دسیتابین

دسیتابین برای تزریق برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سندرم های میلودیسپلاستیک (MDS) از جمله MDS قبلاً درمان شده و درمان نشده، MDS جدید و ثانویه از همه زیرگروه های فرانسوی-آمریکایی-بریتانیایی (کم خونی مقاوم به درمان، کم خونی مقاوم به درمان با سیدروبلاست های حلقه دار، کم خونی مقاوم به درمان، کم خونی مقاوم به بلالاستیک، کم خونی مقاوم به درمان بیش از حد). و مزمن لوسمی میلومونوسیتی) و گروه های سیستم امتیازدهی پیش آگهی بین المللی متوسط-1، متوسط-2 و پرخطر. دسیتابین برای تزریق یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS) از جمله MDS قبلاً درمان شده و درمان نشده، MDS نو و ثانویه از همه زیرگروه‌های فرانسوی-آمریکایی-بریتانیایی (کم خونی مقاوم، کم خونی مقاوم به درمان، آنمی مقاوم به درمان، آنمی سایدروبلاست مقاوم به درمان، آنمی مقاوم به درمان، آنمی مقاوم به درمان، آنمی مقاوم به درمان) با انفجار بیش از حد در تبدیل، و لوسمی میلومونوسیتی مزمن) و گروه های سیستم امتیازدهی پیش آگهی بین المللی متوسط-1، متوسط-2 و پرخطر. (1)

رژیم سه روزه: دسیتابین را برای تزریق با دوز 15 میلی گرم بر متر مربع با انفوزیون داخل وریدی مداوم طی 3 ساعت و هر 8 ساعت به مدت 3 روز تجویز کنید. چرخه را هر 6 هفته تکرار کنید. (2.1) رژیم پنج روزه: دسیتابین را برای تزریق با دوز 20 میلی گرم بر متر مربع با انفوزیون داخل وریدی مداوم طی 1 ساعت و به مدت 5 روز در روز تجویز کنید. تکرار چرخه هر 4 هفته. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده قبل از داروها و آزمایش های اولیه قبل از درمان حالت تهوع را با داروهای ضد استفراغ در نظر بگیرید. آزمایش‌های آزمایشگاهی پایه را انجام دهید: شمارش کامل خون (CBC) با پلاکت‌ها، پانل کبدی سرم و کراتینین سرم. گزینه های رژیم تزریقی دسیتابین رژیم سه روزه دسیتابین تزریقی را با دوز 15 میلی گرم بر متر مربع با انفوزیون داخل وریدی مداوم طی 3 ساعت و هر 8 ساعت به مدت 3 روز تجویز کنید. سیکل ها را هر 6 هفته پس از بهبودی هماتولوژیک تکرار کنید (ANC حداقل 1000/μL و پلاکت ها حداقل 50000/μL) برای حداقل 4 سیکل. یک پاسخ کامل یا جزئی ممکن است بیش از 4 چرخه طول بکشد. تأخیر و کاهش دوز برای سمیت خونی [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. رژیم پنج روزه دسیتابین را برای تزریق با دوز 20 میلی گرم بر متر مربع با انفوزیون داخل وریدی مداوم به مدت 1 ساعت در روز به مدت 5 روز تجویز کنید. به تأخیر انداختن و کاهش دوز برای سمیت خونی [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. سیکل ها را هر 4 هفته پس از بهبودی هماتولوژیک تکرار کنید (ANC حداقل 1000/μL و پلاکت ها حداقل 50000/μL) برای حداقل 4 سیکل. یک پاسخ کامل یا جزئی ممکن است بیش از 4 چرخه طول بکشد. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا کبدی درمان با دسیتابین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی از قبل مورد مطالعه قرار نگرفته است. برای بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی یا کبدی دارند، قبل از شروع درمان با دسیتابین برای تزریق، خطرات و مزایای بالقوه را در نظر بگیرید.

2.2 تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب سمیت خونی اگر بهبود هماتولوژیک از یک دوره درمانی قبلی به بیش از 6 هفته نیاز دارد، چرخه بعدی را به تأخیر انداخته و با پیروی از این الگوریتم دوز را به طور موقت کاهش دهید: بهبودی که به بیش از 6، اما کمتر از 8 هفته نیاز دارد: دوز را تا 2 هفته به تعویق بیندازید و پس از شروع مجدد درمان، دوز دسیتابین برای تزریق را به طور موقت به 11 میلی گرم بر متر مربع هر 8 ساعت (33 میلی گرم بر متر مربع در روز، 99 میلی گرم در متر مربع در سیکل) کاهش دهید. بهبودی که به بیش از 8، اما کمتر از 10 هفته نیاز دارد: برای ارزیابی پیشرفت بیماری، آسپیراسیون مغز استخوان را انجام دهید. در صورت عدم پیشرفت، پس از شروع مجدد درمان، دوز را تا 2 هفته دیگر به تعویق بیندازید و دوز را به 11 میلی گرم بر متر مربع هر 8 ساعت (33 میلی گرم در متر مربع در روز، 99 میلی گرم در متر مربع در سیکل) پس از شروع مجدد درمان کاهش دهید، سپس دوز را در چرخه های بعدی حفظ یا افزایش دهید. مسمومیت غیر هماتولوژیک درمان بعدی را برای هر یک از مسمومیت های غیر هماتولوژیک زیر به تاخیر بیندازید و تا رفع مسمومیت ها مجدداً شروع نکنید: کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 2 میلی گرم در دسی لیتر آلانین ترانس آمیناز (ALT)، بیلی روبین کل بیشتر یا مساوی 2 برابر حد بالای طبیعی (ULN) عفونت فعال یا کنترل نشده 2.3 آماده سازی و تجویز دسیتابین برای تزریق یک داروی سیتوتوکسیک است. از روش های خاص نگهداری و دفع پیروی کنید. 1 دسیتابین تزریقی را با دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتیگراد) 10 میلی لیتر رقیق کننده دسیتابین تزریقی به صورت آسپتیک بازسازی کنید. پس از بازسازي، غلظت نهايي محلول دسيتابين بازسازي شده 5 ميلي گرم در ميلي ليتر است. محلول آماده شده را با تزریق کلرید سدیم 0.9% یا تزریق دکستروز 5% قبل از تجویز رقیق کنید. دمای رقیق کننده (تزریق 9/0 درصد کلرید سدیم یا تزریق دکستروز 5 درصد) به زمان مصرف پس از آماده سازی بستگی دارد. برای تجویز در 15 دقیقه پس از آماده سازی اگر قرار است دسیتابین تزریقی ظرف 15 دقیقه از زمان آماده سازی تجویز شود، محلول آماده شده را با دمای اتاق (20 درجه سانتی گراد تا 25 درجه سانتی گراد) تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد یا تزریق دکستروز 1.1 میلی گرم بر میلی لیتر به غلظت نهایی 1 میلی گرم بر میلی لیتر بر لیتر رقیق کنید. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. برای تجویز تاخیری اگر قرار است دسیتابین تزریقی پس از 15 دقیقه آماده سازی تجویز شود، محلول آماده شده را با تزریق سرد (2 تا 8 درجه سانتیگراد) 0.9٪ کلرید سدیم یا تزریق دکستروز 5٪ تا غلظت نهایی 0.1 میلی گرم در میلی لیتر تا 1 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید. حداکثر تا 7 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد نگهداری شود. محلول ذخیره شده رقیق شده باید ظرف 7 ساعت از زمان آماده سازی استفاده شود. محلول رقیق شده در یخچال را ظرف 7 ساعت از زمان آماده سازی استفاده کنید یا دور بریزید. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. اگر شواهدی از ذرات معلق یا تغییر رنگ وجود دارد استفاده نکنید.

برای تزریق: 50 میلی گرم دسیتابین به عنوان پودر استریل، لیوفیلیزه سفید تا سفید در یک ویال تک دوز برای بازسازی با رقیق کننده ارائه شده. برای تزریق: 50 میلی گرم دسیتابین به عنوان پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی با رقیق کننده ارائه شده. (3)

هیچ کدام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی: شمارش کامل خون و شمارش پلاکت ها را انجام دهید. (5.1) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. توصیه به بیماران بالقوه باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری (5.2، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب میلوسکوپریون کشنده و جدی در بیماران تحت درمان با دسیتابین با تزریق رخ می دهد. سرکوب میلوسیتوپنی (کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی) شایع ترین علت کاهش دوز، تاخیر و قطع مصرف است. نوتروپنی با هر درجه ای در 90 درصد از بیماران تحت درمان با دسیتابین با درجه 3 یا 4 در 87 درصد بیماران رخ داد. نوتروپنی تب دار درجه 3 یا 4 در 23 درصد بیماران رخ داد. ترومبوسیتوپنی با هر درجه ای در 89 درصد از بیماران با درجه 3 یا 4 که در 85 درصد از بیماران رخ می دهد رخ داده است. کم خونی با هر درجه ای در 82 درصد بیماران رخ داد. شمارش کامل خون با پلاکت ها را در ابتدا، قبل از هر سیکل و در صورت نیاز برای نظارت بر پاسخ و سمیت انجام دهید. در صورت نیاز، سمیت را با استفاده از تأخیر دوز، کاهش دوز، فاکتورهای رشد و درمان‌های ضدعفونی مدیریت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. سرکوب میلوسکوپی و بدتر شدن نوتروپنی ممکن است بیشتر در اولین یا دومین دوره درمان رخ دهد و لزوماً نشان دهنده پیشرفت MDS زمینه ای نیست.

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های داده های انسانی، مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، دسیتابین برای تزریق می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در مطالعات پیش‌بالینی روی موش‌ها و موش‌ها، دسیتابین باعث ایجاد پیامدهای نامطلوب رشدی از جمله مرگ‌ومیر جنین-جنین و ناهنجاری‌ها شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین دریافت دسیتابین برای تزریق و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین دریافت درمان با دسیتابین تزریقی و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

مطالعات تداخل دارویی با دسیتابین انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که دسیتابین بعید است آنزیم های سیتوکروم P450 را مهار یا القا کند. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان داده اند که دسیتابین سوبسترای آنزیم های سیتوکروم P450 کبد انسان نیست. از آنجایی که اتصال دسیتابین به پروتئین پلاسما ناچیز است (<1%)، تداخلات ناشی از جابجایی داروهایی که بیشتر به پروتئین متصل می شوند از پروتئین های پلاسما انتظار نمی رود.

هیچ پادزهر شناخته شده ای برای مصرف بیش از حد دسیتابین وجود ندارد. دوزهای بالاتر با افزایش سرکوب میلوسیتوپنی از جمله نوتروپنی طولانی مدت و ترومبوسیتوپنی همراه است. در صورت مصرف بیش از حد باید اقدامات حمایتی استاندارد انجام شود.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های داده‌های انسانی، مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، دسیتابین تزریقی می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. داده های محدود منتشر شده در مورد مصرف دسیتابین در طول سه ماهه اول بارداری، پیامدهای رشد نامطلوب از جمله نقایص مادرزادی اصلی (ناهنجاری های ساختاری) را توصیف می کند. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز دسیتابین به موش‌های باردار و موش‌ها در طول اندام‌زایی باعث پیامدهای نامطلوب رشدی از جمله ناهنجاری‌ها و مرگ‌ومیر جنینی شد که با دوزهای تقریباً 7 درصد از دوز توصیه‌شده انسانی بر اساس mg/m2 شروع می‌شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت عمومی ایالات متحده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌های انسانی یک گزارش موردی منتشر شده از قرار گرفتن در معرض حاملگی با دسیتابین در یک زن 39 ساله با بدخیمی خونی، ناهنجاری‌های ساختاری متعدد را پس از 6 سیکل درمان در هفته هجدهم بارداری توصیف کرد. این ناهنجاری ها شامل هولوپروسسفالی، عدم وجود استخوان بینی، بدشکلی وسط صورت، شکاف کام و لب، پلی داکتیلی و کف پا می باشد. حاملگی خاتمه یافت. داده های حیوانی قرار گرفتن در معرض دسیتابین در رحم باعث ایجاد نقایص مربوط به زمانی در موش صحرایی و/یا موش می شود که شامل سرکوب رشد، اگزانسفالی، استخوان های معیوب جمجمه، نقص دنده/استرنابرا، فوکوملیا، نقص انگشت، میکروگناتیا، گاستروشیز، میکروملیا می شود. دسیتابین تکثیر را مهار می کند و آپوپتوز سلول های پیش ساز عصبی CNS جنین را افزایش می دهد و باعث ایجاد شکاف کام در جنین موش در حال رشد می شود. مطالعات بر روی موش ها همچنین نشان داده است که تجویز دسیتابین در طول استئوبلاستوژنز (روز دهم بارداری) باعث از بین رفتن استخوان در فرزندان می شود. در موش‌هایی که در معرض تزریق‌های IP منفرد (داخل صفاقی) (به ترتیب 0، 0.9 و 3.0 میلی‌گرم بر متر مربع، تقریباً 2 درصد و 7 درصد دوز بالینی توصیه‌شده روزانه) در روزهای حاملگی 8، 9، 10 یا 11، هیچ سمیت مادری مشاهده نشد، اما میزان بقای جنین در هر دو میلی‌گرم در هر دو تیمار کاهش یافت. سطوح دوز دوز 3 mg/m 2 باعث ایجاد نقایص مشخصه جنین برای هر روز درمان شد، از جمله دنده های اضافی (هر دو سطح دوز)، مهره ها و دنده های جوش خورده، شکاف کام، نقایص مهره ای، نقص اندام عقبی و نقایص دیجیتالی اندام های جلویی و عقبی. در موش‌هایی که یک تزریق IP 2.4، 3.6 یا 6 میلی‌گرم بر متر مربع (به ترتیب 5، 8، یا 13 درصد دوز بالینی توصیه‌شده روزانه) در روزهای بارداری 9 تا 12 دریافت کردند، هیچ سمیت مادری مشاهده نشد. هنگامی که دسیتابین در روز نهم بارداری تزریق شد، هیچ جنین زنده ای در هیچ دوزی مشاهده نشد. کاهش قابل توجهی در بقای جنین و کاهش وزن جنین در دوزهای بیشتر از 6/3 میلی گرم بر مترمربع با تجویز دسیتابین در روز 10 بارداری مشاهده شد. افزایش بروز ناهنجاری های مهره ای و دنده ای در تمام سطوح دوز مشاهده شد و القای اگزوفتالمی، اگزونسفالی و 60 میلی گرم پام مشاهده شد. افزایش بروز نقایص جلوی انگشت در جنین در دوزهای بیشتر از 3.6 mg/m2 مشاهده شد. کاهش اندازه و استخوان سازی استخوان های بلند اندام جلویی و اندام عقبی در mg/m2 0/6 مشاهده شد. اثر دسیتابین بر رشد پس از تولد و ظرفیت تولیدمثلی در موش‌هایی که یک تزریق IP 3 میلی‌گرم بر متر مربع (تقریباً 7 درصد دوز بالینی توصیه‌شده روزانه) در روز 10 بارداری انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. وزن بدن مردان و زنان در معرض دسیتابین در رحم به طور قابل توجهی نسبت به گروه شاهد در تمام مقاطع زمانی پس از زایمان کاهش یافت. هیچ اثر ثابتی بر باروری مشاهده نشد که موش‌های ماده در معرض رحم با نرهای درمان‌نشده جفت‌شوند. ماده های درمان نشده جفت شده با نرهایی که در داخل رحم قرار گرفتند، باروری کاهش یافته را در سن 3 و 5 ماهگی نشان دادند (به ترتیب 36% و 0% میزان بارداری). مطالعات پیگیری نشان داد که درمان موش‌های باردار با دسیتابین در روز 10 بارداری با کاهش میزان بارداری ناشی از تأثیرات بر تولید اسپرم در نسل F1 همراه بود.

ایمنی و اثربخشی دسیتابین برای تزریق در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از مجموع تعداد بیمارانی که در کارآزمایی بالینی کنترل شده در معرض دسیتابین قرار گرفتند، 61 بیمار از 83 بیمار 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 21 بیمار از 83 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

دسیتابین یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی است. دسیتابین یک پودر ریز، سفید تا تقریباً سفید با فرمول مولکولی C 8 H 12 N 4 O 4 و وزن مولکولی 228.21 است. نام شیمیایی آن 4-amino-1-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H)-one است و دارای فرمول ساختاری زیر است: دسیتابین کمی در اتانول/آب (50/50)، متانول/آب (50/50) و متانول محلول است. کم محلول در آب و محلول در دی متیل سولفوکسید (DMSO). محصول دارویی پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید در ویال شیشه‌ای لوله‌ای بی‌رنگ 20 میلی‌لیتری با درپوش لاستیکی بروم بوتیل خاکستری و مهر و موم شده با مهر و موم آلومینیومی تاپ فلیپ آبی Baby. هر ویال حاوی 50 میلی گرم دسیتابین است. رقیق کننده محلول بی رنگ شفاف پر شده در ویال شیشه ای لوله ای بی رنگ 10 میلی لیتری با درپوش بروم بوتیل خاکستری که با مهر و موم آلومینیومی شفاف بر روی بالا بسته شده است. هر ویال حاوی 68 میلی گرم فسفات پتاسیم مونوبازیک، 11.6 میلی گرم هیدروکسید سدیم و 10 میلی لیتر آب تزریقی است. ساختار دسیتابین

12.1 مکانیسم اثر اعتقاد بر این است که دسیتابین اثرات ضد نئوپلاستیک خود را پس از فسفوریلاسیون و الحاق مستقیم به DNA و مهار DNA متیل ترانسفراز اعمال می کند و باعث هیپومتیلاسیون DNA و تمایز سلولی یا آپوپتوز می شود. دسیتابین متیلاسیون DNA را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند، که در غلظت هایی حاصل می شود که باعث سرکوب عمده سنتز DNA نمی شود. هیپومتیلاسیون ناشی از دسیتابین در سلول های نئوپلاستیک ممکن است عملکرد طبیعی ژن هایی را که برای کنترل تمایز و تکثیر سلولی حیاتی هستند، بازگرداند. در سلول‌هایی که به سرعت تقسیم می‌شوند، سمیت سلولی دسیتابین ممکن است به تشکیل ترکیب‌های افزایشی کووالانسی بین DNA متیل ترانسفراز و دسیتابین وارد شده در DNA نسبت داده شود. سلول های غیر تکثیر شونده نسبتاً به دسیتابین حساس نیستند.

12.2 فارماکودینامیک نشان داده شده است که دسیتابین هیپومتیلاسیون را هم در شرایط آزمایشگاهی و هم درون تنی القا می کند. با این حال، هیچ مطالعه ای در مورد هیپومتیلاسیون و پارامترهای فارماکوکینتیک ناشی از دسیتابین انجام نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) در بیماران مورد ارزیابی قرار گرفت. 11 بیمار 20 میلی گرم بر متر مربع را به مدت 1 ساعت به صورت داخل وریدی دریافت کردند (گزینه 2 درمان). 14 بیمار 15 میلی گرم بر متر مربع را طی 3 ساعت به صورت داخل وریدی دریافت کردند (گزینه 1 درمان). پارامترهای PK در جدول 3 نشان داده شده است. پروفایل غلظت-زمان پلاسما پس از قطع انفوزیون کاهش دو نمایی را نشان داد. ترخیص کالا از گمرک (CL) دسیتابین پس از درمان گزینه 2 بالاتر بود. با تکرار دوز، هیچ تجمع سیستمیک دسیتابین یا هیچ تغییری در پارامترهای PK وجود نداشت. تجزیه و تحلیل PK جمعیت (N=35) نشان داد که AUC تجمعی در هر چرخه برای گزینه 2 درمان 2.3 برابر کمتر از AUC تجمعی در هر چرخه پس از گزینه 1 درمان بود. جدول 3 میانگین (CV% یا 95% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک دسیتابین دوز C max (ng/mL) AUC 0-INF (ng·h/mL) T ½ (h) CL (L/h/m 2) AUC تجمعی (ng·h/mL) AUC تجمعی (ng·h/mL) N = 35 mg/mL AUC در هر سیکل 35 انفوزیون هر 8 ساعت به مدت 3 روز (گزینه 1) N=14 73.8 (66) 163 (62) 0.62 (49) 125 (53) 1332 (1010 تا 1730) 20 mg/m2 انفوزیون 1 ساعته روزانه به مدت 5 روز (1191 N7) (4191 N7) 0.54 (43) 210 (47) 570 (470 تا 700) راه دقیق حذف و سرنوشت متابولیک دسیتابین در انسان مشخص نیست. به نظر می رسد یکی از مسیرهای حذف دسیتابین، دآمیناسیون توسط سیتیدین دآمیناز است که عمدتاً در کبد و همچنین در گرانولوسیت ها، اپیتلیوم روده و خون کامل یافت می شود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اطلاعاتی در مورد استفاده از دسیتابین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اطلاعاتی در مورد استفاده از دسیتابین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وجود ندارد.

اعتقاد بر این است که دسیتابین پس از فسفوریلاسیون و الحاق مستقیم به DNA و مهار DNA متیل ترانسفراز، اثرات ضد نئوپلاستیک خود را اعمال می کند و باعث هیپومتیلاسیون DNA و تمایز سلولی یا آپوپتوز می شود. دسیتابین متیلاسیون DNA را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند، که در غلظت هایی حاصل می شود که باعث سرکوب عمده سنتز DNA نمی شود. هیپومتیلاسیون ناشی از دسیتابین در سلول های نئوپلاستیک ممکن است عملکرد طبیعی ژن هایی را که برای کنترل تمایز و تکثیر سلولی حیاتی هستند، بازگرداند. در سلول‌هایی که به سرعت تقسیم می‌شوند، سمیت سلولی دسیتابین ممکن است به تشکیل ترکیب‌های افزایشی کووالانسی بین DNA متیل ترانسفراز و دسیتابین وارد شده در DNA نسبت داده شود. سلول های غیر تکثیر شونده نسبتاً به دسیتابین حساس نیستند.

نشان داده شده است که دسیتابین هم در شرایط in vitro و هم in vivo باعث هیپومتیلاسیون می شود. با این حال، هیچ مطالعه ای در مورد هیپومتیلاسیون و پارامترهای فارماکوکینتیک ناشی از دسیتابین انجام نشده است.

پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) در بیماران مورد بررسی قرار گرفت. 11 بیمار 20 میلی گرم بر متر مربع را به مدت 1 ساعت به صورت داخل وریدی دریافت کردند (گزینه 2 درمان). 14 بیمار 15 میلی گرم بر متر مربع را طی 3 ساعت به صورت داخل وریدی دریافت کردند (گزینه 1 درمان). پارامترهای PK در جدول 3 نشان داده شده است. پروفایل غلظت-زمان پلاسما پس از قطع انفوزیون کاهش دو نمایی را نشان داد. ترخیص کالا از گمرک (CL) دسیتابین پس از درمان گزینه 2 بالاتر بود. با تکرار دوز، هیچ تجمع سیستمیک دسیتابین یا هیچ تغییری در پارامترهای PK وجود نداشت. تجزیه و تحلیل PK جمعیت (N=35) نشان داد که AUC تجمعی در هر چرخه برای گزینه 2 درمان 2.3 برابر کمتر از AUC تجمعی در هر چرخه پس از گزینه 1 درمان بود. جدول 3 میانگین (CV% یا 95% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک دسیتابین دوز C max (ng/mL) AUC 0-INF (ng·h/mL) T ½ (h) CL (L/h/m 2) AUC تجمعی (ng·h/mL) AUC تجمعی (ng·h/mL) N = 35 mg/mL AUC در هر سیکل 35 انفوزیون هر 8 ساعت به مدت 3 روز (گزینه 1) N=14 73.8 (66) 163 (62) 0.62 (49) 125 (53) 1332 (1010 تا 1730) 20 mg/m2 انفوزیون 1 ساعته روزانه به مدت 5 روز (1191 N7) (4191 N7) 0.54 (43) 210 (47) 570 (470 تا 700) راه دقیق حذف و سرنوشت متابولیک دسیتابین در انسان مشخص نیست. به نظر می رسد یکی از مسیرهای حذف دسیتابین، دآمیناسیون توسط سیتیدین دآمیناز است که عمدتاً در کبد و همچنین در گرانولوسیت ها، اپیتلیوم روده و خون کامل یافت می شود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اطلاعاتی در مورد استفاده از دسیتابین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اطلاعاتی در مورد استفاده از دسیتابین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وجود ندارد.

جهش زایی و اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با دسیتابین انجام نشده است. پتانسیل جهش زایی دسیتابین در چندین سیستم in vitro و in vivo مورد آزمایش قرار گرفت. دسیتابین فرکانس جهش را در سلول‌های لنفوم موش L5178Y افزایش داد و جهش‌ها در ژن Escherichia coli lac-I در DNA کولون موش‌های تحت درمان با دسیتابین تولید شد. دسیتابین باعث بازآرایی کروموزومی در لارو مگس میوه شد. در موش های نر تزریق IP 0.15، 0.3 یا 0.45 میلی گرم در متر مربع دسیتابین (تقریباً 0.3٪ تا 1٪ دوز بالینی توصیه شده) 3 بار در هفته به مدت 7 هفته، دسیتابین تأثیری بر بقا، افزایش وزن بدن یا اقدامات هماتولوژیک (هموگلوبین و گلبول های سفید) نداشت. وزن بیضه ها کاهش یافت، بافت شناسی غیرطبیعی مشاهده شد و کاهش قابل توجهی در تعداد اسپرم در دوزهای ≥ 0.3 mg/m2 مشاهده شد. در زنان جفت شده با مردان با دسیتابین 0.3 mg/m2 ≥، میزان بارداری کاهش یافت و از دست دادن قبل از لانه گزینی به طور قابل توجهی افزایش یافت.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار سرکوب عضلانی به بیماران در مورد خطر سرکوب میلوسکوپی توصیه کنید و هر گونه علائم عفونت، کم خونی یا خونریزی را در اسرع وقت به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. به بیماران در مورد نیاز به نظارت آزمایشگاهی توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین دریافت دسیتابین برای تزریق و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. به مردانی که شرکای زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید در حین دریافت درمان با دسیتابین تزریقی و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. شیردهی به زنان توصیه کنید هنگام دریافت دسیتابین تزریقی و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز از شیردهی خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. توزیع شده توسط: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Cranbury, NJ 08512 سازنده: Sun Pharmaceutical Ind. Ltd. Halol-Baroda Highway, Halol-389 350, Gujarat, India. ISS. 05/2020