهی اجرا شد. هیچ اثر نامطلوبی در فرزندان در GD 7 [و روز 20 شیردهی] در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 [21] برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده روزانه TDF مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV در ایالات متحده نباید به نوزادان خود شیر دهند تا از انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. بر اساس داده های منتشر شده، امتریسیتابین در شیر مادر وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داروناویر، کوبی سیستات، یا TAF در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داروناویر و کوبیسیستات در شیر موش های شیرده وجود دارد. نشان داده شده است که تنوفوویر در شیر موش‌های شیرده و میمون‌های رزوس پس از تجویز TDF وجود دارد (به داده‌ها مراجعه کنید). به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به مادران دستور دهید در صورت دریافت SYMTUZA از شیردهی خودداری کنند. داده‌های حیوانی داروناویر: مطالعات روی موش‌ها (داروناویر به تنهایی یا همراه با ریتوناویر) نشان داده‌اند که داروناویر در شیر دفع می‌شود. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، کاهش افزایش وزن توله‌سگ به دلیل قرار گرفتن نوزادان در معرض مواد دارویی از طریق شیر مشاهده شد. حداکثر قرار گرفتن در معرض پلاسمایی مادر با داروناویر (تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم با ریتوناویر) تقریباً 66 درصد از میزان مواجهه با دوز بالینی توصیه شده داروناویر همراه با ریتوناویر در انسان بود. Cobicistat: در طول مطالعه سم شناسی رشدی قبل و بعد از تولد، در دوزهای تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین نسبت شیر ​​کوبی سیستات به پلاسما تا 1.9 2 ساعت پس از تجویز روی موش ها در روز 10 شیردهی اندازه گیری شد. تنوفوویر پس از تجویز خوراکی TDF (تا 600 میلی گرم/کیلوگرم در روز) تا حدود 24 درصد از غلظت متوسط ​​پلاسما در حیوانات با بالاترین دوز در روز 11 شیردهی در شیر موش های شیرده دفع شد. تنوفوویر به دنبال یک دوز زیر جلدی (30 میلی گرم/کیلوگرم) تنوفوویر در غلظت های تا حدود 4 درصد غلظت پلاسمایی که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 20 درصد قرار گرفتن در پلاسما شد، در شیر میمون های رزوس شیرده دفع شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SYMTUZA برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران کودکان با وزن حداقل 40 کیلوگرم از طریق مطالعات با اجزای SYMTUZA ثابت شده است. استفاده از SYMTUZA در این گروه با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده SYMTUZA در بزرگسالان با اطلاعات فارماکوکینتیک، ایمنی و ویروسی اضافی از مطالعات اجزای SYMTUZA (کارآزمایی‌های GS-US-216-0128 و GS-US-292-0106) تا افراد مبتلا به HIV-292-0106 کمتر از سنین 118 سال با HIV تأیید شده است. [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید، و مطالعات بالینی (14.3) ] . ایمنی و اثربخشی SYMTUZA در کودکان با وزن کمتر از 40 کیلوگرم ثابت نشده است. داروناویر، یکی از اجزای SYMTUZA در کودکان زیر 3 سال به دلیل سمیت و مرگ و میر مشاهده شده در موش های صحرایی جوان که با داروناویر دوز شده اند، توصیه نمی شود. داده های سمیت حیوانات جوان داروناویر: در یک مطالعه سمیت نوجوانان که در آن موش‌ها مستقیماً داروونویر (تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم) مصرف کردند، مرگ‌ها از روز 5 پس از زایمان در سطوح قرار گرفتن در معرض پلاسما در محدوده 0.1 تا 1.0 سطوح قرار گرفتن در معرض انسان رخ داد. در یک مطالعه سم شناسی 4 هفته ای موش، زمانی که دوز در روز 23 پس از زایمان (معادل 2 تا 3 سالگی انسان) آغاز شد، هیچ مرگی با قرار گرفتن در معرض پلاسما (در ترکیب با ریتوناویر) 2 برابر سطح قرار گرفتن در پلاسمای انسان مشاهده نشد.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی SYMTUZA شامل 35 فرد بالای 65 سال بود که از این تعداد 26 نفر SYMTUZA دریافت کردند. هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد مسن و افراد 65 سال یا کمتر مشاهده نشده است. به طور کلی، در تجویز و نظارت بر SYMTUZA در بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده فراوانی بیشتر کاهش عملکرد کبدی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی SYMTUZA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین زیر 30 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. هیچ تنظیم دوز SYMTUZA در بیماران با کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نشان داده شده است که کوبی سیستات باعث کاهش کلیرانس کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد واقعی گلومرولی کلیه می شود. توصیه‌های دوز برای داروهایی که در ترکیب با SYMTUZA نیاز به تنظیم دوز دارند برای نارسایی کلیوی وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز SYMTUZA نیست. SYMTUZA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است و تنها اطلاعات محدودی در مورد استفاده از اجزای SYMTUZA در این جمعیت وجود دارد. بنابراین، SYMTUZA برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض SYMTUZA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر SYMTUZA در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا در سه ماهه دوم و سوم قرار گرفتن در معرض داروونویر و کوبی سیستات بسیار کمتر است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مطالعه‌ای که فارماکوکینتیک داروهای ضد رتروویروسی را در دوران بارداری ارزیابی کرد، قرار گرفتن در معرض داروناویر و کوبی‌سیستات را در سه ماهه دوم و سوم در مقایسه با دوره پس از زایمان نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید) و [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. با این حال، داده‌های موجود از APR تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای داروناویر، کوبی‌سیستات، امتریسیتابین، یا تنوفوویر آلافنامید (TAF) در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده در کلانشهر آتلانتا (نقص مادرزادی آتلانتا) نشان نمی‌دهد. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هنگامی که اجزای SYMTUZA به طور جداگانه در مواجهه با داروناویر کمتر از 1- (موش و خرگوش) و 2.6 برابر (موش صحرایی) بیشتر، در مواجهه با کوبی سیستات 1.7 و 4.1 برابر بیشتر (به ترتیب در معرض 8 موش و خرگوش) در مواجهه با داروناویر تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. 7.3- برابر (به ترتیب موش و خرگوش) و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر آلافنامید برابر یا 85 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان (به ترتیب موش و خرگوش) در دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در SYMTUZA (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که کوبی سیستات از طریق شیردهی به موش ها در معرض قرار گرفتن با کوبی سیستات تا 1.1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی توصیه شده تجویز شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. ملاحظات بالینی در دوران بارداری توصیه نمی شود SYMTUZA برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا قرار گرفتن در معرض قابل توجهی کمتر داروونویر و کوبیسیستات در دوران بارداری (به داده ها مراجعه کنید) و [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. SYMTUZA نباید در افراد باردار شروع شود. یک رژیم جایگزین برای افرادی که در طول درمان با SYMTUZA باردار می شوند توصیه می شود. داده‌های انسانی داروناویر و کوبی‌سیستات در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی ۷ فرد باردار که دارونوویر و کوبی‌سیستات مصرف می‌کردند، قبل از ثبت‌نام مورد ارزیابی قرار گرفت و مایل بودند در طول مطالعه داروونویر و کوبی‌سیستات را ادامه دهند. دوره مطالعه شامل سه ماهه دوم و سوم و تا 12 هفته پس از زایمان بود. شش فرد باردار کارآزمایی را تکمیل کردند. قرار گرفتن در معرض داروناویر و کوبیسیستات به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی در سه ماهه دوم و سوم بارداری در مقایسه با پس از زایمان به طور قابل توجهی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از هر 6 فرد حامله ای که مطالعه را تکمیل کردند، یک نفر با نارسایی ویروسی با HIV-1 RNA > 1000 کپی در میلی لیتر از ویزیت سه ماهه سوم تا دوره پس از زایمان تجربه کرد. پنج فرد باردار پاسخ ویروسی (HIV RNA <50 کپی در میلی لیتر) در طول دوره مطالعه داشتند. هیچ داده بالینی در مورد پاسخ ویروسی در هنگام شروع داروناویر و کوبی سیستات در دوران بارداری وجود ندارد. گزارش‌های آینده‌نگر از APR از کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای SYMTUZA قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. داروناویر: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 960 مواجهه با رژیم‌های حاوی داروناویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 640 مورد در سه ماهه اول و بیش از 320 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده بین 7/3% تا 4/5% CI اول (95.5%) بود (95.5% CI) قرار گرفتن در معرض داروهای حاوی داروناویر و 2.5٪ (95٪ CI: 1.1٪ تا 4.9٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی داروناویر. Cobicistat: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 560 مواجهه با رژیم‌های حاوی کوبی سیستات در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 470 مورد در سه ماهه اول و بیش از 80 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 3.6% تا 1.7% (95.1%) بود. (95% CI: 0.0٪ تا 6.2٪ با سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، به رژیم های حاوی کوبی سیستات. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 5400 مواجهه با رژیم‌های حاوی امتریسیتابین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3900 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولد زنده زنده 5% 6 بود. 2.2٪ تا 3.2٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی امتریسیتابین و 2.7٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.9٪ تا 3.7٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی امتریسیتابین. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 660 مواجهه با رژیم‌های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 520 مورد در سه ماهه اول و بیش از 130 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.2% و 6.6% CI: 3.6% تا 95% بود. (95% CI: 0.8٪ تا 7.5٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی داروناویر: مطالعات تولیدمثلی که با داروناویر انجام شد، هیچ گونه سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته را در موش‌ها (دوزهای 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز حاملگی (GD) 6 تا 15 با داروونویر به تنهایی) و موش‌ها (دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم از GD 7-19 در حضور یا عدم حضور یا عدم حضور ریتوناویر تا 10 نوبت) نشان نداد. mg/kg/day از GD 8-20 با داروناویر به تنهایی). در این مطالعات، قرار گرفتن در معرض داروناویر (بر اساس AUC) در موش‌ها (2.6 برابر) بیشتر بود، در حالی که در موش‌ها و خرگوش‌ها، در مقایسه با دوز توصیه‌شده روزانه داروناویر در SYMTUZA، مواجهه با داروناویر کمتر (کمتر از 1 برابر) بود. کوبی سیستات: کوبی سیستات به صورت خوراکی به موش های باردار در دوزهای تا 125 میلی گرم/کیلوگرم در روز در GD 6-17 تجویز شد. افزایش در کاهش پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین در دوز سمی مادر 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در زنان باردار 1.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبیسیستات در SYMTUZA بود. در خرگوش‌های باردار، کوبی‌سیستات به صورت خوراکی با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول 7-20 GD تجویز شد. در بالاترین دوز mg/kg/day 100 هیچ اثر مادر یا جنین/جنین مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 4.1 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبیسیستات در SYMTUZA بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای تا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم از GD 6 تا روزهای 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. در دوزهای 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، نه سمیت مادری و نه رشدی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 1.1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه کوبی سیستات در SYMTUZA بود. امتریسیتابین: امتریسیتابین به صورت خوراکی به موش ها و خرگوش های باردار (تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در GD 6 تا 15 و 7 تا 19) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با امتریسیتابین در موش ها با قرار گرفتن در معرض تقریباً 88 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 7.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه امتریسیتابین در SYMTUZA انجام شد مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در معرض قرار گرفتن روزانه تقریباً 88 برابر بیشتر از مواجهه روزانه با دوز توصیه شده روزانه امتریسیتابین در SYMTUZA در معرض قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید (TAF): TAF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (تا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در GD 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با TAF تقریباً مشابه (موش) و 85 برابر بیشتر (خرگوش) نسبت به مواجهه در انسان در دوز توصیه شده روزانه مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 51 (موش) و 80 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسانی در دوز توصیه شده روزانه TAF در SYMTUZA بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر کمتری در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز TDF (دیگر پیش‌داروی تنوفوویر) مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها فقط با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز از طریق شیردهی اجرا شد. هیچ اثر نامطلوبی در فرزندان در GD 7 [و روز 20 شیردهی] در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 [21] برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده روزانه TDF مشاهده نشد.

12. فارماکولوژی بالینی 12.1 مکانیسم اثر SYMTUZA ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد رتروویروس داروناویر (به علاوه مهارکننده CYP3A کوبیسیستات)، امتریسیتابین و تنوفوویر آلافنامید است [به میکروبیولوژی مراجعه کنید] (12).

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب کارآزمایی های QT کاملی برای داروناویر، کوبی سیستات و تنوفوویر آلافنامید انجام شده است. اثر امتریسیتابین یا رژیم ترکیبی SYMTUZA بر فاصله QT ارزیابی نشده است. داروناویر: در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 40 فرد سالم، دوز داروناویر (تجویز همزمان با 100 میلی گرم ریتوناویر) تقریباً 2 برابر دوز توصیه شده داروناویر بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت. کوبی سیستات: در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 48 فرد سالم، یک دوز تک دوز کوبیسیستات 250 میلی گرم و 400 میلی گرم (1.67 و 2.67 برابر دوز در SYMTUZA) بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت. طولانی شدن فاصله PR در افراد دریافت کننده کوبی سیستات مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت در PR از دارونما پس از اصلاح پایه، 9.5 (12.1) میلی‌ثانیه برای دوز 250 میلی‌گرم کوبی‌سیستات و 20.2 (22.8) برای دوز 400 میلی‌گرم کوبی‌سیستات بود. از آنجایی که دوز 150 میلی گرم کوبی سیستات استفاده شده در قرص ترکیبی دوز ثابت SYMTUZA کمتر از کمترین دوز مورد مطالعه در مطالعه QT کامل است، بعید است که درمان با SYMTUZA منجر به طولانی شدن PR مرتبط بالینی شود. تنوفوویر آلافنامید: در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 48 فرد سالم، تنوفوویر آلافنامید در دوز توصیه شده یا با دوز تقریباً 5 برابر دوز توصیه شده بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت و فاصله PR را طولانی‌تر نکرد. اثرات روی کراتینین سرم اثر کوبی سیستات بر کراتینین سرم در یک کارآزمایی بر روی افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR CG ≥80 میلی لیتر در دقیقه، N=12) و نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(eGFR CG 50-79 میلی لیتر در دقیقه، N=18) مورد بررسی قرار گرفت. کاهش معنی‌دار آماری نسبت به سطح پایه در میزان تخمینی فیلتراسیون گلومرولی محاسبه‌شده با روش Cockcroft-Gault (eGFR CG) پس از 7 روز درمان با کوبی‌سیستات 150 میلی‌گرم در میان افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (9.9 ± 13.1 میلی‌لیتر در دقیقه) و اختلال خفیف تا متوسط (1-1-1) مشاهده شد. میلی لیتر در دقیقه). هیچ تغییر آماری معنی‌داری در eGFR CG در مقایسه با شروع مطالعه برای افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی یا نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​7 روز پس از قطع مصرف کوبی سیستات مشاهده نشد. نرخ واقعی فیلتراسیون گلومرولی، همانطور که توسط ترخیص کالا از گمرک داروی پروب آیوهگزول تعیین می‌شود، در طول درمان با کوبی سیستات در میان افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی و نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، از ابتدا تغییری نکرده است، که نشان می‌دهد کوبی‌سیستات ترشح لوله‌ای کراتینین را مهار می‌کند، که به‌عنوان کاهش فیلمر گلومر منعکس می‌شود. نرخ

12.3 فارماکوکینتیک جذب، توزیع، متابولیسم، و دفع فراهمی زیستی اجزای SYMTUZA در مقایسه با تجویز به صورت قرص بلعیده شده به صورت خوراکی تحت تأثیر قرار نگرفت. خواص فارماکوکینتیک (PK) و پارامترهای PK اجزای SYMTUZA به ترتیب در جدول 5 و جدول 6 ارائه شده است. جدول 5: خواص فارماکوکینتیکی اجزای SYMTUZA داروناویر کوبیسیستات امتریسیتابین TAF PBMCs = سلول های تک هسته ای خون محیطی. CES-1 = کربوکسیل استراز-1 جذب T max (h) 3.0 3.0 1.5 0.5 اثر وعده غذایی پرچرب تقریباً 928 کیلوکالری; 504 کیلو کالری از چربی (56 گرم)، 260 کیلو کالری از کربوهیدرات ها و 164 کیلو کالری از پروتئین. (در مقایسه با ناشتا) AUC آخرین نسبت میانگین LS، 90% فاصله اطمینان (CI) 1.52 (1.32-1.76) 1.41 (1.02-1.96) 1.00 (0.96-1.04) 1.12 (1.01-1.23) C max ratio C 1.0 LS (1.55-2.14) 1.30 (0.94-1.80) 0.79 (0.71-0.89) 0.55 (0.42-0.71) توزیع درصد متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی 95 اساساً آلفا-1-اسید گلیکوپروتئین <4 ~97-9 پروتئین بای پروتئین آزمایشگاهی Ex vivo خون به پلاسما نسبت 0.64 0.5 0.6 1.0 متابولیسم متابولیسم CYP3A CYP3A (اصلی) CYP2D6 (مینور) کاتپسین A به طور قابل توجهی متابولیزه نشده در داخل بدن، TAF در داخل سلول ها هیدرولیز می شود تا تنوفوویر (متابولیت اصلی) را تشکیل دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که TAF توسط کاتپسین A در PBMC ها و ماکروفاژها به تنوفوویر متابولیزه می شود. و توسط CES1 در سلولهای کبدی. پس از تجویز همزمان با پروب القاکننده CYP3A متوسط ​​efavirenz، قرار گرفتن در معرض TAF بی‌تأثیر بود. (PBMCs) CES1 (هپاتوسیت ها) CYP3A (حداقل) حذف t 1/2 (h) 9.4 3.2 7.5 0.5 توجه داشته باشید که متابولیت فعال دارویی تنوفوویر دی فسفات نیمه عمر 150-180 ساعت در PBMCs دارد. تنوفوویر در پلاسما نیمه عمر متوسط ​​حذف تقریباً 44 ساعت دارد. راه اصلی دفع متابولیسم متابولیسم فیلتراسیون گلومرولی و ترشح فعال لوله ای متابولیسم (بیش از 80 درصد دوز خوراکی) درصد دوز دفع شده در مدفوع دوز در مطالعات تعادل توده: دارونوویر (تجویز تک دوز [14 C] داروناویر همراه با دوزهای متعدد ریتوناویر 10). کوبی سیستات (تجویز تک دوز [14 C] کوبی سیستات پس از دوزهای متعدد کوبی سیستات به مدت شش روز)؛ امتریسیتابین (تجویز تک دوز [14 C] امتریسیتابین پس از دوزهای متعدد امتریسیتابین به مدت ده روز)؛ TAF (تجویز تک دوز [14 C] TAF).

79.5 Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in feces and urine, respectively. 86.2 13.7 31.7 % of dose excreted in urine 13.9 8.2 70 <1 Table 6: Steady State Pharmacokinetic Parameters of Darunavir, Cobicistat, Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide (TAF) and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration of SYMTUZA with Food in HIV-Infected Adults Parameter Mean (SD) Darunavir Cobicistat From Phase 2 PK substudy (N=21) Emtricitabine TAF Tenofovir C max , ng/mL 8826 (33.3) 1129 (35.3) 2056 (25.3) 163 (51.9) 18.8 (37.6) AUC 24h , ng.h/mL 87909 (20232) From population PK analysis in SYMTUZA Phase 3 study TMC114FD2HTX3001 in ARV naïve subjects (N=355) 85972 (22413) From population PK analysis in SYMTUZA Phase 3 study TMC114IFD3013 in ARV experienced subjects (N=750) 8745 (43.9) 11918.0 (35.9) 132 (41) 339 (37.1) C 0h , ng/mL 1899 (759) 1813 (859) 31 (135) 93.1 (58.3) NA 11.7 (39.3) Specific Populations Geriatric Patients Darunavir : Pharmacokinetic analysis in HIV-infected subjects taking darunavir co-administered with cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide showed no considerable differences in darunavir pharmacokinetics for ages below or equal to 65 years compared to ages greater than 65 years (N=25). Cobicistat and Emtricitabine : The pharmacokinetics of cobicistat and emtricitabine have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older). Tenofovir alafenamide Population pharmacokinetics analysis of HIV-infected subjects in Phase 2 and Phase 3 trials of TAF combined with emtricitabine, elvitegravir, and cobicistat showed that age did not have a clinically relevant effect on exposures of TAF up to 75 years of age. Pediatric Patients Weighing at Least 40 kg Available pharmacokinetic data for the different components of SYMTUZA indicate that there were no clinically relevant differences in exposure between adults and pediatric subjects weighing at least 40 kg. Darunavir and cobicistat : In pediatric subjects aged 12 to less than 18 years, weighing at least 40 kg who received darunavir 800 mg co-administered with cobicistat 150 mg (N=7), geometric mean darunavir C max values were similar between adults and pediatric subjects. Geometric mean darunavir AUC 24h and C 24h values were 15% and 32% lower, with geometric mean ratios of 0.85 (90% CI: 0.64, 1.13) and 0.68 (90% CI: 0.30, 1.55) in pediatric subjects relative to adults, respectively. These differences were not considered clinically significant. Geometric mean cobicistat AUC 24h , C max , and C 24h values were comparable in pediatric subjects and adults (Table 7). Table 7: Multiple-Dose PK Parameters of Darunavir and Cobicistat Following Administration of Darunavir with Cobicistat in HIV 1 Infected Adults and Pediatric Subjects Weighing at least 40 kg From intensive PK analysis of trial GS-US-216-0128, where HIV-infected subjects were administered darunavir 800 mg and cobicistat 150 mg once daily with 2 NRTIs Parameter Geometric mean (CV%) Darunavir Cobicistat CV = Coefficient of Variation; mcg = microgram Pediatric Subjects N=7 N=7 AUC 24h (mcg.hr/mL) 77.22 (29.5) 8.33 (34.9) C max (mcg/mL) 7.32 (21.7) 1.10 (20.0) C 24h (mcg/mL) 0.68 (91.6) 0.02 (123.9) N=5; Data from two subjects who had undetectable cobicistat C 24h concentrations were excluded from summary statistics Adults From intensive PK analysis of trial GS-US-299-0102 where HIV-infected subjects were administered SYMTUZA once daily N=21 N=21 AUC 24h (mcg.hr/mL) 90.56 (45.3) 7.69 (43.9) C max (mcg/mL) 8.34 (33.3) 1.04 (35.3) C 24h (mcg/mL) 1.00 (108.0) 0.02 (135.1) N=18 Emtricitabine and tenofovir alafenamide : In 24 pediatric subjects aged 12 to less than 18 years, who received emtricitabine + TAF with elvitegravir + cobicistat, geometric mean emtricitabine C max , and C 24h values were comparable to adults, with geometric mean ratios of 1.10 (90% CI: 0.98, 1.23) and 1.07 (90% CI: 0.88, 1.29), respectively (Table 8). Geometric mean emtricitabine AUC 24h was 21% higher, with a geometric mean ratio of 1.21 (90% CI: 1.09, 1.34) in pediatric subjects relative to adults. Geometric mean tenofovir alafenamide C max and AUC last values were 29% and 23% lower in pediatric subjects versus adults with geometric mean ratios of 0.71 (90% CI: 0.50, 1.00) and 0.77 (90% CI: 0.59, 1.02), respectively (Table 8). The observed differences were not considered clinically significant. Table 8: Multiple-Dose PK Parameters of Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Following Oral Administration with Food in HIV 1 Infected Adults and Pediatric Subjects Parameter Geometric mean (CV%) Emtricitabine Tenofovir alafenamide CV = Coefficient of Variation; mcg = microgram; NA = not applicable Pediatric Subjects From intensive PK analysis in trial GS-US-292-0106 in treatment-naïve pediatric subjects with HIV-1 infection N=24 N=24 AUC 24h (mcg.hr/mL) AUC last for tenofovir alafenamide 14.0 (23.9) 0.16 (55.8) C max (mcg/mL) 2.2 (22.5) 0.14 (64.4) C 24h (mcg/mL) 0.10 (38.9) N=23 NA Adults From intensive PK analysis in trial GS-US-292-0102 in HIV-infected adults treated with emtricitabine+tenofovir alafenamide and elvitegravir+cobicistat N=19 N=19 AUC 24h (mcg.hr/mL) 11.6 (16.6) 0.21 (47.3) C max (mcg/mL) 2.0 (20.2) 0.19 (64.6) C 24h (mcg/mL) 0.09 (46.7) NA Gender and Race There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of darunavir, cobicistat, emtricitabine, or tenofovir alafenamide based on gender or race. Patients with Renal Impairment Darunavir : The pharmacokinetics of darunavir were not altered in HIV-1 infected subjects with moderate renal impairment taking darunavir co-administered with ritonavir (creatinine clearance between 30–60 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault method, N=20). There are no pharmacokinetic data available in HIV-1 infected patients with severe renal impairment or end-stage renal disease taking darunavir co-administered with cobicistat [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Cobicistat : There were no clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics observed between subjects with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault method) and healthy subjects [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Emtricitabine : Mean systemic emtricitabine exposure was higher in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault method) than in subjects with normal renal function [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Tenofovir alafenamide : In studies of TAF, no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of TAF or its metabolite tenofovir were observed between subjects with severe renal impairment (creatinine clearance of 15–30 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault method) and healthy subjects [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment Darunavir : There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of darunavir (600 mg with ritonavir 100 mg twice daily) in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, n=8), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, n=8), compared to subjects with normal hepatic function (n=16). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Cobicistat : There were no clinically relevant differences in the cobicistat pharmacokinetics between subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) and healthy subjects. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of cobicistat has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Emtricitabine : The pharmacokinetics of emtricitabine have not been studied in subjects with hepatic impairment; however, emtricitabine is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of hepatic impairment should be limited [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Tenofovir Alafenamide : Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of tenofovir alafenamide or its metabolite tenofovir were not observed in patients with mild, moderate (Child-Pugh Class A and B), or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C); [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Patients with Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection Darunavir : In HIV-infected subjects taking darunavir co-administered with ritonavir, the 48-week analysis of the data from clinical trials indicated that hepatitis B and/or hepatitis C virus coinfection status had no apparent effect on the exposure of darunavir. Cobicistat : There were insufficient pharmacokinetic data in the clinical trials to determine the effect of hepatitis B and/or C virus infection on the pharmacokinetics of cobicistat. Emtricitabine and tenofovir alafenamide : The pharmacokinetics of emtricitabine and tenofovir alafenamide have not been fully evaluated in subjects coinfected with hepatitis B and/or C virus. Pregnancy and Postpartum The exposure to total and unbound darunavir boosted with cobicistat after intake of darunavir/cobicistat as part of an antiretroviral regimen was substantially lower during the second and third trimesters of pregnancy compared with 6–12 weeks postpartum (see Table 9 and Figure 1 ). Table 9: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir after Administration of Darunavir/Cobicistat Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy, and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± SD) 2 nd Trimester of pregnancy N=7 3 rd Trimester of pregnancy N=6 Postpartum (6–12 weeks) N=6 C max , ng/mL 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 AUC 24h , ng.h/mL 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 C min , ng/mL 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-Subject Comparison) of Total and Unbound Darunavir and Total Cobicistat After Administration of Darunavir/Cobicistat at 800/150 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio (i.e., second or third trimester/postpartum). Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Figure 1 Drug Interactions Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A and, to a minor extent, by CYP2D6. Darunavir co-administered with cobicistat is an inhibitor of CYP3A and CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transporters: P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1, and OATP1B3. Based on in vitro data, cobicistat is not expected to induce CYP1A2 or CYP2B6 and based on in vivo data, cobicistat is not expected to induce MDR1 or, in general, CYP3A to a clinically significant extent. The induction effect of cobicistat on CYP2C9, CYP2C19, or UGT1A1 is unknown, but is expected to be low based on CYP3A in vitro induction data. Emtricitabine is not an inhibitor of human CYP450 enzymes. In vitro and clinical drug interaction studies have shown that the potential for CYP-mediated interactions involving emtricitabine with other medicinal products is low. Tenofovir alafenamide is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or UGT1A. It is not an inhibitor or inducer of CYP3A in vivo . A drug-drug interaction study between darunavir/cobicistat and dabigatran etexilate was conducted in healthy participants. The effects of darunavir on co-administration with dabigatran etexilate are summarized in Table 10. Table 10: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-Administered Drugs in the Presence of darunavir/cobicistat Dose/Schedule LS Mean ratio (90% CI) of co-administered drug pharmacokinetic parameters with/without darunavir no effect =1.00 Co-administered drug Co-administered drug Darunavir/ cobicistat N PK C max AUC C min N = number of subjects with data q.d. = once daily Dabigatran etexilate 150 mg 800/150 mg single dose 14 ↑ 2.64 (2.29–3.05) 2.64 (2.32–3.00) - 800/150 mg q.d. 800/150 mg q.d. for 14 days before co-administered with dabigatran etexilate. 14 ↑ 1.99 (1.72–2.30) 1.88 (1.65–2.13) - 12.4 Microbiology Mechanism of Action Darunavir : Darunavir is an inhibitor of the HIV-1 protease. It selectively inhibits the cleavage of HIV-1 encoded Gag-Pol polyproteins in infected cells, thereby preventing the formation of mature virus particles. Cobicistat : Cobicistat is a selective, mechanism-based inhibitor of CYPP450 of the CYP3A subfamily. Inhibition of CYP3A-mediated metabolism by cobicistat enhances the systemic exposure of CYP3A substrates. Emtricitabine : Emtricitabine, a synthetic nucleoside analog of cytidine, is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine 5'-triphosphate inhibits the activity of the HIV-1 reverse transcriptase (RT) by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate and by being incorporated into nascent viral DNA, which results in chain termination. Emtricitabine 5'-triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, ε, and mitochondrial DNA polymerase γ. Tenofovir alafenamide : TAF is a phosphonamidate prodrug of tenofovir (2'-deoxyadenosine monophosphate analog). Plasma exposure to TAF allows for permeation into cells and then TAF is intracellularly converted to tenofovir through hydrolysis by cathepsin A. Tenofovir is subsequently phosphorylated by cellular kinases to the active metabolite tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 replication through incorporation into viral DNA by the HIV RT, which results in DNA chain-termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases that include mitochondrial DNA polymerase γ and there is no evidence of toxicity to mitochondria in cell culture. Antiviral Activity Darunavir : Darunavir exhibits activity against laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and laboratory strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines, human PBMCs, and human monocytes/macrophages with median EC 50 values ranging from 1.2 to 8.5 nM (0.7 to 5.0 ng/mL). Darunavir demonstrates antiviral activity in cell culture against a broad panel of HIV-1 group M (A, B, C, D, E, F, G) and group O primary isolates with EC 50 values ranging from less than 0.1 to 4.3 nM. The EC 50 value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum. Cobicistat : Cobicistat has no detectable antiviral activity in cell culture against HIV-1. Emtricitabine : The antiviral activity of emtricitabine against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in T lymphoblastoid cell lines, the MAGI-CCR5 cell line, and primary PBMCs. The EC 50 values for emtricitabine were in the range of 1.3–640 nM. Emtricitabine displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G (EC 50 values ranged from 7–75 nM) and showed strain specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 7–1,500 nM). Tenofovir alafenamide : The antiviral activity of TAF against laboratory and clinical isolates of HIV-1 subtype B was assessed in lymphoblastoid cell lines, PBMCs, primary monocyte/macrophage cells, and CD4 + T lymphocytes. The EC 50 values for TAF ranged from 2.0 to 14.7 nM. TAF displayed antiviral activity in cell culture against all HIV-1 groups (M, N, O), including sub-types A, B, C, D, E, F, and G (EC 50 values ranged from 0.10 to 12.0 nM) and strain specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 0.91 to 2.63 nM). The combination of darunavir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide was not antagonistic in cell culture combination antiviral activity assays. In addition, darunavir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide were not antagonistic with a panel of representative agents from the major classes of approved HIV antivirals (PIs, NRTIs, NNRTIs, and INSTIs). The antiviral activity of approved HIV antivirals was not antagonized by cobicistat. Resistance Cell Culture Darunavir : In cell culture, HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to darunavir have been selected and obtained from subjects treated with darunavir co-administered with ritonavir. Darunavir-resistant virus derived in cell culture from wild-type HIV-1 had 21- to 88-fold decreased susceptibility to darunavir and developed 2 to 4 of the following amino acid substitutions S37D, R41E/T, K55Q, H69Q, K70E, T74S, V77I, or I85V in the protease. Selection in cell culture of darunavir-resistant HIV-1 from nine HIV-1 strains harboring multiple PI resistance-associated substitutions resulted in the overall emergence of 22 mutations in the protease gene, coding for amino acid substitutions L10F, V11I, I13V, I15V, G16E, L23I, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, F53L, L63P, A71V, G73S, L76V, V82I, I84V, T91A/S, and Q92R, of which L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V, and I84V were the most prevalent. These darunavir-resistant viruses had at least eight protease substitutions and exhibited 50- to 641-fold decreases in darunavir susceptibility with final EC 50 values ranging from 125 nM to 3461 nM. Emtricitabine : HIV-1 isolates with reduced susceptibility to emtricitabine were selected in cell culture and in subjects treated with emtricitabine. Reduced susceptibility to emtricitabine was associated with M184V or I substitutions in HIV-1 RT. Tenofovir alafenamide : HIV-1 isolates with reduced susceptibility to TAF were selected in cell culture. HIV-1 isolates selected by TAF expressed a K65R substitution in HIV-1 RT, sometimes in the presence of S68N or L429I substitutions. In addition, a K70E substitution in HIV-1 RT was observed. Clinical Trials Darunavir resistance-associated substitutions (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V, and L89V) in HIV-1 protease were derived from clinical trial data of antiretroviral therapy experienced patients, which were all protease inhibitor-experienced patients. Baseline International AIDS Society-USA (IAS-USA)-defined PI resistance substitutions confer reduced virologic response to darunavir. In the AMBER clinical trial of subjects with no prior antiretroviral treatment history, there were 7 subjects with protocol-defined virologic failure and with HIV-1 RNA ≥400 copies/mL at failure or later timepoints who had post-baseline resistance data in the SYMTUZA arm. None of the subjects had detectable emergent darunavir resistance-associated substitutions or other primary protease inhibitor resistance-associated substitutions and only one subject had emergent M184M/I/V, which confers resistance to emtricitabine and lamivudine. In the comparative PREZCOBIX + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate arm, there were 2 protocol-defined virologic failures with post-baseline resistance data and neither had detectable resistance emergence. In the EMERALD clinical trial of virologically-suppressed subjects who switched to SYMTUZA, 1 subject who rebounded and 2 subjects who discontinued early from the study had post-baseline resistance genotypes. None of the subjects had darunavir, primary protease inhibitor, emtricitabine, or tenofovir resistance-associated substitutions. In the control arm, there were 3 subjects who rebounded with post-baseline genotypes and no resistance-associated substitutions were observed. Cross-Resistance Darunavir : Cross-resistance among PIs has been observed. Darunavir has a less than 10-fold decreased susceptibility in cell culture against 90% of 3309 clinical isolates resistant to amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, and/or tipranavir showing that viruses resistant to these PIs remain susceptible to darunavir. A less than 10-fold decreased susceptibility was observed for the other PIs in 26% to 96% of these PI resistant clinical isolates [nelfinavir (26%), ritonavir (34%), lopinavir (46%), indinavir (57%), atazanavir (59%), saquinavir (64%), amprenavir (70%), and tipranavir (96%)]. Cross-resistance between darunavir and nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, gp41 fusion inhibitors, CCR5 co-receptor antagonists, or integrase strand transfer inhibitors is unlikely because the viral targets are different. Emtricitabine : Emtricitabine-resistant viruses with the M184V or I substitution were cross-resistant to lamivudine, but retained sensitivity to didanosine, stavudine, tenofovir, and zidovudine. Tenofovir Alafenamide : Tenofovir resistance-associated substitutions K65R and K70E result in reduced susceptibility to abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, and tenofovir. HIV-1 with multiple thymidine analog substitutions (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R) or multinucleoside resistant HIV-1 with a T69S double insertion mutation or with a Q151M substitution complex including K65R, showed reduced susceptibility to TAF in cell culture.

Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The bioavailability of the components of SYMTUZA was not affected when administered orally as a split tablet compared to administration as a tablet swallowed whole. Pharmacokinetic (PK) properties and PK parameters of the components of SYMTUZA are provided in Table 5 and Table 6, respectively. Table 5: Pharmacokinetic Properties of the Components of SYMTUZA Darunavir Cobicistat Emtricitabine TAF PBMCs = peripheral blood mononuclear cells; CES-1 = carboxylesterase-1 Absorption T max (h) 3.0 3.0 1.5 0.5 Effect of high-fat meal Approximately 928 kcal; 504 kcal from fat (56 g), 260 kcal from carbohydrates, and 164 kcal from protein. (compared to fasting) AUC last LS mean ratio, 90% CI 1.52 (1.32–1.76) 1.41 (1.02–1.96) 1.00 (0.96–1.04) 1.12 (1.01–1.23) C max LS mean ratio, 90% CI 1.82 (1.55–2.14) 1.30 (0.94–1.80) 0.79 (0.71–0.89) 0.55 (0.42–0.71) Distribution % bound to human plasma proteins 95 Primarily alpha-1-acid glycoprotein 97–98 <4 ~80 Source of protein binding data In vitro In vitro In vitro Ex vivo Blood-to-plasma ratio 0.64 0.5 0.6 1.0 Metabolism Metabolism CYP3A CYP3A (major) CYP2D6 (minor) Not significantly metabolized Cathepsin A In vivo , TAF is hydrolyzed within cells to form tenofovir (major metabolite), which is phosphorylated to the active metabolite, tenofovir diphosphate. In vitro studies have shown that TAF is metabolized to tenofovir by cathepsin A in PBMCs and macrophages; and by CES1 in hepatocytes. Upon co-administration with the moderate CYP3A inducer probe efavirenz, TAF exposure was unaffected. (PBMCs) CES1 (hepatocytes) CYP3A (minimal) Elimination t 1/2 (h) 9.4 3.2 7.5 0.5 Note that the pharmacologically active metabolite tenofovir diphosphate has a half-life of 150–180 hours within PBMCs. Tenofovir in plasma has a median elimination half-life of approximately 44 hours. Major route of elimination Metabolism Metabolism Glomerular filtration and active tubular secretion Metabolism (>80% of oral dose) % of dose excreted in feces Dosing in mass balance studies: darunavir (single dose administration of [ 14 C] darunavir co-administered with multiple dose ritonavir 100 mg); cobicistat (single dose administration of [ 14 C] cobicistat after multiple dosing of cobicistat for six days); emtricitabine (single dose administration of [ 14 C] emtricitabine after multiple dosing of emtricitabine for ten days); TAF (single dose administration of [ 14 C] TAF).

79.5 Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in feces and urine, respectively. 86.2 13.7 31.7 % of dose excreted in urine 13.9 8.2 70 <1 Table 6: Steady State Pharmacokinetic Parameters of Darunavir, Cobicistat, Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide (TAF) and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration of SYMTUZA with Food in HIV-Infected Adults Parameter Mean (SD) Darunavir Cobicistat From Phase 2 PK substudy (N=21) Emtricitabine TAF Tenofovir C max , ng/mL 8826 (33.3) 1129 (35.3) 2056 (25.3) 163 (51.9) 18.8 (37.6) AUC 24h , ng.h/mL 87909 (20232) From population PK analysis in SYMTUZA Phase 3 study TMC114FD2HTX3001 in ARV naïve subjects (N=355) 85972 (22413) From population PK analysis in SYMTUZA Phase 3 study TMC114IFD3013 in ARV experienced subjects (N=750) 8745 (43.9) 11918.0 (35.9) 132 (41) 339 (37.1) C 0h , ng/mL 1899 (759) 1813 (859) 31 (135) 93.1 (58.3) NA 11.7 (39.3) Specific Populations Geriatric Patients Darunavir : Pharmacokinetic analysis in HIV-infected subjects taking darunavir co-administered with cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide showed no considerable differences in darunavir pharmacokinetics for ages below or equal to 65 years compared to ages greater than 65 years (N=25). Cobicistat and Emtricitabine : The pharmacokinetics of cobicistat and emtricitabine have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older). Tenofovir alafenamide Population pharmacokinetics analysis of HIV-infected subjects in Phase 2 and Phase 3 trials of TAF combined with emtricitabine, elvitegravir, and cobicistat showed that age did not have a clinically relevant effect on exposures of TAF up to 75 years of age. Pediatric Patients Weighing at Least 40 kg Available pharmacokinetic data for the different components of SYMTUZA indicate that there were no clinically relevant differences in exposure between adults and pediatric subjects weighing at least 40 kg. Darunavir and cobicistat : In pediatric subjects aged 12 to less than 18 years, weighing at least 40 kg who received darunavir 800 mg co-administered with cobicistat 150 mg (N=7), geometric mean darunavir C max values were similar between adults and pediatric subjects. Geometric mean darunavir AUC 24h and C 24h values were 15% and 32% lower, with geometric mean ratios of 0.85 (90% CI: 0.64, 1.13) and 0.68 (90% CI: 0.30, 1.55) in pediatric subjects relative to adults, respectively. These differences were not considered clinically significant. Geometric mean cobicistat AUC 24h , C max , and C 24h values were comparable in pediatric subjects and adults (Table 7). Table 7: Multiple-Dose PK Parameters of Darunavir and Cobicistat Following Administration of Darunavir with Cobicistat in HIV 1 Infected Adults and Pediatric Subjects Weighing at least 40 kg From intensive PK analysis of trial GS-US-216-0128, where HIV-infected subjects were administered darunavir 800 mg and cobicistat 150 mg once daily with 2 NRTIs Parameter Geometric mean (CV%) Darunavir Cobicistat CV = Coefficient of Variation; mcg = microgram Pediatric Subjects N=7 N=7 AUC 24h (mcg.hr/mL) 77.22 (29.5) 8.33 (34.9) C max (mcg/mL) 7.32 (21.7) 1.10 (20.0) C 24h (mcg/mL) 0.68 (91.6) 0.02 (123.9) N=5; Data from two subjects who had undetectable cobicistat C 24h concentrations were excluded from summary statistics Adults From intensive PK analysis of trial GS-US-299-0102 where HIV-infected subjects were administered SYMTUZA once daily N=21 N=21 AUC 24h (mcg.hr/mL) 90.56 (45.3) 7.69 (43.9) C max (mcg/mL) 8.34 (33.3) 1.04 (35.3) C 24h (mcg/mL) 1.00 (108.0) 0.02 (135.1) N=18 Emtricitabine and tenofovir alafenamide : In 24 pediatric subjects aged 12 to less than 18 years, who received emtricitabine + TAF with elvitegravir + cobicistat, geometric mean emtricitabine C max , and C 24h values were comparable to adults, with geometric mean ratios of 1.10 (90% CI: 0.98, 1.23) and 1.07 (90% CI: 0.88, 1.29), respectively (Table 8). Geometric mean emtricitabine AUC 24h was 21% higher, with a geometric mean ratio of 1.21 (90% CI: 1.09, 1.34) in pediatric subjects relative to adults. Geometric mean tenofovir alafenamide C max and AUC last values were 29% and 23% lower in pediatric subjects versus adults with geometric mean ratios of 0.71 (90% CI: 0.50, 1.00) and 0.77 (90% CI: 0.59, 1.02), respectively (Table 8). The observed differences were not considered clinically significant. Table 8: Multiple-Dose PK Parameters of Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Following Oral Administration with Food in HIV 1 Infected Adults and Pediatric Subjects Parameter Geometric mean (CV%) Emtricitabine Tenofovir alafenamide CV = Coefficient of Variation; mcg = microgram; NA = not applicable Pediatric Subjects From intensive PK analysis in trial GS-US-292-0106 in treatment-naïve pediatric subjects with HIV-1 infection N=24 N=24 AUC 24h (mcg.hr/mL) AUC last for tenofovir alafenamide 14.0 (23.9) 0.16 (55.8) C max (mcg/mL) 2.2 (22.5) 0.14 (64.4) C 24h (mcg/mL) 0.10 (38.9) N=23 NA Adults From intensive PK analysis in trial GS-US-292-0102 in HIV-infected adults treated with emtricitabine+tenofovir alafenamide and elvitegravir+cobicistat N=19 N=19 AUC 24h (mcg.hr/mL) 11.6 (16.6) 0.21 (47.3) C max (mcg/mL) 2.0 (20.2) 0.19 (64.6) C 24h (mcg/mL) 0.09 (46.7) NA Gender and Race There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of darunavir, cobicistat, emtricitabine, or tenofovir alafenamide based on gender or race. Patients with Renal Impairment Darunavir : The pharmacokinetics of darunavir were not altered in HIV-1 infected subjects with moderate renal impairment taking darunavir co-administered with ritonavir (creatinine clearance between 30–60 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault method, N=20). There are no pharmacokinetic data available in HIV-1 infected patients with severe renal impairment or end-stage renal disease taking darunavir co-administered with cobicistat [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Cobicistat : There were no clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics observed between subjects with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault method) and healthy subjects [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Emtricitabine : Mean systemic emtricitabine exposure was higher in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault method) than in subjects with normal renal function [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Tenofovir alafenamide : In studies of TAF, no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of TAF or its metabolite tenofovir were observed between subjects with severe renal impairment (creatinine clearance of 15–30 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault method) and healthy subjects [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment Darunavir : There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of darunavir (600 mg with ritonavir 100 mg twice daily) in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, n=8), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, n=8), compared to subjects with normal hepatic function (n=16). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Cobicistat : There were no clinically relevant differences in the cobicistat pharmacokinetics between subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) and healthy subjects. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of cobicistat has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Emtricitabine : The pharmacokinetics of emtricitabine have not been studied in subjects with hepatic impairment; however, emtricitabine is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of hepatic impairment should be limited [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Tenofovir Alafenamide : Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of tenofovir alafenamide or its metabolite tenofovir were not observed in patients with mild, moderate (Child-Pugh Class A and B), or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C); [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Patients with Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection Darunavir : In HIV-infected subjects taking darunavir co-administered with ritonavir, the 48-week analysis of the data from clinical trials indicated that hepatitis B and/or hepatitis C virus coinfection status had no apparent effect on the exposure of darunavir. Cobicistat : There were insufficient pharmacokinetic data in the clinical trials to determine the effect of hepatitis B and/or C virus infection on the pharmacokinetics of cobicistat. Emtricitabine and tenofovir alafenamide : The pharmacokinetics of emtricitabine and tenofovir alafenamide have not been fully evaluated in subjects coinfected with hepatitis B and/or C virus. Pregnancy and Postpartum The exposure to total and unbound darunavir boosted with cobicistat after intake of darunavir/cobicistat as part of an antiretroviral regimen was substantially lower during the second and third trimesters of pregnancy compared with 6–12 weeks postpartum (see Table 9 and Figure 1 ). Table 9: Pharmacokinetic Results of Total Darunavir after Administration of Darunavir/Cobicistat Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy, and Postpartum Pharmacokinetics of total darunavir (mean ± SD) 2 nd Trimester of pregnancy N=7 3 rd Trimester of pregnancy N=6 Postpartum (6–12 weeks) N=6 C max , ng/mL 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 AUC 24h , ng.h/mL 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 C min , ng/mL 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-Subject Comparison) of Total and Unbound Darunavir and Total Cobicistat After Administration of Darunavir/Cobicistat at 800/150 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd and 3 rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum Legend: 90% CI: 90% confidence interval; GMR: geometric mean ratio (i.e., second or third trimester/postpartum). Solid vertical line: ratio of 1.0; dotted vertical lines: reference lines of 0.8 and 1.25. Figure 1 Drug Interactions Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A and, to a minor extent, by CYP2D6. Darunavir co-administered with cobicistat is an inhibitor of CYP3A and CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transporters: P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1, and OATP1B3. Based on in vitro data, cobicistat is not expected to induce CYP1A2 or CYP2B6 and based on in vivo data, cobicistat is not expected to induce MDR1 or, in general, CYP3A to a clinically significant extent. The induction effect of cobicistat on CYP2C9, CYP2C19, or UGT1A1 is unknown, but is expected to be low based on CYP3A in vitro induction data. Emtricitabine is not an inhibitor of human CYP450 enzymes. In vitro and clinical drug interaction studies have shown that the potential for CYP-mediated interactions involving emtricitabine with other medicinal products is low. Tenofovir alafenamide is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or UGT1A. It is not an inhibitor or inducer of CYP3A in vivo . A drug-drug interaction study between darunavir/cobicistat and dabigatran etexilate was conducted in healthy participants. The effects of darunavir on co-administration with dabigatran etexilate are summarized in Table 10. Table 10: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-Administered Drugs in the Presence of darunavir/cobicistat Dose/Schedule LS Mean ratio (90% CI) of co-administered drug pharmacokinetic parameters with/without darunavir no effect =1.00 Co-administered drug Co-administered drug Darunavir/ cobicistat N PK C max AUC C min N = number of subjects with data q.d. = once daily Dabigatran etexilate 150 mg 800/150 mg single dose 14 ↑ 2.64 (2.29–3.05) 2.64 (2.32–3.00) - 800/150 mg q.d. 800/150 mg q.d. for 14 days before co-administered with dabigatran etexilate. 14 ↑ 1.99 (1.72–2.30) 1.88 (1.65–2.13) -