داسی گلوکاگون

ZEGALOGUE ® برای درمان هیپوگلیسمی شدید در کودکان و بزرگسالان مبتلا به دیابت 6 سال به بالا نشان داده شده است. ZEGALOGUE یک عامل ضد هیپوگلیسمی است که برای درمان هیپوگلیسمی شدید در کودکان و بزرگسالان مبتلا به دیابت 6 سال به بالا استفاده می شود. (1)

• خود تزریق زگالوگ و سرنگ از پیش پر شده فقط برای تزریق زیر جلدی هستند. (2.1)
• دوز در بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر 0.6 میلی گرم است. (2.2)
• ZEGALOGUE را مطابق دستورالعمل های چاپ شده روی برچسب کیس محافظ و دستورالعمل های استفاده تجویز کنید. (2.1)
• قبل از تجویز، ZEGALOGUE را به صورت چشمی بازرسی کنید. محلول باید شفاف، بی رنگ و عاری از ذرات باشد. اگر محلول تغییر رنگ داده یا حاوی ذرات معلق است، از آن استفاده نکنید. (2.1)
• تزریق را در قسمت تحتانی شکم، باسن، ران یا قسمت بیرونی بازو انجام دهید. (2.1)
• بلافاصله پس از تجویز دوز برای کمک فوری تماس بگیرید. (2.1)
• اگر پس از 15 دقیقه پاسخی نداد، ممکن است یک دوز اضافی از ZEGALOGUE از دستگاه جدید در حین انتظار برای کمک اضطراری تجویز شود. (2.1)
• وقتی بیمار به درمان پاسخ داد، کربوهیدرات خوراکی بدهید. (2.1)
• برای استفاده مجدد از ZEGALOGUE اقدام نکنید. هر دستگاه حاوی یک دوز واحد داسی گلوکاگون است و قابل استفاده مجدد نیست. (2.1)

2.1 دستورالعمل مصرف خود تزریق زگالوگ و سرنگ از پیش پر شده فقط برای تزریق زیر جلدی هستند. به بیماران و مراقبان آنها در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی شدید آموزش دهید. از آنجایی که هیپوگلیسمی شدید برای بهبودی نیاز به کمک دیگران دارد، به بیمار دستور دهید تا اطرافیان خود را در مورد ZEGALOGUE و دستورالعمل استفاده از آن مطلع کند. هنگامی که هیپوگلیسمی شدید تشخیص داده شد، ZEGALOGUE را در اسرع وقت تجویز کنید. به بیمار یا مراقب خود دستور دهید که دستورالعمل استفاده را در زمان دریافت نسخه ZEGALOGUE مطالعه کند. بر دستورالعمل های زیر به بیمار یا مراقب تاکید کنید:

• ZEGALOGUE را مطابق دستورالعمل های چاپ شده روی برچسب کیس محافظ و دستورالعمل های استفاده تجویز کنید.
• قبل از تجویز، ZEGALOGUE را به صورت چشمی بازرسی کنید. محلول باید شفاف، بی رنگ و عاری از ذرات باشد. اگر محلول تغییر رنگ داده یا حاوی ذرات معلق است، از آن استفاده نکنید.
• تزریق را در قسمت تحتانی شکم، باسن، ران یا قسمت بیرونی بازو انجام دهید.
• بلافاصله پس از تجویز دوز برای کمک فوری تماس بگیرید.
• اگر پس از 15 دقیقه پاسخی نداد، ممکن است یک دوز اضافی از ZEGALOGUE در حین انتظار برای کمک اضطراری تجویز شود.
• هنگامی که بیمار به درمان پاسخ داد، برای بازیابی گلیکوژن کبد و جلوگیری از عود هیپوگلیسمی، کربوهیدرات خوراکی بدهید.
• برای استفاده مجدد از ZEGALOGUE اقدام نکنید. هر دستگاه ZEGALOGUE حاوی یک دوز واحد داسی گلوکاگون است و قابل استفاده مجدد نیست.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ZEGALOGUE در بزرگسالان و بیماران اطفال 6 سال و بالاتر 0.6 میلی گرم است که از طریق تزریق زیر جلدی در قسمت تحتانی شکم، باسن، ران یا قسمت خارجی بازو تجویز می شود. اگر بعد از 15 دقیقه هیچ پاسخی وجود نداشت، ممکن است دوز 0.6 میلی گرمی اضافی از ZEGALOGUE از دستگاه جدید تجویز شود.

تزریق زگالوگ یک محلول شفاف و بی رنگ است که به شرح زیر موجود است:

• 0.6 mg/0.6 ml تک دوز اتوانژکتور
• 0.6 mg/0.6 ml سرنگ از پیش پر شده تک دوز تزریق:
• 0.6 میلی گرم / 0.6 میلی لیتر اتوانژکتور تک دوز (3)
• 0.6 mg/0.6 ml سرنگ از پیش پر شده تک دوز (3)

ZGALOGUE در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:

• فئوکروموسیتوم به دلیل خطر افزایش قابل توجه فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• انسولینوما به دلیل خطر هیپوگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فئوکروموسیتوم (4) انسولینوم (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افزایش قابل توجه فشار خون در بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم: در بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم منع مصرف دارد زیرا ZEGALOGUE ممکن است آزاد شدن کاتکول آمین ها را از تومور تحریک کند. ( 4 , 5.1 )
• هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به انسولینوما: در بیماران مبتلا به انسولینوم، تجویز ممکن است باعث افزایش اولیه گلوکز خون شود، اما ZEGALOGUE ممکن است ترشح بیش از حد انسولین را از یک انسولینوم تحریک کند و باعث هیپوگلیسمی بعدی شود. اگر بیمار پس از مصرف دوز ZEGALOGUE علائم هیپوگلیسمی را نشان داد، گلوکز را به صورت خوراکی یا داخل وریدی تجویز کنید. ( 4 , 5.2 )
• حساسیت مفرط و واکنش های آلرژیک: واکنش های آلرژیک با فرآورده های گلوکاگون گزارش شده است و ممکن است شامل بثورات عمومی و در برخی موارد شوک آنافیلاکتیک همراه با مشکلات تنفسی و افت فشار خون باشد. (5.3)
• عدم کارایی در بیماران با کاهش گلیکوژن کبدی: ZEGALOGUE تنها در صورت وجود گلیکوژن کافی در کبد در درمان هیپوگلیسمی موثر است. بیماران در حالت گرسنگی، با نارسایی آدرنال یا هیپوگلیسمی مزمن ممکن است سطح گلیکوژن کبدی کافی برای موثر بودن ZEGALOGUE را نداشته باشند. بیماران مبتلا به این شرایط باید با گلوکز درمان شوند. (5.4)

5.1 افزایش قابل توجه فشار خون در بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم ZEGALOGUE در بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم منع مصرف دارد زیرا محصولات گلوکاگون ممکن است آزاد شدن کاتکول آمین ها را از تومور تحریک کند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر بیمار افزایش قابل توجهی در فشار خون داشته باشد و مشکوک به فئوکروموسیتومی که قبلاً تشخیص داده نشده باشد، 5 تا 10 میلی گرم فنتولامین مزیلات که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، در کاهش فشار خون موثر است.

5.2 هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به انسولینوما در بیماران مبتلا به انسولینوم، تجویز محصولات گلوکاگون ممکن است باعث افزایش اولیه گلوکز خون شود. با این حال، تجویز ZEGALOGUE ممکن است به طور مستقیم یا غیرمستقیم (از طریق افزایش اولیه گلوکز خون) باعث تحریک ترشح بیش از حد انسولین از انسولینوم شود و باعث هیپوگلیسمی شود. ZEGALOGUE در بیماران مبتلا به انسولینوما منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر بیمار پس از مصرف دوز ZEGALOGUE علائم هیپوگلیسمی را نشان داد، گلوکز را به صورت خوراکی یا داخل وریدی تجویز کنید.

5.3 حساسیت مفرط و واکنش های آلرژیک واکنش های آلرژیک با محصولات گلوکاگون گزارش شده است. اینها شامل بثورات عمومی و در برخی موارد شوک آنافیلاکتیک همراه با مشکلات تنفسی و افت فشار خون است. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده هر گونه علائم واکنش های حساسیت شدید، فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.4 عدم کارایی در بیماران با کاهش گلیکوژن کبدی ZEGALOGUE تنها در صورت وجود گلیکوژن کافی در کبد در درمان هیپوگلیسمی موثر است. بیمارانی که در حالت گرسنگی، نارسایی آدرنال یا هیپوگلیسمی مزمن هستند، ممکن است سطح گلیکوژن کبدی کافی برای تجویز ZEGALOGUE نداشته باشند. بیماران مبتلا به این شرایط باید با گلوکز درمان شوند.

جدول 3. تداخلات دارویی مهم بالینی با بتا بلاکرهای ZEGALOGUE تأثیر بالینی: بیمارانی که از بتابلوکرها استفاده می کنند ممکن است در هنگام تجویز ZEGALOGUE افزایش گذرا در نبض و فشار خون داشته باشند. تأثیر بالینی ایندومتاسین: در بیمارانی که ایندومتاسین مصرف می کنند، ZEGALOGUE ممکن است توانایی خود را در افزایش گلوکز خون از دست بدهد یا حتی ممکن است هیپوگلیسمی ایجاد کند. تاثیر بالینی وارفارین: ZGALOGUE ممکن است اثر ضد انعقادی وارفارین را افزایش دهد.

• بتا بلاکرها: بیمارانی که از بتابلوکرها استفاده می کنند ممکن است افزایش موقتی در نبض و فشار خون داشته باشند. (7)
• ایندومتاسین: در بیمارانی که ایندومتاسین مصرف می کنند، ZEGALOGUE ممکن است توانایی خود را در افزایش گلوکز خون از دست بدهد یا ممکن است هیپوگلیسمی ایجاد کند. (7)
• وارفارین: زگالوگ ممکن است اثر ضد انعقادی وارفارین را افزایش دهد. (7)

عوارض جانبی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• حساسیت مفرط و واکنش‌های آلرژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (≥2%) مرتبط با ZEGALOGUE عبارتند از: بزرگسالان: تهوع، استفراغ، سردرد، اسهال، و درد محل تزریق اطفال: تهوع، استفراغ، سردرد و درد محل تزریق (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novo Nordisk Inc. به شماره 1-800-727-6500 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی ZEGALOGUE را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در آزمایشات بالینی، 316 بیمار بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 1 و 20 بیمار کودک مبتلا به دیابت نوع 1 در معرض ZEGALOGUE قرار گرفتند. داده های جدول 1 منعکس کننده مواجهه 116 بیمار بزرگسال با ZEGALOGUE در 2 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (میانگین سنی 40 سال) است. جدول 2 قرار گرفتن در معرض 20 بیمار کودک در معرض ZEGALOGUE را در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما نشان می دهد. هشت بیمار 7 تا 11 ساله و 12 بیمار 12 تا 17 ساله بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 1. عوارض جانبی بیشتر از 2% و بیشتر از دارونما در بیماران بزرگسال تحت درمان با ZEGALOGUE در طی 12 ساعت پس از درمان در 2 کارآزمایی کنترل شده با دارونما رخ می دهد. 25% سردرد 4% 11% اسهال 0% 5% درد محل تزریق 0% 2% جدول 2. عوارض جانبی بیشتر از 2% و بیشتر از دارونما در بیماران اطفال تحت درمان با ZEGALOGUE در طی 12 ساعت پس از درمان در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما رخ می دهد. Dasiglucagon همه (N=20) % بیماران % بیماران % بیماران % بیماران تهوع 0% 25% 92% 65% استفراغ 0% 25% 67% 50% سردرد 0% 0% 17% 10% درد محل تزریق 0% 0% 8% 5% سایر عوارض جانبی سایر عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با داسی گلوکاگون که طی 12 ساعت پس از درمان رخ می دهد عبارتند از: فشار خون بالا، افت فشار خون، برادی کاردی، پیش سنکوپ، عدم تحمل تپش قلب، و عدم تحمل تپش قلب.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پپتیدهای درمانی، با ZEGALOGUE امکان ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به ZEGALOGUE با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در کارآزمایی‌های بالینی، 4/498 (<1%) از بیماران تحت درمان با ZEGALOGUE آنتی‌بادی‌های ضد داروی اورژانس درمان (ADAs) ایجاد کردند. دو بیمار دریافت کننده یک دوز از ZEGALOGUE، حداقل 14 ماه پس از دوز، ADA قابل تشخیص به داسی گلوکاگون داشتند. یک بیمار ADA مثبت دریافت کننده دوزهای متعدد ZEGALOGUE دارای ADA با فعالیت خنثی کننده گذرا و با واکنش متقاطع در برابر گلوکاگون بومی بود. اگرچه هیچ نگرانی ایمنی یا اثربخشی برای این افراد دارای ADA مثبت ذکر نشده است، مشخص نیست که آیا ADAs ممکن است بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی و/یا اثربخشی دارو تأثیر بگذارد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

در صورت مصرف بیش از حد، بیمار ممکن است حالت تهوع، استفراغ، مهار تحرک دستگاه گوارش و/یا افزایش فشار خون و ضربان قلب را تجربه کند. در صورت مشکوک به مصرف بیش از حد، پتاسیم سرم ممکن است کاهش یابد و در صورت نیاز باید کنترل و اصلاح شود. اگر بیمار افزایش قابل توجهی در فشار خون داشته باشد، نشان داده شده است که فنتولامین مزیلات در کاهش فشار خون برای مدت کوتاهی که کنترل لازم است، موثر است. درمان حمایتی مناسب باید با توجه به علائم و نشانه های بالینی بیمار شروع شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد مصرف داسی گلوکاگون در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. هیپوگلیسمی درمان نشده در بارداری می تواند عوارضی ایجاد کند و ممکن است کشنده باشد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز روزانه زیر جلدی داسی گلوکاگون به خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی باردار در طول دوره ارگانوژنز، اثرات نامطلوب رشدی را در مواجهه‌های 7 و 709 برابر دوز 0.6 میلی‌گرم انسان بر اساس AUC ایجاد نکرد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش های باردار روزانه با دوزهای زیر جلدی 2، 10 و 24 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 17 بارداری) تحت درمان قرار گرفتند. سمیت مادر، از نظر کاهش وزن بدن، وزن کمتر جنین، و تاخیر در استخوان سازی استخوان، در ≥10 mg/kg/day (≥475 برابر دوز انسان، بر اساس AUC) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، خرگوش های باردار روزانه با دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.3 و 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 19 بارداری) تحت درمان قرار گرفتند. وزن کمتر جنین و استخوان‌سازی تاخیری استخوان در mg/kg/day 1 (100 برابر دوز انسان، بر اساس AUC) مشاهده شد، دوزی که همچنین باعث ایجاد سمیت مادر از نظر کاهش افزایش وزن بدن می‌شود. داسی گلوکاگون در ≥0.3 mg/kg/day (≥20 برابر دوز انسان)، باعث ناهنجاری‌های اسکلتی و احشایی جنین شد. هیچ اثر نامطلوب رشد جنین در mg/kg/day 1/0 مشاهده نشد که مربوط به قرار گرفتن در معرض 7 برابر دوز انسان است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود داسی گلوکاگون در شیر انسان یا حیوان یا اثرات دارو بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. داسی گلوکاگون یک پپتید است و انتظار می رود در دستگاه گوارش نوزاد به آمینو اسیدهای تشکیل دهنده آن تجزیه شود و بنابراین بعید است که به نوزاد در معرض آسیب آسیب برساند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ZEGALOGUE برای درمان هیپوگلیسمی شدید در بیماران دیابتی در کودکان 6 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ZEGALOGUE برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک مطالعه بر روی 42 بیمار کودک مبتلا به دیابت نوع 1 پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی زگالوگ در کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی ZEGALOGUE شامل تعداد بسیار کمی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا این بیماران متفاوت از بیماران بالغ جوان پاسخ می دهند یا خیر.

خلاصه خطر داده‌ای در مورد مصرف داسی گلوکاگون در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ارزیابی کند. هیپوگلیسمی درمان نشده در بارداری می تواند عوارضی ایجاد کند و ممکن است کشنده باشد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز روزانه زیر جلدی داسی گلوکاگون به خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی باردار در طول دوره ارگانوژنز، اثرات نامطلوب رشدی را در مواجهه‌های 7 و 709 برابر دوز 0.6 میلی‌گرم انسان بر اساس AUC ایجاد نکرد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش های باردار روزانه با دوزهای زیر جلدی 2، 10 و 24 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 17 بارداری) تحت درمان قرار گرفتند. سمیت مادر، از نظر کاهش وزن بدن، وزن کمتر جنین، و تاخیر در استخوان سازی استخوان، در ≥10 mg/kg/day (≥475 برابر دوز انسان، بر اساس AUC) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، خرگوش های باردار روزانه با دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.3 و 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 19 بارداری) تحت درمان قرار گرفتند. وزن کمتر جنین و استخوان‌سازی تاخیری استخوان در mg/kg/day 1 (100 برابر دوز انسان، بر اساس AUC) مشاهده شد، دوزی که همچنین باعث ایجاد سمیت مادر از نظر کاهش افزایش وزن بدن می‌شود. داسی گلوکاگون در ≥0.3 mg/kg/day (≥20 برابر دوز انسان)، باعث ناهنجاری‌های اسکلتی و احشایی جنین شد. هیچ اثر نامطلوب رشد جنین در mg/kg/day 1/0 مشاهده نشد که مربوط به قرار گرفتن در معرض 7 برابر دوز انسان است.

ایمنی و اثربخشی ZEGALOGUE برای درمان هیپوگلیسمی شدید در بیماران دیابتی در کودکان 6 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ZEGALOGUE برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک مطالعه بر روی 42 بیمار کودک مبتلا به دیابت نوع 1 پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی زگالوگ در کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی ZEGALOGUE شامل تعداد بسیار کمی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا این بیماران متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

ZEGALOGUE حاوی هیدروکلراید داسی گلوکاگون است که یک آنالوگ گلوکاگون و یک عامل ضد هیپوگلیسمی است. داسی گلوکاگون از 29 اسید آمینه تشکیل شده است. فرمول مولکولی داسی گلوکاگون (بی آب، با پایه آزاد) C 152 H 222 N 38 O 50 است و جرم مولکولی آن 3382 گرم در مول (بی آب و باز آزاد) است. هیدروکلراید داسی گلوکاگون دارای ساختار شیمیایی زیر است: تزریق زگالوگ یک محلول بدون مواد نگهدارنده، استریل، آبی، شفاف و بی رنگ برای استفاده زیر جلدی در یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز و یک اتوانژکتور است. هر سرنگ و اتوانژکتور از پیش پر شده حاوی 0.63 میلی گرم داسی گلوکاگون ارائه شده به عنوان هیدروکلراید داسی گلوکاگون است که نمکی با 3 تا 5 معادل هیدروکلراید است و حاوی مواد غیرفعال زیر است: 3.82 میلی گرم ترومتامین، 6.44 میلی گرم کلرید سدیم و آب برای تزریق. ممکن است اسید کلریدریک و/یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH روی 6.5 اضافه شده باشد. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر داسی گلوکاگون یک آگونیست گیرنده گلوکاگون است که با فعال کردن گیرنده های گلوکاگون کبدی غلظت گلوکز خون را افزایش می دهد و در نتیجه تجزیه گلیکوژن و آزاد شدن گلوکز از کبد را تحریک می کند. ذخایر گلیکوژن کبدی برای ایجاد اثر ضد هیپوگلیسمی داسی گلوکاگون ضروری است.

12.2 Pharmacodynamics After administration of ZEGALOGUE in adult patients with type 1 diabetes, the mean glucose increase from baseline at 90 minutes was 168 mg/dL (Figure 1). Figure 1. Mean plasma glucose over time in adults with type 1 diabetes administered 0.6 mg dasiglucagon In pediatric patients (7 to 17 years) with type 1 diabetes, the mean glucose increase at 60 minutes after administration of ZEGALOGUE was 162 mg/dL (Figure 2). Figure 2. Mean plasma glucose over time in pediatric patients with type 1 diabetes administered 0.6 mg dasiglucagon Cardiac Electrophysiology At a dose resulting in more than 5 times the concentration achieved with the recommended therapeutic dose, ZEGALOGUE does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent. Figure 1 Figure 2 12.3 Pharmacokinetics Absorption ZEGALOGUE absorption following subcutaneous injection of 0.6 mg resulted in a mean peak plasma concentration of 5110 pg/mL (1510 pmol/L) at around 35 minutes. Distribution The mean apparent volume of distribution was 47 L to 57 L following subcutaneous administration. Elimination The half-life was approximately 30 minutes. Metabolism Metabolism data indicated that dasiglucagon is cleared like native glucagon through proteolytic degradation pathways in blood, liver, and kidney. Specific Populations After administration of ZEGALOGUE in pediatric patients with type 1 diabetes, the mean peak plasma concentration of 3920 pg/mL occurred at around 21 minutes.

Dasiglucagon is a glucagon receptor agonist, which increases blood glucose concentration by activating hepatic glucagon receptors, thereby stimulating glycogen breakdown and release of glucose from the liver. Hepatic stores of glycogen are necessary for dasiglucagon to produce an antihypoglycemic effect.

After administration of ZEGALOGUE in adult patients with type 1 diabetes, the mean glucose increase from baseline at 90 minutes was 168 mg/dL (Figure 1). Figure 1. Mean plasma glucose over time in adults with type 1 diabetes administered 0.6 mg dasiglucagon In pediatric patients (7 to 17 years) with type 1 diabetes, the mean glucose increase at 60 minutes after administration of ZEGALOGUE was 162 mg/dL (Figure 2). Figure 2. Mean plasma glucose over time in pediatric patients with type 1 diabetes administered 0.6 mg dasiglucagon Cardiac Electrophysiology At a dose resulting in more than 5 times the concentration achieved with the recommended therapeutic dose, ZEGALOGUE does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent. Figure 1 Figure 2

Absorption ZEGALOGUE absorption following subcutaneous injection of 0.6 mg resulted in a mean peak plasma concentration of 5110 pg/mL (1510 pmol/L) at around 35 minutes. Distribution The mean apparent volume of distribution was 47 L to 57 L following subcutaneous administration. Elimination The half-life was approximately 30 minutes. Metabolism Metabolism data indicated that dasiglucagon is cleared like native glucagon through proteolytic degradation pathways in blood, liver, and kidney. Specific Populations After administration of ZEGALOGUE in pediatric patients with type 1 diabetes, the mean peak plasma concentration of 3920 pg/mL occurred at around 21 minutes.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Long-term studies in animals to evaluate carcinogenicity of dasiglucagon have not been performed. Mutagenesis Dasiglucagon was not mutagenic or clastogenic in a standard battery of genotoxicity tests: bacterial mutagenicity (Ames), human lymphocyte chromosome aberration, and rat bone marrow micronucleus. Impairment of Fertility In a fertility and early embryofetal development study in rats, dasiglucagon administered by subcutaneous injection (0.5, 2, and 8 mg/kg/day) did not impair fertility in male and female rats at exposures 179 and 269 times the human dose of 0.6 mg (based on AUC), respectively.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient and family members or caregivers to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions For Use). Recognition of Severe Hypoglycemia Inform patient and family members or caregivers on how to recognize the signs and symptoms of severe hypoglycemia and the risks of prolonged hypoglycemia. Administration Review the Patient Information and Instructions For Use with the patient and family members or caregivers. Serious Hypersensitivity Inform patients that allergic reactions can occur with glucagon products like ZEGALOGUE. Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious hypersensitivity reactions [see Warnings and Precautions (5.3) ].

16.2 Recommended Storage Store ZEGALOGUE in a refrigerator, 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Keep away from the cooling element. Do not freeze. ZEGALOGUE can be kept at room temperature between 20°C to 25°C (68°F to 77°F) for up to 12 months. Record the date when the product was removed from the refrigerator in the space provided on the protective case. Do not return the product to the refrigerator after storing at room temperature. Store in the provided protective case and protect from light. Discard ZEGALOGUE after the end of the 12-month period at room temperature storage, or after the expiration date stated on the product, whichever occurs first. The inside of the gray cap on ZEGALOGUE autoinjector contains dry natural rubber (a derivative of latex). The inside of the gray needle cover on ZEGALOGUE prefilled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex).