Datopotamab Deruxtecan

DATROWAY را با آب استریل برای تزریق بازسازی کنید. ( 2.5 ) با تزریق دکستروز 5 درصد رقیق می شود. (2.5) فقط برای انفوزیون داخل وریدی. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. از تزریق کلرید سدیم، USP استفاده نکنید. (2.5) Premedicate برای کاهش خطر واکنش های انفوزیون و تهوع و استفراغ. (2.3) دوز توصیه شده DATROWAY 6 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 540 میلی گرم برای بیماران 90 کیلوگرم) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته یک بار (چرخه 21 روزه) تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز می شود. (2.3، 2.4)

2.1 انتخاب بیمار بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی را برای درمان با DATROWAY بر اساس وجود جهش‌های گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) در نمونه‌های تومور یا پلاسما انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. آزمایش ممکن است در هر زمانی از تشخیص اولیه انجام شود و پس از مشخص شدن وضعیت جهش EGFR نیازی به تکرار نیست.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده DATROWAY 6 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 540 میلی گرم برای بیماران 90 کیلوگرم ≥) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته یک بار (چرخه 21 روزه) تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز می شود. اگر یک دوز برنامه ریزی شده به تأخیر افتاد یا فراموش شد، در اسرع وقت تجویز شود. تا چرخه برنامه ریزی شده بعدی صبر نکنید. برنامه مصرف را طوری تنظیم کنید که فاصله 3 هفته ای بین دوزها حفظ شود.

2.3 قبل از دارو، داروهای همزمان و مراقبت های چشمی مورد نیاز یک معاینه چشم شامل آزمایش حدت بینایی، معاینه لامپ شکاف (با رنگ آمیزی فلورسین)، فشار داخل چشم، و فوندوسکوپی در شروع DATROWAY، در پایان درمان، و مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام دهید. در حین درمان، آزمایش حدت بینایی و معاینه لامپ اسلیت را هر 3 سیکل انجام دهید. DATROWAY را با داروهای پیش‌دارویی و همزمان شرح داده شده در جدول 1 تجویز کنید. بیماران را از نظر واکنش‌های مربوط به انفوزیون در محیطی که دارو و تجهیزات احیای قلبی ریوی در دسترس است، تحت نظر بگیرید. بیماران را برای 2 سیکل اول انفوزیون DATROWAY حداقل به مدت 1 ساعت تحت نظر داشته باشید. اگر هیچ واکنش مرتبط با انفوزیون مشاهده نشد، بیماران را حداقل به مدت 30 دقیقه برای تمام چرخه های بعدی انفوزیون تحت نظر بگیرید. جدول 1: قبل از دارو و داروهای همزمان پیش دارو با یا بدون کورتیکواستروئید سیستمیک مثالها (یا معادل آن) زمان درمان/مدت قطره چشم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] قطره های چشمی روان کننده فاقد مواد نگهدارنده حداقل چهار بار در روز و در صورت نیاز دهانشویه استفاده کنید (5 دهانشویه). دهانشویه حاوی استروئید (محلول خوراکی دگزامتازون 0.1 میلی گرم در میلی لیتر) چهار بار در روز و در صورت نیاز آنتی هیستامین تجویز کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] دیفن هیدرامین (25 تا 50 میلی گرم) به صورت داخل وریدی یا خوراکی تجویز شود 30-60 دقیقه قبل از هر انفوزیون ضد تب تجویز شود [به عوارض جانبی، 0/6 تا 1 میلی گرم مراجعه کنید. تزریق داخل وریدی یا خوراکی 30-60 دقیقه قبل از هر انفوزیون ضد استفراغ تجویز شود [به موارد جانبی مراجعه کنید واکنش‌ها (6.1) ] آنتاگونیست گیرنده سروتونین 5-HT3 یا جایگزین‌های مناسب به صورت داخل وریدی یا خوراکی قبل از هر انفوزیون و پس از آن در صورت لزوم. کاهش دوز توصیه شده DATROWAY برای عوارض جانبی کاهش دوز دوز توصیه شده اول 4 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 360 میلی گرم برای بیماران با وزن 90 کیلوگرم) دوم 3 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 270 میلی گرم برای بیماران ≥ 90 کیلوگرم) دوز پس از کاهش دوز در بیمارانی که قادر به تحمل mg/kg 3 به صورت داخل وریدی هر 3 هفته یکبار نیستند، مصرف DATROWAY را برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده و مدیریت عوارض جانبی برای DATROWAY در جدول 3 توضیح داده شده است. جدول 3: تغییرات دوز و مدیریت واکنش‌های نامطلوب برای درجه‌های سمیت شدت واکنش نامطلوب DATROWAY مطابق با معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب موسسه ملی سرطان (NCI CTCAE) نسخه 5.0 است. تغییرات دوز بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ILD/پنومونیت بدون علامت درجه 1 از DATROWAY خودداری کنید تا ILD/پنومونیت به طور کامل برطرف شود، سپس: اگر در ≤28 روز برطرف شد، دوز فعلی را حفظ کنید. اگر بعد از 28 روز برطرف شد، یک سطح دوز را کاهش دهید (جدول 2 را ببینید). به محض مشکوک شدن به ILD/پنومونیت، کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. ILD/پنومونیت علامتدار درجه 2 یا بیشتر DATROWAY را برای همیشه قطع کنید. به محض مشکوک شدن به ILD/پنومونیت، کورتیکواستروئیدها را تجویز کنید. کراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] مانیتور کراتیت سطحی غیر همجوار. DATROWAY را با دوز فعلی ادامه دهید. کراتیت سطحی هم‌پیوسته، نقص اپیتلیال قرنیه، یا کاهش 3 خط یا بیشتر در حدت بینایی اصلاح‌شده به بهترین شکل ممکن DATROWAY را تا زمان بهبود یا رفع آن متوقف کنید. DATROWAY را در همان سطح دوز مجدداً شروع کنید یا کاهش دوز را در نظر بگیرید (جدول 2 را ببینید). زخم قرنیه یا کدورت استرومایی یا حدت بینایی با بهترین فاصله تصحیح شده 20/200 یا بدتر DATROWAY را تا زمان بهبود یا رفع آن متوقف کنید DATROWAY را در سطح دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید (جدول 2 را ببینید). سوراخ قرنیه DATROWAY را برای همیشه قطع کنید. استوماتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 1 داروهای پیشگیرانه و حمایتی را بهینه کنید. DATROWAY را با دوز فعلی ادامه دهید. درجه 2 DATROWAY را متوقف کنید تا زمانی که به درجه 1 ≤ حل شود. DATROWAY را در همان سطح دوز برای اولین بار راه اندازی مجدد کنید. عود: شروع مجدد را در سطح دوز کاهش یافته در نظر بگیرید (جدول 2 را ببینید). درجه 3 DATROWAY را متوقف کنید تا زمانی که به درجه 1 ≤ حل شود. DATROWAY را در سطح دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید (جدول 2 را ببینید). درجه 4 DATROWAY را برای همیشه متوقف کنید. واکنش‌های مربوط به انفوزیون (IRR) [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 1 در صورت مشکوک به IRR، میزان انفوزیون DATROWAY را تا 50 درصد کاهش دهید و بیمار را از نزدیک تحت نظر بگیرید. درجه 2 انفوزیون DATROWAY را قطع کنید و داروهای مراقبت حمایتی را تجویز کنید. اگر این رویداد برطرف شد یا به درجه 1 بهبود یافت، انفوزیون را با سرعت 50% مجدداً شروع کنید. تمام انفوزیون های بعدی را با سرعت کاهش یافته تجویز کنید. درجه 3 یا 4 شامل واکنش های آنافیلاکتیک DATROWAY را برای همیشه قطع کنید. سایر واکنش‌های جانبی غیرهماتولوژیک [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 از دوز خودداری کنید تا زمانی که به درجه ≤1 یا سطح پایه کاهش یابد، DATROWAY را در سطح دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید (جدول 2 را ببینید). درجه 4 DATROWAY را برای همیشه متوقف کنید.

2.5 آماده سازی و تجویز قبل از انفوزیون داخل وریدی، DATROWAY را دوباره ساخته و رقیق کنید. از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید. DATROWAY (datopotamab deruxtecan-dlnk) یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1 بازسازي بلافاصله قبل از رقيق سازي مجدد بسازيد. ممکن است بیش از یک ویال برای دوز کامل مورد نیاز باشد. دوز (mg)، حجم کل محلول DATROWAY بازسازی شده مورد نیاز، و تعداد ویال (های) DATROWAY مورد نیاز را محاسبه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. هر ویال 100 میلی گرمی را با استفاده از یک سرنگ استریل مجدداً بسازید تا به آرامی 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق به هر ویال تزریق شود تا غلظت نهایی 20 میلی گرم بر میلی لیتر به دست آید. ویال را به آرامی بچرخانید تا کاملا حل شود. تکان نخورید. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول DATROWAY را در ویال اصلی در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 48 ساعت از زمان بازسازی در یخچال نگهداری کنید. ویال را از نور محافظت کنید. یخ نزنید. محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. DATROWAY را پس از 48 ساعت نگهداری در یخچال دور بریزید. رقیق سازی مقدار محاسبه شده را با استفاده از سرنگ استریل از ویال(های) خارج کنید. قبل از مصرف، ذرات معلق و تغییر رنگ را بررسی کنید. محلول آماده شده باید شفاف و بی رنگ تا زرد روشن باشد. در صورت مشاهده ذرات مرئی یا در صورت کدر یا تغییر رنگ محلول از استفاده نکنید. حجم محاسبه شده DATROWAY بازسازی شده را در کیسه انفوزیون حاوی 100 میلی لیتر تزریق دکستروز 5 درصد رقیق کنید. از تزریق کلرید سدیم استفاده نکنید. DATROWAY با کیسه تزریق ساخته شده از پلی وینیل کلراید یا پلی اولفین (پلی پروپیلن یا کوپلیمر اتیلن و پروپیلن) سازگار است. کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید تا محلول کاملا مخلوط شود. تکان نخورید. کیسه تزریق را بپوشانید تا از نور محافظت شود. در صورت عدم استفاده بلافاصله، در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) تا 4 ساعت از جمله آماده سازی یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت نگهداری کنید. یخ نزنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. مصرف حداکثر زمان از بازسازی ویال تا پایان مصرف نباید از 48 ساعت تجاوز کند. اگر زمان ذخیره‌سازی از این محدودیت‌ها فراتر رفت، دور بیندازید. اگر محلول تزریقی آماده شده در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری می شد، اجازه دهید محلول قبل از تزریق به دمای اتاق برسد و از نور محافظت شود. قبل از مصرف، ذرات معلق و تغییر رنگ را بررسی کنید. DATROWAY را به صورت انفوزیون داخل وریدی فقط با خط انفوزیون و مجموعه لوله ساخته شده از پلی وینیل کلراید، پلی بوتادین یا پلی اتیلن کم چگالی تجویز کنید. DATROWAY را با یک فیلتر 0.2 میکرونی پلی تترا فلوئورواتیلن، پلی اتر سولفون یا نایلون 66 استفاده کنید. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید. کیسه تزریق را بپوشانید تا در هنگام مصرف از نور محافظت شود. DATROWAY را با سایر داروها مخلوط نکنید یا داروهای دیگر را از طریق همان خط داخل وریدی تجویز نکنید. به بیمار آموزش دهید که در طول انفوزیون DATROWAY تراشه های یخ یا آب یخ را در دهان نگه دارد. انفوزیون اول: انفوزیون را بیش از 90 دقیقه انجام دهید. بیماران را در طول انفوزیون و حداقل 1 ساعت پس از دوز اولیه از نظر علائم یا علائم واکنش های مربوط به انفوزیون تحت نظر قرار دهید. انفوزیون دوم: اگر انفوزیون اول تحمل شد، انفوزیون دوم را طی 30 دقیقه تجویز کنید. بیماران را در حین انفوزیون و حداقل 1 ساعت پس از انفوزیون تحت نظر قرار دهید. تزریقات بعدی: در صورت تحمل انفوزیون قبلی، انفوزیون را بیش از 30 دقیقه تجویز کنید. بیماران را در حین انفوزیون و حداقل 30 دقیقه پس از انفوزیون تحت نظر قرار دهید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماری بینابینی ریه (ILD) و پنومونیت: DATROWAY می تواند باعث موارد شدید و کشنده ILD/پنومونیت شود. علائم و نشانه‌های جدید یا بدتر ILD/پنومونیت را کنترل کنید. اگر مشکوک به ILD/پنومونیت هستید، از DATROWAY خودداری کنید و کورتیکواستروئیدها را شروع کنید. DATROWAY را در بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت درجه 2 یا بالاتر به طور دائم قطع کنید. (5.1) عوارض جانبی چشمی: DATROWAY می تواند عوارض جانبی چشمی از جمله خشکی چشم، کراتیت، بلفاریت، اختلال عملکرد غدد میبومین، افزایش اشک ریزش، ورم ملتحمه، و تاری دید ایجاد کند. بیماران را از نظر عوارض جانبی چشمی در طول درمان با DATROWAY تحت نظر بگیرید. به بیماران توصیه کنید که از قطره های چشمی روان کننده بدون مواد نگهدارنده استفاده کنند و در طول درمان با DATROWAY از لنزهای تماسی استفاده نکنند. بر اساس شدت عوارض جانبی چشمی، دوز را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم مصرف DATROWAY را قطع کنید. برای هر گونه علائم و نشانه های چشمی جدید یا بدتر، بیماران را به یک متخصص چشم ارجاع دهید. (2.3، 2.4، 5.2) استوماتیت/موکوزیت دهان: DATROWAY می تواند باعث استوماتیت، از جمله زخم های دهان و موکوزیت دهان شود. به بیماران توصیه کنید هنگام شروع درمان از دهانشویه حاوی استروئید استفاده کنند و در طول انفوزیون DATROWAY چیپس یخ یا آب یخ را در دهان نگه دارند. بر اساس شدت، دوز را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم DATROWAY را قطع کنید. (2.3، 2.4، 5.3) مسمومیت جنینی- جنینی: DATROWAY می تواند به جنین آسیب برساند. به بیمارانی که در معرض خطر بالقوه برای جنین هستند توصیه کنید و از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنید. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت DATROWAY می تواند باعث بیماری ریه بینابینی شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده (ILD) یا پنومونیت شود. NSCLC محلی پیشرفته یا متاستاتیک در جمعیت ایمن تلفیقی از 484 بیمار مبتلا به NSCLC از TROPION-Lung01، TROPION-Lung05 و TROPION-PanTumor01 [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت در 6٪ از بیماران TROW با 7٪ از بیماران TRAY تحت درمان قرار گرفت. درجه 3 و 0.4٪ با درجه 4. 8 مورد (1.7٪) کشنده بود. زمان متوسط ​​تا اولین شروع ILD 1.4 ماه بود (محدوده: 0.2 ماه تا 9 ماه). یازده بیمار (2.3٪) DATROWAY را متوقف کردند و 20 بیمار (4.1٪) به دلیل ILD/پنومونیت به طور دائم DATROWAY را قطع کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 79٪ (26/33) از بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت مورد نیاز بود. ILD/پنومونیت در 45 درصد بیماران برطرف شد. سرطان سینه غیرقابل برداشت یا متاستاتیک در جمعیت ایمن 841 بیمار مبتلا به سرطان پستان از TROPION-Breast01، TROPION-Breast02، TROPION-PanTumor01 و TROPION-PanTumor02 [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. DATROWAY، شامل 0.4٪ از بیماران با درجه 3. دو مورد کشنده (0.2٪) وجود داشت. زمان متوسط ​​تا اولین شروع ILD 5.3 ماه (محدوده: 1.1 ماه تا 19.3 ماه) و با مدت زمان متوسط ​​1.2 ماه (محدوده: 0.3 تا 5.2) بود. هشت بیمار (1.0٪) DATROWAY را متوقف کردند و 10 بیمار (1.2٪) به دلیل ILD/پنومونیت به طور دائم DATROWAY را قطع کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 64٪ (25/16) از بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت مورد نیاز بود. ILD/پنومونیت در 40 درصد بیماران برطرف شد. بیماران به دلیل سابقه ILD/پنومونیت که نیاز به درمان با استروئیدها داشت یا برای ILD/پنومونیت مداوم از مطالعات بالینی حذف شدند. در طول درمان با DATROWAY، بیماران را از نظر علائم تنفسی جدید یا بدتر که نشان دهنده ILD/پنومونیت (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) هستند، تحت نظر بگیرید. برای ILD/پنومونیت بدون علامت (درجه 1)، درمان کورتیکواستروئیدی را در نظر بگیرید (مثلاً 0.5 mg/kg/day پردنیزولون یا معادل آن). برای ILD/پنومونیت علامت دار (درجه 2 یا بیشتر)، درمان سیستمیک کورتیکواستروئید را سریعاً شروع کنید (مثلاً 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزولون یا معادل آن) و حداقل 14 روز و سپس کاهش تدریجی حداقل به مدت 4 هفته ادامه دهید. DATROWAY را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و در صورت تایید ≥گرید 2 ILD/پنومونیت، DATROWAY را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 عوارض جانبی چشمی DATROWAY می تواند باعث عوارض جانبی چشمی از جمله خشکی چشم، کراتیت، بلفاریت، اختلال عملکرد غده میبومین، افزایش اشک ریزش، ورم ملتحمه، و تاری دید شود. در جمعیت ایمنی جمع شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، واکنش های جانبی چشمی در 38٪ از بیماران تحت درمان با DATROWAY رخ داد. چهل و دو بیمار (3.1٪) عوارض جانبی چشمی درجه 3 را تجربه کردند که شامل کراتیت و خشکی چشم بود و چهار بیمار (0.3٪) یک واکنش جانبی چشمی درجه 4 کراتیت، نقص اپیتلیوم قرنیه، ضایعه قرنیه و خونریزی ملتحمه را تجربه کردند. شایع ترین (≥5٪) عوارض جانبی چشمی خشکی چشم (18٪)، کراتیت (16٪)، افزایش اشکی (6٪) و ملتحمه (5٪) بود. میانگین زمان شروع اولین عوارض جانبی چشمی 2.3 ماه (محدوده: 0.03 ماه تا 30 ماه) و با مدت زمان متوسط ​​2.3 ماه (محدوده: 0.03 تا 19.5) بود. از بیمارانی که عوارض جانبی چشمی را تجربه کردند، 39٪ بهبودی کامل داشتند و 8٪ بهبود نسبی داشتند (تعریف شده به عنوان کاهش شدت یک یا چند درجه از بدترین درجه در آخرین پیگیری). عوارض جانبی چشمی منجر به قطع دوز در 4.3٪ از بیماران، کاهش دوز در 2.8٪ از بیماران، و قطع دائم DATROWAY در 0.9٪ از بیماران شد. بیماران مبتلا به بیماری قرنیه قابل توجه بالینی از مطالعات بالینی حذف شدند. به بیماران توصیه کنید حداقل چهار بار در روز و در صورت نیاز برای پیشگیری از قطره های چشمی روان کننده بدون مواد نگهدارنده استفاده کنند. به بیماران توصیه کنید از استفاده از لنزهای تماسی خودداری کنند، مگر اینکه توسط یک متخصص مراقبت از چشم تجویز شده باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیماران را برای معاینه چشمی شامل آزمایش حدت بینایی، معاینه لامپ شکاف (با رنگ‌آمیزی فلورسین)، فشار داخل چشم، و فوندوسکوپی در شروع درمان، در پایان درمان و همانطور که از نظر بالینی نشان می‌دهد، به یک متخصص چشم ارجاع دهید. در حین درمان، آزمایش حدت بینایی و معاینه لامپ اسلیت را هر 3 سیکل انجام دهید. برای هر گونه واکنش نامطلوب چشمی جدید یا بدتر شدن سریع، بیماران را به یک متخصص چشم ارجاع دهید. بیماران را از نظر عوارض جانبی چشمی در طول درمان با DATROWAY تحت نظر داشته باشید، و در صورت تایید تشخیص، از مصرف آن خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم بر اساس شدت دارو را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 استوماتیت DATROWAY می تواند باعث استوماتیت، از جمله زخم های دهان و موکوزیت دهان شود. در جمعیت ایمن ادغام شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، استوماتیت در 63 درصد از بیماران تحت درمان با DATROWAY، از جمله 8 درصد از بیماران با رویدادهای درجه 3 و یک بیمار با واکنش درجه 4 رخ داده است. زمان متوسط ​​تا اولین شروع استوماتیت 0.5 ماه بود (محدوده: 0.03 ماه تا 19.8 ماه) و با میانگین مدت زمان 1.1 ماه (محدوده: 0.03 تا 33.2). استوماتیت منجر به قطع دوز در 5 درصد از بیماران، کاهش دوز در 11 درصد از بیماران و قطع دائمی DATROWAY در 0.4 درصد از بیماران شد. در بیمارانی که DATROWAY را در TROPION-Breast01 و TROPION-Breast02 دریافت کردند، به ترتیب 39% و 51% از دهانشویه حاوی کورتیکواستروئید برای مدیریت یا پیشگیری از استوماتیت/موکوزیت دهان در هر زمانی در طول درمان استفاده کردند. به بیماران توصیه کنید از دهانشویه های حاوی استروئید برای پیشگیری و درمان استوماتیت استفاده کنند. به بیمار آموزش دهید که در طول انفوزیون DATROWAY تراشه های یخ یا آب یخ را در دهان نگه دارد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های استوماتیت تحت نظر بگیرید. در صورت بروز استوماتیت، دفعات دهانشویه را افزایش دهید و درمان های موضعی دیگر را طبق علائم بالینی انجام دهید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، دارو را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.4 سمیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثرش، DATROWAY می تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین به جنین شود، زیرا جزء مهارکننده توپوایزومراز DATROWAY، DXd [به توضیحات (11) مراجعه کنید]، ژنوتوکسیک است و به طور فعال بر تقسیم سلولی در سلول ها تأثیر می گذارد. فارماکولوژی (12.1) ، سم شناسی غیر بالینی (13.1) ]. به بیماران در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با DATROWAY و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با DATROWAY و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] عوارض جانبی چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ] استوماتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (2٪، شایع ترین واکنش ها) (≥ 3). ناهنجاری های آزمایشگاهی، در بیماران مبتلا به: NSCLC جهش یافته با EGFR عبارتند از: استوماتیت، تهوع، آلوپسی، خستگی، کاهش هموگلوبین، کاهش لنفوسیت ها، یبوست، افزایش کلسیم، افزایش AST، کاهش تعداد گلبول های سفید خون، افزایش لاکتات دهیدروژناز، درد عضلانی اسکلتی، کاهش اشتها، افزایش ALT. (6.1) TNBC عبارتند از: استوماتیت، افزایش آمیلاز، حالت تهوع، آلوپسی، کاهش هموگلوبین، کاهش گلبول های سفید، یبوست، کاهش کلسیم، کاهش لنفوسیت، خستگی، کاهش نوتروفیل، افزایش ALT، افزایش AST، خشکی چشم، کراتیت، کاهش استفراغ، کاهش آلبومین آلکالین فسفاتاز خون (6.1) سرطان پستان HER2 منفی و HR مثبت عبارت بودند از: استوماتیت، تهوع، خستگی، کاهش لکوسیت، کاهش کلسیم، آلوپسی، کاهش لنفوسیت، کاهش هموگلوبین، یبوست، کاهش نوتروفیل، خشکی چشم، استفراغ، افزایش آلتاسپهاتاز، افزایش آلت‌هاتکالین، استفراغ، افزایش ALT. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Daiichi Sankyo, Inc. در 1-877-437-7763 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی که در هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض DATROWAY در 1365 بیمار به عنوان یک داروی منفرد با 6 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته یک بار (چرخه 21 روزه) تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز می شود. این شامل 137 بیمار مبتلا به NSCLC در TROPION-Lung05 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 297 بیمار مبتلا به NSCLC در TROPION-Lung01 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 360 بیمار با HR-مثبت، HER2-مثبت سرطان پستان در مطالعات OPTRION-Lung01. (14.3)]، 319 بیمار مبتلا به TNBC در TROPION-Breast02 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، 50 بیمار مبتلا به NSCLC و 83 بیمار با سرطان پستان در TROPION-PanTumor01 (NCT03401385)، و 40 بیمار مبتلا به NSCLC و 79 بیمار مبتلا به سرطان پستان در TROPION-PanTumor02 (NCT05460273). از 1365 بیمار دریافت کننده DATROWAY، 48 درصد بیش از 6 ماه و 22 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥20%) عبارت بودند از: استوماتیت (63%)، حالت تهوع (51%)، خستگی (42%)، آلوپسی (38%)، یبوست (30%)، استفراغ (23%)، کاهش اشتها (22%) و بثورات پوستی (20%). در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع ترین (≥2%) ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی کاهش لنفوسیت ها (8٪)، کاهش هموگلوبین (3.7٪)، کاهش سدیم (3.0٪) و کاهش پتاسیم خون (2.3٪) بود. سرطان ریه سلول غیرکوچک جهش یافته با EGFR محلی پیشرفته یا متاستاتیک TROPION-Lung05، TROPION-Lung01، TROPION-PanTumor01 ایمنی DATROWAY در 125 بیمار مبتلا به EGFR جهش یافته در NSCLC 6 mg/funed شده مورد بررسی قرار گرفت. هر 3 هفته یک بار (چرخه 21 روزه) تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در TROPION-Lung05 و TROPION-Lung01 [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.1) ] و همچنین TROPION-PanTumor01 (NCT03401385). در میان این بیماران، میانگین مدت درمان 6.1 ماه (محدوده 0.7 ماه تا 41.7 ماه) بود. میانگین سنی 63 سال (محدوده: 36 تا 81)، 56 درصد بیماران کمتر از 65 سال، 62 درصد بیماران زن بودند. 66% آسیایی، 26% سفیدپوست، 0.8% سیاه پوست، 6% سایر نژادها بودند. و 2.4٪ از نژاد اسپانیایی بودند. عوارض جانبی جدی در 26 درصد از بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 1% از بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند، کووید-19 (4%)، استوماتیت (2.4%) و پنومونی (1.6%) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.6٪ از بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند، به دلیل مرگ غیر مشخص شده رخ داد. قطع دائم DATROWAY به دلیل یک واکنش جانبی در 8٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی DATROWAY در بیش از 1٪ از بیماران شد، شامل ILD/پنومونیت (2.4٪) و عملکرد غیر طبیعی کبد (1.6٪) بود. قطع دوز DATROWAY به دلیل یک واکنش جانبی در 43٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 1% از بیماران داشتند شامل COVID-19 (13%)، استوماتیت (7%)، خستگی (6%)، ذات الریه (4%)، کم خونی (2.4%)، افزایش آمیلاز (2.4%)، کراتیت (2.4%)، ILD/پنومونیت (1.6%) (1.6%) (1.6%)، کاهش اپتیت (1.6%). (1.6٪) و واکنش مربوط به انفوزیون (1.6٪). کاهش دوز DATROWAY به دلیل یک واکنش جانبی در 26٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 1% بیماران داشتند شامل استوماتیت (14%)، کراتیت (1.6%)، خستگی (1.6%)، کاهش وزن (1.6%) و COVID-19 (1.6%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، عبارت بودند از: استوماتیت، حالت تهوع، آلوپسی، خستگی، کاهش هموگلوبین، کاهش لنفوسیت ها، یبوست، افزایش کلسیم، افزایش AST، کاهش تعداد گلبول های سفید خون، افزایش لاکتات دهیدروژناز، افزایش درد عضلانی، کاهش اشتهای عضلانی، کاهش اشتهای عضلانی. جدول 4: عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به NSCLC جهش یافته با EGFR موضعی یا متاستاتیک که DATROWAY را در TROPION-Lung05، TROPION-Lung01، و TROPION-PanTumor01 دریافت کردند، با استفاده از DATROWAY، درجه واکنش نامطلوب %25 N=1 دریافت کردند. NCI CTCAE نسخه 5.0. اختلالات گوارشی استوماتیت شامل سایر عبارات مرتبط است 71 9 تهوع 50 0 یبوست 31 0 استفراغ 16 0.8 اسهال 12 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 49 0 بثورات 20 0.8 0.8 خارش 12 بیماری های چربی، خارش، چربی و بیماری های عمومی 0. و کسالت 42 6 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 22 0.8 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 20 1.6 عفونت ها و آلودگی ها کووید-19 19 2.4 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 18 0 تنگی نفس 11 2.4 اختلالات چشمی خشکی چشم 13 0 کراتیت شامل کوراتیت قرنیه، اختلالات قرنیه و پانسیون، کراتیت اولسراتیو 12 2.4 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای واکنش مربوط به انفوزیون 13 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 13 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10٪ بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند رخ می دهد شامل خشکی پوست، تاری دید، درد شکمی، ملتحمه، خشکی دهان، ILD/پنومونیت، هیپرپیگمانتاسیون پوست، افزایش اشک ریزش و اختلال بینایی بود. جدول 5: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب کنید (≥20%) که از ابتدا در بیماران مبتلا به NSCLC جهش‌یافته EGFR موضعی یا متاستاتیکی که DATROWAY را در TROPION-Lung05، TROPION-Lung01 و TROPION-PanTumoratoryCi دریافت کردند، از پایه بدتر شد. v5.0 ناهنجاری های آزمایشگاهی با درجه مشتق شده. DATROWAY مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 115 تا 124 بر اساس تعداد بیماران با یک مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. همه درجات % نمرات 3 یا 4 % هماتولوژی کاهش هموگلوبین 34 4.8 کاهش لنفوسیت ها 32 11 کاهش تعداد گلبول های سفید خون 27 1.6 شیمی افزایش کلسیم 31 0 افزایش AST 28 2.4 افزایش AST 28 افزایش ALTase 20 2.4 سرطان سینه سه گانه منفی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (TNBC) TROPION-Breast02 ایمنی DATROWAY در 319 بیمار مبتلا به سرطان سینه سه گانه منفی که حداقل یک دوز DATROWAY 6 mg/kg در TROPION-Breast02 دریافت کرده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. DATROWAY با انفوزیون داخل وریدی هر سه هفته یک بار تجویز شد. میانگین طول مدت درمان برای بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند 8.5 ماه (محدوده: 0.7 ماه تا 38.0 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 17 درصد از بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند رخ داد. واکنش‌های جانبی جدی در بیش از 1% بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند، پنومونی (2.2%)، استفراغ (1.9%)، COVID-19 (1.6%) و کم خونی (1.3%) بود. عوارض جانبی کشنده در یک بیمار (0.3%) که DATROWAY دریافت کرده بود و به دلیل ILD/پنومونیت بود رخ داد. قطع دائم DATROWAY به دلیل یک واکنش جانبی در 4.7٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی DATROWAY در بیش از 0.5٪ از بیماران شد، شامل ILD/پنومونیت (0.9٪) و کراتیت (0.9٪) بود. قطع دوز DATROWAY به دلیل یک واکنش جانبی در 35٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 1% از بیماران داشت شامل استوماتیت (5%)، افزایش آمیلاز (4.1%)، کراتیت (3.4%)، نوتروپنی (3.1%)، کووید-19 (2.8%)، ذات الریه (2.2%)، خشکی چشم (1.9%)، لوسمی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (1.6.1%). (1.3٪)، IRR (1.3٪)، و ILD/پنومونیت (1.3٪). کاهش دوز DATROWAY به دلیل یک واکنش جانبی در 28٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 1% بیماران داشتند شامل استوماتیت (11%)، کراتیت (4.1%)، خستگی (3.8%)، افزایش آمیلاز (2.8%) و ذات الریه (1.3%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران دریافت کننده DATROWAY، عبارت بودند از: استوماتیت، افزایش آمیلاز، تهوع، آلوپسی، کاهش هموگلوبین، کاهش گلبول های سفید، یبوست، کاهش کلسیم، کاهش لنفوسیت ها، خستگی، کاهش التهاب ALT، افزایش نوتروفیل های چشم، کاهش ALT، افزایش نوتروفیل های چشم، آلبومین، استفراغ، اسکلتی عضلانی درد، کاهش سدیم و افزایش آلکالین فسفاتاز خون. جدول 6: واکنش های نامطلوب (≥10%) در بیمارانی که DATROWAY را در TROPION-Breast02 دریافت کردند عوارض جانبی DATROWAY N=319 شیمی درمانی N=309 همه درجات % درجات 3 یا 4 % همه نمرات % درجات 3 یا 4 % همه نمرات % نمرات 3 یا 4 درصد با استفاده از N5ECA درجه بندی شدند. اختلالات گوارشی استوماتیت شامل سایر عبارات مرتبط 63 8 14 0.3 تهوع 48 0.6 22 0.6 یبوست 40 0.3 17 0 استفراغ 23 1.6 11 0.6 پوست و بافت زیر جلدی اختلالات پوستی و زیر جلدی 40.3 آلوپسی 3. بثورات اریتماتوز، راش ماکولو-پاپولار، راش خارش دار 16 0.6 10 0.3 هیپرپیگمانتاسیون پوست شامل اختلال رنگدانه، تغییر رنگ پوست، هیپرپیگمانتاسیون پوست 10 0 0.3 0 اختلالات عمومی خستگی 36 2.8 32 2.9 اختلالات چشمی کراتیت شامل اختلال قرنیه، نقص اپیتلیوم قرنیه، فرسایش قرنیه، لایه برداری قرنیه، ضایعات قرنیه، مسمومیت قرنیه، آسیب قرنیه، کراتیت، کراتوپاتی کراتوپاتی 6، کراتیت، کراتوپاتی 6، 2.8 0.3 خشکی چشم 26 1.3 4.9 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 22 0.6 22 1.3 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 19 0 14 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 19 0.6 8 0.3 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند، شامل واکنش‌های مربوط به انفوزیون، از جمله آنافیلاکتیک لاغری، واکنش‌های مربوط به انفوزیون، از جمله آنافیلاکتیک لاغری بود. افزایش، خشکی دهان، خشکی پوست، خارش، رینوره، بلفاریت، اختلال عملکرد غده میبومین، تاری دید، ILD/پنومونیت، اختلال بینایی، فتوفوبیا و ماداروزیس. جدول 7: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥20%) در بیمارانی که DATROWAY را در TROPION-Breast02 دریافت کردند. شیمی درمانی همه درجات % درجات 3 یا 4 % همه درجات % درجات 3 یا 4 درصد فراوانی ها بر اساس ناهنجاری های آزمایشگاهی NCI CTCAE v5.0 بود. هماتولوژی کاهش هموگلوبین 43 3.8 63 6 کاهش گلبول های سفید 41 0.9 58 10 کاهش لنفوسیت ها 36 6 46 7 کاهش نوتروفیل ها 35 3.5 48 14 شیمی افزایش آمیلاز 3039 8 1.9 44 1.0 افزایش ALT 28 1.6 26 1.3 افزایش AST 27 1.6 26 1.3 کاهش آلبومین 25 1.0 20 0.3 کاهش سدیم 21 3.5 18 2.7kaline phosp 2.720. سرطان پستان غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، HR-مثبت، HER2-منفی سرطان سینه TROPION-Breast01 ایمنی DATROWAY در 360 بیمار مبتلا به HR-مثبت غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، HER2 منفی (IHC 0، IHC1+ یا IHC2+AYTROW 1 سرطان پستان را با حداقل یک بار سرطان پستان دریافت کردند) مورد بررسی قرار گرفت. mg/kg در TROPION-Breast01 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. DATROWAY با انفوزیون داخل وریدی هر سه هفته یک بار تجویز شد. میانگین طول مدت درمان برای بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند 6.7 ماه (محدوده: 0.7 ماه تا 16.1 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 15٪ از بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در > 0.5٪ از بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند عبارت بودند از عفونت ادراری (1.9٪)، عفونت COVID-19 (1.7٪)، ILD/پنومونیت (1.1٪)، آسیب حاد کلیه، آمبولی ریه، استفراغ، اسهال، همی پارزی، و کم خونی (0.6٪ هر کدام). عوارض جانبی کشنده در 0.3٪ از بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند و به دلیل ILD/پنومونیت بودند رخ داد. قطع دائم DATROWAY به دلیل یک واکنش جانبی در 3.1٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی DATROWAY در بیش از 0.5٪ از بیماران شد، شامل ILD/پنومونیت (1.7٪) و خستگی (0.6٪) بود. قطع دوز DATROWAY به دلیل یک واکنش جانبی در 22٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 1% بیماران داشتند شامل COVID-19 (3.3%)، واکنش مرتبط با انفوزیون (1.4%)، ILD/پنومونیت (1.9%)، استوماتیت (1.9%)، خستگی (1.7%)، کراتیت (1.4%)، آسیب حاد کلیه (1.1%) و pneumon (1.1%). کاهش دوز DATROWAY به دلیل یک واکنش جانبی در 23٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 1% بیماران داشتند شامل استوماتیت (13%)، خستگی (3.1%)، حالت تهوع (2.5%) و کاهش وزن (1.9%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، عبارت بودند از: استوماتیت، تهوع، خستگی، کاهش لکوسیت، کاهش کلسیم، آلوپسی، کاهش لنفوسیت، کاهش هموگلوبین، یبوست، کاهش نوتروفیل، خشکی چشم، استفراغ، استفراغ، افزایش آلوپسی، افزایش آلوپسی، کاهش لنفوسیت، یبوست، کاهش نوتروفیل، خشکی چشم، استفراغ، استفراغ، افزایش آلوپسی، هاتکالین. جدول 8: واکنش‌های نامطلوب (≥10%) در بیمارانی که DATROWAY را در TROPION-Breast01 دریافت کردند. اختلالات گوارشی استوماتیت شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. 59 7 17 2.6 تهوع 56 1.4 27 0.6 یبوست 34 0.3 17 0 استفراغ 24 1.1 12 1.1 اسهال 11 0.6 19 1.4 درد شکم 11 0.6 یبوستهای عمومی 15 شامل خستگی، آستنی، بی حالی، بی حالی 44 4.2 40 3.7 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 38 0 22 0 راش 19 0 17 2.3 اختلالات چشمی خشکی چشم 27 0.8 13 0 اختلالات کراتیت شامل کراتیت فرسایش قرنیه، ارتشاح قرنیه، ضایعه قرنیه، سمیت قرنیه، آسیب قرنیه، کراتیت، کراتوپاتی، کراتیت نقطه‌ای، و کراتیت اولسراتیو 24 1.1 10 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 16 1.491 عفونت 1.4 13 0.9 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 15 0 10 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد بیمارانی که DATROWAY دریافت کردند شامل واکنش‌های مربوط به انفوزیون (شامل برونکواسپاسم)، ILD/پنومونیت، سردرد، خارش، خشکی پوست، خشکی دهان، ورم ملتحمه، بلفاریت، اختلال عملکرد غدد میبومین، تاری دید، افزایش فتوفوبی‌آراماسیون، افزایش اشک‌ریزی پوست ماداروز جدول 9: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥20%) در بیمارانی که DATROWAY را در TROPION-Breast01 دریافت کردند. شیمی درمانی همه درجات % نمرات 3-4 % همه درجات % نمرات 3-4 % فراوانی ها بر اساس ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه مشتق شده از NCI CTCAE v5.0 بود. خون شناسی کاهش لکوسیت ها 41 1.1 63 18 کاهش لنفوسیت ها 36 9 42 11 کاهش هموگلوبین 35 2.8 51 4.4 کاهش نوتروفیل ها 30 1.6 61 35 شیمی 1.4 39 افزایش AST 23 1.9 28 0.9 افزایش ALT 24 1.7 31 0.6 افزایش آلکالین فسفاتاز 23 0.6 20 0.6

12.1 مکانیسم اثر Datopotamab deruxtecan-dlnk، یک ترکیب آنتی بادی-دارو با هدایت Trop-2 است. آنتی بادی ضد Trop2 IgG1 انسانی است. مولکول کوچک، DXd، یک مهارکننده توپوایزومراز I است که توسط یک پیوند دهنده قابل شکافت به آنتی بادی متصل شده است. پس از اتصال به Trop-2 روی سلول‌ها، از جمله سلول‌های تومور، datopotamab deruxtecan-dlnk تحت درونی‌سازی و برش پیوند داخل سلولی توسط آنزیم‌های لیزوزومی قرار می‌گیرد. پس از آزاد شدن، DXd نفوذپذیر از غشاء باعث آسیب DNA و مرگ سلولی آپوپتوز می شود. Datopotamab deruxtecan-dlnk دارای فعالیت ضد توموری در مدل‌های موش سرطان ریه از جمله سرطان سینه و EGFR جهش یافته بود.

12.2 فارماکودینامیک Datopotamab deruxtecan-dlnk دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. روابط مواجهه-پاسخ رابطه بین قرار گرفتن در معرض datopotamab deruxtecan-dlnk و اثربخشی به طور کامل در سرطان سینه یا NSCLC جهش یافته با EGFR مشخص نشده است. در جمعیت تلفیقی NSCLC (شامل NSCLC جهش یافته با EGFR) و بیماران مبتلا به سرطان پستان، قرار گرفتن در معرض سیستمیک datopotamab deruxtecan-dlnk بیشتر با نرخ بروز بالاتری از عوارض جانبی جدی، وقفه های دوز، کاهش دوز، استوماتیت/موکوزیت دهانی، واکنش های جانبی جانبی چشمی همراه است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوزهای datopotamab deruxtecan-dlnk تا mg/kg 10 (1.7 برابر دوز توصیه شده)، افزایش میانگین در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک Datopotamab deruxtecan-dlnk و قرار گرفتن در معرض DXd پس از اولین دوز از دوز توصیه شده تایید شده چرخه 1 در جدول 10 ارائه شده است. حداکثر غلظت Datopotamab deruxtecan-dlnk و DXd آزاد شده (Cmax) و سطح زیر منحنی تمرکز زمان (AUC) در محدوده دوز 4 mg/kg تا 10 mg/kg (تقریباً 0.7 تا 1.7 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) به طور متناسب افزایش می یابد. هیچ تجمع قابل توجه بالینی datopotamab deruxtecan-dlnk بین چرخه های 1 و 3 رخ نمی دهد. جدول 10: Datopotamab Deruxtecan-dlnk و DXd Mean (CV%) قرار گرفتن در معرض بعد از اولین دوز PK پارامتر Datopotamab deruxtecan-dlnk DXd اختصارات: C max = حداکثر غلظت. AUC = مساحت زیر منحنی زمان-غلظت C max 154 میکروگرم/میلی لیتر (20%) 2.8 نانوگرم در میلی لیتر (58%) AUC 671 میکروگرم*روز/میلی لیتر (31%) 18 نانوگرم*روز/میلی لیتر (43%) توزیع Datopotamab deruxtecan-dlnk، حجم 3 میانگین L5 است. اتصال به پروتئین پلاسما DXd تقریباً 98٪ و نسبت غلظت خون به پلاسما 0.6 در شرایط آزمایشگاهی است. حذف نیمه عمر متوسط ​​حذف datopotamab deruxtecan-dlnk (t 1/2) 4.8 روز (1.0، 8.2) و میانگین DXd آزاد شده t 1/2 ظاهری تقریباً 5.5 روز (3.2، 8.8) است. کلیرانس تخمینی datopotamab deruxtecan-dlnk 0.6 (31.5%) L/day است. متابولیسم Datopotamab deruxtecan-dlnk تحت شکاف درون سلولی توسط آنزیم های لیزوزومی برای آزاد کردن DXd قرار می گیرد. انتظار می رود آنتی بادی مونوکلونال Trop-2 IgG1 انسانی از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه به همان شیوه IgG درون زا تجزیه شود. در شرایط آزمایشگاهی، DXd در درجه اول توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. جمعیت های خاص میانگین حجم توزیع و پاکسازی داتوپوتاماب deruxtecan-dlnk و DXd با افزایش وزن بدن (36 کیلوگرم به 156 کیلوگرم) افزایش می یابد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک datopotamab deruxtecan-dlnk یا DXd بر اساس سن (26 تا 86 سال)، نژاد (آسیایی، سفید یا سیاه)، جنسیت، اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤ULN و هر AST >ULN یا ULN 1 تا کل بیلی روبین هر بار > ULN 1 تا 1r5) مشاهده نشد. 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه فارماکوکینتیک datopotamab deruxtecan-dlnk در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 برابر ULN و هر AST) قابل مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد (بیلی روبین کل و AST ≤ULN) بود. میانگین DXd AUC حالت پایدار در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی 2.5 برابر بیشتر از بیماران با عملکرد طبیعی کبد بود. اثر نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 برابر ULN و هر AST) یا CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه بر فارماکوکینتیک datopotamab deruxtecan-dlnk یا DXd ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک DXd هنگام استفاده همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) یا ریتوناویر (بازدارنده OATP1B دوگانه و CYP3A) پیش بینی نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: DXd CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A را مهار نمی کند و CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A را القا نمی کند. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): DXd متابولیسم قابل توجهی توسط آنزیم های UGT انجام نمی شود. سیستم های حمل و نقل: DXd زیرلایه ای از OATP1B1، OATP1B3، MATE2-K، P-gp، MRP1 و BCRP است. DXd انتقال دهنده های OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، MATE2-K، P-gp، BCRP یا BSEP را مهار نمی کند.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز ADAs در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز ADAs در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات DATROWAY یا سایر محصولات datopotamab deruxtecan، جلوگیری می‌کند. در طول دوره درمان متوسط 5.8 ماهه در 6 مطالعه بالینی در بیماران مبتلا به NSCLC یا سرطان پستان که DATROWAY 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته یکبار دریافت کردند، 17٪ (223 از 1333) از بیماران آنتی بادی های ضد datopotamab deruxtecan-dlnk را ایجاد کردند که 17٪ (37 از 22 بیمار) آنتی بادی های خنثی کننده datopotamab در برابر 22 بیمار ایجاد کردند. deruxtecan-dlnk. غلظت پایین datopotamab deruxtecan-dlnk در طول دوره های اولیه درمان در بیماران دارای آنتی بادی anti-datopotamab deruxtecan-dlnk 45% تا 61% کمتر از بیماران بدون آنتی بادی بود. هیچ اثر آشکاری از ADAها بر اثربخشی یا ایمنی datopotamab deruxtecan-dlnk مشاهده نشد.