داساتینیب

فاز مزمن CML در بزرگسالان: 100 میلی گرم یک بار در روز. (2) CML فاز تسریع شده، CML فاز میلوئید یا بلاست لنفوئید، یا Ph+ ALL در بزرگسالان: 140 میلی گرم یک بار در روز. (2) فاز مزمن CML و ALL در اطفال: دوز شروع بر اساس وزن بدن. (2) به صورت خوراکی، همراه یا بدون غذا مصرف شود. قرص ها را خرد، برش یا نجوید. (2)

2.1 دوز قرص دازاتینیب در بیماران بزرگسال دوز اولیه توصیه شده قرص دازاتینیب برای فاز مزمن CML در بزرگسالان 100 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز تجویز می شود. دوز اولیه توصیه شده قرص Dasatinib برای CML فاز تسریع شده، CML فاز میلوئید یا بلاست لنفوئیدی یا Ph+ ALL در بزرگسالان 140 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. قرص ها را نباید له کرد، برش داد یا جوید. آنها باید به طور کامل بلعیده شوند. قرص داساتینیب را می توان با یا بدون غذا، صبح یا عصر مصرف کرد.

2.2 دوز مصرف قرص دازاتینیب در کودکان مبتلا به CML یا Ph+ ALL دوز اولیه توصیه شده برای اطفال مطابق با وزن بدن است که در جدول 1 نشان داده شده است. دوز توصیه شده باید به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا تجویز شود. دوز را هر 3 ماه یک بار بر اساس تغییرات وزن بدن یا در صورت لزوم بیشتر محاسبه کنید. از خرد کردن، بریدن یا جویدن قرص خودداری کنید. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. ملاحظات تجویز اضافی برای بیماران اطفال که در بلع کامل قرص ها مشکل دارند، وجود دارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1: مقدار مصرف قرص دازاتینیب برای بیماران اطفال وزن بدن (کیلوگرم) b دوز روزانه (میلی گرم) a برای بیماران اطفال مبتلا به Ph+ ALL، درمان با قرص دازاتینیب را در روز 15 شیمی درمانی القایی یا قبل از آن، زمانی که تشخیص تایید شد، شروع کنید و به مدت 2 سال ادامه دهید. b دوز قرص برای بیماران با وزن کمتر از 10 کیلوگرم توصیه نمی شود. 10 تا کمتر از 20.

2.3 اصلاح دوز القاء کننده های قوی CYP3A4 از استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP3A4 و مخمر سنت جان خودداری کنید. اگر به بیماران باید یک القاء کننده قوی CYP3A4 تجویز شود، افزایش دوز قرص Dasatinib را در نظر بگیرید. اگر دوز قرص دازاتینیب افزایش یابد، بیمار را به دقت از نظر سمیت تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A4 از استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A4 و آب گریپ فروت خودداری کنید. در صورت امکان، انتخاب یک داروی همزمان جایگزین بدون یا حداقل پتانسیل مهار آنزیم را توصیه کنید. اگر قرص دازاتینیب باید با یک مهارکننده قوی CYP3A4 تجویز شود، کاهش دوز را در نظر بگیرید:

• 40 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قرص داساتینیب 140 میلی گرم روزانه مصرف می کنند.
• 20 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قرص داساتینیب 100 میلی گرم روزانه مصرف می کنند.
• 20 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قرص داساتینیب 70 میلی گرم روزانه مصرف می کنند. برای بیمارانی که روزانه 60 میلی گرم یا 40 میلی گرم از قرص دازاتینیب مصرف می کنند، مصرف قرص داساتینیب را تا قطع مصرف مهارکننده در نظر بگیرید. قبل از شروع مجدد قرص Dasatinib، یک دوره شستشو تقریباً 1 هفته پس از قطع مهار کننده در نظر بگیرید. پیش‌بینی می‌شود که این دوزهای کاهش‌یافته قرص Dasatinib، ناحیه زیر منحنی (AUC) را در محدوده مشاهده‌شده بدون مهارکننده‌های CYP3A4 تنظیم کند. با این حال، اطلاعات بالینی با این تنظیمات دوز در بیمارانی که مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دریافت می‌کنند، در دسترس نیست. اگر پس از کاهش دوز، قرص دازاتینیب تحمل نشد، یا مهارکننده قوی CYP3A4 را قطع کنید یا قرص دازاتینیب را تا زمان قطع مصرف قطع کنید. قبل از افزایش دوز قرص دازاتینیب، تقریباً 1 هفته پس از قطع مهارکننده، یک دوره شستشو را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.4 افزایش دوز در بزرگسالان مبتلا به CML و Ph+ ALL، و بیماران کودکان مبتلا به CML برای بیماران بزرگسال مبتلا به CML و Ph+ ALL، افزایش دوز را به 140 میلی گرم یک بار در روز (فاز مزمن CML) یا 180 میلی گرم یک بار در روز (فاز پیشرفته CML و Ph+ ALL) در بیمارانی که پاسخ خون شناسی را شروع نمی کنند یا به یک خون زا شروع نمی کنند در نظر بگیرید. برای بیماران اطفال مبتلا به CML، افزایش دوز را به 120 میلی گرم یک بار در روز در نظر بگیرید (جدول 2 را در زیر ببینید). افزایش دوز برای بیماران اطفال مبتلا به Ph+ ALL توصیه نمی شود، جایی که قرص Dasatinib همراه با شیمی درمانی تجویز می شود. دوز قرص Dasatinib را همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است در بیماران کودکان مبتلا به CML فاز مزمن که در دوز اولیه توصیه شده به پاسخ خونی یا سیتوژنتیکی دست نمی یابند، افزایش دهید. جدول 2: افزایش دوز برای کودکان CML فرمول دوز (حداکثر دوز در روز) قرص افزایش دوز شروع 40 میلی گرم 50 میلی گرم 60 میلی گرم 70 میلی گرم 70 میلی گرم 90 میلی گرم 100 میلی گرم 120 میلی گرم 2.5 تنظیم دوز برای عوارض جانبی، کاهش دوز، کاهش دوز یا کاهش دوز در مطالعات بالینی، کاهش دوز یا کاهش دوز توسط من بود. قطع مطالعه درمانی فاکتور رشد خونساز در بیماران مبتلا به سرکوب سلولی مقاوم استفاده شده است. دستورالعمل های اصلاح دوز برای بیماران بزرگسال و کودکان به ترتیب در جداول 3 و 4 خلاصه شده است. جدول 3: تنظیم دوز برای نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی در بزرگسالان * ANC: تعداد مطلق نوتروفیل فاز مزمن CML (دوز شروع 100 میلی گرم یک بار در روز) ANC* <0.5 × 10 9 / L یا پلاکت <50 × 10 9 / L قرص Dasatinib را تا ANC ≥ 1.0 × 10 9 / L و پلاکت ها 10 × 1.5 ≥L متوقف کنید. اگر بهبودی در 7 روز ≤ رخ داد، درمان را با قرص‌های Dasatinib با دوز اولیه اولیه از سر بگیرید. اگر پلاکت کمتر از 25 × 10 9 / L یا عود ANC <0.5 × 10 9 / L برای بیش از 7 روز، مرحله 1 را تکرار کنید و قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته 80 میلی گرم یک بار در روز برای قسمت دوم از سر بگیرید. برای اپیزود سوم، دوز را به 50 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید (برای بیمارانی که به تازگی تشخیص داده شده اند) یا قرص Dasatinib را قطع کنید (برای بیماران مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی از جمله ایماتینیب). CML فاز تسریع شده، CML فاز بلاست و Ph+ ALL (دوز شروع 140 میلی گرم یک بار در روز) ANC* <0.5 × 10 9 / L یا پلاکت <10 × 10 9 / L بررسی کنید که آیا سیتوپنی به سرطان خون (آسپیراسیون مغز استخوان یا بیوپسی) مرتبط است یا خیر. اگر سیتوپنی ربطی به لوسمی ندارد، قرص Dasatinib را تا ANC ≥ 1.0 × 10 9 / L و پلاکت ها ≥ 20 × 10 9 / L قطع کنید و با دوز اولیه شروع کنید. در صورت عود سیتوپنی، مرحله 1 را تکرار کنید و قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته 100 میلی گرم یک بار در روز (قسمت دوم) یا 80 میلی گرم یک بار در روز (قسمت سوم) از سر بگیرید. اگر سیتوپنی مربوط به لوسمی است، افزایش دوز را تا 180 میلی گرم یک بار در روز در نظر بگیرید. جدول 4: تنظیم دوز برای نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی در کودکان مبتلا به Ph+ CML *ANC: تعداد مطلق نوتروفیل ** دوز کمتر قرص در دسترس نیست دوز (حداکثر دوز در روز) 1. اگر سیتوپنی بیش از 3 هفته ادامه داشت، بررسی کنید که آیا سیتوپنی مربوط به لوسمی است (آسپیراسیون مغز یا بیوپسی). 2. اگر سیتوپنی ربطی به لوسمی ندارد، قرص Dasatinib را تا ANC* ≥1.0 × 109/L و پلاکت‌ها ≥75 × 109 /L قطع کنید و با دوز اولیه اولیه یا با دوز کاهش یافته از سرگیرید. 3. اگر سیتوپنی عود کرد، آسپیراسیون/بیوپسی مغز را تکرار کنید و قرص داساتینیب را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. دوز شروع اصلی کاهش دوز یک سطحی قرص های کاهش دوز دو سطحی 40 میلی گرم 20 میلی گرم ** 60 میلی گرم 40 میلی گرم 20 میلی گرم 70 میلی گرم 60 میلی گرم 50 میلی گرم 100 میلی گرم 80 میلی گرم 70 میلی گرم برای بیماران اطفال با فاز مزمن CML، اگر درجه ≥ نوتروپنی نوتروپنی کامل یا نوتروپنی نوتروپنی کامل شود. (CHR)، قرص Dasatinib را قطع کنید و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در صورت نیاز، کاهش دوز موقت را برای درجات متوسط ​​سیتوپنی و پاسخ به بیماری اعمال کنید. برای بیماران اطفال با Ph+ ALL، اگر نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی منجر به تاخیر در بلوک بعدی درمان بیش از 14 روز شود، قرص Dasatinib را قطع کنید و پس از شروع بلوک بعدی درمان، در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی ادامه یافت و بلوک بعدی درمان 7 روز دیگر به تعویق افتاد، ارزیابی مغز استخوان برای ارزیابی سلولی بودن و درصد بلاست ها انجام شود. اگر سلولی بودن مغز کمتر از 10% باشد، درمان با قرص Dasatinib را تا زمانی که ANC > 500/μL (0.5 x 10 9 / L) قطع کنید، در آن زمان ممکن است درمان با دوز کامل از سر گرفته شود. اگر سلولی بودن مغز بیش از 10 درصد باشد، ممکن است از سرگیری درمان با قرص دازاتینیب در نظر گرفته شود. عوارض جانبی غیرهماتولوژیک برای بزرگسالان مبتلا به Ph+ CML و ALL، و بیماران کودکان مبتلا به Ph+ CML، اگر یک واکنش نامطلوب غیرهماتولوژیک شدید با مصرف قرص Dasatinib ایجاد شود، درمان باید تا رفع یا بهبود واکنش نامطلوب متوقف شود. پس از آن، بسته به شدت و عود، درمان را می توان در صورت لزوم با دوز کاهش یافته از سر گرفت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. برای بیماران اطفال مبتلا به Ph+ ALL، برای موارد عوارض جانبی غیرهماتولوژیک درجه ≥ 3 به استثنای اختلالات تست عملکرد کبد، درمان را قطع کنید و پس از رفع شدن به درجه ≤1، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. برای افزایش بیلی روبین مستقیم بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN)، درمان را تا بهبود به سطح پایه یا درجه ≤1 قطع کنید. برای افزایش AST/ALT بیش از 15 برابر ULN سازمانی، درمان را تا بهبود به سطح پایه یا درجه <1 قطع کنید. در مورد ناهنجاری های مکرر تست عملکرد کبدی که در بالا ذکر شد، اگر این واکنش نامطلوب پس از شروع مجدد قرص دازاتینیب عود کرد، دوز را کاهش دهید. توصیه های کاهش دوز در جدول 5 توضیح داده شده است. جدول 5: تنظیم دوز برای سمیت های غیر هماتولوژیک در بیماران اطفال ** دوز کمتر قرص در دسترس نیست دوز (حداکثر دوز در روز) 1. اگر سمیت غیر هماتولوژیک درجه 2 رخ داد، در صورت عدم بهبودی با وجود درمان علامتی، مصرف قرص دازاتینیب را قطع کنید. پس از بهبود به درجه ≤1، با دوز اولیه اولیه از سر بگیرید. قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته برای حوادث مکرر از سر بگیرید. 2. اگر سمیت غیر هماتولوژیک درجه 3 رخ داد، قرص Dasatinib را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ قطع کنید و سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. 3. اگر بیلی روبین مستقیم > 5 ULN یا AST/ALT > 15 ULN باشد، قرص دازاتینیب را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ قطع کنید و سپس قرص داساتینیب را با دوز اولیه اولیه از سر بگیرید. برای سمیت کبدی مکرر، قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. دوز شروع اصلی کاهش دوز یک سطحی قرصهای کاهش دوز دو سطحی 40 میلی گرم 20 میلی گرم ** 60 میلی گرم 40 میلی گرم 20 میلی گرم 70 میلی گرم 60 میلی گرم 50 میلی گرم 100 میلی گرم 80 میلی گرم 70 میلی گرم 2.6 مدت درمان در مطالعات بالینی، درمان با داساتینیب تا زمانی که بیماری مزمن در بزرگسالان و بیماران مبتلا به بیماری مزمن پیشرفت نکرد ادامه یافت. توسط بیمار تحمل می شود. تأثیر توقف درمان بر پیامد بیماری درازمدت پس از دستیابی به یک پاسخ سیتوژنتیک (شامل پاسخ سیتوژنتیک کامل [CCyR]) یا پاسخ مولکولی اصلی (MMR و MR4.5) ثابت نشده است. در مطالعات بالینی، درمان با داساتینیب در بیماران کودکان مبتلا به Ph+ ALL برای حداکثر مدت 2 سال تجویز شد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. قرص داساتینیب یک محصول خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1

2.1 دوز قرص دازاتینیب در بیماران بزرگسال دوز اولیه توصیه شده قرص دازاتینیب برای فاز مزمن CML در بزرگسالان 100 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز تجویز می شود. دوز اولیه توصیه شده قرص Dasatinib برای CML فاز تسریع شده، CML فاز میلوئید یا بلاست لنفوئیدی یا Ph+ ALL در بزرگسالان 140 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. قرص ها را نباید له کرد، برش داد یا جوید. آنها باید به طور کامل بلعیده شوند. قرص داساتینیب را می توان با یا بدون غذا، صبح یا عصر مصرف کرد.

2.2 دوز مصرف قرص دازاتینیب در کودکان مبتلا به CML یا Ph+ ALL دوز اولیه توصیه شده برای اطفال مطابق با وزن بدن است که در جدول 1 نشان داده شده است. دوز توصیه شده باید به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا تجویز شود. دوز را هر 3 ماه یک بار بر اساس تغییرات وزن بدن یا در صورت لزوم بیشتر محاسبه کنید. از خرد کردن، بریدن یا جویدن قرص خودداری کنید. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. ملاحظات تجویز اضافی برای بیماران اطفال که در بلع کامل قرص ها مشکل دارند، وجود دارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1: مقدار مصرف قرص دازاتینیب برای بیماران اطفال وزن بدن (کیلوگرم) b دوز روزانه (میلی گرم) a برای بیماران اطفال مبتلا به Ph+ ALL، درمان با قرص دازاتینیب را در روز 15 شیمی درمانی القایی یا قبل از آن، زمانی که تشخیص تایید شد، شروع کنید و به مدت 2 سال ادامه دهید. b دوز قرص برای بیماران با وزن کمتر از 10 کیلوگرم توصیه نمی شود. 10 تا کمتر از 20.

2.3 اصلاح دوز القاء کننده های قوی CYP3A4 از استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP3A4 و مخمر سنت جان خودداری کنید. اگر به بیماران باید یک القاء کننده قوی CYP3A4 تجویز شود، افزایش دوز قرص Dasatinib را در نظر بگیرید. اگر دوز قرص دازاتینیب افزایش یابد، بیمار را به دقت از نظر سمیت تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A4 از استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A4 و آب گریپ فروت خودداری کنید. در صورت امکان، انتخاب یک داروی همزمان جایگزین بدون یا حداقل پتانسیل مهار آنزیم را توصیه کنید. اگر قرص دازاتینیب باید با یک مهارکننده قوی CYP3A4 تجویز شود، کاهش دوز را در نظر بگیرید:

• 40 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قرص داساتینیب 140 میلی گرم روزانه مصرف می کنند.
• 20 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قرص داساتینیب 100 میلی گرم روزانه مصرف می کنند.
• 20 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قرص داساتینیب 70 میلی گرم روزانه مصرف می کنند. برای بیمارانی که روزانه 60 میلی گرم یا 40 میلی گرم از قرص دازاتینیب مصرف می کنند، مصرف قرص داساتینیب را تا قطع مصرف مهارکننده در نظر بگیرید. قبل از شروع مجدد قرص Dasatinib، یک دوره شستشو تقریباً 1 هفته پس از قطع مهار کننده در نظر بگیرید. پیش‌بینی می‌شود که این دوزهای کاهش‌یافته قرص Dasatinib، ناحیه زیر منحنی (AUC) را در محدوده مشاهده‌شده بدون مهارکننده‌های CYP3A4 تنظیم کند. با این حال، اطلاعات بالینی با این تنظیمات دوز در بیمارانی که مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دریافت می‌کنند، در دسترس نیست. اگر پس از کاهش دوز، قرص دازاتینیب تحمل نشد، یا مهارکننده قوی CYP3A4 را قطع کنید یا قرص دازاتینیب را تا زمان قطع مصرف قطع کنید. قبل از افزایش دوز قرص دازاتینیب، تقریباً 1 هفته پس از قطع مهارکننده، یک دوره شستشو را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.4 افزایش دوز در بزرگسالان مبتلا به CML و Ph+ ALL، و بیماران کودکان مبتلا به CML برای بیماران بزرگسال مبتلا به CML و Ph+ ALL، افزایش دوز را به 140 میلی گرم یک بار در روز (فاز مزمن CML) یا 180 میلی گرم یک بار در روز (فاز پیشرفته CML و Ph+ ALL) در بیمارانی که پاسخ خون شناسی را شروع نمی کنند یا به یک خون زا شروع نمی کنند در نظر بگیرید. برای بیماران اطفال مبتلا به CML، افزایش دوز را به 120 میلی گرم یک بار در روز در نظر بگیرید (جدول 2 را در زیر ببینید). افزایش دوز برای بیماران اطفال مبتلا به Ph+ ALL توصیه نمی شود، جایی که قرص Dasatinib همراه با شیمی درمانی تجویز می شود. دوز قرص Dasatinib را همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است در بیماران کودکان مبتلا به CML فاز مزمن که در دوز اولیه توصیه شده به پاسخ خونی یا سیتوژنتیکی دست نمی یابند، افزایش دهید. جدول 2: افزایش دوز برای کودکان CML دوز فرمولاسیون (حداکثر دوز در روز) قرص افزایش دوز شروع 40 میلی گرم 50 میلی گرم 60 میلی گرم 70 میلی گرم 70 میلی گرم 90 میلی گرم 100 میلی گرم 120 میلی گرم

2.5 تنظیم دوز برای عوارض جانبی سرکوب میلوسکوپی در مطالعات بالینی، سرکوب میلو با قطع دوز، کاهش دوز، یا قطع درمان مطالعه مدیریت شد. فاکتور رشد خونساز در بیماران مبتلا به سرکوب سلولی مقاوم استفاده شده است. دستورالعمل های اصلاح دوز برای بیماران بزرگسال و کودکان به ترتیب در جداول 3 و 4 خلاصه شده است. جدول 3: تنظیم دوز برای نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی در بزرگسالان * ANC: تعداد مطلق نوتروفیل فاز مزمن CML (دوز شروع 100 میلی گرم یک بار در روز) ANC* <0.5 × 10 9 / L یا پلاکت ها <50 × 10 9 / L 10.9 / L . پلاکت ≥50 × 10 9 / L. اگر بهبودی در 7 روز ≤ رخ داد، درمان را با قرص‌های Dasatinib با دوز اولیه اولیه از سر بگیرید. اگر پلاکت کمتر از 25 × 10 9 / L یا عود ANC <0.5 × 10 9 / L برای بیش از 7 روز، مرحله 1 را تکرار کنید و قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته 80 میلی گرم یک بار در روز برای قسمت دوم از سر بگیرید. برای اپیزود سوم، دوز را به 50 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید (برای بیمارانی که به تازگی تشخیص داده شده اند) یا قرص Dasatinib را قطع کنید (برای بیماران مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی از جمله ایماتینیب). CML فاز تسریع شده، CML فاز بلاست و Ph+ ALL (دوز شروع 140 میلی گرم یک بار در روز) ANC* <0.5 × 10 9 / L یا پلاکت <10 × 10 9 / L بررسی کنید که آیا سیتوپنی به سرطان خون (آسپیراسیون مغز استخوان یا بیوپسی) مرتبط است یا خیر. اگر سیتوپنی ربطی به لوسمی ندارد، قرص Dasatinib را تا ANC ≥ 1.0 × 10 9 / L و پلاکت ها ≥ 20 × 10 9 / L قطع کنید و با دوز اولیه شروع کنید. در صورت عود سیتوپنی، مرحله 1 را تکرار کنید و قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته 100 میلی گرم یک بار در روز (قسمت دوم) یا 80 میلی گرم یک بار در روز (قسمت سوم) از سر بگیرید. اگر سیتوپنی مربوط به لوسمی است، افزایش دوز را تا 180 میلی گرم یک بار در روز در نظر بگیرید. جدول 4: تنظیم دوز برای نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی در کودکان مبتلا به Ph+ CML *ANC: تعداد مطلق نوتروفیل ** دوز کمتر قرص در دسترس نیست دوز (حداکثر دوز در روز) 1. اگر سیتوپنی بیش از 3 هفته ادامه داشت، بررسی کنید که آیا سیتوپنی مربوط به لوسمی است (آسپیراسیون مغز یا بیوپسی). 2. اگر سیتوپنی ربطی به لوسمی ندارد، قرص Dasatinib را تا ANC* ≥1.0 × 109/L و پلاکت‌ها ≥75 × 109 /L قطع کنید و با دوز اولیه اولیه یا با دوز کاهش یافته از سرگیرید. 3. اگر سیتوپنی عود کرد، آسپیراسیون/بیوپسی مغز را تکرار کنید و قرص داساتینیب را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. دوز شروع اصلی کاهش دوز یک سطحی قرص های کاهش دوز دو سطحی 40 میلی گرم 20 میلی گرم ** 60 میلی گرم 40 میلی گرم 20 میلی گرم 70 میلی گرم 60 میلی گرم 50 میلی گرم 100 میلی گرم 80 میلی گرم 70 میلی گرم برای بیماران اطفال با فاز مزمن CML، اگر درجه ≥ نوتروپنی نوتروپنی کامل یا نوتروپنی نوتروپنی کامل شود. (CHR)، قرص Dasatinib را قطع کنید و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در صورت نیاز، کاهش دوز موقت را برای درجات متوسط ​​سیتوپنی و پاسخ به بیماری اعمال کنید. برای بیماران اطفال با Ph+ ALL، اگر نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی منجر به تاخیر در بلوک بعدی درمان بیش از 14 روز شود، قرص Dasatinib را قطع کنید و پس از شروع بلوک بعدی درمان، در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی ادامه یافت و بلوک بعدی درمان 7 روز دیگر به تعویق افتاد، ارزیابی مغز استخوان برای ارزیابی سلولی بودن و درصد بلاست ها انجام شود. اگر سلولی بودن مغز کمتر از 10% باشد، درمان با قرص Dasatinib را تا زمانی که ANC > 500/μL (0.5 x 10 9 / L) قطع کنید، در آن زمان ممکن است درمان با دوز کامل از سر گرفته شود. اگر سلولی بودن مغز بیش از 10 درصد باشد، ممکن است از سرگیری درمان با قرص دازاتینیب در نظر گرفته شود. عوارض جانبی غیرهماتولوژیک برای بزرگسالان مبتلا به Ph+ CML و ALL، و بیماران کودکان مبتلا به Ph+ CML، اگر یک واکنش نامطلوب غیرهماتولوژیک شدید با مصرف قرص Dasatinib ایجاد شود، درمان باید تا رفع یا بهبود واکنش نامطلوب متوقف شود. پس از آن، بسته به شدت و عود، درمان را می توان در صورت لزوم با دوز کاهش یافته از سر گرفت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. برای بیماران اطفال مبتلا به Ph+ ALL، برای موارد عوارض جانبی غیرهماتولوژیک درجه ≥ 3 به استثنای اختلالات تست عملکرد کبد، درمان را قطع کنید و پس از رفع شدن به درجه ≤1، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. برای افزایش بیلی روبین مستقیم بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN)، درمان را تا بهبود به سطح پایه یا درجه ≤1 قطع کنید. برای افزایش AST/ALT بیش از 15 برابر ULN سازمانی، درمان را تا بهبود به سطح پایه یا درجه <1 قطع کنید. در مورد ناهنجاری های مکرر تست عملکرد کبدی که در بالا ذکر شد، اگر این واکنش نامطلوب پس از شروع مجدد قرص دازاتینیب عود کرد، دوز را کاهش دهید. توصیه های کاهش دوز در جدول 5 توضیح داده شده است. جدول 5: تنظیم دوز برای سمیت های غیر هماتولوژیک در بیماران اطفال ** دوز کمتر قرص در دسترس نیست دوز (حداکثر دوز در روز) 1. اگر سمیت غیر هماتولوژیک درجه 2 رخ داد، در صورت عدم بهبودی با وجود درمان علامتی، مصرف قرص دازاتینیب را قطع کنید. پس از بهبود به درجه ≤1، با دوز اولیه اولیه از سر بگیرید. قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته برای حوادث مکرر از سر بگیرید. 2. اگر سمیت غیر هماتولوژیک درجه 3 رخ داد، قرص Dasatinib را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ قطع کنید و سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. 3. اگر بیلی روبین مستقیم > 5 ULN یا AST/ALT > 15 ULN باشد، قرص دازاتینیب را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ قطع کنید و سپس قرص داساتینیب را با دوز اولیه اولیه از سر بگیرید. برای سمیت کبدی مکرر، قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. دوز شروع اصلی قرص کاهش دوز یک سطح دوز کاهش دوز 40 میلی گرم 20 میلی گرم ** 60 میلی گرم 40 میلی گرم 20 میلی گرم 70 میلی گرم 60 میلی گرم 50 میلی گرم 100 میلی گرم 80 میلی گرم 70 میلی گرم

سرکوب میلو در مطالعات بالینی، سرکوب میلو با قطع دوز، کاهش دوز، یا قطع درمان مطالعه مدیریت شد. فاکتور رشد خونساز در بیماران مبتلا به سرکوب سلولی مقاوم استفاده شده است. دستورالعمل های اصلاح دوز برای بیماران بزرگسال و کودکان به ترتیب در جداول 3 و 4 خلاصه شده است. جدول 3: تنظیم دوز برای نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی در بزرگسالان * ANC: تعداد مطلق نوتروفیل فاز مزمن CML (دوز شروع 100 میلی گرم یک بار در روز) ANC* <0.5 × 10 9 / L یا پلاکت ها <50 × 10 9 / L 10.9 / L . پلاکت ≥50 × 10 9 / L. اگر بهبودی در 7 روز ≤ رخ داد، درمان را با قرص‌های Dasatinib با دوز اولیه اولیه از سر بگیرید. اگر پلاکت کمتر از 25 × 10 9 / L یا عود ANC <0.5 × 10 9 / L برای بیش از 7 روز، مرحله 1 را تکرار کنید و قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته 80 میلی گرم یک بار در روز برای قسمت دوم از سر بگیرید. برای اپیزود سوم، دوز را به 50 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید (برای بیمارانی که به تازگی تشخیص داده شده اند) یا قرص Dasatinib را قطع کنید (برای بیماران مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی از جمله ایماتینیب). CML فاز تسریع شده، CML فاز بلاست و Ph+ ALL (دوز شروع 140 میلی گرم یک بار در روز) ANC* <0.5 × 10 9 / L یا پلاکت <10 × 10 9 / L بررسی کنید که آیا سیتوپنی به سرطان خون (آسپیراسیون مغز استخوان یا بیوپسی) مرتبط است یا خیر. اگر سیتوپنی ربطی به لوسمی ندارد، قرص Dasatinib را تا ANC ≥ 1.0 × 10 9 / L و پلاکت ها ≥ 20 × 10 9 / L قطع کنید و با دوز اولیه شروع کنید. در صورت عود سیتوپنی، مرحله 1 را تکرار کنید و قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته 100 میلی گرم یک بار در روز (قسمت دوم) یا 80 میلی گرم یک بار در روز (قسمت سوم) از سر بگیرید. اگر سیتوپنی مربوط به لوسمی است، افزایش دوز را تا 180 میلی گرم یک بار در روز در نظر بگیرید. جدول 4: تنظیم دوز برای نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی در کودکان مبتلا به Ph+ CML *ANC: تعداد مطلق نوتروفیل ** دوز کمتر قرص در دسترس نیست دوز (حداکثر دوز در روز) 1. اگر سیتوپنی بیش از 3 هفته ادامه داشت، بررسی کنید که آیا سیتوپنی مربوط به لوسمی است (آسپیراسیون مغز یا بیوپسی). 2. اگر سیتوپنی ربطی به لوسمی ندارد، قرص Dasatinib را تا ANC* ≥1.0 × 109/L و پلاکت‌ها ≥75 × 109 /L قطع کنید و با دوز اولیه اولیه یا با دوز کاهش یافته از سرگیرید. 3. اگر سیتوپنی عود کرد، آسپیراسیون/بیوپسی مغز را تکرار کنید و قرص داساتینیب را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. دوز شروع اصلی کاهش دوز یک سطحی قرص های کاهش دوز دو سطحی 40 میلی گرم 20 میلی گرم ** 60 میلی گرم 40 میلی گرم 20 میلی گرم 70 میلی گرم 60 میلی گرم 50 میلی گرم 100 میلی گرم 80 میلی گرم 70 میلی گرم برای بیماران اطفال با فاز مزمن CML، اگر درجه ≥ نوتروپنی نوتروپنی کامل یا نوتروپنی نوتروپنی کامل شود. (CHR)، قرص Dasatinib را قطع کنید و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در صورت نیاز، کاهش دوز موقت را برای درجات متوسط ​​سیتوپنی و پاسخ به بیماری اعمال کنید. برای بیماران اطفال با Ph+ ALL، اگر نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی منجر به تاخیر در بلوک بعدی درمان بیش از 14 روز شود، قرص Dasatinib را قطع کنید و پس از شروع بلوک بعدی درمان، در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی ادامه یافت و بلوک بعدی درمان 7 روز دیگر به تعویق افتاد، ارزیابی مغز استخوان برای ارزیابی سلولی بودن و درصد بلاست ها انجام شود. اگر سلولی بودن مغز کمتر از 10% باشد، درمان با قرص Dasatinib را تا زمانی که ANC > 500/μL (0.5 x 10 9 / L) قطع کنید، در آن زمان ممکن است درمان با دوز کامل از سر گرفته شود. اگر سلولی بودن مغز بیش از 10 درصد باشد، ممکن است از سرگیری درمان با قرص دازاتینیب در نظر گرفته شود.

عوارض جانبی غیرهماتولوژیک برای بزرگسالان مبتلا به Ph+ CML و ALL، و بیماران کودکان مبتلا به Ph+ CML، اگر یک واکنش نامطلوب غیرهماتولوژیک شدید با مصرف قرص Dasatinib ایجاد شود، درمان باید تا رفع یا بهبود واکنش نامطلوب متوقف شود. پس از آن، بسته به شدت و عود، درمان را می توان در صورت لزوم با دوز کاهش یافته از سر گرفت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. برای بیماران اطفال مبتلا به Ph+ ALL، برای موارد عوارض جانبی غیرهماتولوژیک درجه ≥ 3 به استثنای اختلالات تست عملکرد کبد، درمان را قطع کنید و پس از رفع شدن به درجه ≤1، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. برای افزایش بیلی روبین مستقیم بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN)، درمان را تا بهبود به سطح پایه یا درجه ≤1 قطع کنید. برای افزایش AST/ALT بیش از 15 برابر ULN سازمانی، درمان را تا بهبود به سطح پایه یا درجه <1 قطع کنید. در مورد ناهنجاری های مکرر تست عملکرد کبدی که در بالا ذکر شد، اگر این واکنش نامطلوب پس از شروع مجدد قرص دازاتینیب عود کرد، دوز را کاهش دهید. توصیه های کاهش دوز در جدول 5 توضیح داده شده است. جدول 5: تنظیم دوز برای سمیت های غیر هماتولوژیک در بیماران اطفال ** دوز کمتر قرص در دسترس نیست دوز (حداکثر دوز در روز) 1. اگر سمیت غیر هماتولوژیک درجه 2 رخ داد، در صورت عدم بهبودی با وجود درمان علامتی، مصرف قرص دازاتینیب را قطع کنید. پس از بهبود به درجه ≤1، با دوز اولیه اولیه از سر بگیرید. قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته برای حوادث مکرر از سر بگیرید. 2. اگر سمیت غیر هماتولوژیک درجه 3 رخ داد، قرص Dasatinib را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ قطع کنید و سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. 3. اگر بیلی روبین مستقیم > 5 ULN یا AST/ALT > 15 ULN باشد، قرص دازاتینیب را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ قطع کنید و سپس قرص داساتینیب را با دوز اولیه اولیه از سر بگیرید. برای سمیت کبدی مکرر، قرص Dasatinib را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. دوز شروع اصلی قرص کاهش دوز یک سطح دوز کاهش دوز 40 میلی گرم 20 میلی گرم ** 60 میلی گرم 40 میلی گرم 20 میلی گرم 70 میلی گرم 60 میلی گرم 50 میلی گرم 100 میلی گرم 80 میلی گرم 70 میلی گرم

2.6 مدت درمان در مطالعات بالینی، درمان با داساتینیب در بزرگسالان و در بیماران اطفال مبتلا به فاز مزمن CML تا زمان پیشرفت بیماری یا تا زمانی که دیگر توسط بیمار تحمل نشود ادامه یافت. تأثیر توقف درمان بر پیامد بیماری درازمدت پس از دستیابی به یک پاسخ سیتوژنتیک (شامل پاسخ سیتوژنتیک کامل [CCyR]) یا پاسخ مولکولی اصلی (MMR و MR4.5) ثابت نشده است. در مطالعات بالینی، درمان با داساتینیب در بیماران کودکان مبتلا به Ph+ ALL برای حداکثر مدت 2 سال تجویز شد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. قرص داساتینیب یک محصول خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب میلوسیتوپنی و حوادث خونریزی: ممکن است ترومبوسیتوپنی شدید، نوتروپنی و کم خونی رخ دهد. در صورت مصرف همزمان با داروهایی که عملکرد پلاکت ها را مهار می کنند یا داروهای ضد انعقاد مصرف می شود احتیاط کنید. شمارش کامل خون را به طور منظم کنترل کنید. در صورت نیاز، قرص دازاتینیب را تزریق کنید و قطع کنید. (2.5، 5.1، 5.2) احتباس مایعات: احتباس مایعات، گاهی شدید، از جمله پلورال افیوژن. با اقدامات مراقبت حمایتی و/یا اصلاح دوز مدیریت کنید. (2.5، 5.3) مسمومیت قلبی عروقی: بیماران را از نظر علائم یا نشانه ها تحت نظر بگیرید و به طور مناسب درمان کنید. (5.4) فشار خون شریانی ریوی (PAH): قرص دازاتینیب ممکن است خطر ابتلا به PAH را افزایش دهد که ممکن است در صورت قطع آن برگشت پذیر باشد. خطر اولیه را در نظر بگیرید و بیماران را از نظر علائم و نشانه های PAH در طول درمان ارزیابی کنید. در صورت تایید PAH قرص Dasatinib را قطع کنید. (5.5) طولانی شدن QT: قرص Dasatinib را در بیمارانی که طولانی شدن فاصله QT دارند یا ممکن است ایجاد کنند با احتیاط استفاده کنید. (5.6) واکنش های پوستی شدید: موارد انفرادی از واکنش های پوستی پوستی مخاطی شدید گزارش شده است. (5.7) سندرم لیز تومور: سندرم لیز تومور گزارش شده است. قبل از شروع درمان با قرص دازاتینیب، هیدراتاسیون کافی و سطح اسید اوریک را صحیح نگه دارید. (5.8) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.9، 8.1، 8.3) اثرات بر رشد و نمو در بیماران اطفال: اپی فیز باعث تاخیر در همجوشی، استئوپنی، تاخیر رشد و ژنیکوماستی شده است. نظارت بر رشد و تکامل استخوان در بیماران اطفال. (5.10) سمیت کبدی: عملکرد کبد را قبل از شروع درمان و پس از آن به صورت ماهانه یا طبق علائم بالینی ارزیابی کنید. هنگام ترکیب با شیمی درمانی که با اختلال عملکرد کبد همراه است، عملکرد کبد را کنترل کنید. (5.11)

5.1 درمان سرکوب میلوسکوپ با قرص دازاتینیب با ترومبوسیتوپنی شدید (NCI CTCAE درجه 3 یا 4)، نوتروپنی و کم خونی همراه است که در بیماران مبتلا به CML فاز پیشرفته یا Ph+ ALL زودتر و بیشتر از بیماران مبتلا به CML فاز مزمن رخ می دهد [به عوارض جانبی مراجعه کنید] (6). در بیماران مبتلا به CML فاز مزمن، شمارش کامل خون (CBCs) را هر 2 هفته به مدت 12 هفته، سپس هر 3 ماه پس از آن، یا مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام دهید. در بیماران مبتلا به CML فاز پیشرفته یا Ph+ ALL، CBC را به صورت هفتگی برای 2 ماه اول و سپس ماهانه پس از آن انجام دهید، یا مطابق با اندیکاسیون بالینی. در بیماران اطفال با Ph+ ALL تحت درمان با قرص Dasatinib همراه با شیمی درمانی، CBC را قبل از شروع هر بلوک شیمی درمانی و طبق اندیکاسیون بالینی انجام دهید. در طول بلوک های تثبیت شیمی درمانی، CBC را هر 2 روز تا زمان بهبودی انجام دهید. سرکوب عضلانی عموماً برگشت‌پذیر است و معمولاً با خودداری از مصرف قرص Dasatinib به طور موقت و/یا کاهش دوز کنترل می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.2 وقایع مرتبط با خونریزی قرص Dasatinib می تواند باعث خونریزی جدی و کشنده شود. در تمام مطالعات بالینی CML یا Ph+ ALL، خونریزی های درجه ≥3 سیستم عصبی مرکزی (CNS)، از جمله مرگ و میر، در کمتر از 1٪ بیماران دریافت کننده داساتینیب رخ داده است. بروز خونریزی درجه 3/4 در 8/5 درصد از بیماران بالغ رخ داد و به طور کلی نیاز به قطع درمان و تزریق خون داشتند. بروز خونریزی درجه 5 در 0.4 درصد از بیماران بالغ رخ داد. شایع ترین محل خونریزی دستگاه گوارش بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیشتر حوادث خونریزی در مطالعات بالینی با ترومبوسیتوپنی شدید همراه بود. داساتینیب علاوه بر ایجاد ترومبوسیتوپنی در افراد انسانی، باعث اختلال عملکرد پلاکتی در شرایط آزمایشگاهی شد. مصرف همزمان داروهایی که عملکرد پلاکت ها را مهار می کنند یا داروهای ضد انعقاد ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهند.

5.3 احتباس مایعات قرص Dasatinib ممکن است باعث احتباس مایعات شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پس از 5 سال پیگیری در مطالعه CML فاز مزمن تصادفی شده جدید تشخیص داده شده بزرگسالان (n=258)، احتباس مایعات درجه 3 یا 4 در 5٪ از بیماران، از جمله 3٪ از بیماران با پلورال افیوژن درجه 3 یا 4 گزارش شد. در بیماران بالغ با CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده یا مقاوم به ایماتینیب یا عدم تحمل، احتباس مایعات درجه 3 یا 4 در 6٪ از بیماران تحت درمان با قرص Dasatinib در دوز توصیه شده رخ داد (n=548). در بیماران بالغ با فاز پیشرفته CML یا Ph+ ALL تحت درمان با قرص Dasatinib با دوز توصیه شده (n=304)، احتباس مایعات درجه 3 یا 4 در 8 درصد بیماران گزارش شده است، از جمله پلورال افیوژن درجه 3 یا 4 در 7 درصد بیماران گزارش شده است. در کودکان مبتلا به CML فاز مزمن، موارد احتباس مایعات درجه 1 یا 2 در 10.3٪ از بیماران گزارش شده است. بیمارانی را که علائم پلورال افیوژن یا سایر احتباس مایعات مانند تنگی نفس جدید یا بدتر شده در هنگام فعالیت یا استراحت، درد قفسه سینه پلورتیک یا سرفه خشک ایجاد می‌کنند، فوراً با رادیوگرافی قفسه سینه یا تصویربرداری تشخیصی اضافی در صورت لزوم ارزیابی کنید. رویدادهای احتباس مایعات معمولاً با اقدامات مراقبتی حمایتی مدیریت می‌شد که ممکن است شامل دیورتیک‌ها یا دوره‌های کوتاه استروئید باشد. پلورال افیوژن شدید ممکن است به توراسنتز و اکسیژن درمانی نیاز داشته باشد. کاهش دوز یا قطع درمان را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.4 مسمومیت قلبی عروقی قرص دازاتینیب می تواند باعث اختلال در عملکرد قلب شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پس از 5 سال پیگیری در کارآزمایی تصادفی CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده در بزرگسالان (n=258)، عوارض جانبی قلبی زیر رخ داد: حوادث ایسکمیک قلبی (3.9٪ داساتینیب در مقابل 1.6٪ ایماتینیب)، احتباس مایعات مربوط به قلب (8.5٪ داساتینیب در مقابل 3.9٪ ایماتینیب)، و ناهنجاری های سیستم هدایت، معمولاً آریتمی و تپش قلب (7.0٪ داساتینیب در مقابل 5.0٪). دو مورد (0.8%) از بیماری انسداد شریان محیطی با ایماتینیب و 2 مورد (0.8%) حمله ایسکمیک گذرا با داساتینیب رخ داد. بیماران را از نظر علائم یا نشانه های منطبق با اختلال عملکرد قلب تحت نظر بگیرید و به طور مناسب درمان کنید.

5.5 فشار خون شریانی ریوی قرص Dasatinib ممکن است خطر ابتلا به فشار خون شریانی ریوی (PAH) را در بیماران بزرگسال و کودکان افزایش دهد که ممکن است در هر زمان پس از شروع، از جمله پس از بیش از 1 سال درمان رخ دهد. تظاهرات شامل تنگی نفس، خستگی، هیپوکسی و احتباس مایعات است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. PAH ممکن است در صورت قطع مصرف قرص Dasatinib برگشت پذیر باشد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های بیماری زمینه‌ای قلبی ریوی قبل از شروع مصرف قرص Dasatinib و در طول درمان ارزیابی کنید. در صورت تایید PAH، مصرف قرص Dasatinib باید برای همیشه قطع شود.

5.6 طولانی شدن QT قرص داساتینیب ممکن است خطر طولانی شدن QTc را در بیمارانی از جمله بیماران مبتلا به هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی، بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی مدت، بیمارانی که داروهای ضد آریتمی یا سایر محصولات دارویی مصرف می کنند که منجر به طولانی شدن QT می شود، و تجمعی با دوز بالای آنتراسیکلین درمانی افزایش دهد (6.1). هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی را قبل و در حین مصرف قرص داساتینیب اصلاح کنید.

5.7 واکنش‌های پوستی شدید مواردی از واکنش‌های پوستی مخاطی شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید] و اریتم مولتی‌فرم، در بیماران تحت درمان با قرص Dasatinib گزارش شده است. در بیمارانی که در طول درمان دچار واکنش شدید پوستی مخاطی می شوند، در صورتی که علت دیگری قابل شناسایی نباشد، مصرف دارو را برای همیشه قطع کنید.

5.8 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور در بیماران مبتلا به مقاومت به درمان قبلی با ایماتینیب، عمدتاً در مرحله پیشرفته بیماری، گزارش شده است. با توجه به پتانسیل سندرم لیز تومور، هیدراتاسیون کافی را حفظ کنید، سطح اسید اوریک را قبل از شروع درمان با قرص دازاتینیب اصلاح کنید و سطح الکترولیت را کنترل کنید. بیماران مبتلا به بیماری در مرحله پیشرفته و/یا بار تومور بالا ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند و باید بیشتر تحت نظر باشند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.9 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس اطلاعات محدود انسانی، قرص دازاتینیب در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. اثرات نامطلوب فارماکولوژیک قرص دازاتینیب از جمله هیدروپس فتالیس، لکوپنی جنینی و ترومبوسیتوپنی جنینی با قرار گرفتن مادر در معرض قرص دازاتینیب گزارش شده است. به زنان با پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص دازاتینیب و 30 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.10 اثرات بر رشد و تکامل در بیماران اطفال در کارآزمایی‌های اطفال قرص‌های داساتینیب در فاز مزمن CML پس از حداقل 2 سال درمان، واکنش‌های نامطلوب مرتبط با رشد و تکامل استخوان در 5 بیمار (5.2%) گزارش شد که یکی از آنها شدت شدید (درجه 3 تاخیر رشد) داشت. این 5 مورد شامل مواردی از همجوشی تاخیری اپی فیز، استئوپنی، تاخیر رشد و ژنیکوماستی بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید. از این 5 مورد، 1 مورد استئوپنی و 1 مورد ژنیکوماستی در طول درمان برطرف شد. نظارت بر رشد و تکامل استخوان در بیماران اطفال.

5.11 سمیت کبدی قرص های داساتینیب ممکن است باعث سمیت کبدی شوند که با افزایش بیلی روبین، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آلکالین فسفاتاز اندازه گیری می شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ترانس آمینازها را در ابتدا و ماهانه یا همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است در طول درمان کنترل کنید. بر اساس شدت، دوز را کاهش دهید، خودداری کنید یا به طور دائم مصرف قرص دازاتینیب را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. هنگامی که قرص دازاتینیب همراه با شیمی درمانی تجویز می شود، مسمومیت کبدی به شکل افزایش ترانس آمیناز و هیپربیلی روبینمی مشاهده شده است. هنگام استفاده از قرص دازاتینیب همراه با شیمی درمانی، عملکرد کبد را کنترل کنید.

5.1 درمان سرکوب میلوسکوپ با قرص دازاتینیب با ترومبوسیتوپنی شدید (NCI CTCAE درجه 3 یا 4)، نوتروپنی و کم خونی همراه است که در بیماران مبتلا به CML فاز پیشرفته یا Ph+ ALL زودتر و بیشتر از بیماران مبتلا به CML فاز مزمن رخ می دهد [به عوارض جانبی مراجعه کنید] (6). در بیماران مبتلا به CML فاز مزمن، شمارش کامل خون (CBCs) را هر 2 هفته به مدت 12 هفته، سپس هر 3 ماه پس از آن، یا مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام دهید. در بیماران مبتلا به CML فاز پیشرفته یا Ph+ ALL، CBC را به صورت هفتگی برای 2 ماه اول و سپس ماهانه پس از آن انجام دهید، یا مطابق با اندیکاسیون بالینی. در بیماران اطفال با Ph+ ALL تحت درمان با قرص Dasatinib همراه با شیمی درمانی، CBC را قبل از شروع هر بلوک شیمی درمانی و طبق اندیکاسیون بالینی انجام دهید. در طول بلوک های تثبیت شیمی درمانی، CBC را هر 2 روز تا زمان بهبودی انجام دهید. سرکوب عضلانی عموماً برگشت‌پذیر است و معمولاً با خودداری از مصرف قرص Dasatinib به طور موقت و/یا کاهش دوز کنترل می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.2 وقایع مرتبط با خونریزی قرص Dasatinib می تواند باعث خونریزی جدی و کشنده شود. در تمام مطالعات بالینی CML یا Ph+ ALL، خونریزی های درجه ≥3 سیستم عصبی مرکزی (CNS)، از جمله مرگ و میر، در کمتر از 1٪ بیماران دریافت کننده داساتینیب رخ داده است. بروز خونریزی درجه 3/4 در 8/5 درصد از بیماران بالغ رخ داد و به طور کلی نیاز به قطع درمان و تزریق خون داشتند. بروز خونریزی درجه 5 در 0.4 درصد از بیماران بالغ رخ داد. شایع ترین محل خونریزی دستگاه گوارش بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیشتر حوادث خونریزی در مطالعات بالینی با ترومبوسیتوپنی شدید همراه بود. داساتینیب علاوه بر ایجاد ترومبوسیتوپنی در افراد انسانی، باعث اختلال عملکرد پلاکتی در شرایط آزمایشگاهی شد. مصرف همزمان داروهایی که عملکرد پلاکت ها را مهار می کنند یا داروهای ضد انعقاد ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهند.

5.3 احتباس مایعات قرص Dasatinib ممکن است باعث احتباس مایعات شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پس از 5 سال پیگیری در مطالعه CML فاز مزمن تصادفی شده جدید تشخیص داده شده بزرگسالان (n=258)، احتباس مایعات درجه 3 یا 4 در 5٪ از بیماران، از جمله 3٪ از بیماران با پلورال افیوژن درجه 3 یا 4 گزارش شد. در بیماران بالغ با CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده یا مقاوم به ایماتینیب یا عدم تحمل، احتباس مایعات درجه 3 یا 4 در 6٪ از بیماران تحت درمان با قرص Dasatinib در دوز توصیه شده رخ داد (n=548). در بیماران بالغ با فاز پیشرفته CML یا Ph+ ALL تحت درمان با قرص Dasatinib با دوز توصیه شده (n=304)، احتباس مایعات درجه 3 یا 4 در 8 درصد بیماران گزارش شده است، از جمله پلورال افیوژن درجه 3 یا 4 در 7 درصد بیماران گزارش شده است. در کودکان مبتلا به CML فاز مزمن، موارد احتباس مایعات درجه 1 یا 2 در 10.3٪ از بیماران گزارش شده است. بیمارانی را که علائم پلورال افیوژن یا سایر احتباس مایعات مانند تنگی نفس جدید یا بدتر شده در هنگام فعالیت یا استراحت، درد قفسه سینه پلورتیک یا سرفه خشک ایجاد می‌کنند، فوراً با رادیوگرافی قفسه سینه یا تصویربرداری تشخیصی اضافی در صورت لزوم ارزیابی کنید. رویدادهای احتباس مایعات معمولاً با اقدامات مراقبتی حمایتی مدیریت می‌شد که ممکن است شامل دیورتیک‌ها یا دوره‌های کوتاه استروئید باشد. پلورال افیوژن شدید ممکن است به توراسنتز و اکسیژن درمانی نیاز داشته باشد. کاهش دوز یا قطع درمان را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.4 مسمومیت قلبی عروقی قرص دازاتینیب می تواند باعث اختلال در عملکرد قلب شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پس از 5 سال پیگیری در کارآزمایی تصادفی CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده در بزرگسالان (n=258)، عوارض جانبی قلبی زیر رخ داد: حوادث ایسکمیک قلبی (3.9٪ داساتینیب در مقابل 1.6٪ ایماتینیب)، احتباس مایعات مربوط به قلب (8.5٪ داساتینیب در مقابل 3.9٪ ایماتینیب)، و ناهنجاری های سیستم هدایت، معمولاً آریتمی و تپش قلب (7.0٪ داساتینیب در مقابل 5.0٪). دو مورد (0.8%) از بیماری انسداد شریان محیطی با ایماتینیب و 2 مورد (0.8%) حمله ایسکمیک گذرا با داساتینیب رخ داد. بیماران را از نظر علائم یا نشانه های منطبق با اختلال عملکرد قلب تحت نظر بگیرید و به طور مناسب درمان کنید.

5.5 فشار خون شریانی ریوی قرص Dasatinib ممکن است خطر ابتلا به فشار خون شریانی ریوی (PAH) را در بیماران بزرگسال و کودکان افزایش دهد که ممکن است در هر زمان پس از شروع، از جمله پس از بیش از 1 سال درمان رخ دهد. تظاهرات شامل تنگی نفس، خستگی، هیپوکسی و احتباس مایعات است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. PAH ممکن است در صورت قطع مصرف قرص Dasatinib برگشت پذیر باشد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های بیماری زمینه‌ای قلبی ریوی قبل از شروع مصرف قرص Dasatinib و در طول درمان ارزیابی کنید. در صورت تایید PAH، مصرف قرص Dasatinib باید برای همیشه قطع شود.

5.6 طولانی شدن QT قرص داساتینیب ممکن است خطر طولانی شدن QTc را در بیمارانی از جمله بیماران مبتلا به هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی، بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی مدت، بیمارانی که داروهای ضد آریتمی یا سایر محصولات دارویی مصرف می کنند که منجر به طولانی شدن QT می شود، و تجمعی با دوز بالای آنتراسیکلین درمانی افزایش دهد (6.1). هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی را قبل و در حین مصرف قرص داساتینیب اصلاح کنید.

5.7 واکنش‌های پوستی شدید مواردی از واکنش‌های پوستی مخاطی شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید] و اریتم مولتی‌فرم، در بیماران تحت درمان با قرص Dasatinib گزارش شده است. در بیمارانی که در طول درمان دچار واکنش شدید پوستی مخاطی می شوند، در صورتی که علت دیگری قابل شناسایی نباشد، مصرف دارو را برای همیشه قطع کنید.

5.8 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور در بیماران مبتلا به مقاومت به درمان قبلی با ایماتینیب، عمدتاً در مرحله پیشرفته بیماری، گزارش شده است. با توجه به پتانسیل سندرم لیز تومور، هیدراتاسیون کافی را حفظ کنید، سطح اسید اوریک را قبل از شروع درمان با قرص دازاتینیب اصلاح کنید و سطح الکترولیت را کنترل کنید. بیماران مبتلا به بیماری در مرحله پیشرفته و/یا بار تومور بالا ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند و باید بیشتر تحت نظر باشند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.9 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس اطلاعات محدود انسانی، قرص دازاتینیب در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. اثرات نامطلوب فارماکولوژیک قرص دازاتینیب از جمله هیدروپس فتالیس، لکوپنی جنینی و ترومبوسیتوپنی جنینی با قرار گرفتن مادر در معرض قرص دازاتینیب گزارش شده است. به زنان با پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص دازاتینیب و 30 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.10 اثرات بر رشد و تکامل در بیماران اطفال در کارآزمایی‌های اطفال قرص‌های داساتینیب در فاز مزمن CML پس از حداقل 2 سال درمان، واکنش‌های نامطلوب مرتبط با رشد و تکامل استخوان در 5 بیمار (5.2%) گزارش شد که یکی از آنها شدت شدید (درجه 3 تاخیر رشد) داشت. این 5 مورد شامل مواردی از همجوشی تاخیری اپی فیز، استئوپنی، تاخیر رشد و ژنیکوماستی بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید. از این 5 مورد، 1 مورد استئوپنی و 1 مورد ژنیکوماستی در طول درمان برطرف شد. نظارت بر رشد و تکامل استخوان در بیماران اطفال.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش‌های برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: سرکوب میلو [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. رویدادهای مرتبط با خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. احتباس مایعات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سمیت قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. فشار خون شریانی ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. واکنش های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. اثرات روی رشد و تکامل در بیماران اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥15%) در بیمارانی که قرص‌های Dasatinib را به‌عنوان درمان تک‌عاملی دریافت می‌کردند شامل سرکوب میلوسکوپی، حوادث احتباس مایعات، اسهال، سردرد، بثورات پوستی، خونریزی، تنگی نفس، خستگی، حالت تهوع، و درد اسکلتی عضلانی بود. (6) شایع ترین عوارض جانبی (≥30%) در بیماران اطفال دریافت کننده قرص دازاتینیب همراه با شیمی درمانی شامل موکوزیت، نوتروپنی تب دار، تب، تب، اسهال، تهوع، استفراغ، درد عضلانی-اسکلتی، درد شکمی، سرفه، سردرد، بثورات پوستی، خستگی، خستگی، ادم، عفونت (باکتری، ویروسی و قارچی)، افت فشار خون، کاهش اشتها، حساسیت مفرط، تنگی نفس، اپیستاکسی، نوروپاتی محیطی و تغییر حالت هوشیاری. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض قرص‌های داساتینیب است که به‌عنوان درمان تک‌عاملی در تمام دوزهای آزمایش‌شده در مطالعات بالینی (n=2809)، از جمله 324 بیمار بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده، 2388 بیمار بالغ با فاز مزمن یا پیشرفته مقاوم به ایماتینیب یا عدم تحمل به ایماتینیب با فاز مزمن یا پیشرفته CML یا Ph+7 CML، CML و ALL. میانگین مدت درمان در مجموع 2712 بیمار بزرگسال 19.2 ماه (محدوده 0 تا 93.2 ماه) بود. در یک کارآزمایی تصادفی شده در بیماران مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده، میانگین مدت درمان تقریباً 60 ماه بود. میانگین مدت درمان در 1618 بیمار بالغ مبتلا به CML فاز مزمن 29 ماه (محدوده 0 تا 92.9 ماه) بود. میانگین طول مدت درمان در 1094 بیمار بالغ با فاز پیشرفته CML یا Ph+ ALL 6.2 ماه (محدوده 0 تا 93.2 ماه) بود. در دو کارآزمایی غیرتصادفی بر روی 97 بیمار کودک مبتلا به CML فاز مزمن (51 بیمار تازه تشخیص داده شده و 46 بیمار مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب)، میانگین طول مدت درمان 51.1 ماه (محدوده 1.9 تا 99.6 ماه) بود. در کل جمعیت 2712 بیمار بالغ، 88 درصد از بیماران واکنش های جانبی را در یک زمان و 19 درصد عوارض جانبی را تجربه کردند که منجر به قطع درمان شد. در کارآزمایی تصادفی شده در بیماران بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده، مصرف دارو به دلیل عوارض جانبی در 16 درصد از بیماران با حداقل 60 ماه پیگیری قطع شد. پس از حداقل 60 ماه پیگیری، میزان قطع تجمعی 39٪ بود. در میان 1618 بیمار مبتلا به CML فاز مزمن، عوارض جانبی مرتبط با دارو که منجر به قطع مصرف شد، در 329 بیمار (20.3%) گزارش شد. در بین 1094 بیمار با فاز پیشرفته CML یا Ph+ ALL، عوارض جانبی مرتبط با دارو که منجر به قطع مصرف شد در 191 بیمار (17.5%) گزارش شد. در میان 97 کودک، عوارض جانبی مرتبط با دارو که منجر به قطع مصرف شد در 1 بیمار (1%) گزارش شد. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران بالغ و سایر واکنش های جانبی مورد علاقه، در یک کارآزمایی تصادفی در بیماران مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده در یک پیگیری متوسط ​​تقریباً 60 ماهه در جدول 6 ارائه شده است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با دوز توصیه شده 100 میلی گرم یک بار در روز (165=n) و سایر واکنش های جانبی مورد علاقه، در یک کارآزمایی تصادفی بهینه سازی دوز از بیماران مبتلا به CML فاز مزمن مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب در یک پیگیری متوسط ​​تقریباً 84 ماهه ارائه شده است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران اطفال در یک پیگیری متوسط ​​حدود 51.1 ماه در جدول 11 ارائه شده است. واکنش های جانبی جدی مرتبط با دارو (SARs) برای 16.7٪ از بیماران بزرگسال در کارآزمایی تصادفی بیماران مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده گزارش شده است. عوارض جانبی جدی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران شامل پلورال افیوژن (5٪) بود. SARهای مرتبط با دارو برای 26.1٪ از بیماران تحت درمان با دوز توصیه شده 100 میلی گرم یک بار در روز در کارآزمایی بهینه سازی دوز تصادفی در بیماران بزرگسال مبتلا به فاز مزمن CML مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب گزارش شد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران شامل پلورال افیوژن (10٪) بود. SAR های مرتبط با دارو برای 14.4 درصد از بیماران اطفال گزارش شده است. لوسمی میلوئید مزمن (CML) واکنش های جانبی (به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی) که در حداقل 10 درصد از بیماران بالغ گزارش شده است در جدول 6 برای بیماران مبتلا به فاز مزمن CML و جداول 8 و 10 برای بیماران CML با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب نشان داده شده است. جدول 6: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده (حداقل 60 ماه پیگیری مجدد) همه گریدهای درجه 3/4 قرص Dasatinib (n=258) Imatinib (n=258) قرص Dasatinib (n=8) Imatibverse (n=258) از بیماران a شامل نارسایی حاد قلبی، نارسایی احتقانی قلبی، کاردیومیوپاتی، اختلال عملکرد دیاستولیک، کسر جهشی کاهش یافته و اختلال عملکرد بطن چپ. b شامل اریتم، اریتم مولتی فرم، راش، بثورات ژنرالیزه، راش ماکولا، راش پاپولار، راش پوسچولار، لایه برداری پوست، و راش تاولی. c واکنش نامطلوب مورد علاقه خاص با فراوانی <10٪. d شامل خونریزی ملتحمه، خونریزی گوش، اکیموز، اپیستاکسی، خونریزی چشم، خونریزی لثه، هماتوم، هماچوری، هموپتیزی، هماتوم داخل شکمی، پتشی، خونریزی صلبیه، خونریزی رحمی، خونریزی واژینال است. احتباس مایعات 38 45 5 1 پلورال افیوژن 28 1 3 0 ادم موضعی سطحی 14 38 0 <1 فشار خون ریوی 5 <1 1 0 ادم عمومی 4 7 0 0 افیوژن پریکارد 4 1 1 0 نارسایی احتقانی قلب 1 1 ادم ریوی 1 0 0 0 اسهال 22 23 1 1 درد عضلانی اسکلتی 14 17 0 <1 راش b 14 18 0 2 سردرد 14 11 0 0 درد شکم 11 8 0 1 خستگی 11 10 استفاده <101 25 0 0 میالژی 7 12 0 0 آرترالژی 7 10 0 <1 خونریزی c 8 8 1 1 خونریزی گوارشی 2 2 1 0 خونریزی های دیگر d 6 6 0 <1 خونریزی CNS <1 <1 0 <1 1 اسپاسم ماهیچه 05 <1 <1 05 مقایسه میزان تجمعی عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران با حداقل پیگیری 1 و 5 ساله در یک کارآزمایی تصادفی از بیماران تازه تشخیص داده شده با فاز مزمن CML تحت درمان با داساتینیب در جدول 7 نشان داده شده است. جدول 7: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده در بازوی تحت درمان با Dasatinib (n=258) حداقل 1 سال پیگیری حداقل 5 سال پیگیری همه درجات درجه 3/4 همه درجات درجه 3/4 همه موارد نارسایی ناخواسته (درج 3/4 جانبی) کارت جانبی غیرحاد. نارسایی احتقانی قلبی، کاردیومیوپاتی، اختلال عملکرد دیاستولیک، کسر جهشی کاهش یافته است، و اختلال عملکرد بطن چپ b شامل اریتم، اریتم مولتی فرم، راش، بثورات ژنرالیزه، راش ماکولا، راش پاپولار، راش پوسچولار، لایه برداری پوست، و راش تاولی. احتباس مایعات 19 1 38 5 پلورال افیوژن 10 0 28 3 ادم موضعی سطحی 9 0 14 0 فشار خون ریوی 1 0 5 1 ادم عمومی 2 0 4 0 افیوژن پریکارد 1 <1 4 1 نارسایی احتقانی قلب ادم ریوی <1 0 1 0 اسهال 17 <1 22 1 درد عضلانی اسکلتی 11 0 14 0 راش b 11 0 14 0 سردرد 12 0 14 0 درد شکم 7 0 11 0 خستگی 8 <0 استفاده 1 10 0 در 60 ماهگی، 26 مرگ در بیماران تحت درمان با داساتینیب (10.1٪) و 26 مرگ در بیماران تحت درمان با ایماتینیب (10.1٪) وجود داشت. 1 مرگ در هر گروه توسط محقق به عنوان مربوط به درمان مطالعه ارزیابی شد. جدول 8: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به فاز مزمن CML مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب (حداقل 84 ماه پیگیری) a شامل فوران دارویی، اریتم، اریتم مولتی فرم، اریتروز، راش پوستی، راش پوستی، راش عمومی، راش عمومی راش، راش اریتماتوز، بثورات فولیکولی، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولوپاپولار، راش پاپولار، راش خارش دار، راش پوسچولار، لایه برداری پوست، تحریک پوست، کهیر وزیکولوزا و راش تاولی. 100 میلی گرم یک بار در روز مزمن (165=n) واکنش نامطلوب همه درجات درجه 3/4 درصد (%) بیماران احتباس مایعات 48 7 ادم موضعی سطحی 22 0 افیوژن پلور 28 5 ادم عمومی 4 0 افیوژن پریکارد 3 1 هیپرتانسیون پریکارد 3 1 فشار خون بالا اسهال 28 2 خستگی 26 4 تنگی نفس 24 2 درد عضلانی اسکلتی 22 2 تهوع 18 1 بثورات پوستی 18 2 مایالژی 13 0 آرترالژی 13 1 عفونت (شامل باکتریایی، ویروسی، قارچی و غیر مشخص) 13 1 درد شکمی 12 1 خونریزی 12 1 خونریزی گوارشی 2 1 خارش 12 1 درد 11 1 یبوست 10 1 میزان تجمعی از عوارض جانبی منتخب در 1 بیمار که یک بار در 10 میلی گرم در روز شروع شده بودند با یک بار درمان توصیه شده گزارش شده است. در یک کارآزمایی تصادفی بهینه سازی دوز مقاوم به ایماتینیب یا عدم تحمل بیماران مبتلا به CML فاز مزمن در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9: واکنش‌های نامطلوب منتخب گزارش‌شده در کارآزمایی بهینه‌سازی دوز بزرگسالان (CML فاز مزمن غیر قابل تحمل یا مقاوم به ایماتینیب) حداقل 2 سال پیگیری حداقل 5 سال پیگیری حداقل 7 سال پیگیری واکنش نامطلوب همه درجه‌ها درجه 3/3 همه درجه‌های 4/4 درصد بیماران یک کارآزمایی بهینه سازی دوز تصادفی شده در شروع توصیه شده گزارش شده است دوز 100 میلی گرم یک بار در روز (165 نفر) جمعیت. اسهال 27 2 28 2 28 2 احتباس مایعات 34 4 42 6 48 7 ادم سطحی 18 0 21 0 22 0 پلورال افیوژن 18 2 24 4 28 5 ادم عمومی 3 0 4 2 پرفوزیونیال 0 3 1 فشار خون ریوی 0 0 0 0 2 1 خونریزی 11 1 11 1 12 1 خونریزی گوارشی 2 1 2 1 2 1 جدول 10: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به فاز پیشرفته CML مقاوم یا غیر قابل تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب a شامل اختلال عملکرد بطنی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب، کاردیومیوپاتی، کاردیومیوپاتی احتقانی، دیاستولیک، کاهش دیاستولیک شکست b شامل فوران دارویی، اریتم، اریتم مولتی فرم، اریتروز، راش لایه بردار، اریتم ژنرالیزه، بثورات تناسلی، بثورات حرارتی، میلیا، بثورات، بثورات اریتماتوز، بثورات فولیکولی، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات پوستی خارش دار، راش پوستی پوستی، راش پوستی تحریک، کهیر وزیکولوزا و راش تاولی. 140 میلی گرم یک بار در روز تسریع شده (n=157) بلاست میلوئید (n=74) بلاست لنفوئید (n=33) واکنش نامطلوب همه درجات درجه 3/4 همه درجات درجه 3/4 همه درجات درجه 3/4 درصد (%) از بیماران احتباس مایعات 35 8 214 34 اپیدمی موضعی 0 3 0 پلورال افیوژن 21 7 20 7 21 6 ادم عمومی 1 0 3 0 0 0 افیوژن پریکارد 3 1 0 0 0 0 نارسایی احتقانی قلب/اختلال عملکرد قلبی a 0 0 4 0 0 0 ادم ریوی 1 0 4 3 0 0 سردرد 27 1 18 1 15 3 اسهال 31 3 20 5 18 0 خستگی 19 2 20 1 9 3 تنگی نفس 20330 درد عضلانی 8 1 0 0 تهوع 19 1 23 1 21 3 بثورات پوستی b 15 0 16 1 21 0 آرترالژی 10 0 5 1 0 0 عفونت (شامل باکتری، ویروسی، قارچی، و غیر مشخص) 10 6 9 14 14 14 10 24 9 خونریزی گوارشی 8 6 9 7 9 3 خونریزی CNS 1 1 0 0 3 3 استفراغ 11 1 12 0 15 0 پیرکسی 11 2 18 3 6 0 نوتروپنی تب دار 4 4 12 12 12 12 جدول 11: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران اطفال تحت درمان با داساتینیب با فاز مزمن CML (n=97) همه درجات درجه 3/4 درصد واکنش نامطلوب (%) بیماران سردرد 28 3 تهوع 20 0 اسهال 21 0 0 استفراغ در پوست اندام 19 1 درد شکم 16 0 خستگی 10 0 آرترالژی 10 1 واکنش های جانبی مرتبط با رشد و تکامل استخوان در 5 نفر (2/5%) گزارش شد. بیماران اطفال مبتلا به CML فاز مزمن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی سرکوب میلوسکوپی معمولاً در تمام جمعیت های بیماران گزارش شده است. فراوانی نوتروپنی درجه 3 یا 4، ترومبوسیتوپنی و کم خونی در بیماران مبتلا به CML فاز پیشرفته بیشتر از فاز مزمن CML بود (جدول 12 و 13). سرکوب میلو در بیمارانی که مقادیر آزمایشگاهی پایه نرمال داشتند و همچنین در بیمارانی که از قبل ناهنجاری های آزمایشگاهی داشتند، گزارش شد. در بیمارانی که سرکوب میلوسکوپی شدید را تجربه کردند، بهبودی عموماً پس از قطع یا کاهش دوز رخ می‌دهد. قطع دائمی درمان در 2% از بیماران بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده و 5% از بیماران بالغ با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. افزایش درجه 3 یا 4 ترانس آمینازها یا بیلی روبین و درجه 3 یا 4 هیپوکلسمی، هیپوکالمی و هیپوفسفاتمی در بیماران مبتلا به تمام مراحل CML گزارش شد، اما با افزایش فراوانی در بیماران مبتلا به CML فاز میلوئید یا لنفوئید بلاست گزارش شد. افزایش ترانس آمینازها یا بیلی روبین معمولاً با کاهش یا قطع دوز کنترل می شد. بیمارانی که در طول درمان با داساتینیب دچار هیپوکلسمی درجه 3 یا 4 شده بودند، اغلب با مصرف مکمل کلسیم خوراکی بهبود پیدا کردند. ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در بیماران بالغ با CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده در جدول 12 نشان داده شده است. به دلیل پارامترهای آزمایشگاهی بیوشیمیایی، هیچ گونه قطع درمان با داساتینیب در این جمعیت بیمار وجود نداشت. جدول 12: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4 CTC در بیماران بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده (حداقل 60 ماه پیگیری) داساتینیب (n=258) ایماتینیب (n=258) درصد (٪) از بیماران درجات CTC: نوتروپنی (درجه 0.5 × 1 ≥ 0.5 × ≥0. درجه 4 <0.5 × 10 9 / L)؛ ترومبوسیتوپنی (درجه 3 ≥25-<50 × 109 /L، درجه 4 <25 × 109 /L)؛ کم خونی (هموگلوبین درجه 3 ≥65-<80 گرم در لیتر، درجه 4 <65 گرم در لیتر)؛ کراتینین بالا (درجه 3 > 3-6 × حد بالای محدوده طبیعی (ULN)، درجه 4 > 6 × ULN). بیلی روبین بالا (درجه 3 > 3-10 × ULN، درجه 4 > 10 × ULN)؛ SGOT یا SGPT بالا (درجه 3 > 5-20 × ULN، درجه 4 > 20 × ULN)؛ هیپوکلسمی (درجه 3 <7.0-6.0 mg/dL، درجه 4 <6.0 mg/dL)؛ هیپوفسفاتمی (درجه 3 <2.0-1.0 mg/dL، درجه 4 <1.0 mg/dL)؛ هیپوکالمی (درجه 3 <3.0-2.5 mmol/L، درجه 4 <2.5 mmol/L). پارامترهای خونی نوتروپنی 29 24 ترومبوسیتوپنی 22 14 کم خونی 13 9 پارامترهای بیوشیمی هیپوفسفاتمی 7 31 هیپوکالمی 0 3 هیپوکلسمی 4 3 SGPT (ALT) افزایش یافته (ALT) <1 2 افزایش SGOT کراتینین 1 1 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در بیماران مبتلا به CML مقاوم یا عدم تحمل به ایماتینیب که دوزهای اولیه توصیه شده داساتینیب را دریافت کردند. جدول 13: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4 CTC در مطالعات بالینی CML در بزرگسالان: مقاومت یا عدم تحمل نسبت به درمان قبلی با ایماتینیب درجات CTC: نوتروپنی (درجه 3 ≥0.5 ≥0.5-<1.0 × 1.0 × 1.0، 1.0 × 0. 9 / L)؛ ترومبوسیتوپنی (درجه 3 ≥25-<50 × 109 /L، درجه 4 <25 × 109 /L)؛ کم خونی (هموگلوبین درجه 3 ≥65-<80 گرم در لیتر، درجه 4 <65 گرم در لیتر)؛ کراتینین بالا (درجه 3 > 3-6 × حد بالای محدوده طبیعی (ULN)، درجه 4 > 6 × ULN). بیلی روبین بالا (درجه 3 > 3-10 × ULN، درجه 4 > 10 × ULN)؛ SGOT یا SGPT بالا (درجه 3 > 5-20 × ULN، درجه 4 > 20 × ULN)؛ هیپوکلسمی (درجه 3 <7.0-6.0 mg/dL، درجه 4 <6.0 mg/dL)؛ هیپوفسفاتمی (درجه 3 <2.0-1.0 mg/dL، درجه 4 <1.0 mg/dL)؛ هیپوکالمی (درجه 3 <3.0-2.5 mmol/L، درجه 4 <2.5 mmol/L). * پارامترهای هماتولوژی برای دوز 100 میلی گرم یک بار در روز در فاز مزمن CML نشان دهنده حداقل پیگیری 60 ماهه است. CML فاز مزمن 100 میلی گرم یک بار در روز فاز پیشرفته CML 140 میلی گرم یک بار در روز فاز تسریع شده فاز میلوئید بلاست فاز لنفوئید بلاست (n=165) (n=157) (n=74) (n=33) درصد (%) بیماران پارامترهای هماتولوژی* 63 78 85 کم خونی 13 47 74 52 پارامترهای بیوشیمی هیپوفسفاتمی 10 13 12 18 هیپوکالمی 2 7 11 15 هیپوکلسمی <1 4 9 12 افزایش SGPT (ALT) 0 2 5 3 SGOT افزایش یافته (AST) <1 0 4 3 بیلی روبین بالا <1 1 3 6 کراتینین بالا 0 2 8 0 در میان بیماران بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب، درجه 3 یا 4 تجمعی شامل سیتوپنی های 3 یا 4 در مقایسه با سیتوپنی های 3% و 6% مشابه بود. 36٪، ترومبوسیتوپنی (23٪ در مقابل 24٪)، و کم خونی (13٪ در مقابل 13٪). در مطالعات کودکان در CML، میزان ناهنجاری های آزمایشگاهی با مشخصات شناخته شده برای پارامترهای آزمایشگاهی در بزرگسالان مطابقت داشت. لوسمی لنفوبلاستیک حاد کروموزوم فیلادلفیا (Ph+ALL) در بزرگسالان در مجموع 135 بیمار بزرگسال مبتلا به Ph+ ALL در مطالعات بالینی با داساتینیب درمان شدند. میانگین مدت درمان 3 ماه (محدوده 0.03-31 ماه) بود. مشخصات ایمنی بیماران مبتلا به Ph+ ALL مشابه بیماران مبتلا به CML فاز بلاست لنفوئیدی بود. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده شامل حوادث احتباس مایعات، مانند افیوژن پلور (24%) و ادم سطحی (19%)، و اختلالات گوارشی، مانند اسهال (31%)، تهوع (24%) و استفراغ (16%) بود. خونریزی (19%)، تب (17%)، بثورات پوستی (16%) و تنگی نفس (16%) نیز اغلب گزارش شده است. عوارض جانبی جدی گزارش شده در ≥5% بیماران شامل پلورال افیوژن (11%)، خونریزی گوارشی (7%)، نوتروپنی تب دار (6%) و عفونت (5%) بود. لوسمی لنفوبلاستیک حاد کروموزوم فیلادلفیا (Ph+ ALL) در بیماران اطفال ایمنی داساتینیب تجویز شده به طور مداوم در ترکیب با شیمی درمانی چند عاملی در یک مطالعه چند کوهورت روی 81 بیمار کودک مبتلا به Ph+ ALL جدید تشخیص داده شد. [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 24 ماه (محدوده 2 تا 27 ماه) بود. عوارض جانبی کشنده در 3 بیمار (4%) رخ داد که همه آنها به دلیل عفونت بودند. هشت بیمار (10٪) واکنش های نامطلوبی را تجربه کردند که منجر به قطع درمان شد، از جمله سپسیس قارچی، سمیت کبدی در شرایط بیماری پیوند در مقابل میزبان، ترومبوسیتوپنی، عفونت CMV، پنومونی، تهوع، انتریت و حساسیت به دارو. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (شیوع ≥10%) عبارت بودند از: تب، نوتروپنی تب دار، موکوزیت، اسهال، سپسیس، افت فشار خون، عفونت ها (باکتریایی، ویروسی و قارچی)، حساسیت مفرط، استفراغ، نارسایی کلیوی، درد شکمی، و درد عضلانی. بروز عوارض جانبی رایج (بروز ≥20%) در مطالعه در جدول 14 نشان داده شده است: جدول 14: عوارض جانبی گزارش شده در ≥20٪ از بیماران کودکان با Ph+ ALL تحت درمان با دازاتینیب در ترکیب با شیمی درمانی CA180372 (N=81) درصد (٪) از بیماران واکنش نامطلوب همه درجات درجه 3/4 موکوزیت 93 60 تب 8xia86 نوتروپنی 86786 اسهال 84 31 تهوع 84 11 استفراغ 83 17 درد عضلانی اسکلتی 83 25 درد شکم 78 17 سرفه 78 1 سردرد 77 15 راش 68 7 خستگی 59 3 یبوست 57 1 آریتمی 47 12 فشار خون بالا 47 10 ادم 47 6 عفونت ویروسی 40 12 فشار خون 40 26 کاهش اشتها 38 22 حساسیت مفرط 36 20 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 36 Espnea 130 نوروپاتی محیطی 31 7 سپسیس (بدون قارچ) n/a 31 تغییر حالت هوشیاری 30 4 عفونت قارچی 30 11 ذات الریه (به استثنای قارچ) 28 25 خارش 28 - عفونت کلستریدیایی (به استثنای سپسیس) 25 14 عفونت ادراری 24 14 باکتریمی (به استثنای قارچی) 22 20 اریتم 22 6 لرز 21 - پلورال افیوژن 21 9 سینوزیت 21 10 کمبود آب بدن 20 کمبود آب بدن 20 - بروز عوارض جانبی شایع منتسب به قرص Dasatinib توسط محقق (در فرکانس ≥10% گزارش شده، همه درجات و درجه 3/4، به ترتیب) در مطالعه (N = 81)، شامل نوتروپنی تب (23٪، 23٪)، تهوع (21٪، 4٪)، استفراغ (19٪، 4٪)، موکوزیت (17٪، 6٪)، درد اسکلتی عضلانی (17٪، 2٪)، درد شکم (16٪، 5٪، 5٪، 1،0٪، اسهال) خستگی (12٪، 0٪)، تب (12٪، 6٪)، و سردرد (12٪، 5٪). ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4 CTCAE در بیماران کودکان مبتلا به Ph+ ALL تحت درمان با داساتینیب همراه با شیمی درمانی در جدول 15 نشان داده شده است. جدول 15: CTCAE درجه 3/4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در ≥10٪ از بیماران کودکان مبتلا به Ph+ ALL تحت درمان با دازاتینیب در ترکیب با شیمی درمانی CA180372 (N=81) درصد (٪) از بیماران پارامترهای خونی نوتروپنی 96 ترومبوسیتوپنی 8-آنترومبوسیتوپنی 8 (ALT) 47 هیپوکالمی 40 افزایش SGOT (AST) 26 هیپوکلسمی 19 هیپوناترمی 19 بیلی روبین بالا 11 درجه بندی سمیت هیپوفسفاتمی 11 بر اساس نسخه 4 CTCAE است. داده های ادغام شده اضافی از کارآزمایی های بالینی عوارض جانبی اضافی زیر در بیماران بزرگسال و اطفال (n=2809) در مطالعات بالینی CML داساتینیب و بیماران بزرگسال در مطالعات بالینی Ph+ ALL با فرکانس ≥10%، <1% <1% و <1% گزارش شده است. این عوارض جانبی بر اساس ارتباط بالینی گنجانده شده است. اختلالات گوارشی: 1% تا <10% - التهاب مخاطی (شامل التهاب مخاطی/ استوماتیت)، سوء هاضمه، اتساع شکم، یبوست، گاستریت، کولیت (از جمله کولیت نوتروپنیک)، اختلال بافت نرم دهان. 0.1٪ - <1٪ - آسیت، دیسفاژی، شقاق مقعد، زخم دستگاه گوارش فوقانی، ازوفاژیت، پانکراتیت، بیماری ریفلاکس معده به مری. <0.1٪ - گاستروانتروپاتی از دست دادن پروتئین، ایلئوس، پانکراتیت حاد، فیستول مقعدی. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: ≥10% - ادم محیطی، ادم صورت. 1٪ - <10٪ - استنی، درد قفسه سینه، لرز. 0.1٪ - <1٪ - ضعف، ادم سطحی دیگر، تورم محیطی. <0.1٪ - اختلال در راه رفتن. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: 1% تا 10% - آلوپسی، آکنه، خشکی پوست، هیپرهیدروزیس، کهیر، درماتیت (از جمله اگزما). 0.1٪ - <1٪ - اختلال رنگدانه، زخم پوست، شرایط تاولی، حساسیت به نور، اختلال ناخن، درماتوز نوتروفیل، پانیکولیت، سندرم erythrodysesthesia کف دست، اختلال مو. <0.1٪ - واسکولیت لکوسیتوکلاستیک، فیبروز پوست. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: 1% تا 10% - ارتشاح ریه، پنومونیت، سرفه. 0.1٪ - <1٪ - آسم، برونکواسپاسم، دیسفونی، فشار خون شریانی ریوی. <0.1٪ - سندرم دیسترس تنفسی حاد، آمبولی ریه. اختلالات سیستم عصبی: 1٪ - <10٪ - نوروپاتی (از جمله نوروپاتی محیطی)، سرگیجه، دیسگوزی، خواب آلودگی. 0.1٪ - <1٪ - فراموشی، لرزش، سنکوپ، اختلال تعادل. <0.1% - تشنج، حوادث عروقی مغز، حمله ایسکمیک گذرا، نوریت بینایی، فلج عصب هفتم، زوال عقل، آتاکسی. اختلالات خون و سیستم لنفاوی: 0.1٪ - <1٪ - لنفادنوپاتی، لنفوپنی. <0.1٪ - آپلازی سلول قرمز خالص. اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: 1%–<10% – ضعف عضلانی، سفتی اسکلتی عضلانی. 0.1٪ - <1٪ - رابدومیولیز، تاندونیت، التهاب عضلات، استئونکروز، آرتریت. <0.1٪ - اپی فیزها همجوشی را به تاخیر انداختند (در مطالعات اطفال 10-10٪ گزارش شده است)، تاخیر رشد (در مطالعات کودکان 1٪ - <10٪ گزارش شده است). بررسی ها: 1%–<10% – وزن افزایش یافته، وزن کاهش یافته است. 0.1٪ - <1٪ - کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافت، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت. عفونت ها و آلودگی ها: 1٪ - <10٪ - پنومونی (شامل باکتری، ویروسی و قارچی)، عفونت/التهاب دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت ویروس هرپس، عفونت انتروکولیت، سپسیس (شامل پیامدهای کشنده [0.2٪]). اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: 1%–<10% – اختلالات اشتها، هیپراوریسمی. 0.1٪ - <1٪ - هیپوآلبومینمی، سندرم لیز تومور، کم آبی، هیپرکلسترولمی. <0.1٪ - دیابت شیرین. اختلالات قلبی: 1٪ - <10٪ - آریتمی (از جمله تاکی کاردی)، تپش قلب. 0.1٪ - <1٪ - آنژین صدری، کاردیومگالی، پریکاردیت، آریتمی بطنی (از جمله تاکی کاردی بطنی)، الکتروکاردیوگرام موج T غیر طبیعی، تروپونین افزایش یافته است. <0.1% - کور ریوی، میوکاردیت، سندرم حاد کرونری، ایست قلبی، طولانی شدن PR الکتروکاردیوگرام، بیماری عروق کرونر، پلوروپریکاردیت. اختلالات چشمی: 1%–<10% – اختلال بینایی (شامل اختلال بینایی، تاری دید و کاهش حدت بینایی)، خشکی چشم. 0.1٪ - <1٪ - ملتحمه، اختلال بینایی، اشک ریزش افزایش یافته، <0.1٪ - فتوفوبیا. اختلالات عروقی: 1٪ - <10٪ - گرگرفتگی، فشار خون بالا. 0.1٪ - <1٪ - افت فشار خون، ترومبوفلبیت، ترومبوز. <0.1٪ - لایدو رتیکولاریس، ترومبوز ورید عمقی، آمبولی. اختلالات روانپزشکی: 1٪ - <10٪ - بی خوابی، افسردگی. 0.1٪ - <1٪ - اضطراب، بی ثباتی تاثیر، حالت گیجی، میل جنسی کاهش یافته است. بارداری، نفاس و شرایط پری ناتال: <0.1٪ - سقط جنین. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: 0.1٪ - <1٪ - ژنیکوماستی، اختلال قاعدگی. صدمه، مسمومیت و عوارض عملی: 1%–<10% – کوفتگی. اختلالات گوش و لابیرنت: 1%–<10% – وزوز گوش. 0.1٪ - <1٪ - سرگیجه، کاهش شنوایی. اختلالات کبدی صفراوی: 0.1٪ - <1٪ - کلستاز، کوله سیستیت، هپاتیت. اختلالات کلیوی و ادراری: 0.1٪ - <1٪ - تکرر ادرار، نارسایی کلیه، پروتئینوری. <0.1٪ - نارسایی کلیه. اختلالات سیستم ایمنی: 0.1٪ - <1٪ - حساسیت بیش از حد (از جمله اریتم ندوزوم). اختلالات غدد درون ریز: 0.1٪ - <1٪ - کم کاری تیروئید. <0.1٪ - پرکاری تیروئید، تیروئیدیت.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید قرص Dasatinib شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ها: فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی/فلاتر دهلیزی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: بیماری بینابینی ریه، شیلوتوراکس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون اختلالات کلیوی و ادراری: اختلالات کلیوی و ادراری: اختلالات کلیوی و ادراری: اختلالات نفروتیک و سیستم خونی ریزمپاتیک اختلالات کبدی صفراوی: سمیت کبدی

ناهنجاری های آزمایشگاهی سرکوب میلوسکوپی معمولاً در تمام جمعیت های بیماران گزارش شده است. فراوانی نوتروپنی درجه 3 یا 4، ترومبوسیتوپنی و کم خونی در بیماران مبتلا به CML فاز پیشرفته بیشتر از فاز مزمن CML بود (جدول 12 و 13). سرکوب میلو در بیمارانی که مقادیر آزمایشگاهی پایه نرمال داشتند و همچنین در بیمارانی که از قبل ناهنجاری های آزمایشگاهی داشتند، گزارش شد. در بیمارانی که سرکوب میلوسکوپی شدید را تجربه کردند، بهبودی عموماً پس از قطع یا کاهش دوز رخ می‌دهد. قطع دائمی درمان در 2% از بیماران بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده و 5% از بیماران بالغ با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. افزایش درجه 3 یا 4 ترانس آمینازها یا بیلی روبین و درجه 3 یا 4 هیپوکلسمی، هیپوکالمی و هیپوفسفاتمی در بیماران مبتلا به تمام مراحل CML گزارش شد، اما با افزایش فراوانی در بیماران مبتلا به CML فاز میلوئید یا لنفوئید بلاست گزارش شد. افزایش ترانس آمینازها یا بیلی روبین معمولاً با کاهش یا قطع دوز کنترل می شد. بیمارانی که در طول درمان با داساتینیب دچار هیپوکلسمی درجه 3 یا 4 شده بودند، اغلب با مصرف مکمل کلسیم خوراکی بهبود پیدا کردند. ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در بیماران بالغ با CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده در جدول 12 نشان داده شده است. به دلیل پارامترهای آزمایشگاهی بیوشیمیایی، هیچ گونه قطع درمان با داساتینیب در این جمعیت بیمار وجود نداشت. جدول 12: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4 CTC در بیماران بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده (حداقل 60 ماه پیگیری) داساتینیب (n=258) ایماتینیب (n=258) درصد (٪) از بیماران درجات CTC: نوتروپنی (درجه 0.5 × 1 ≥ 0.5 × ≥0. درجه 4 <0.5 × 10 9 / L)؛ ترومبوسیتوپنی (درجه 3 ≥25-<50 × 109 /L، درجه 4 <25 × 109 /L)؛ کم خونی (هموگلوبین درجه 3 ≥65-<80 گرم در لیتر، درجه 4 <65 گرم در لیتر)؛ کراتینین بالا (درجه 3 > 3-6 × حد بالای محدوده طبیعی (ULN)، درجه 4 > 6 × ULN). بیلی روبین بالا (درجه 3 > 3-10 × ULN، درجه 4 > 10 × ULN)؛ SGOT یا SGPT بالا (درجه 3 > 5-20 × ULN، درجه 4 > 20 × ULN)؛ هیپوکلسمی (درجه 3 <7.0-6.0 mg/dL، درجه 4 <6.0 mg/dL)؛ هیپوفسفاتمی (درجه 3 <2.0-1.0 mg/dL، درجه 4 <1.0 mg/dL)؛ هیپوکالمی (درجه 3 <3.0-2.5 mmol/L، درجه 4 <2.5 mmol/L). پارامترهای خونی نوتروپنی 29 24 ترومبوسیتوپنی 22 14 کم خونی 13 9 پارامترهای بیوشیمی هیپوفسفاتمی 7 31 هیپوکالمی 0 3 هیپوکلسمی 4 3 SGPT (ALT) افزایش یافته (ALT) <1 2 افزایش SGOT کراتینین 1 1 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در بیماران مبتلا به CML مقاوم یا عدم تحمل به ایماتینیب که دوزهای اولیه توصیه شده داساتینیب را دریافت کردند. جدول 13: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4 CTC در مطالعات بالینی CML در بزرگسالان: مقاومت یا عدم تحمل نسبت به درمان قبلی با ایماتینیب درجات CTC: نوتروپنی (درجه 3 ≥0.5 ≥0.5-<1.0 × 1.0 × 1.0، 1.0 × 0. 9 / L)؛ ترومبوسیتوپنی (درجه 3 ≥25-<50 × 109 /L، درجه 4 <25 × 109 /L)؛ کم خونی (هموگلوبین درجه 3 ≥65-<80 گرم در لیتر، درجه 4 <65 گرم در لیتر)؛ کراتینین بالا (درجه 3 > 3-6 × حد بالای محدوده طبیعی (ULN)، درجه 4 > 6 × ULN). بیلی روبین بالا (درجه 3 > 3-10 × ULN، درجه 4 > 10 × ULN)؛ SGOT یا SGPT بالا (درجه 3 > 5-20 × ULN، درجه 4 > 20 × ULN)؛ هیپوکلسمی (درجه 3 <7.0-6.0 mg/dL، درجه 4 <6.0 mg/dL)؛ هیپوفسفاتمی (درجه 3 <2.0-1.0 mg/dL، درجه 4 <1.0 mg/dL)؛ هیپوکالمی (درجه 3 <3.0-2.5 mmol/L، درجه 4 <2.5 mmol/L). * پارامترهای هماتولوژی برای دوز 100 میلی گرم یک بار در روز در فاز مزمن CML نشان دهنده حداقل پیگیری 60 ماهه است. CML فاز مزمن 100 میلی گرم یک بار در روز فاز پیشرفته CML 140 میلی گرم یک بار در روز فاز تسریع شده فاز میلوئید بلاست فاز لنفوئید بلاست (n=165) (n=157) (n=74) (n=33) درصد (%) بیماران پارامترهای هماتولوژی* 63 78 85 کم خونی 13 47 74 52 پارامترهای بیوشیمی هیپوفسفاتمی 10 13 12 18 هیپوکالمی 2 7 11 15 هیپوکلسمی <1 4 9 12 افزایش SGPT (ALT) 0 2 5 3 SGOT افزایش یافته (AST) <1 0 4 3 بیلی روبین بالا <1 1 3 6 کراتینین بالا 0 2 8 0 در میان بیماران بزرگسال مبتلا به CML فاز مزمن با مقاومت یا عدم تحمل به درمان قبلی با ایماتینیب، درجه 3 یا 4 تجمعی شامل سیتوپنی های 3 یا 4 در مقایسه با سیتوپنی های 3% و 6% مشابه بود. 36٪، ترومبوسیتوپنی (23٪ در مقابل 24٪)، و کم خونی (13٪ در مقابل 13٪). در مطالعات کودکان در CML، میزان ناهنجاری های آزمایشگاهی با مشخصات شناخته شده برای پارامترهای آزمایشگاهی در بزرگسالان مطابقت داشت.

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس اطلاعات محدود انسانی، قرص دازاتینیب در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. عوارض فارماکولوژیک نامطلوب از جمله هیدروپس فتالیس، لکوپنی جنینی و ترومبوسیتوپنی جنینی با قرار گرفتن مادر در معرض قرص دازاتینیب گزارش شده است. مطالعات تولید مثل حیوانی در موش ها مرگ و میر گسترده ای را در طول اندام زایی، دوره جنینی و در نوزادان نشان داده است. ناهنجاری‌های اسکلتی در تعداد محدودی از مفاهیم زنده موش و خرگوش مشاهده شد. این یافته‌ها در غلظت‌های پلاسمایی داساتینیب کمتر از غلظت‌های موجود در انسان‌هایی که دوزهای درمانی داساتینیب دریافت می‌کردند، رخ داد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زن باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پیش زمینه تخمین زده شده در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی انتقال دازاتینیب از طریق جفت گزارش شده است. داساتینیب در پلاسمای جنین و مایع آمنیوتیک در غلظت های قابل مقایسه با پلاسمای مادر اندازه گیری شده است. Hydrops fetalis، لکوپنی جنینی و ترومبوسیتوپنی جنینی با مواجهه مادر با داساتینیب گزارش شده است. این اثرات نامطلوب دارویی بر روی جنین مشابه واکنش های جانبی مشاهده شده در بیماران بالغ است و ممکن است منجر به آسیب جنین یا مرگ نوزاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی بر اساس تجربیات انسانی، مشکوک به ایجاد ناهنجاری‌های مادرزادی از جمله نقص لوله عصبی و اثرات مضر دارویی بر روی جنین در هنگام مصرف در دوران بارداری است. داده های حیوانی در مطالعات غیر بالینی در غلظت های پلاسمایی کمتر از غلظت های مشاهده شده در انسان های دریافت کننده دوزهای درمانی داساتینیب، سمیت های جنینی-جنی در موش ها و خرگوش ها مشاهده شد. مرگ جنین در موش ها مشاهده شد. هم در موش‌ها و هم در خرگوش‌ها، کمترین دوز داساتینیب مورد آزمایش قرار گرفت (موش: 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز [15 میلی‌گرم بر متر مربع در روز] و خرگوش: 0.5 mg/kg/day [6 mg/m2/day]) منجر به سمیت جنینی-جنی شد. این دوزها AUC مادر 105 نانوگرم را تولید کردند

• ساعت در میلی لیتر و 44 نانوگرم
• ساعت در میلی لیتر (0.1 برابر AUC انسان) به ترتیب در موش و خرگوش. مسمومیت های جنینی- جنینی شامل ناهنجاری های اسکلتی در چندین ناحیه (کتف، بازو، استخوان ران، رادیوس، دنده ها و ترقوه)، کاهش استخوان سازی (استرنوم، مهره های سینه ای، کمری و خاجی، فالانژهای جلوی پا، لگن و بدن هیوئید)، ادم و میکروهه بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، تجویز داساتینیب از روز حاملگی (GD) 16 تا روز شیردهی (LD) 20، GD 21 تا LD 20، یا LD 4 تا LD 20 منجر به مرگ و میر گسترده نوزادان در مواجهه‌های مادری شد که کمتر از میزان مواجهه با دازاتین در بیمارانی بود که تحت درمان با دازاتین قرار گرفتند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داساتینیب در شیر انسان، اثرات دارو بر روی کودک شیرده، یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. با این حال، داساتینیب در شیر موش های شیرده وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از قرص داساتینیب، شیردهی در طول درمان با قرص داساتینیب و تا 2 هفته پس از آخرین دوز توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری قرص Dasatinib می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری و مردانی که شرکای زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید در طول درمان با قرص دازاتینیب و 30 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس داده‌های حیوانی، داساتینیب ممکن است منجر به آسیب به بافت‌های تناسلی زن و مرد شود [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده کودکان از Ph+ CML در فاز مزمن بی‌خطری و اثربخشی تک‌تراپی با قرص Dasatinib در کودکان مبتلا به CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد کودکان زیر 1 سال وجود ندارد. عوارض جانبی مرتبط با رشد و تکامل استخوان در 5 (5.2%) از بیماران گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. Ph+ ALL ایمنی و اثربخشی قرص Dasatinib همراه با شیمی درمانی در کودکان یک سال و بالاتر با Ph+ALL تازه تشخیص داده شده نشان داده شده است. استفاده از قرص Dasatinib در بیماران اطفال توسط شواهد یک مطالعه اطفال تایید شده است. اطلاعاتی در مورد کودکان زیر 1 سال وجود ندارد. یک مورد استئوپنی درجه 1 گزارش شد. مشخصات ایمنی قرص های Dasatinib در افراد اطفال با آنچه در مطالعات بر روی افراد بزرگسال گزارش شده بود قابل مقایسه بود [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.3، 14.4) مراجعه کنید]. رشد و تکامل استخوان را در بیماران اطفال نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. بیماران اطفال با مشکل در بلع قرص پنج بیمار با Ph+ ALL 2 تا 10 ساله در مطالعه CA180372 حداقل یک دوز از قرص Dasatinib پراکنده در آب میوه دریافت کردند. قرار گرفتن در معرض قرص های پراکنده در مقایسه با قرص های دست نخورده در بیماران اطفال 36 درصد کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با توجه به اطلاعات بالینی محدود موجود، مشخص نیست که آیا پراکندگی قرص‌های Dasatinib به طور قابل توجهی ایمنی و/یا اثربخشی Dasatinib را تغییر می‌دهد.

8.5 استفاده در سالمندان از 2712 بیمار در مطالعات بالینی داساتینیب، 617 (23%) 65 سال و بالاتر و 123 (5%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوتی در پاسخ سیتوژنتیک کامل تایید شده (cCCyR) و MMR بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. در حالی که مشخصات ایمنی داساتینیب در جمعیت سالمندان مشابه با جمعیت جوان‌تر بود، بیماران 65 ساله و بالاتر بیشتر احتمال دارد که عوارض جانبی شایع گزارش‌شده مانند خستگی، پلورال افیوژن، اسهال، تنگی نفس، سرفه، خونریزی دستگاه گوارش تحتانی، و اختلال اشتها را تجربه کنند. واکنش های اتساع شکم، سرگیجه، افیوژن پریکارد، نارسایی احتقانی قلب، فشار خون بالا، ادم ریوی و کاهش وزن، و باید به دقت تحت نظر باشد.

12.1 مکانیسم اثر داساتینیب، در غلظت های نانومولاری، کینازهای زیر را مهار می کند: BCR-ABL، خانواده SRC (SRC، LCK، YES، FYN)، c-KIT، EPHA2، و PDGFRβ. بر اساس مطالعات مدل‌سازی، پیش‌بینی می‌شود که dasatinib به ترکیبات متعدد ABL کیناز متصل شود. در شرایط آزمایشگاهی، داساتینیب در رده‌های سلولی لوسمی فعال بود که نشان‌دهنده انواع بیماری‌های حساس و مقاوم به مزیلات ایماتینیب بود. داساتینیب رشد رده های سلولی لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) و لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) را که بیش از حد BCR-ABL بیان می کنند، مهار کرد. تحت شرایط سنجش، داساتینیب می‌تواند بر مقاومت ایماتینیب ناشی از جهش‌های دامنه کیناز BCR-ABL، فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ جایگزین شامل کینازهای خانواده SRC (LYN، HCK) و بیان بیش از حد ژن مقاومت به چند دارو غلبه کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب از 2440 بیمار تحت درمان با قرص Dasatinib در تمام دوزهای آزمایش شده در کارآزمایی های بالینی، 16 بیمار (<1٪) طولانی شدن QTc به عنوان یک واکنش جانبی گزارش شده بودند. بیست و دو بیمار (1%) QTcF > 500 میلی ثانیه را تجربه کردند. در 865 بیمار مبتلا به لوسمی تحت درمان با قرص Dasatinib 70 میلی گرم BID در پنج مطالعه فاز 2، حداکثر میانگین تغییرات QTcF (90٪ CI کران فوقانی) از پایه از 7 میلی‌ثانیه تا 13.4 میلی‌ثانیه متغیر بود. تجزیه و تحلیل داده های پنج مطالعه فاز 2 در بیماران (70 میلی گرم BID) و یک مطالعه فاز 1 در افراد سالم (100 میلی گرم تک دوز) نشان می دهد که حداکثر افزایش 3 تا 6 میلی ثانیه در فاصله QTc اصلاح شده Fridericia از سطح پایه برای آزمودنی هایی که دوزهای درمانی داساتینیب را دریافت می کنند، با اطمینان کمتر از 1% بین 9 درصد بالا وجود دارد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک داساتینیب افزایش متناسب با دوز در AUC و ویژگی های حذف خطی را در محدوده دوز 15 میلی گرم در روز (0.15 برابر کمترین دوز توصیه شده تایید شده) تا 240 میلی گرم در روز (1.7 برابر بالاترین دوز توصیه شده توصیه شده) نشان می دهد. در 100 میلی گرم QD، حداکثر غلظت در حالت پایدار (Cmax) 82.2 نانوگرم بر میلی لیتر (CV% 69%) است، سطح زیر منحنی زمان غلظت دارو در پلاسما (AUC) 397 ng/mL*hr (CV% 55%) است. مشخص شد که پاکسازی داساتینیب با زمان ثابت است. هنگامی که به افراد بالغ سالم به عنوان قرص های پراکنده در آبمیوه تجویز شد، نسبت متوسط ​​هندسی تنظیم شده 0.97 (90% CI: 0.85، 1.10) برای C max و 0.84 (90% CI: 0.78، 0.91) برای AUC در مقایسه با قرص های دست نخورده. جذب حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) داساتینیب بین 0.5 ساعت تا 6 ساعت (T max) پس از مصرف خوراکی مشاهده می شود. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب میانگین AUC داساتینیب را پس از یک دوز 100 میلی گرمی 14 درصد افزایش داد. محتوای کالری کل وعده غذایی پرچرب 985 کیلو کالری بود. کالری دریافتی از چربی، کربوهیدرات و پروتئین برای وعده غذایی پرچرب 52، 34 و 14 درصد بود. توزیع حجم ظاهری توزیع 2505 L (CV% 93%) است. اتصال داساتینیب به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 96٪ و متابولیت فعال آن 93٪ بود، بدون وابستگی به غلظت در محدوده 100 نانوگرم در میلی لیتر تا 500 نانوگرم در میلی لیتر. Dasatinib یک سوبسترای P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. دفع متوسط ​​نیمه عمر نهایی داساتینیب 3 ساعت تا 5 ساعت است. میانگین کلیرانس دهانی ظاهری 363.8 L/hr (CV% 81.3%) است. متابولیسم Dasatinib در انسان عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. CYP3A4 آنزیم اولیه مسئول تشکیل متابولیت فعال است. آنزیم های مونواکسیژناز 3 (FMO-3) حاوی فلاوین و آنزیم های یوریدین دی فسفات-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) نیز در تشکیل متابولیت های داساتینیب نقش دارند. قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال، که برابر با داساتینیب است، تقریباً 5٪ از AUC داساتینیب را نشان می دهد. متابولیت فعال داساتینیب بعید است که نقش عمده ای در فارماکولوژی مشاهده شده دارو ایفا کند. داساتینیب همچنین دارای چندین متابولیت اکسیداتیو غیرفعال دیگر است. دفع دفع در درجه اول از طریق مدفوع است. پس از یک دوز نشاندار شده رادیویی از داساتینیب خوراکی، 4 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و 85 درصد در مدفوع طی 10 روز بازیابی شد. دازاتینیب تغییر نیافته 0.1٪ از دوز تجویز شده در ادرار و 19٪ از دوز تجویز شده در مدفوع را تشکیل می دهد و بقیه دوز را متابولیت ها تشکیل می دهند. جمعیت های خاص سن (15 تا 86 سال)، جنس، و نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین 21.6 میلی لیتر در دقیقه تا 342.3 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط Cockcroft Gault تخمین زده شده است) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک داساتینیب ندارند. بیماران اطفال فارماکوکینتیک داساتینیب در 43 بیمار اطفال مبتلا به لوسمی یا تومورهای جامد در دوزهای خوراکی از 60 میلی گرم بر متر مربع تا 120 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز، با یا بدون غذا مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک تناسب دوز را با افزایش وابسته به دوز در مواجهه نشان داد. میانگین T max بین 0.5 ساعت تا 6 ساعت و میانگین نیمه عمر 2 ساعت تا 5 ساعت مشاهده شد. میانگین هندسی (CV%) کلیرانس نرمال شده وزن بدن در این 43 بیمار کودک 5.98 (41.5%) L/h/kg است. در بیماران اطفال با رژیم دوز 60 میلی گرم بر متر مربع، مدل شبیه سازی شده میانگین هندسی (CV%) غلظت متوسط پلاسمایی حالت پایدار داساتینیب 14.7 (64.6٪) نانوگرم در میلی لیتر (برای 2 تا <6 سال)، 16.3 (97.5٪) برای ng/m 2 سال، و 16.3 (97.1٪) برای ng/m 2 سال بود. (67.7٪ ng/ml (برای 12 سال و بالاتر) [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. کلیرانس داساتینیب و حجم توزیع با وزن بدن در بیماران اطفال تغییر می کند. داساتینیب در بیماران کمتر از 1 سال مطالعه نشده است. فراهمی زیستی قرص های پراکنده در بیماران اطفال 36 درصد کمتر از قرص های دست نخورده تخمین زده شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child Pugh B) میانگین Cmax تا 47 درصد و میانگین AUC تا 8 درصد کاهش داشتند. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، میانگین Cmax را 43% و میانگین AUC را 28% کاهش دادند. مطالعات تداخل دارویی آنزیم‌های سیتوکروم P450 تجویز همزمان کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) دو بار در روز، میانگین Cmax داساتینیب را 4 برابر و میانگین AUC داساتینیب را 5 برابر پس از یک دوز خوراکی 20 میلی‌گرم افزایش داد. مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) یک بار در روز باعث کاهش میانگین Cmax داساتینیب به میزان 81 درصد و میانگین AUC داساتینیب به میزان 82 درصد شد. Dasatinib یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A4 است. داساتینیب CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، یا 2E1 را مهار نمی کند. داساتینیب آنزیم های CYP را القا نمی کند. عوامل کاهنده اسید معده تجویز 30 میلی لیتر هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم 2 ساعت قبل از یک دوز منفرد داساتینیب با هیچ تغییر مرتبطی در میانگین AUC دازاتینیب همراه نبود. با این حال، میانگین Cmax داساتینیب 26٪ افزایش یافت. تجویز همزمان 30 میلی لیتر هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم با یک دوز از داساتینیب با کاهش 55 درصدی میانگین AUC داساتینیب و کاهش 58 درصدی در میانگین Cmax داساتینیب همراه بود. تجویز یک دوز از داساتینیب 10 ساعت پس از فاموتیدین (آنتاگونیست H2) میانگین AUC داساتینیب را 61% و میانگین Cmax داساتینیب را تا 63% کاهش داد. تجویز یک دوز 100 میلی گرمی از داساتینیب 22 ساعت پس از دوز 40 میلی گرمی امپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) در حالت پایدار، میانگین AUC داساتینیب را تا 43% و میانگین C max داساتینیب را تا 42% کاهش داد. انتقال دهنده داساتینیب در شرایط آزمایشگاهی مهارکننده P-gp نیست.

فارماکوکینتیک داساتینیب افزایش متناسب با دوز در AUC و ویژگی های حذف خطی را در محدوده دوز 15 میلی گرم در روز (0.15 برابر کمترین دوز توصیه شده تایید شده) تا 240 میلی گرم در روز (1.7 برابر بالاترین دوز توصیه شده توصیه شده) نشان می دهد. در 100 میلی گرم QD، حداکثر غلظت در حالت پایدار (Cmax) 82.2 نانوگرم بر میلی لیتر (CV% 69%) است، سطح زیر منحنی زمان غلظت دارو در پلاسما (AUC) 397 ng/mL*hr (CV% 55%) است. مشخص شد که پاکسازی داساتینیب با زمان ثابت است. هنگامی که به افراد بالغ سالم به عنوان قرص های پراکنده در آبمیوه تجویز شد، نسبت متوسط ​​هندسی تنظیم شده 0.97 (90% CI: 0.85، 1.10) برای C max و 0.84 (90% CI: 0.78، 0.91) برای AUC در مقایسه با قرص های دست نخورده. جذب حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) داساتینیب بین 0.5 ساعت تا 6 ساعت (T max) پس از مصرف خوراکی مشاهده می شود. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب میانگین AUC داساتینیب را پس از یک دوز 100 میلی گرمی 14 درصد افزایش داد. محتوای کالری کل وعده غذایی پرچرب 985 کیلو کالری بود. کالری دریافتی از چربی، کربوهیدرات و پروتئین برای وعده غذایی پرچرب 52، 34 و 14 درصد بود. توزیع حجم ظاهری توزیع 2505 L (CV% 93%) است. اتصال داساتینیب به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 96٪ و متابولیت فعال آن 93٪ بود، بدون وابستگی به غلظت در محدوده 100 نانوگرم در میلی لیتر تا 500 نانوگرم در میلی لیتر. Dasatinib یک سوبسترای P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. دفع متوسط ​​نیمه عمر نهایی داساتینیب 3 ساعت تا 5 ساعت است. میانگین کلیرانس دهانی ظاهری 363.8 L/hr (CV% 81.3%) است. متابولیسم Dasatinib در انسان عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. CYP3A4 آنزیم اولیه مسئول تشکیل متابولیت فعال است. آنزیم های مونواکسیژناز 3 (FMO-3) حاوی فلاوین و آنزیم های یوریدین دی فسفات-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) نیز در تشکیل متابولیت های داساتینیب نقش دارند. قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال، که برابر با داساتینیب است، تقریباً 5٪ از AUC داساتینیب را نشان می دهد. متابولیت فعال داساتینیب بعید است که نقش عمده ای در فارماکولوژی مشاهده شده دارو ایفا کند. داساتینیب همچنین دارای چندین متابولیت اکسیداتیو غیرفعال دیگر است. دفع دفع در درجه اول از طریق مدفوع است. پس از یک دوز نشاندار شده رادیویی از داساتینیب خوراکی، 4 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و 85 درصد در مدفوع طی 10 روز بازیابی شد. دازاتینیب تغییر نیافته 0.1٪ از دوز تجویز شده در ادرار و 19٪ از دوز تجویز شده در مدفوع را تشکیل می دهد و بقیه دوز را متابولیت ها تشکیل می دهند. جمعیت های خاص سن (15 تا 86 سال)، جنس، و نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین 21.6 میلی لیتر در دقیقه تا 342.3 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط Cockcroft Gault تخمین زده شده است) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک داساتینیب ندارند. بیماران اطفال فارماکوکینتیک داساتینیب در 43 بیمار اطفال مبتلا به لوسمی یا تومورهای جامد در دوزهای خوراکی از 60 میلی گرم بر متر مربع تا 120 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز، با یا بدون غذا مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک تناسب دوز را با افزایش وابسته به دوز در مواجهه نشان داد. میانگین T max بین 0.5 ساعت تا 6 ساعت و میانگین نیمه عمر 2 ساعت تا 5 ساعت مشاهده شد. میانگین هندسی (CV%) کلیرانس نرمال شده وزن بدن در این 43 بیمار کودک 5.98 (41.5%) L/h/kg است. در بیماران اطفال با رژیم دوز 60 میلی گرم بر متر مربع، مدل شبیه سازی شده میانگین هندسی (CV%) غلظت متوسط پلاسمایی حالت پایدار داساتینیب 14.7 (64.6٪) نانوگرم در میلی لیتر (برای 2 تا <6 سال)، 16.3 (97.5٪) برای ng/m 2 سال، و 16.3 (97.1٪) برای ng/m 2 سال بود. (67.7٪ ng/ml (برای 12 سال و بالاتر) [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. کلیرانس داساتینیب و حجم توزیع با وزن بدن در بیماران اطفال تغییر می کند. داساتینیب در بیماران کمتر از 1 سال مطالعه نشده است. فراهمی زیستی قرص های پراکنده در بیماران اطفال 36 درصد کمتر از قرص های دست نخورده تخمین زده شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child Pugh B) میانگین Cmax تا 47 درصد و میانگین AUC تا 8 درصد کاهش داشتند. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، میانگین Cmax را 43% و میانگین AUC را 28% کاهش دادند. مطالعات تداخل دارویی آنزیم‌های سیتوکروم P450 تجویز همزمان کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) دو بار در روز، میانگین Cmax داساتینیب را 4 برابر و میانگین AUC داساتینیب را 5 برابر پس از یک دوز خوراکی 20 میلی‌گرم افزایش داد. مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) یک بار در روز باعث کاهش میانگین Cmax داساتینیب به میزان 81 درصد و میانگین AUC داساتینیب به میزان 82 درصد شد. Dasatinib یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A4 است. داساتینیب CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، یا 2E1 را مهار نمی کند. داساتینیب آنزیم های CYP را القا نمی کند. عوامل کاهنده اسید معده تجویز 30 میلی لیتر هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم 2 ساعت قبل از یک دوز منفرد داساتینیب با هیچ تغییر مرتبطی در میانگین AUC دازاتینیب همراه نبود. با این حال، میانگین Cmax داساتینیب 26٪ افزایش یافت. تجویز همزمان 30 میلی لیتر هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم با یک دوز از داساتینیب با کاهش 55 درصدی میانگین AUC داساتینیب و کاهش 58 درصدی در میانگین Cmax داساتینیب همراه بود. تجویز یک دوز از داساتینیب 10 ساعت پس از فاموتیدین (آنتاگونیست H2) میانگین AUC داساتینیب را 61% و میانگین Cmax داساتینیب را تا 63% کاهش داد. تجویز یک دوز 100 میلی گرمی از داساتینیب 22 ساعت پس از دوز 40 میلی گرمی امپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) در حالت پایدار، میانگین AUC داساتینیب را تا 43% و میانگین C max داساتینیب را تا 42% کاهش داد. انتقال دهنده داساتینیب در شرایط آزمایشگاهی مهارکننده P-gp نیست.

جذب حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) داساتینیب بین 0.5 ساعت تا 6 ساعت (T max) پس از مصرف خوراکی مشاهده می شود. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب میانگین AUC داساتینیب را پس از یک دوز 100 میلی گرمی 14 درصد افزایش داد. محتوای کالری کل وعده غذایی پرچرب 985 کیلو کالری بود. کالری دریافتی از چربی، کربوهیدرات و پروتئین برای وعده غذایی پرچرب 52، 34 و 14 درصد بود.

توزیع حجم ظاهری توزیع 2505 L (CV% 93%) است. اتصال داساتینیب به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 96٪ و متابولیت فعال آن 93٪ بود، بدون وابستگی به غلظت در محدوده 100 نانوگرم در میلی لیتر تا 500 نانوگرم در میلی لیتر. Dasatinib یک سوبسترای P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. دفع متوسط ​​نیمه عمر نهایی داساتینیب 3 ساعت تا 5 ساعت است. میانگین کلیرانس دهانی ظاهری 363.8 L/hr (CV% 81.3%) است.

متابولیسم Dasatinib در انسان عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. CYP3A4 آنزیم اولیه مسئول تشکیل متابولیت فعال است. آنزیم های مونواکسیژناز 3 (FMO-3) حاوی فلاوین و آنزیم های یوریدین دی فسفات-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) نیز در تشکیل متابولیت های داساتینیب نقش دارند. قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال، که برابر با داساتینیب است، تقریباً 5٪ از AUC داساتینیب را نشان می دهد. متابولیت فعال داساتینیب بعید است که نقش عمده ای در فارماکولوژی مشاهده شده دارو ایفا کند. داساتینیب همچنین دارای چندین متابولیت اکسیداتیو غیرفعال دیگر است.

دفع دفع در درجه اول از طریق مدفوع است. پس از یک دوز نشاندار شده رادیویی از داساتینیب خوراکی، 4 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و 85 درصد در مدفوع طی 10 روز بازیابی شد. دازاتینیب تغییر نیافته 0.1٪ از دوز تجویز شده در ادرار و 19٪ از دوز تجویز شده در مدفوع را تشکیل می دهد و بقیه دوز را متابولیت ها تشکیل می دهند.

جمعیت های خاص سن (15 تا 86 سال)، جنس، و نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین 21.6 میلی لیتر در دقیقه تا 342.3 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط Cockcroft Gault تخمین زده شده است) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک داساتینیب ندارند. بیماران اطفال فارماکوکینتیک داساتینیب در 43 بیمار اطفال مبتلا به لوسمی یا تومورهای جامد در دوزهای خوراکی از 60 میلی گرم بر متر مربع تا 120 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز، با یا بدون غذا مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک تناسب دوز را با افزایش وابسته به دوز در مواجهه نشان داد. میانگین T max بین 0.5 ساعت تا 6 ساعت و میانگین نیمه عمر 2 ساعت تا 5 ساعت مشاهده شد. میانگین هندسی (CV%) کلیرانس نرمال شده وزن بدن در این 43 بیمار کودک 5.98 (41.5%) L/h/kg است. در بیماران اطفال با رژیم دوز 60 میلی گرم بر متر مربع، مدل شبیه سازی شده میانگین هندسی (CV%) غلظت متوسط پلاسمایی حالت پایدار داساتینیب 14.7 (64.6٪) نانوگرم در میلی لیتر (برای 2 تا <6 سال)، 16.3 (97.5٪) برای ng/m 2 سال، و 16.3 (97.1٪) برای ng/m 2 سال بود. (67.7٪ ng/ml (برای 12 سال و بالاتر) [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. کلیرانس داساتینیب و حجم توزیع با وزن بدن در بیماران اطفال تغییر می کند. داساتینیب در بیماران کمتر از 1 سال مطالعه نشده است. فراهمی زیستی قرص های پراکنده در بیماران اطفال 36 درصد کمتر از قرص های دست نخورده تخمین زده شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child Pugh B) میانگین Cmax تا 47 درصد و میانگین AUC تا 8 درصد کاهش داشتند. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، میانگین Cmax را 43% و میانگین AUC را 28% کاهش دادند. مطالعات تداخل دارویی آنزیم‌های سیتوکروم P450 تجویز همزمان کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) دو بار در روز، میانگین Cmax داساتینیب را 4 برابر و میانگین AUC داساتینیب را 5 برابر پس از یک دوز خوراکی 20 میلی‌گرم افزایش داد. مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) یک بار در روز باعث کاهش میانگین Cmax داساتینیب به میزان 81 درصد و میانگین AUC داساتینیب به میزان 82 درصد شد. Dasatinib یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A4 است. داساتینیب CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، یا 2E1 را مهار نمی کند. داساتینیب آنزیم های CYP را القا نمی کند. عوامل کاهنده اسید معده تجویز 30 میلی لیتر هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم 2 ساعت قبل از یک دوز منفرد داساتینیب با هیچ تغییر مرتبطی در میانگین AUC دازاتینیب همراه نبود. با این حال، میانگین Cmax داساتینیب 26٪ افزایش یافت. تجویز همزمان 30 میلی لیتر هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم با یک دوز از داساتینیب با کاهش 55 درصدی میانگین AUC داساتینیب و کاهش 58 درصدی در میانگین Cmax داساتینیب همراه بود. تجویز یک دوز از داساتینیب 10 ساعت پس از فاموتیدین (آنتاگونیست H2) میانگین AUC داساتینیب را 61% و میانگین Cmax داساتینیب را تا 63% کاهش داد. تجویز یک دوز 100 میلی گرمی از داساتینیب 22 ساعت پس از دوز 40 میلی گرمی امپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) در حالت پایدار، میانگین AUC داساتینیب را تا 43% و میانگین C max داساتینیب را تا 42% کاهش داد. انتقال دهنده داساتینیب در شرایط آزمایشگاهی مهارکننده P-gp نیست.