دفراسیروکس

اضافه بار آهن تزریقی: دوز اولیه برای بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) بیش از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، 14 میلی گرم در کیلوگرم (محاسبه با نزدیکترین قرص کامل) یک بار در روز است. (2.1) سندرم های NTDT: دوز اولیه برای بیماران مبتلا به eGFR بیشتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع 7 میلی گرم در کیلوگرم (محاسبه با نزدیکترین قرص کامل) یک بار در روز است. (2.2) برای اطلاعات مربوط به نظارت، تجویز و کاهش دوز برای اختلال اندام، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.1، 2.2، 2.3، 2.4)

2.1 بار بیش از حد آهن تزریقی، درمان با دفراسیروکس تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که بیمار شواهدی از اضافه بار آهن تزریقی مزمن داشته باشد. شواهد باید شامل تزریق حداقل 100 میلی‌لیتر/کیلوگرم گلبول‌های قرمز پرشده (مثلاً حداقل 20 واحد گلبول قرمز پرشده برای یک فرد 40 کیلوگرمی یا بیشتر در افراد با وزن بیش از 40 کیلوگرم) و فریتین سرم به طور مداوم بیش از 1000 میکروگرم در لیتر باشد. قبل از شروع درمان یا افزایش دوز، ارزیابی کنید: سطح فریتین سرم عملکرد کلیوی پایه: کراتینین سرم را در دو نسخه بدست آورید (به دلیل تغییرات در اندازه گیری ها) نرخ تصفیه گلومرولی تخمینی (eGFR) را محاسبه کنید. از یک معادله پیش‌بینی مناسب برای بیماران بزرگسال (مانند CKD-EPI، روش MDRD) و در بیماران اطفال (مانند معادلات شوارتز) استفاده کنید. آنالیز ادرار و الکترولیت های سرم را برای ارزیابی عملکرد لوله های کلیوی دریافت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ترانس آمینازها و بیلی روبین سرم [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] معاینات اولیه شنوایی و چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شروع درمان: دوز اولیه توصیه شده دفراسیروکس برای بیماران 2 سال و بالاتر با eGFR بیشتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع 14 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن خوراکی، یک بار در روز است. دوزها (میلی گرم بر کیلوگرم در روز) را با نزدیکترین قرص کامل محاسبه کنید. تغییرات وزن بیماران اطفال در طول زمان باید هنگام محاسبه دوز در نظر گرفته شود. در طول درمان: فریتین سرم را به صورت ماهانه کنترل کنید و دوز دفراسیروکس را در صورت لزوم هر 3 تا 6 ماه یکبار بر اساس روند فریتین سرم تنظیم کنید. از حداقل دوز مؤثر برای دستیابی به روند کاهش فریتین استفاده کنید، دوز را در مراحل 3.5 یا 7 میلی گرم در کیلوگرم تنظیم کنید و متناسب با پاسخ و اهداف درمانی هر بیمار، تنظیم کنید. در بیمارانی که به اندازه کافی با دوزهای 21 میلی گرم در کیلوگرم کنترل نمی شوند (به عنوان مثال، سطح فریتین سرم به طور مداوم بالای 2500 میکروگرم در لیتر و روند کاهشی در طول زمان نشان نمی دهد)، ممکن است دوزهای تا 28 میلی گرم در کیلوگرم در نظر گرفته شود. دوزهای بالاتر از 28 میلی گرم در کیلوگرم توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. دوز را بر اساس سطح فریتین سرم تنظیم کنید اگر فریتین سرم در 2 ویزیت متوالی به کمتر از 1000 میکروگرم در لیتر رسید، کاهش دوز را در نظر بگیرید، به خصوص اگر دوز دفراسیروکس بیشتر از 17.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باشد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر فریتین سرم به کمتر از 500 میکروگرم در لیتر رسید، درمان دفراسیروکس را برای به حداقل رساندن خطر افزایش بیش از حد قطع کنید و به نظارت ماهانه ادامه دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ارزیابی نیاز به درمان مداوم شلات برای بیمارانی که شرایط آنها دیگر نیازی به تزریق خون منظم ندارد. از حداقل دوز موثر برای حفظ بار آهن در محدوده هدف استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. شمارش خون، عملکرد کبد، عملکرد کلیه و فریتین را ماهانه کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.4) مراجعه کنید]. دفراسیروکس را برای بیماران اطفال مبتلا به بیماری‌های حاد که می‌تواند باعث کاهش حجم از جمله استفراغ، اسهال یا کاهش طولانی‌مدت مصرف خوراکی شود، قطع کنید. زمانی که مصرف خوراکی و وضعیت حجم نرمال است، درمان را در صورت مناسب، بر اساس ارزیابی عملکرد کلیه، از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.2 اضافه بار آهن در سندرم های تالاسمی غیر وابسته به ترانسفوزیون، درمان با دفراسیروکس تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که بیمار مبتلا به سندرم NTDT دارای LIC حداقل 5 میلی گرم Fe/g dw و فریتین سرم بیش از 300 میکروگرم در لیتر باشد. قبل از شروع درمان، موارد زیر را بدست آورید: LIC با بیوپسی کبد یا با روش پاکسازی شده یا تایید شده توسط FDA برای شناسایی بیماران برای درمان با درمان با دفراسیروکس سطح فریتین سرم در حداقل 2 اندازه گیری به فاصله 1 ماه [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] عملکرد کلیوی پایه: کراتینین سرم را به صورت تکراری دریافت کنید (به دلیل تغییرات محاسبه شده در میزان فیلتراسیون محاسبه شده) (eGFR). از یک معادله پیش‌بینی مناسب برای بیماران بزرگسال (مانند CKD-EPI، روش MDRD) و در بیماران اطفال (مانند معادلات شوارتز) استفاده کنید. آنالیز ادرار و الکترولیت های سرم را برای ارزیابی عملکرد لوله های کلیوی دریافت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ترانس آمینازها و بیلی روبین سرم [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] معاینات اولیه شنوایی و چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شروع درمان: دوز اولیه توصیه شده دفراسیروکس با m.6/m3/m3 بالاتر از eG1. 2 7 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به صورت خوراکی یک بار در روز است. دوزها (میلی گرم بر کیلوگرم در روز) را با نزدیکترین قرص کامل محاسبه کنید. اگر LIC پایه بیشتر از 15 میلی گرم Fe/g dw باشد، پس از 4 هفته دوز را به mg/kg/day 14 افزایش دهید. در طول درمان: برای ارزیابی پاسخ بیمار به درمان و به حداقل رساندن خطر بیش از حد، فریتین سرم را به صورت ماهانه کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هنگامی که فریتین سرم کمتر از 300 میکروگرم در لیتر است، درمان را قطع کنید و برای تعیین اینکه آیا LIC به کمتر از 3 میلی گرم Fe/g dw کاهش یافته است، یک LIC بگیرید. از حداقل دوز موثر برای رسیدن به روند کاهش فریتین استفاده کنید. هر 6 ماه یکبار LIC را مانیتور کنید. پس از 6 ماه درمان، اگر LIC بیشتر از 7 میلی گرم آهن بر گرم در روز باقی بماند، دوز دفراسیروکس را تا حداکثر 14 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش دهید. از حداکثر mg/kg/day 14 تجاوز نکنید. اگر پس از 6 ماه درمان، LIC 3 تا 7 میلی گرم آهن بر گرم در روز بود، درمان با دفراسیروکس را با حداکثر 7 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ادامه دهید. هنگامی که LIC کمتر از 3 میلی گرم Fe/g dw است، درمان با دفراسیروکس را قطع کنید و به نظارت بر LIC ادامه دهید. شمارش خون، عملکرد کبد، عملکرد کلیه و فریتین را ماهانه کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.4) مراجعه کنید]. فرکانس نظارت را برای بیماران اطفال که بیماری حاد دارند، که می تواند باعث کاهش حجم، مانند استفراغ، اسهال، یا کاهش طولانی مدت خوراکی شود، افزایش دهید. قطع دوز را تا زمانی که مصرف خوراکی و وضعیت حجم نرمال شود در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. هنگامی که LIC دوباره به بیش از 5 میلی گرم Fe/g dw افزایش یافت، درمان را دوباره شروع کنید.

2.3 تجویز قرص دفراسیروکس را یک بار در روز همراه با آب یا مایعات دیگر، ترجیحاً در ساعت معینی هر روز قورت دهید. قرص دفراسیروکس را با معده خالی یا با یک وعده غذایی سبک (حاوی کمتر از 7 درصد چربی و تقریباً 250 کالری) مصرف کنید. نمونه‌هایی از وعده‌های غذایی سبک عبارتند از 1 مافین انگلیسی گندم کامل، 1 بسته ژله (0.5 اونس) و شیر بدون چربی (8 اونس مایع) یا یک ساندویچ بوقلمون (2 اونس بوقلمون روی نان گندم کامل با کاهو، گوجه فرنگی و 1 بسته خردل). قرص دفراسیروکس را با محصولات ضد اسید حاوی آلومینیوم مصرف نکنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که در بلع کامل قرص ها مشکل دارند، قرص دفراسیروکس ممکن است بلافاصله قبل از مصرف خرد شده و با غذاهای نرم (مانند ماست یا سس سیب) مخلوط شود و به صورت خوراکی تجویز شود. برای خرد کردن یک قرص 90 میلی گرمی باید از سنگ شکن های تجاری با سطوح دندانه دار اجتناب کرد. دوز باید بلافاصله و به طور کامل مصرف شود و برای استفاده در آینده ذخیره نشود. برای بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان کیلاسیون با قرص Exjade برای سوسپانسیون خوراکی و تبدیل به دفراسیروکس هستند، دوز باید حدود 30٪ کمتر باشد و به نزدیکترین قرص کامل گرد شود. جدول زیر اطلاعات بیشتری در مورد تبدیل دوز به قرص دفراسیروکس ارائه می دهد. قرص EXJADE برای سوسپانسیون خوراکی قرص دفراسیروکس بیش از حد آهن وابسته به انتقال خون دوز شروع 20 میلی گرم / کیلوگرم / روز 14 میلی گرم / کیلوگرم / روز افزایش تیتراسیون 5-10 میلی گرم / کیلوگرم 3.5-7 میلی گرم / کیلوگرم حداکثر دوز 40 میلی گرم / کیلوگرم / mg/kg / روز 2 سندرم های تالاسمی دوز شروع mg/kg 10 mg/kg/day 7 mg/kg/day افزایش تیتراسیون 5-10 mg/kg 3.5-7 mg/kg حداکثر دوز 20 mg/kg/day 14 mg/kg/day 2.4 مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی اولیه کبدی یا کلیوی بیماران با نارسایی اولیه کبدی اختلال خفیف (Child-Pugh A) کبدی: هیچ تنظیم دوز لازم نیست. نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B): دوز اولیه را تا 50 درصد کاهش دهید. نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C): از قرص دفراسیروکس خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ابتدایی در بیماران بزرگسال یا کودکان با eGFR کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع از دفراسیروکس استفاده نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (eGFR 40-60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، دوز اولیه را تا 50٪ کاهش دهید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در بیماران کودکان مبتلا به eGFR بین 40 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع احتیاط کنید. در صورت نیاز به درمان، از حداقل دوز موثر استفاده کنید و عملکرد کلیه را مرتباً کنترل کنید. تیتراژ دوز را بر اساس بهبود آسیب کلیوی فردی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.5 تغییر دوز برای کاهش عملکرد کلیه در حین استفاده از دفراسیروکس دفراسیروکس در بیماران با eGFR کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف مراجعه کنید (4)] برای کاهش عملکرد کلیه در حین دریافت دفراسیروکس، به شرح زیر: اضافه بار آهن انتقالی بزرگسالان: اگر کراتینین سرم 33 درصد یا بیشتر از میانگین اندازه گیری پایه افزایش یافت، کراتینین سرم را در عرض 1 هفته تکرار کنید و اگر باز هم 33 درصد یا بیشتر افزایش یافت، دوز را 7 میلی گرم در کیلوگرم کاهش دهید. بیماران اطفال (سنین 2 تا 17 سال): اگر eGFR بیش از 33 درصد کمتر از میانگین اندازه‌گیری پایه کاهش یافت، دوز را به میزان 7 میلی‌گرم در کیلوگرم کاهش دهید و eGFR را در عرض 1 هفته تکرار کنید. زمانی که مصرف خوراکی و وضعیت حجم طبیعی است، درمان را در صورت مناسب، بر اساس ارزیابی عملکرد کلیه از سر بگیرید. از مصرف سایر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در شرایط کاهش عملکرد کلیه، پروفایل خطر فایده مصرف مداوم دفراسیروکس را ارزیابی کنید. از حداقل دوز موثر دفراسیروکس استفاده کنید و با ارزیابی عملکرد لوله ای و گلومرولی، عملکرد کلیه را بیشتر کنترل کنید. دوز را بر اساس آسیب کلیوی تعیین کنید. کاهش یا قطع دوز و درمان های کمتر نفروتوکسیک را تا بهبود عملکرد کلیه در نظر بگیرید. اگر علائم آسیب توبولی کلیوی یا گلومرولی در حضور عوامل خطر دیگر مانند کاهش حجم رخ دهد، دفراسیروکس را کاهش داده یا قطع کنید تا از آسیب شدید و غیرقابل برگشت کلیوی جلوگیری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. همه بیماران (بدون در نظر گرفتن سن): درمان eGFR کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سندرم‌های تالاسمی غیروابسته به ترانسفوزیون بزرگسالان: اگر کراتینین سرم 33 درصد یا بیشتر از میانگین اندازه‌گیری پایه افزایش یافت، کراتینین سرم را در عرض 1 هفته تکرار کنید، و اگر همچنان 33 درصد یا بیشتر افزایش داشت، اگر دوز 3.5 میلی‌گرم در کیلوگرم است، درمان را قطع کنید، یا اگر دوز 3.5 میلی‌گرم در هر کیلوگرم است، 4 درصد کاهش دهید. بیماران اطفال (سنین 10 تا 17 سال): اگر eGFR بیش از 33 درصد کمتر از میانگین اندازه گیری پایه کاهش یافت، دوز را به میزان 3.5 میلی گرم در کیلوگرم کاهش دهید و eGFR را در عرض 1 هفته تکرار کنید. دفعات نظارت را برای بیماران اطفال که دارای بیماری های حاد هستند، افزایش دهید، که می تواند باعث کاهش حجم شود، مانند استفراغ، اسهال، یا کاهش طولانی مدت مصرف خوراکی. قطع دوز را تا زمانی که مصرف خوراکی و وضعیت حجم طبیعی باشد در نظر بگیرید. از مصرف سایر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در شرایط کاهش عملکرد کلیه، پروفایل خطر فایده مصرف مداوم دفراسیروکس را ارزیابی کنید. از حداقل دوز موثر دفراسیروکس استفاده کنید و با ارزیابی عملکرد لوله ای و گلومرولی، عملکرد کلیه را بیشتر کنترل کنید. دوز را بر اساس آسیب کلیوی تعیین کنید. کاهش یا قطع دوز و درمان های کمتر نفروتوکسیک را تا بهبود عملکرد کلیه در نظر بگیرید. اگر علائم آسیب توبولی کلیوی یا گلومرولی در حضور عوامل خطر دیگر مانند کاهش حجم رخ دهد، دفراسیروکس را کاهش داده یا قطع کنید تا از آسیب شدید و غیرقابل برگشت کلیوی جلوگیری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. همه بیماران (بدون در نظر گرفتن سن): درمان را برای eGFR کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

2.6 تغییرات دوز بر اساس داروهای همزمان القاء کننده های UDP-glucuronosyltransferases (UGT) استفاده همزمان از القا کننده های UGT باعث کاهش مواجهه سیستمیک می شود. از مصرف همزمان القا کننده های قوی UGT (مانند ریفامپیسین، فنی توئین، فنوباربیتال، ریتوناویر) خودداری کنید. اگر باید قرص دفراسیروکس را با یک القاء کننده قوی UGT تجویز کنید، دوز اولیه را تا 50% افزایش دهید و سطوح فریتین سرم و پاسخ های بالینی را برای اصلاح بیشتر دوز کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2)، تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. تسکین دهنده های اسیدهای صفراوی مصرف همزمان داروهای تسکین دهنده اسیدهای صفراوی باعث کاهش مواجهه سیستمیک می شود. از مصرف همزمان داروهای جداکننده اسیدهای صفراوی (مانند کلستیرامین، کولسولام، کلستیپول) خودداری کنید. اگر باید قرص دفراسیروکس را همراه با جداکننده اسید صفراوی تجویز کنید، دوز اولیه را تا 50% افزایش دهید و سطوح فریتین سرم و پاسخ های بالینی را برای اصلاح بیشتر دوز کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2)، تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آسیب حاد کلیه: قبل از شروع درمان، کراتینین سرم را در دو نسخه اندازه گیری کنید. عملکرد کلیه را در طول درمان با دفراسیروکس کنترل کنید و دوز را کاهش دهید یا درمان را برای سمیت قطع کنید. (2.1، 2.4، 5.1) سمیت کبدی: عملکرد کبد را کنترل کنید. کاهش دوز یا قطع درمان برای سمیت. (5.2) خونریزی، زخم و تحریک گوارشی کشنده و غیرکشنده: ممکن است خطر در بیمارانی که دفراسیروکس را همراه با داروهایی که پتانسیل زخم زایی یا خونریزی دارند مصرف می کنند بیشتر باشد. (5.3) سرکوب مغز استخوان: نوتروپنی، آگرانولوسیتوز، تشدید آنمی، و ترومبوسیتوپنی، از جمله حوادث کشنده. کنترل شمارش خون در طول درمان با دفراسیروکس. قطع درمان برای سمیت (5.4) خطر مسمومیت مرتبط با سن: بیماران مسن و کودکان را از نظر مسمومیت از نزدیک تحت نظر بگیرید. ( 5.5 ) واکنش های حساسیت بیش از حد: برای واکنش های شدید دفراسیروکس را قطع کنید و مداخله پزشکی را انجام دهید. (5.7) واکنش‌های پوستی شدید از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): دفراسیروکس را قطع کنید. (5.8)

5.1 آسیب حاد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی که نیاز به دیالیز و مسمومیت لوله کلیوی از جمله سندرم فانکونی دارد دفراسیروکس در بیماران با eGFR کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد. در بیماران کودکان مبتلا به eGFR بین 40 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع احتیاط کنید. در صورت نیاز به درمان، از حداقل دوز موثر استفاده کنید و عملکرد کلیه را مرتباً کنترل کنید. تیتراژ دوز را بر اساس بهبود آسیب کلیوی فردی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (eGFR 40-60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، دوز شروع را تا 50 درصد کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید]. دفراسیروکس می تواند باعث آسیب حاد کلیه از جمله نارسایی کلیوی شود که نیاز به دیالیز دارد که منجر به عواقب کشنده شده است. بر اساس تجارب پس از بازاریابی، اکثر مرگ و میرها در بیماران مبتلا به چند بیماری همراه و در مراحل پیشرفته اختلالات خونی رخ داده است. در کارآزمایی‌های بالینی، بزرگسالان و بیماران تحت درمان با دفراسیروکس کودکان بدون بیماری کلیوی از قبل، افزایش خفیف و غیر پیشرونده وابسته به دوز را در کراتینین سرم و پروتئینوری تجربه کردند. بیماری کلیوی از قبل وجود داشته و مصرف همزمان سایر داروهای نفروتوکسیک ممکن است خطر آسیب حاد کلیه را در بیماران بزرگسال و کودکان افزایش دهد. بیماری های حاد مرتبط با کاهش حجم و افزایش بیش از حد ممکن است خطر آسیب حاد کلیه را در بیماران اطفال افزایش دهد. در بیماران اطفال، کاهش اندک در eGFR می‌تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دفراسیروکس شود، به‌ویژه در بیماران جوان‌تر با سطح بدن معمولی بیماران کمتر از 7 سال. این می تواند منجر به چرخه بدتر شدن عملکرد کلیه و افزایش بیشتر قرار گرفتن در معرض Exjade شود، مگر اینکه دوز کاهش یابد یا قطع شود. سمیت توبولار کلیوی، از جمله سندرم فانکونی اکتسابی، در بیماران تحت درمان با دفراسیروکس گزارش شده است، که بیشتر در بیماران کودکان مبتلا به بتا تالاسمی و سطح فریتین سرم کمتر از 1500 میکروگرم در لیتر است. 8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]. قبل از شروع درمان یا افزایش دوز، عملکرد گلومرولی و لوله‌ای کلیه را ارزیابی کنید. از معادلات پیش‌بینی معتبر برای استفاده در بیماران بزرگسال و کودکان برای تخمین GFR استفاده کنید. الکترولیت های سرم و آنالیز ادرار را در همه بیماران برای ارزیابی عملکرد لوله های کلیوی دریافت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. همه بیماران را از نظر تغییرات در eGFR و سمیت توبولار کلیوی به صورت هفتگی در طول ماه اول پس از شروع یا اصلاح درمان و حداقل ماهانه پس از آن تحت نظر بگیرید. در صورت بروز ناهنجاری در سطوح نشانگرهای عملکرد توبولار کلیه و/یا همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، ممکن است کاهش یا قطع دوز در نظر گرفته شود. فریتین سرم را به صورت ماهانه کنترل کنید تا از نظر وجود بیش از حد مجاز بررسی شود. از حداقل دوز برای ایجاد و حفظ بار آهن کم استفاده کنید. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی قبلی یا کاهش عملکرد کلیه، عملکرد کلیه را بیشتر کنترل کنید. در بیماران اطفال، دفراسیروکس را در طول بیماری‌های حاد قطع کنید، که می‌تواند باعث کاهش حجم مانند استفراغ، اسهال یا کاهش طولانی‌مدت مصرف خوراکی شود و عملکرد کلیوی را بیشتر کنترل کنید. برای جلوگیری از آسیب کلیوی، کمبود مایعات را به سرعت اصلاح کنید. زمانی که مصرف خوراکی و وضعیت حجم نرمال است، درمان را در صورت مناسب، بر اساس ارزیابی عملکرد کلیه، از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، عوارض جانبی (6.1، 6.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.2 مسمومیت کبدی و نارسایی دفراسیروکس می تواند باعث آسیب کبدی شود که در برخی بیماران کشنده است. در مطالعه 1، 4 بیمار (3/1%) دفراسیروکس را به دلیل سمیت کبدی (هپاتیت ناشی از دارو در 2 بیمار و افزایش ترانس آمینازهای سرم در 2 بیمار دیگر) قطع کردند. به نظر می رسد مسمومیت کبدی در بیماران بالای 55 سال شایع تر باشد. نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری‌های همراه قابل توجه، از جمله سیروز کبدی و نارسایی چند عضوی، شایع‌تر بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آسیب و نارسایی حاد کبد، از جمله پیامدهای کشنده، در کودکان تحت درمان با دفراسیروکس رخ داده است. نارسایی کبد در ارتباط با آسیب حاد کلیه در بیماران اطفال در معرض خطر بیش از حد در طی یک رویداد کاهش حجم رخ داد. در صورت مشکوک شدن به آسیب حاد کبدی یا آسیب حاد کلیه و در حین کاهش حجم، درمان دفراسیروکس را قطع کنید. در بیماران اطفال که دفراسیروکس را در محدوده mg/kg/day 28-14 دریافت می‌کنند و زمانی که بار آهن به حالت طبیعی نزدیک می‌شود، عملکرد کبد و کلیه را بیشتر کنترل کنید. از حداقل دوز موثر برای دستیابی و حفظ بار آهن کم استفاده کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ترانس آمینازها [آسپارتات ترانس آمیناز (AST) و آلانین ترانس آمیناز (ALT)] و بیلی روبین را در همه بیماران قبل از شروع درمان و هر 2 هفته در ماه اول و حداقل ماهانه پس از آن اندازه گیری کنید. تغییرات دوز یا قطع درمان را برای افزایش شدید یا مداوم در نظر بگیرید. از مصرف دفراسیروکس در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) خودداری کنید. دوز شروع را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) ممکن است در معرض خطر بیشتری برای سمیت کبدی باشند.

5.3 زخم گوارشی (GI)، خونریزی و سوراخ شدن خونریزی گوارشی، از جمله مرگ و میر، به ویژه در بیماران مسن که بدخیمی های خونی پیشرفته و/یا تعداد پلاکت پایین داشتند، گزارش شده است. تحریک گوارشی فوقانی غیر کشنده، زخم و خونریزی در بیمارانی از جمله کودکان و نوجوانان که دفراسیروکس دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی را در طول درمان با دفراسیروکس بررسی کنید و در صورت مشکوک شدن به یک واکنش جانبی جدی دستگاه گوارش، به سرعت ارزیابی و درمان تکمیلی را آغاز کنید. خطر خونریزی دستگاه گوارش ممکن است هنگام تجویز دفراسیروکس همراه با داروهایی که پتانسیل زخم زایی یا خونریزی دارند، مانند داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، کورتیکواستروئیدها، بیس فسفونات های خوراکی یا ضد انعقادها افزایش یابد. گزارش هایی از زخم های پیچیده با سوراخ شدن دستگاه گوارش (شامل عواقب کشنده) گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.4 سرکوب مغز استخوان نوتروپنی، آگرانولوسیتوز، تشدید کم خونی، و ترومبوسیتوپنی، از جمله حوادث کشنده، در بیماران تحت درمان با دفراسیروکس گزارش شده است. اختلالات هماتولوژیک از قبل موجود ممکن است این خطر را افزایش دهد. کنترل شمارش خون در همه بیماران. درمان با دفراسیروکس را در بیماران مبتلا به سیتوپنی تا زمانی که علت سیتوپنی مشخص نشده است، قطع کنید. دفراسیروکس در بیماران با تعداد پلاکت کمتر از 50 × 10 9 در لیتر منع مصرف دارد.

5.5 خطر مسمومیت مرتبط با سن بیماران مسن دفراسیروکس با عوارض جانبی جدی و کشنده در محیط پس از فروش در میان بزرگسالان، عمدتاً در بیماران مسن همراه بوده است. بیماران مسن تحت درمان با دفراسیروکس را بیشتر از نظر مسمومیت کنترل کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال دفراسیروکس با عوارض جانبی جدی و کشنده در بیماران اطفال در شرایط پس از فروش همراه بوده است. این رویدادها اغلب با کاهش حجم یا با ادامه دوزهای Exjade در محدوده 20-40 mg/kg/day معادل 14-28 mg/kg/day deferasirox در زمانی که بار آهن بدن نزدیک می شد یا در محدوده طبیعی بود، همراه بود. دفراسیروکس را در بیمارانی که کاهش حجم دارند قطع کنید و زمانی که عملکرد کلیه و حجم مایع طبیعی شد، دفراسیروکس را از سر بگیرید. عملکرد کبد و کلیه را در طول کاهش حجم و در بیمارانی که دفراسیروکس در محدوده mg/kg/day 14-28 دریافت می‌کنند، زمانی که بار آهن به محدوده طبیعی نزدیک می‌شود، بیشتر کنترل کنید. از حداقل دوز مؤثر برای دستیابی و حفظ بار آهن کم استفاده کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.6 Overchelation برای بیماران مبتلا به اضافه بار آهن تزریقی، فریتین سرم را به صورت ماهانه اندازه گیری کنید تا پاسخ بیمار به درمان را ارزیابی کنید و خطر بیش از حد خون را به حداقل برسانید. تجزیه و تحلیل بیماران اطفال تحت درمان با Exjade در کارآزمایی‌های بالینی تلفیقی (n = 158)، نرخ بالاتری از عوارض جانبی کلیوی را در بین بیمارانی که دوزهای بیشتر از mg/kg/day 25 معادل 17.5 mg/kg/day deferasirox دریافت می‌کردند، نشان داد، در حالی که مقادیر فریتین سرم آن‌ها کمتر از mcg/00 بود. کاهش دوز یا نظارت دقیق تر بر عملکرد کلیه و کبد و سطح فریتین سرم در این دوره ها را در نظر بگیرید. از حداقل دوز موثر برای حفظ بار کم آهن استفاده کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. اگر فریتین سرم در 2 ویزیت متوالی به کمتر از 1000 میکروگرم در لیتر رسید، کاهش دوز را در نظر بگیرید، به خصوص اگر دوز دفراسیروکس بیش از 17.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باشد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر فریتین سرم کمتر از 500 میکروگرم در لیتر باشد، درمان با دفراسیروکس را قطع کرده و به نظارت ماهانه ادامه دهید. ارزیابی نیاز به شلیت مداوم برای بیمارانی که شرایط آنها نیازی به تزریق خون منظم ندارد. از حداقل دوز موثر برای حفظ بار آهن در محدوده هدف استفاده کنید. تداوم تجویز دفراسیروکس در محدوده 14 تا 28 میلی گرم/کیلوگرم در روز، زمانی که بار آهن بدن نزدیک می شود یا در محدوده طبیعی قرار دارد، می تواند منجر به واکنش های جانبی تهدید کننده زندگی شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. برای بیماران مبتلا به NTDT، LIC را با بیوپسی کبد یا با استفاده از روش تایید شده یا تایید شده توسط FDA برای نظارت بر بیماران دریافت کننده دفراسیروکس هر 6 ماه پس از درمان اندازه گیری کنید. هنگامی که LIC کمتر از 3 میلی گرم Fe/g dw است، مصرف دفراسیروکس را قطع کنید. فریتین سرم را به صورت ماهانه اندازه گیری کنید، و اگر فریتین سرم کمتر از 300 میکروگرم در لیتر باشد، دفراسیروکس را قطع کنید و یک LIC تاییدی دریافت کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

5.7 حساسیت مفرط دفراسیروکس ممکن است باعث واکنش‌های حساسیت مفرط جدی (مانند آنافیلاکسی و آنژیوادم) شود که شروع واکنش معمولاً در ماه اول درمان رخ می‌دهد [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اگر واکنش ها شدید هستند، دفراسیروکس را قطع کرده و مداخله پزشکی مناسب را انجام دهید. دفراسیروکس در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به فرآورده های دفراسیروکس منع مصرف دارد و در بیمارانی که به دلیل خطر شوک آنافیلاکتیک، واکنش های حساسیتی قبلی را روی فرآورده های دفراسیروکس تجربه کرده اند، نباید مجدداً تجویز شود.

5.8 واکنش‌های شدید پوستی واکنش‌های جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) که می‌توانند تهدیدکننده زندگی یا کشنده باشند، در طول درمان deferasir گزارش شده‌اند. 6.2)]. مواردی از اریتم مولتی فرم مشاهده شده است. علائم و نشانه‌های واکنش‌های پوستی شدید را به بیماران توصیه کنید و به دقت تحت نظر قرار دهید. در صورت مشکوک شدن به هر گونه واکنش شدید پوستی، فوراً دفراسیروکس را قطع کنید و از تجویز مجدد دفراسیروکس خودداری کنید.

5.9 بثورات پوستی ممکن است در طول درمان با دفراسیروکس بثورات ایجاد شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برای بثورات با شدت خفیف تا متوسط، دفراسیروکس ممکن است بدون تنظیم دوز ادامه یابد، زیرا بثورات اغلب خود به خود برطرف می شوند. در موارد شدید، درمان با دفراسیروکس را قطع کنید. تزریق مجدد با دوز کمتر با تشدید ممکن است پس از رفع بثورات در نظر گرفته شود.

5.10 ناهنجاری های شنوایی و چشمی اختلالات شنوایی (کاهش شنوایی با فرکانس بالا، کاهش شنوایی) و اختلالات چشمی (کدری عدسی، آب مروارید، افزایش فشار داخل چشم، و اختلالات شبکیه چشم) با فرکانس کمتر از 1٪ با درمان دفراسیروکس در مطالعات بالینی گزارش شده است. هنگامی که فریتین سرم کمتر از 1000 میکروگرم در لیتر بود، فراوانی عوارض جانبی شنوایی در میان بیماران اطفال افزایش یافت که دوزهای Exjade بیش از 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز معادل 17.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دفراسیروکس دریافت کردند. قبل از شروع درمان با دفراسیروکس و پس از آن در فواصل منظم (هر 12 ماه) آزمایش شنوایی و چشم (شامل معاینه لامپ اسلیت و فوندوسکوپی متسع) انجام دهید. اگر اختلالی مشاهده شد، بیشتر نظارت کنید. کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید.

واکنش‌های جانبی مهم بالینی زیر نیز در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: آسیب حاد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی که نیاز به دیالیز دارد، و مسمومیت لوله کلیوی شامل سندرم فانکونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، (5.6)] مسمومیت و نارسایی کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی، . [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سرکوب مغز استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] حساسیت بیش از حد [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.7)] واکنش‌های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] راش پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]] ناهنجاری‌های شنوایی و چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید. 5٪ عوارض جانبی عبارتند از اسهال، استفراغ، تهوع، درد شکم، بثورات پوستی و افزایش کراتینین سرم در بیماران تحت درمان با دفراسیروکس با سندرم های NTDT، شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 5٪) اسهال، بثورات پوستی و حالت تهوع است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Xiromed، LLC تماس بگیرید. در 1-844-XIROMED (1-844-947-6633) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. دفراسیروکس در کارآزمایی‌های داوطلب سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در حال حاضر هیچ اطلاعات بالینی در مورد بیماران مبتلا به قرص دفراسیروکس وجود ندارد. دفراسیروکس حاوی همان ماده فعال قرص Exjade (دفراسیروکس) برای سوسپانسیون خوراکی است. عوارض جانبی زیر با قرص Exjade برای سوسپانسیون خوراکی گزارش شده است. در مجموع 700 بیمار بزرگسال و اطفال به مدت 48 هفته تحت درمان با دفراسیروکس قرار گرفتند. این افراد شامل 469 بیمار مبتلا به بتا تالاسمی، 99 با کم خونی های نادر و 132 مبتلا به بیماری سلول داسی شکل بودند. از این تعداد 45 درصد مرد، 70 درصد قفقازی و 292 بیمار کمتر از 16 سال سن داشتند. در جمعیت داسی شکل، 89 درصد بیماران سیاه پوست بودند. میانگین مدت درمان در بیماران سلول داسی شکل 51 هفته بود. از 700 بیمار تحت درمان، 469 نفر (403 تالاسمی بتا و 66 کم خونی نادر) به پروتکل های بالینی اصلی اضافه شدند. در مطالعات گسترش مداوم، میانگین مدت درمان 88 تا 205 هفته بود. ششصد و بیست و هفت (627) بیمار مبتلا به سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) در 5 کارآزمایی کنترل نشده ثبت نام کردند. این مطالعات از 1 تا 5 سال متغیر بودند. نرخ قطع در بین مطالعات در سال اول 46٪ (عوارض جانبی (AEs) 20٪، انصراف از رضایت 10٪، مرگ 8٪، بقیه 4٪، ناهنجاری های آزمایشگاهی 3٪ و عدم کارایی 1٪ بود. از بین 47 بیمار شرکت‌کننده در مطالعه به مدت 5 سال، 10 نفر در پایان مطالعه تحت دفراسیروکس باقی ماندند. جدول 1 واکنش های جانبی را نشان می دهد که در بیش از 5 درصد از بیماران بتا تالاسمی تحت درمان با دفراسیروکس (مطالعه 1)، بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل (مطالعه 3) و بیماران مبتلا به MDS (مجموعه MDS) رخ می دهد. درد شکمی، تهوع، استفراغ، اسهال، بثورات پوستی و افزایش کراتینین سرم شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده با مشکوک بودن به دفراسیروکس بودند. علائم گوارشی، افزایش کراتینین سرم و بثورات پوستی وابسته به دوز بودند. جدول 1. واکنش‌های نامطلوب در > 5 درصد از بیماران تحت درمان با دفراسیروکس در مطالعه 1، مطالعه 3، و مطالعه 3 گروه MDS (بتا تالاسمی) مطالعه 3 (بیماری سلول داسی شکل) واکنش‌های نامطلوب MDS Pool Deferasirox N = 296 Deferasirox N = 296 Deferoxasine (n%) N = 132 n (%) دفروکسامین N = 63 n (%) دفراسیروکس N = 627 n (%) درد شکم b 63 (21) 41 (14) 37 (28) 9 (14) 145 (23) اسهال 35 (12) 21 ( 26 (20) 3 (5) 297 (47) کراتینین افزایش یافته c 33 (11) 0 (0) 9 (7) 0 89 (14) تهوع 31 (11) 14 (5) 30 (23) 7 (11) 161 (26) (26) (8) (8) (110) 3 10 (16) 83 (13) راش 25 (8) 9 (3) 14 (11) 3 (5) 83 (13) مخفف: MDS، سندرم میلودیسپلاستیک. a فراوانی واکنش های جانبی بر اساس AE های گزارش شده بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه است. b شامل «درد شکم»، «درد شکم در پایین» و «درد شکم بالا» است. c شامل «کراتینین خون افزایش یافته» و «کراتینین خون غیر طبیعی» است. همچنین جدول 2 را ببینید. در مطالعه 1، در مجموع 113 (38%) بیمار تحت درمان با دفراسیروکس، در 2 نوبت جداگانه (جدول 2) افزایش کراتینین سرم بیش از 33% بالاتر از سطح پایه داشتند (جدول 2) و 25 بیمار (8%) نیاز به کاهش دوز داشتند. به نظر می رسد که افزایش کراتینین سرم مربوط به دوز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در این مطالعه، 17 (6%) بیمار تحت درمان با دفراسیروکس، در 2 ویزیت متوالی، افزایش سطح گلوتامیک-پیروویک ترانس آمیناز (SGPT)/ALT سرم را بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN) نشان دادند. از این تعداد، 2 بیمار هپاتیت ناشی از دارو را با بیوپسی کبد ثابت کرده بودند و هر دو درمان دفراسیروکس را قطع کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. 2 بیمار دیگر که افزایش SGPT/ALT بیش از 5 برابر ULN نداشتند، دفراسیروکس را به دلیل افزایش SGPT/ALT قطع کردند. به نظر نمی رسد افزایش ترانس آمینازها مرتبط با دوز باشد. واکنش‌های جانبی که منجر به قطع شد شامل تست‌های غیرطبیعی عملکرد کبد (2 بیمار) و هپاتیت ناشی از دارو (2 بیمار)، بثورات پوستی، گلیکوزوری/پروتئینوری، پورپورای هنوخ شونلاین، بیش‌فعالی/بی‌خوابی، تب دارویی و آب مروارید (هر کدام 1 بیمار) بود. در مطالعه 3، در مجموع 48 (36%) بیمار تحت درمان با دفراسیروکس، افزایش کراتینین سرم بیش از 33 درصد بالاتر از سطح پایه در 2 نوبت جداگانه داشتند (جدول 2) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. از بیمارانی که افزایش کراتینین را در مطالعه 3 تجربه کردند، 8 بیمار تحت درمان با دفراسیروکس نیاز به کاهش دوز داشتند. در این مطالعه، 5 بیمار در گروه دفراسیروکس افزایش سطح SGPT/ALT را بیش از 5 برابر ULN در 2 ویزیت متوالی نشان دادند و 1 بیمار متعاقباً دفراسیروکس را برای همیشه قطع کرد. چهار بیمار دیگر به دلیل عوارض جانبی مشکوک به ارتباط با داروی مورد مطالعه، از جمله اسهال، پانکراتیت همراه با سنگ کیسه صفرا، سل غیر معمول و بثورات پوستی، درمان را قطع کردند. در مجموعه MDS، در سال اول، در مجموع 229 (37%) بیمار تحت درمان با دفراسیروکس، افزایش کراتینین سرم بیش از 33% بالاتر از سطح پایه در 2 نوبت متوالی داشتند (جدول 2) و 8 بیمار (3.5%) برای همیشه درمان را قطع کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5). در مجموع 5 بیمار (0.8٪) سطوح SGPT/ALT بیش از 5 برابر ULN در 2 ویزیت متوالی ایجاد کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد شامل افزایش کراتینین سرم، اسهال، تهوع، بثورات پوستی و استفراغ بود. مرگ در سال اول در 52 (8%) از بیماران گزارش شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 2. تعداد (%) بیماران با افزایش کراتینین سرم یا SGPT/ALT در مطالعه 1، مطالعه 3، و MDS مطالعه 1 (بتا تالاسمی) مطالعه 3 (بیماری سلول داسی) MDS Pool Laboratory Parameter Deferasirox N = 296 n Deferasirox N = 296 namine (Deferasirox) 132 n (%) دفروکسامین N = 63 n (%) دفراسیروکس N = 627 n (%) کراتینین سرم کراتینین افزایش > 33% در 2 پس از شروع متوالی بازدید 113 (38) 41 (14) 48 (36) 14 (22) 229 (37) افزایش کراتینین > 33% و > ULN در 2 بازدید متوالی پس از خط پایه 7 (2) 1 (0) 3 (2) 2 (3) 126 (20 (20 PT/ALT) در SG5 PT/ALT > SG5 بازدیدهای پس از خط پایه 25 (8) 7 (2) 2 (2) 0 9 (1) SGPT/ALT > 5 x ULN در 2 بازدید متوالی پس از خط پایه 17 (6) 5 (2) 5 (4) 0 5 (1) اختصارات: ALT، آلانین ترانس آمیناز. MDS، سندرم میلودیسپلاستیک؛ SGPT، گلوتامیک-پیروویک ترانس آمیناز سرم؛ ULN، حد بالای نرمال. سندرم های تالاسمی غیروابسته به ترانسفوزیون در مطالعه 5، 110 بیمار مبتلا به NTDT یک سال درمان با دفراسیروکس 5 یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند و 56 بیمار در یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور دارونما دریافت کردند. در مطالعه 6، 130 نفر از بیمارانی که مطالعه 5 را تکمیل کردند، با دفراسیروکس با برچسب باز با دوز 5، 10 یا 20 میلی گرم/کیلوگرم در روز (بسته به LIC پایه) به مدت 1 سال تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 7134 بیمار مبتلا به NTDT 10 ساله یا بالاتر با اضافه بار آهن، قرص دفراسیروکس را برای سوسپانسیون خوراکی تا 5 سال، با دوز اولیه mg/kg/day 10 و به دنبال آن تنظیم دوز در هفته 4 دریافت کردند، و پس از آن تقریباً هر 6 ماه پس از آن، فرکانس قابل نمایش در بیماران 3 با سطوح LIC و واکنش معکوس 4T نشان داده شد. NTDT. واکنش‌های جانبی مشکوک به رابطه مشکوک با داروی مورد مطالعه در صورتی در جدول 3 گنجانده شد که در 5% از بیماران مطالعه 5 رخ داد. جدول 3. عوارض جانبی در بیش از 5٪ بیماران مبتلا به NTDT رخ می دهد هر گونه واکنش جانبی مطالعه 5 مطالعه 6 مطالعه 7 D eferasirox دارونما دفراسیروکس دفراسیروکس N = 110 N = 56 N = 130 N = 134 N (%) n (1%) n (1%) (1%) 3 27 (21) 50 (37) تهوع 7 (6) 4 (7) 2 (2) a 7 (5) راش 7 (6) 1 (2) 2 (2) a 3 (2) a اسهال 5 (5) 1 (2) 7 (5) 8 (6) مخفف: NTDT-transfusion غیر وابسته. a بروز حالت تهوع و بثورات در مطالعه 6 و راش برای مطالعه 7 برای ثبات گنجانده شده است. هیچ واکنش جانبی اضافی با ارتباط مشکوک با داروی مورد مطالعه در بیش از 5 درصد بیماران در مطالعه 6 و مطالعه 7 وجود نداشت. در مطالعه 5، 1 بیمار در گروه دارونما 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز افزایش ALT را به بیش از 5 برابر ULN و بیش از 2 برابر سطح پایه تجربه کرد (جدول 4). سه بیمار تحت درمان با دفراسیروکس (همه در گروه mg/kg/day 10) 2 افزایش متوالی سطح کراتینین سرم بیش از 33 درصد نسبت به پایه و بیشتر از ULN داشتند. کراتینین سرم در هر 3 بیمار (در 1 بیمار خود به خود و در 2 نفر دیگر پس از قطع دارو) به حالت عادی بازگشت. دو مورد اضافی افزایش ALT و 2 مورد دیگر افزایش کراتینین سرم در تمدید 1 ساله مطالعه 5 مشاهده شد. تعداد (%) بیماران مبتلا به NTDT با افزایش کراتینین سرم یا SGPT/ALT در مطالعه 5، مطالعه 6 و مطالعه 7 در جدول 4 در زیر ارائه شده است. جدول 4. تعداد (%) بیماران مبتلا به NTDT با افزایش کراتینین سرم یا SGPT/ALT مطالعه پارامترهای آزمایشگاهی مطالعه 5 مطالعه 6 مطالعه 7 دفراسیروکس پلاسبو دفراسیروکس دفراسیروکس N = 110 N = 56 N = 130 N = 134 N (n%) (n%) (n%) (n%) در num (n%) 33٪ افزایش از پایه و > ULN در ≥ 2 مقدار متوالی پس از خط پایه) 3 (3) 0 2 (2) 2 (2) SGPT/ALT (> 5 x ULN و > 2 x پایه) 1 (1) 1 (2) 2 (2) 1 (1) اختصارات: ALT، آلانین ترانس آمیناز. NTDT، تالاسمی غیر وابسته به انتقال خون؛ SGPT، گلوتامیک-پیروویک ترانس آمیناز سرم؛ ULN، حد بالای نرمال. پروتئینوری در مطالعات بالینی، پروتئین ادرار ماهانه اندازه گیری شد. پروتئینوری متناوب (نسبت پروتئین ادرار به کراتینین بیش از 0.6 میلی گرم بر میلی گرم) در 18.6٪ از بیماران تحت درمان با دفراسیروکس در مقایسه با 7.2٪ از بیماران تحت درمان با دفروکسامین در مطالعه 1 رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سایر عوارض جانبی در جمعیت بیش از 5000 بیمار مبتلا به اضافه بار آهن تزریقی، که در طول کارآزمایی‌های بالینی با دفراسیروکس تحت درمان قرار گرفته‌اند، عوارض جانبی در 0.1% تا 1% بیماران رخ داده است که شامل گاستریت، ادم، اختلال خواب، اختلال رنگدانه‌ای، سرگیجه، اضطراب، خستگی مفرط می‌شود. درد حنجره، آب مروارید، کاهش شنوایی، GI خونریزی، زخم معده (از جمله زخم های متعدد)، زخم اثنی عشر، اختلال توبولار کلیوی (سندرم فانکونی) و پانکراتیت حاد (با و بدون شرایط صفراوی زمینه ای). عوارض جانبی که در 0.01٪ تا 0.1٪ از بیماران رخ می دهد شامل نوریت اپتیک، ازوفاژیت، اریتم مولتی فرم، و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) بود. واکنش‌های جانبی که اغلب منجر به قطع دوز یا تنظیم دوز در طول کارآزمایی‌های بالینی می‌شد عبارت بودند از: بثورات جلدی، اختلالات گوارشی، عفونت‌ها، افزایش کراتینین سرم و افزایش ترانس آمینازهای سرم. تجزیه و تحلیل تلفیقی داده‌های کارآزمایی بالینی اطفال یک آنالیز کنترل موردی تودرتو در یک قرص دفراسیروکس برای مجموعه داده‌های کارآزمایی بالینی ادغام شده با سوسپانسیون خوراکی انجام شد تا اثرات دوز و سطح فریتین سرم، به‌طور جداگانه و ترکیبی، بر عملکرد کلیه ارزیابی شود. در بین 1213 کودک (2 تا 15 سال) مبتلا به تالاسمی وابسته به انتقال خون، 162 مورد آسیب کلیوی حاد (eGFR <90 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع) و 621 گروه کنترل همسان با عملکرد طبیعی کلیه (eGFR > 120 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 شناسایی شد). یافته های اولیه عبارت بودند از: افزایش 26 درصدی خطر آسیب حاد کلیه با هر افزایش 5 میلی گرم بر کیلوگرم در دوز روزانه Exjade معادل 5/3 میلی گرم بر کیلوگرم دفراسیروکس مشاهده شد که با شروع mg/kg 20 معادل 14 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دفراسیروکس (95 درصد فاصله اطمینان (8-1.8 CI): 1. با هر کاهش 250 میکروگرم در لیتر در فریتین سرم با شروع 1250 میکروگرم در لیتر (95% فاصله اطمینان: 1.01-1.56)، خطر آسیب حاد کلیه 25 درصد افزایش یافت. در میان بیماران اطفال با فریتین سرم کمتر از 1000 میکروگرم در لیتر، بیمارانی که دوز Exjade > 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، معادل 21 میلی گرم بر کیلوگرم دفراسیروکس در روز دریافت کردند، در مقایسه با بیمارانی که دوزهای پایین تری دریافت کردند، در معرض خطر بیشتری برای آسیب حاد کلیوی قرار داشتند (نسبت شانس 5:9 = 4: 4% CI) 1.25-15.95)، مطابق با بیش از حد. علاوه بر این، یک تجزیه و تحلیل مبتنی بر کوهورت از ARs در قرص‌های دفراسیروکس برای داده‌های کارآزمایی بالینی ادغام‌شده کودکان سوسپانسیون خوراکی انجام شد. بیماران اطفالی که دوز Exjade > 25 mg/kg/day معادل 17.5 mg/kg/day دفراسیروکس را دریافت کردند، زمانی که فریتین سرم آنها کمتر از 1000 میکروگرم در لیتر بود (158=n)، میزان عوارض جانبی کلیوی 6 برابر بیشتر بود (نسبت بروز CI 0 = 6، IRR0 : 5 = 6 , 0 ٪ : 0 , IRR Rate : 5 : 0 , 0 , 0, 0, 0% IR). 1.75-21.36) و نرخ وقفه دوز 2 برابر بیشتر (IRR = 2.06، 95% فاصله اطمینان: 1.33-3.17) در مقایسه با دوره زمانی قبل از برآورده شدن این معیارهای همزمان. واکنش‌های نامطلوب با علاقه خاص (اختلالات سیتوپنی، کلیوی، شنوایی، و اختلالات گوارشی) در مقایسه با دوره‌های زمانی قبلی (IRR = 1.91، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.05-3.48) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر به طور خود به خود در طول استفاده پس از تایید دفراسیروکس در تنظیم اضافه بار آهن تزریقی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، که در آن بیماران ممکن است داروی همزمان دریافت کرده باشند، همیشه نمی‌توان فراوانی را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز جانسون (SJS)، واسکولیت لکوسیتوکلاستیک، کهیر، آلوپسی، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل واکنش آنافیلاکتیک و آنژیوادم) نارسایی کلیوی و ادراری: التهاب حاد التهابی توده‌های بولیلی اختلالات: نارسایی کبدی اختلالات گوارشی: سوراخ شدن دستگاه گوارش اختلالات خون و سیستم لنفاوی: تشدید کم خونی ثبت 5 ساله کودکان در یک مطالعه مشاهده ای 5 ساله، 267 بیمار کودک 2 تا < 6 سال (در زمان ثبت نام) مبتلا به هموسیدروز تزریقی دفراسیروکس دریافت کردند. از 242 بیمار که اندازه‌گیری‌های eGFR قبل و بعد از شروع را داشتند، 116 (48٪) بیمار کاهش eGFR ≥ 33٪ را حداقل یک بار مشاهده کردند. 21 نفر (18%) از این 116 بیمار با کاهش eGFR دچار وقفه دوز شدند و 15 نفر (13%) از این 116 بیمار طی 30 روز کاهش دوز داشتند. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع دائمی مطالعه شامل آسیب کبدی (11 نفر)، استفراغ (2=n)، اختلال توبولار کلیوی (1=n)، پروتئینوری (1=n)، هماچوری (1=n)، خونریزی گوارشی فوقانی (1=n)، درد شکمی (1=n) و هیپوکالمی (1=n).

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه ای در مورد استفاده از دفراسیروکس در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز دفراسیروکس به موش‌ها در طول بارداری منجر به کاهش زنده‌مانی فرزندان و افزایش ناهنجاری‌های کلیوی در فرزندان نر در دوزهایی شد که تقریباً یا کمتر از دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2 بود. هیچ اثر جنینی در خرگوش های باردار در دوزهای معادل دوز توصیه شده توسط انسان بر اساس mg/m2 مشاهده نشد. دفراسیروکس تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب بودند. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین، موش‌ها و خرگوش‌های باردار دفراسیروکس خوراکی را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش (1.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD2) بر اساس mg/m/m دریافت کردند. این دوزها منجر به مسمومیت مادر شد اما هیچ آسیبی برای جنین مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد، موش‌های باردار روزانه دفراسیروکس خوراکی را از ارگانوژنز تا روز 20 شیردهی با دوزهای 10، 30 و 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.1، 0.3 و 1.0 برابر MRHD بر اساس mg/m2) دریافت کردند. سمیت مادر، از دست دادن نوزاد و کاهش زنده ماندن فرزندان در 90 mg/kg/day (1.0 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و افزایش ناهنجاری‌های کلیوی در فرزندان پسر با mg/kg 30 در روز (0.3 برابر MRHD بر اساس mg/m2) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دفراسیروکس یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات دارو بر روی کودک شیرده، یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. دفراسیروکس و متابولیت های آن در شیر موش ترشح می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده از دفراسیروکس و متابولیت های آن، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری به بیماران توصیه کنید از روش(های) غیر هورمونی پیشگیری از بارداری استفاده کنند، زیرا دفراسیروکس می تواند داروهای ضد بارداری هورمونی را بی اثر کند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

8.4 استفاده اطفال از ترانسفوزیون آهن بی‌خطری و اثربخشی دفراسیروکس در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر برای درمان اضافه بار آهن تزریقی ثابت شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال کمتر از 2 سال برای درمان اضافه بار آهن ناشی از تزریق ثابت نشده است. تاییدیه کودکان برای درمان اضافه بار آهن ناشی از تزریق بر اساس مطالعات بالینی 292 بیمار کودک 2 سال تا کمتر از 16 سال مبتلا به کم خونی های مادرزادی و اکتسابی مختلف بود. 70 درصد از این بیماران مبتلا به تالاسمی بتا بودند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)، دوز و نحوه تجویز (2.1)، مطالعات بالینی (14)]. در آن مطالعات بالینی، 173 کودک (سنین 2 تا کمتر از 12 سال) و 119 نوجوان (سنین 12 تا کمتر از 17 سال) در معرض دفراسیروکس قرار گرفتند. کارآزمایی انجام شده بر روی بیماران اطفال ساده، 2 تا کمتر از 18 سال با اضافه بار آهن تزریقی (NCT02435212) انجام شده است، اطلاعات مرتبط بیشتری در مورد ایمنی یا اثربخشی فرم دارویی گرانول دفراسیروکس در مقایسه با قرص خوراکی دفراسیروکس برای فرم دارویی سوسپانسیون (Ex) ارائه نکرد. اضافه بار آهن در سندرم های تالاسمی غیروابسته به ترانسفوزیون ایمنی و اثربخشی دفراسیروکس در بیماران 10 ساله و بالاتر برای درمان اضافه بار آهن مزمن با سندرم های تالاسمی غیر وابسته به انتقال خون (NTDT) ثابت شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 10 سال با اضافه بار آهن مزمن در سندرم های NTDT ثابت نشده است. تاییدیه کودکان برای درمان سندرم‌های NTDT با غلظت آهن کبدی (LIC) حداقل 5 میلی‌گرم آهن به ازای هر گرم وزن خشک و فریتین سرم بیش از 300 میکروگرم در لیتر بر اساس 16 بیمار کودک تحت درمان با دفراسیروکس (10 سال تا کمتر از 16 سال بیشتر) با iNTT مزمن بود. استفاده از دفراسیروکس در این گروه های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده دفراسیروکس در بیماران بزرگسال و اطفال پشتیبانی می شود [به موارد مصرف و مصرف (1.2)، دوز و نحوه تجویز (2.2)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. به طور کلی، عوامل خطر آسیب کلیوی مرتبط با دفراسیروکس شامل بیماری کلیوی از قبل موجود، کاهش حجم، افزایش بیش از حد، و استفاده همزمان از سایر داروهای نفروتوکسیک است. آسیب حاد کلیه و آسیب حاد کبد و نارسایی در بیماران اطفال رخ داده است. در یک تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی، بیماران اطفال با مواجهه بیشتر با دفراسیروکس احتمال بیشتری برای سمیت کلیوی و کاهش عملکرد کلیوی داشتند که منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دفراسیروکس و مسمومیت پیشرونده کلیوی/آسیب کلیه شد. نرخ بالاتری از AEهای کلیوی در میان بیماران کودکانی که دوزهای Exjade بیشتر از mg/kg/day 25 معادل 17.5 mg/kg/day deferasirox دریافت می‌کنند، زمانی که مقادیر فریتین سرم آنها کمتر از 1000 میکروگرم در لیتر بود، شناسایی شده است. 5.6)، واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2)]. توصیه های نظارتی برای همه بیماران اطفال مبتلا به اضافه بار آهن تزریقی و NTDT توصیه می شود که فریتین سرم هر ماه برای ارزیابی پاسخ بیمار به درمان و به حداقل رساندن خطر بیش از حد خون کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را با تخمین GFR با استفاده از یک معادله پیش‌بینی eGFR مناسب برای بیماران اطفال نظارت کنید و عملکرد لوله‌های کلیوی را ارزیابی کنید. در صورت وجود عوامل خطر سمیت کلیوی، از جمله دوره های کم آبی بدن، تب و بیماری حاد که ممکن است منجر به کاهش حجم یا کاهش پرفیوژن کلیوی شود، عملکرد کلیه را در بیماران اطفال بیشتر کنترل کنید. از حداقل دوز موثر استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دفراسیروکس را در کودکان مبتلا به اضافه بار آهن تزریقی قطع کنید و در کودکان مبتلا به اضافه بار آهن غیروابسته به تزریق، قطع دوز را در نظر بگیرید، برای بیماری‌های حاد که می‌توانند باعث کاهش حجم شوند، مانند استفراغ، اسهال، یا کاهش طولانی‌مدت مصرف خوراکی، و بیشتر نظارت کنید. زمانی که مصرف خوراکی و وضعیت حجم طبیعی است، درمان را در صورت مناسب، بر اساس ارزیابی عملکرد کلیه از سر بگیرید. پروفایل خطر فایده مصرف مداوم دفراسیروکس در شرایط کاهش عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. از مصرف سایر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوان سمیت کلیوی در موش‌های صحرایی بالغ، موش‌های صحرایی و میمون‌های مارموست که دفراسیروکس را در دوزهای درمانی تجویز کردند، مشاهده شد. در یک مطالعه سمیت نوزادان و نوجوانان در موش‌ها، دفراسیروکس به صورت خوراکی از روز 7 تا 70 پس از زایمان تجویز شد که برابر با محدوده سنی انسان از نوزادان ترم تا نوجوانی است. افزایش سمیت کلیوی در موشهای صحرایی جوان در مقایسه با موشهای صحرایی بالغ با دوز بر اساس mg/m2 تقریباً 0.4 برابر دوز توصیه شده 20 mg/kg/day شناسایی شد. هنگامی که دفراسیروکس به حیواناتی که اضافه بار آهن نداشتند، در مقایسه با حیواناتی که بیش از حد آهن داشتند، فراوانی ناهنجاری های کلیوی بیشتر بود.

8.5 استفاده در سالمندان، چهارصد و سی و یک (431) بیمار بزرگتر یا مساوی 65 سال در کارآزمایی‌های بالینی دفراسیروکس در شرایط اضافه بار آهن تزریقی مورد مطالعه قرار گرفتند. دویست و بیست و پنج (225) از این بیماران بین 65 تا 75 سال سن داشتند و 206 نفر بیشتر از یا مساوی 75 سال سن داشتند. اکثر این بیماران سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) داشتند (393 نفر). در این کارآزمایی‌ها، بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر فراوانی بیشتری از عوارض جانبی را تجربه کردند. بیماران مسن را از نظر علائم اولیه یا علائم عوارض جانبی که ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند، تحت نظر بگیرید. بیماران مسن به دلیل تکرار بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی در معرض افزایش خطر مسمومیت هستند. انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود. در بیماران مسن، از جمله بیماران مبتلا به MDS، بر اساس شرایط بالینی و مزایای بالینی و خطرات پیش‌بینی‌شده قرص دفراسیروکس برای درمان سوسپانسیون خوراکی، تصمیم به حذف آهن انباشته‌شده را فردی تعیین کنید.

8.6 نارسایی کلیوی دفراسیروکس در بیماران با eGFR کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (eGFR 40 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، دوز اولیه را تا 50٪ کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. در بیماران اطفال با eGFR بین 40 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع احتیاط کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. در صورت نیاز به درمان، حداقل دوز موثر را با نظارت بیشتر بر عملکرد لوله های گلومرولی و کلیوی استفاده کنید. تیتراژ دوز را بر اساس بهبود آسیب کلیوی فردی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) مراجعه کنید]. دفراسیروکس می تواند باعث اختلال عملکرد گلومرولی، سمیت لوله های کلیوی یا هر دو شود و می تواند منجر به نارسایی حاد کلیه شود. همه بیماران را از نظر تغییرات در eGFR و اختلال عملکرد لوله های کلیوی در طول درمان دفراسیروکس به دقت تحت نظر بگیرید. در صورت بروز هرکدام، کاهش دوز، قطع یا قطع دفراسیروکس را تا زمانی که عملکرد لوله گلومرولی یا کلیوی به حالت اولیه بازگردد، در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) خودداری کنید. برای بیمارانی که نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) دارند، دوز اولیه را تا 50 درصد کاهش دهید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) را از نظر اثربخشی و عوارض جانبی که ممکن است نیاز به تیتراژ دوز داشته باشند، به دقت تحت نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (1) مراجعه کنید.

اضافه بار آهن تزریقی ایمنی و اثربخشی دفراسیروکس در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر برای درمان اضافه بار آهن تزریقی ثابت شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال کمتر از 2 سال برای درمان اضافه بار آهن ناشی از تزریق ثابت نشده است. تاییدیه کودکان برای درمان اضافه بار آهن ناشی از تزریق بر اساس مطالعات بالینی 292 بیمار کودک 2 سال تا کمتر از 16 سال مبتلا به کم خونی های مادرزادی و اکتسابی مختلف بود. 70 درصد از این بیماران مبتلا به تالاسمی بتا بودند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)، دوز و نحوه تجویز (2.1)، مطالعات بالینی (14)]. در آن مطالعات بالینی، 173 کودک (سنین 2 تا کمتر از 12 سال) و 119 نوجوان (سنین 12 تا کمتر از 17 سال) در معرض دفراسیروکس قرار گرفتند. کارآزمایی انجام شده بر روی بیماران اطفال ساده، 2 تا کمتر از 18 سال با اضافه بار آهن تزریقی (NCT02435212) انجام شده است، اطلاعات مرتبط بیشتری در مورد ایمنی یا اثربخشی فرم دارویی گرانول دفراسیروکس در مقایسه با قرص خوراکی دفراسیروکس برای فرم دارویی سوسپانسیون (Ex) ارائه نکرد. اضافه بار آهن در سندرم های تالاسمی غیروابسته به ترانسفوزیون ایمنی و اثربخشی دفراسیروکس در بیماران 10 ساله و بالاتر برای درمان اضافه بار آهن مزمن با سندرم های تالاسمی غیر وابسته به انتقال خون (NTDT) ثابت شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 10 سال با اضافه بار آهن مزمن در سندرم های NTDT ثابت نشده است. تاییدیه کودکان برای درمان سندرم‌های NTDT با غلظت آهن کبدی (LIC) حداقل 5 میلی‌گرم آهن به ازای هر گرم وزن خشک و فریتین سرم بیش از 300 میکروگرم در لیتر بر اساس 16 بیمار کودک تحت درمان با دفراسیروکس (10 سال تا کمتر از 16 سال بیشتر) با iNTT مزمن بود. استفاده از دفراسیروکس در این گروه های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده دفراسیروکس در بیماران بزرگسال و اطفال پشتیبانی می شود [به موارد مصرف و مصرف (1.2)، دوز و نحوه تجویز (2.2)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. به طور کلی، عوامل خطر آسیب کلیوی مرتبط با دفراسیروکس شامل بیماری کلیوی از قبل موجود، کاهش حجم، افزایش بیش از حد، و استفاده همزمان از سایر داروهای نفروتوکسیک است. آسیب حاد کلیه و آسیب حاد کبد و نارسایی در بیماران اطفال رخ داده است. در یک تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی، بیماران اطفال با مواجهه بیشتر با دفراسیروکس احتمال بیشتری برای سمیت کلیوی و کاهش عملکرد کلیوی داشتند که منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دفراسیروکس و مسمومیت پیشرونده کلیوی/آسیب کلیه شد. نرخ بالاتری از AEهای کلیوی در میان بیماران کودکانی که دوزهای Exjade بیشتر از mg/kg/day 25 معادل 17.5 mg/kg/day deferasirox دریافت می‌کنند، زمانی که مقادیر فریتین سرم آنها کمتر از 1000 میکروگرم در لیتر بود، شناسایی شده است. 5.6)، واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2)]. توصیه های نظارتی برای همه بیماران اطفال مبتلا به اضافه بار آهن تزریقی و NTDT توصیه می شود که فریتین سرم هر ماه برای ارزیابی پاسخ بیمار به درمان و به حداقل رساندن خطر بیش از حد خون کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را با تخمین GFR با استفاده از یک معادله پیش‌بینی eGFR مناسب برای بیماران اطفال نظارت کنید و عملکرد لوله‌های کلیوی را ارزیابی کنید. در صورت وجود عوامل خطر سمیت کلیوی، از جمله دوره های کم آبی بدن، تب و بیماری حاد که ممکن است منجر به کاهش حجم یا کاهش پرفیوژن کلیوی شود، عملکرد کلیه را در بیماران اطفال بیشتر کنترل کنید. از حداقل دوز موثر استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دفراسیروکس را در کودکان مبتلا به اضافه بار آهن تزریقی قطع کنید و در کودکان مبتلا به اضافه بار آهن غیروابسته به تزریق، قطع دوز را در نظر بگیرید، برای بیماری‌های حاد که می‌توانند باعث کاهش حجم شوند، مانند استفراغ، اسهال، یا کاهش طولانی‌مدت مصرف خوراکی، و بیشتر نظارت کنید. زمانی که مصرف خوراکی و وضعیت حجم طبیعی است، درمان را در صورت مناسب، بر اساس ارزیابی عملکرد کلیه از سر بگیرید. پروفایل خطر فایده مصرف مداوم دفراسیروکس در شرایط کاهش عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. از مصرف سایر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوان سمیت کلیوی در موش‌های صحرایی بالغ، موش‌های صحرایی و میمون‌های مارموست که دفراسیروکس را در دوزهای درمانی تجویز کردند، مشاهده شد. در یک مطالعه سمیت نوزادان و نوجوانان در موش‌ها، دفراسیروکس به صورت خوراکی از روز 7 تا 70 پس از زایمان تجویز شد که برابر با محدوده سنی انسان از نوزادان ترم تا نوجوانی است. افزایش سمیت کلیوی در موشهای صحرایی جوان در مقایسه با موشهای صحرایی بالغ با دوز بر اساس mg/m2 تقریباً 0.4 برابر دوز توصیه شده 20 mg/kg/day شناسایی شد. هنگامی که دفراسیروکس به حیواناتی که اضافه بار آهن نداشتند، در مقایسه با حیواناتی که بیش از حد آهن داشتند، فراوانی ناهنجاری های کلیوی بیشتر بود.

12.1 مکانیسم اثر دفراسیروکس یک شلاتور خوراکی فعال است که برای آهن (به عنوان Fe 3+) انتخابی است. این یک لیگاند سه گانه است که آهن را با میل ترکیبی بالا در نسبت 2:1 متصل می کند. اگرچه دفراسیروکس میل ترکیبی بسیار کمی برای روی و مس دارد، اما کاهش متغیری در غلظت سرمی این فلزات کمیاب پس از تجویز دفراسیروکس وجود دارد. اهمیت بالینی این کاهش ها نامشخص است.

12.2 فارماکودینامیک اثرات فارماکودینامیک آزمایش شده در یک مطالعه متابولیک تعادل آهن با قرص برای فرمول سوسپانسیون خوراکی نشان داد که دفراسیروکس (10، 20 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) قادر به القای میانگین دفع خالص آهن (0.119، 0.324، 0.325 و 0.325 میلی گرم آهن در هر کیلوگرم وزن در روز) است. محدوده مرتبط بالینی (0.1 تا 0.5 میلی گرم در کیلوگرم در روز). دفع آهن عمدتاً از طریق مدفوع بود. تجزیه و تحلیل داده‌های کارآزمایی بالینی ادغام‌شده کودکان رابطه آماری معنی‌داری را بین قرار گرفتن در معرض و احتمال سمیت کلیوی (افزایش کراتینین سرم و پروتئین ادرار) نشان داد که منجر به کاهش عملکرد کلیه می‌شود. کاهش در عملکرد کلیه منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دفراسیروکس می شود که ممکن است احتمال سمیت کلیوی را افزایش دهد. الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز توصیه شده تایید شده، دفراسیروکس فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Based on studies in patients with the tablet for oral suspension, deferasirox is absorbed following oral administration with median times to maximum plasma concentration (T max ) of about 1.5 to 4 hours. In healthy subjects, deferasirox showed comparable T max . The maximal concentrations (C max ) and area under the curve (AUC 0-24h , AUC τ ) of deferasirox increase approximately linearly with dose after both single administration and under steady-state conditions. Exposure to deferasirox increased by an accumulation factor of 1.3 to 2.3 after multiple doses with the tablet for oral suspension formulation. Tablets The absolute bioavailability [as measured by area under the curve over time to infinity (AUC inf )] of deferasirox tablets for oral suspension is 70% compared to an intravenous dose. The bioavailability (as measured by AUC inf ) of deferasirox tablets was 36% greater than with deferasirox tablets for oral suspension. After strength- adjustment, the mean AUC inf of deferasirox tablets (i.e., 360 mg strength) was similar to that of deferasirox tablets for oral suspension (i.e., 500 mg strength) under fasting conditions; however the mean C max was increased by 30%. The 30% increase in C max observed with deferasirox tablets is not clinically meaningful. The administration of deferasirox tablets with a light meal (approximately 250 calories with fat content less than 7% of total calories) indicated that the AUC inf and C max were similar to that under fasting conditions. The administration of deferasirox tablets with a high-fat meal (approximately 1,000 calories with fat content greater than 50% of total calories), increased AUC inf by 18% and C max by 29% compared to that under fasting conditions [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Distribution Deferasirox is highly (~99%) protein bound almost exclusively to serum albumin. The percentage of deferasirox confined to the blood cells was 5% in humans. The volume of distribution at steady state (Vss) of deferasirox is 14.37 ± 2.69 L in adults Metabolism Glucuronidation is the main metabolic pathway for deferasirox, with subsequent biliary excretion. Deconjugation of glucuronidates in the intestine and subsequent reabsorption (enterohepatic recycling) is likely to occur. Deferasirox is mainly glucuronidated by UGT1A1 and to a lesser extent UGT1A3. CYP450-catalyzed (oxidative) metabolism of deferasirox appears to be minor in humans (about 8%). Deconjugation of glucuronide metabolites in the intestine and subsequent reabsorption (enterohepatic recycling) was confirmed in a healthy subjects study in which the administration of cholestyramine 12 g twice daily (strongly binds to deferasirox and its conjugates) 4 and 10 hours after a single dose of deferasirox resulted in a 45% decrease in deferasirox exposure (AUC inf ) by interfering with the enterohepatic recycling of deferasirox. Excretion Deferasirox and metabolites are primarily (84% of the dose) excreted in the feces. Renal excretion of deferasirox and metabolites is minimal (8% of the dose). The mean elimination half-life (t 1/2 ) ranged from 8 to 16 hours following oral administration. Drug Interactions Midazolam : The concomitant administration of deferasirox tablets for oral suspension and CYP3A4 probe substrate midazolam resulted in a decrease of midazolam C max by 23% and AUC inf by 17%. In the clinical setting, this effect may be more pronounced, as the study was not adequately designed to conclusively assess the potential induction of CYP3A4 by deferasirox [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Repaglinide : The concomitant administration of deferasirox tablets for oral suspension (30 mg per kg/day for 4 days) and the CYP2C8 probe substrate repaglinide (single dose of 0.5 mg) increased repaglinide AUC inf to 2.3­ fold and C max of 1.6-fold [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Theophylline : The concomitant administration of deferasirox tablets for oral suspension (repeated dose of 30 mg per kg/day) and the CYP1A2 substrate theophylline (single dose of 120 mg) resulted in an approximate doubling of the theophylline AUC inf and elimination half-life. The single dose C max was not affected, but an increase in theophylline C max is expected to occur with chronic dosing [see Drug Interactions ( 7.4 )] . Rifampicin : The concomitant administration of deferasirox tablets for oral suspension (single dose of 30 mg per kg) and the strong uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) inducer rifampicin (600 mg per day for 9 days) decreased deferasirox AUC inf by 44% [see Drug Interactions ( 7.5 )] . Cholestyramine : The concomitant administration of cholestyramine after a single dose of deferasirox tablets for oral suspension decreased deferasirox AUC inf by 45% [see Drug Interactions ( 7.6 )] . Busulfan : Concomitant administration of deferasirox and busulfan resulted in an increase of busulfan exposure (AUC). In vitro Studies : Deferasirox inhibited human CYP2A6, CYP2D6, and CYP2C19 in vitro . Deferasirox is not a substrate of P-glycoprotein, MRP1 or MRP2. Pharmacokinetics in Specific Populations Pediatric : Following oral administration of single or multiple doses, systemic exposure of adolescents and children to deferasirox was less than in adult patients. In children less than 6 years of age, systemic exposure was about 50% lower than in adults. Sex : The apparent clearance is 17.5% lower in females compared to males. Renal Impairment : Compared to patients with MDS and eGFR greater than 60 mL/min/1.73 m 2 , patients with MDS and eGFR 40 to 60 mL/min/1.73 m 2 (n = 34) had approximately 50% higher mean deferasirox trough plasma concentrations. Hepatic Impairment : In a single dose (20 mg/kg) study in patients with varying degrees of hepatic impairment, deferasirox exposure was increased compared to patients with normal hepatic function. The average total (free and bound) AUC inf of deferasirox increased 16% in 6 patients with mild (Child-Pugh A) hepatic impairment, and 76% in 6 patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment compared to 6 patients with normal hepatic function. The impact of severe (Child-Pugh C) hepatic impairment was assessed in only 1 patient.

Absorption Based on studies in patients with the tablet for oral suspension, deferasirox is absorbed following oral administration with median times to maximum plasma concentration (T max ) of about 1.5 to 4 hours. In healthy subjects, deferasirox showed comparable T max . The maximal concentrations (C max ) and area under the curve (AUC 0-24h , AUC τ ) of deferasirox increase approximately linearly with dose after both single administration and under steady-state conditions. Exposure to deferasirox increased by an accumulation factor of 1.3 to 2.3 after multiple doses with the tablet for oral suspension formulation. Tablets The absolute bioavailability [as measured by area under the curve over time to infinity (AUC inf )] of deferasirox tablets for oral suspension is 70% compared to an intravenous dose. The bioavailability (as measured by AUC inf ) of deferasirox tablets was 36% greater than with deferasirox tablets for oral suspension. After strength- adjustment, the mean AUC inf of deferasirox tablets (i.e., 360 mg strength) was similar to that of deferasirox tablets for oral suspension (i.e., 500 mg strength) under fasting conditions; however the mean C max was increased by 30%. The 30% increase in C max observed with deferasirox tablets is not clinically meaningful. The administration of deferasirox tablets with a light meal (approximately 250 calories with fat content less than 7% of total calories) indicated that the AUC inf and C max were similar to that under fasting conditions. The administration of deferasirox tablets with a high-fat meal (approximately 1,000 calories with fat content greater than 50% of total calories), increased AUC inf by 18% and C max by 29% compared to that under fasting conditions [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Distribution Deferasirox is highly (~99%) protein bound almost exclusively to serum albumin. The percentage of deferasirox confined to the blood cells was 5% in humans. The volume of distribution at steady state (Vss) of deferasirox is 14.37 ± 2.69 L in adults Metabolism Glucuronidation is the main metabolic pathway for deferasirox, with subsequent biliary excretion. Deconjugation of glucuronidates in the intestine and subsequent reabsorption (enterohepatic recycling) is likely to occur. Deferasirox is mainly glucuronidated by UGT1A1 and to a lesser extent UGT1A3. CYP450-catalyzed (oxidative) metabolism of deferasirox appears to be minor in humans (about 8%). Deconjugation of glucuronide metabolites in the intestine and subsequent reabsorption (enterohepatic recycling) was confirmed in a healthy subjects study in which the administration of cholestyramine 12 g twice daily (strongly binds to deferasirox and its conjugates) 4 and 10 hours after a single dose of deferasirox resulted in a 45% decrease in deferasirox exposure (AUC inf ) by interfering with the enterohepatic recycling of deferasirox. Excretion Deferasirox and metabolites are primarily (84% of the dose) excreted in the feces. Renal excretion of deferasirox and metabolites is minimal (8% of the dose). The mean elimination half-life (t 1/2 ) ranged from 8 to 16 hours following oral administration. Drug Interactions Midazolam : The concomitant administration of deferasirox tablets for oral suspension and CYP3A4 probe substrate midazolam resulted in a decrease of midazolam C max by 23% and AUC inf by 17%. In the clinical setting, this effect may be more pronounced, as the study was not adequately designed to conclusively assess the potential induction of CYP3A4 by deferasirox [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Repaglinide : The concomitant administration of deferasirox tablets for oral suspension (30 mg per kg/day for 4 days) and the CYP2C8 probe substrate repaglinide (single dose of 0.5 mg) increased repaglinide AUC inf to 2.3­ fold and C max of 1.6-fold [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Theophylline : The concomitant administration of deferasirox tablets for oral suspension (repeated dose of 30 mg per kg/day) and the CYP1A2 substrate theophylline (single dose of 120 mg) resulted in an approximate doubling of the theophylline AUC inf and elimination half-life. The single dose C max was not affected, but an increase in theophylline C max is expected to occur with chronic dosing [see Drug Interactions ( 7.4 )] . Rifampicin : The concomitant administration of deferasirox tablets for oral suspension (single dose of 30 mg per kg) and the strong uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) inducer rifampicin (600 mg per day for 9 days) decreased deferasirox AUC inf by 44% [see Drug Interactions ( 7.5 )] . Cholestyramine : The concomitant administration of cholestyramine after a single dose of deferasirox tablets for oral suspension decreased deferasirox AUC inf by 45% [see Drug Interactions ( 7.6 )] . Busulfan : Concomitant administration of deferasirox and busulfan resulted in an increase of busulfan exposure (AUC). In vitro Studies : Deferasirox inhibited human CYP2A6, CYP2D6, and CYP2C19 in vitro . Deferasirox is not a substrate of P-glycoprotein, MRP1 or MRP2. Pharmacokinetics in Specific Populations Pediatric : Following oral administration of single or multiple doses, systemic exposure of adolescents and children to deferasirox was less than in adult patients. In children less than 6 years of age, systemic exposure was about 50% lower than in adults. Sex : The apparent clearance is 17.5% lower in females compared to males. Renal Impairment : Compared to patients with MDS and eGFR greater than 60 mL/min/1.73 m 2 , patients with MDS and eGFR 40 to 60 mL/min/1.73 m 2 (n = 34) had approximately 50% higher mean deferasirox trough plasma concentrations. Hepatic Impairment : In a single dose (20 mg/kg) study in patients with varying degrees of hepatic impairment, deferasirox exposure was increased compared to patients with normal hepatic function. The average total (free and bound) AUC inf of deferasirox increased 16% in 6 patients with mild (Child-Pugh A) hepatic impairment, and 76% in 6 patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment compared to 6 patients with normal hepatic function. The impact of severe (Child-Pugh C) hepatic impairment was assessed in only 1 patient.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Dosing Instructions Advise patients to take deferasirox tablets with water or other liquids. Advise patients to swallow deferasirox tablets once daily with water or other liquids, preferably at the same time each day. Advise patients to take deferasirox tablets on an empty stomach or with a light meal (contains less than 7% fat content and approximately 250 calories). Examples of light meals include 1 whole wheat English muffin, 1 packet jelly (0.5 ounces), and skim milk (8 fluid ounces) or a turkey sandwich (2 oz. turkey on whole wheat bread w/lettuce, tomato, and 1 packet mustard). For patients who have difficulty swallowing whole tablets, deferasirox tablets may be crushed and mixed with soft foods (e.g., yogurt or applesauce) immediately prior to use and administered orally. Advise against the use of commercial crushers with serrated surfaces for crushing a single 90 mg tablet. Advise patients to immediately and completely consume the dose and not store it for future use [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Blood Testing Advise patients that blood tests will be performed frequently to check for damage to kidneys, liver, or blood cells [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 , 5.3 , 5.4 , 5.5 )] . Acute Kidney Injury, Including Acute Renal Failure Caution patients about the potential for kidney toxicity when taking deferasirox tablets. Inform patients of the signs and symptoms of kidney injury. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if they experience any of these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Hepatic Toxicity and Failure Caution patients about the potential for hepatic toxicity when taking deferasirox tablets. Inform patients of the signs and symptoms of hepatic toxicity. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if they experience any of these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. GI Ulceration and Hemorrhage Caution patients about the potential for the development of GI ulcers or bleeding when taking deferasirox in combination with drugs that have ulcerogenic or hemorrhagic potential, such as NSAIDs, corticosteroids, oral bisphosphonates, or anticoagulants.Inform patients of the signs and symptoms of GI ulcers or bleeding.Advise patients to contact their healthcare provider for symptoms of heartburn but to seek immediate medical attention for symptoms of GI hemorrhage [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Allergic Reactions Serious allergic reactions (which include swelling of the throat) have been reported in patients taking deferasirox, usually within the first month of treatment. If reactions are severe, advise patients to stop taking deferasirox immediately and seek immediate medical attention [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Severe Skin Reactions Severe skin reactions have been reported in patients taking deferasirox tablets. Inform patients of the signs and symptoms of severe skin reactions. If reactions are severe, advise patients to stop taking deferasirox tablets immediately and seek immediate medical attention [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Skin Rash Skin rashes may occur during deferasirox treatment. If the skin rash is severe, advise patients to stop taking deferasirox and seek medical attention [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] . Pediatric Patients with Acute Illness Instruct pediatric patients and their caregivers to contact their healthcare provider during episodes of acute illness, especially if the patient has not been drinking fluids or the patient has volume depletion due to fever, vomiting, or diarrhea [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Auditory and Ocular Testing Because auditory and ocular disturbances have been reported with deferasirox, conduct auditory testing and ophthalmic testing before starting deferasirox treatment and thereafter at regular intervals. Advise patients to contact their healthcare provider if they develop visual or auditory changes during treatment [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Drug Interactions Caution patients not to take aluminum containing antacids and deferasirox tablets simultaneously [ see Drug Interactions ( 7.1 ) ]. Caution patients about potential loss of effectiveness of drugs metabolized by CYP3A4 (e.g., cyclosporine, simvastatin, hormonal contraceptive agents) when deferasirox is administered with these drugs [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Caution patients about potential loss of effectiveness of deferasirox when administered with drugs that are potent UGT inducers (e.g., rifampicin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir). Based on serum ferritin levels and clinical response, consider increases in the dose of deferasirox when concomitantly used with potent UGT inducers [see Drug Interactions ( 7.5 )]. Caution patients about potential loss of effectiveness of deferasirox when administered with drugs that are bile acid sequestrants (e.g., cholestyramine, colesevelam, colestipol). Based on serum ferritin levels and clinical response, consider increases in the dose of deferasirox when concomitantly used with bile acid sequestrants [see Drug Interactions ( 7.6 )] . Caution patients with diabetes to monitor their glucose levels more frequently when repaglinide is used concomitantly with deferasirox [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Handling Instructions Advise patients to store deferasirox in a dry, room-temperature environment [see How Supplied/Storage and Handling ( 16 )]. Driving and Using Machines Caution patients experiencing dizziness to avoid driving or operating machinery [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . . Manufactured for: Xiromed, LLC. Florham Park, NJ, 07932 Made in India September 2024 PI269-07 MEDICATION GUIDE Deferasirox (de FER a sir ox) Tablets What is the most important information I should know about deferasirox tablets? Deferasirox tablets can cause serious side effects, including: Kidney problems : Deferasirox tablets can cause sudden (acute) kidney problems, including kidney failure that may require treatment with dialysis, and may cause death. Deaths have happened mostly in people who also have other health problems and had a blood disorder that was in an advanced stage. Adults and children who already have kidney problems and are taking certain medicines with deferasirox tablets may also have an increased risk of sudden kidney problems. Be sure to tell your healthcare provider about all the medicines you take during treatment with deferasirox tablets. Your healthcare provider should do blood and urine tests to check your or your child’s kidney function before and during treatment with deferasirox tablets. Call your healthcare provider right away if: your child becomes sick with fever, vomiting, or diarrhea and cannot drink fluids normally during treatment with deferasirox tablets. Your child may be dehydrated. Your healthcare provider may need to temporarily stop treatment with deferasirox tablets and treat your child for dehydration to help prevent kidney problems. Your healthcare provider may monitor your child’s kidney function more closely. you notice that you or your child are passing less urine than usual during treatment with deferasirox tablets. Liver problems. Deferasirox tablets can cause liver problems, including liver failure that can sometimes cause death. Liver problems with deferasirox tablets may be more common in people who are over 55 years of age but can also happen in children. Liver failure has happened more often in people with cirrhosis of the liver and failure of other organs. Liver failure has also happened along with kidney problems in certain children who become dehydrated . See “Kidney problems” above. Your healthcare provider should do blood tests to check your liver function before you start and regularly during treatment with deferasirox tablets . Call your healthcare provider right away, if you develop any of the following signs and symptoms: drowsiness upper right stomach-area (abdomen) pain yellowing or increased yellowing of your skin or eyes dark urine Bleeding, ulcers and tears of the stomach or intestine. Severe stomach and intestine bleeding (hemorrhage) that have caused death have happened in some people treated with deferasirox tablets, especially in elderly people who have advanced blood cancers or low platelet counts. Some people have also had ulcers of the stomach or intestine, sometimes with tears (perforation) that have caused death. In some people who have taken deferasirox tablets, including children and adolescents, irritation of the upper gastrointestinal tract, ulcers, and bleeding have happened, but did not cause death. Your risk of severe bleeding (hemorrhage) may be increased if you take deferasirox tablets along with other medicines that can cause ulcers or bleeding, such as: nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) corticosteroids, certain osteoporosis medicines called oral bisphosphonates blood thinner medicines Before you start taking deferasirox tablets, tell your healthcare provider if you are taking one of these medicines. Ask your healthcare provider if you are not sure. If you develop an ulcer of the stomach or intestine, or severe bleeding, your healthcare provider may stop deferasirox tablets. Elderly people may be at a higher risk of developing serious side effects and death due to serious side effects with deferasirox tablets. Your healthcare provider may need to monitor you more closely during treatment with deferasirox tablets. Tell your healthcare provider if you get heartburn during treatment with deferasirox tablets. Get emergency medical help right away if you vomit blood or pass black or bloody stools, or if you have severe stomach-area (abdomen) pain during treatment with deferasirox tablets. See “What are the possible side effects of deferasirox tablets?” for more information about side effects. What are deferasirox tablets? Deferasirox tablets are a prescription medicine that is used to treat: people 2 years of age and older who have an increased amount of iron in their blood for a long period of time (chronic), caused by repeated blood transfusions certain people 10 years of age or older with thalassemia who have an increased amount of iron in their blood but who are not receiving regular blood transfusions It is not known if deferasirox tablets are safe and effective when used with other medicines to treat an increased amount of iron in the blood. It is not known if deferasirox tablets are safe and effective for treating children under 2 years of age who have an increased amount of iron in their blood for a long period of time (chronic) caused by repeated blood transfusions. It is not known if deferasirox tablets are safe and effective for treating children under 10 years of age with thalassemia who have an increased amount of iron in their blood, but who are not receiving regular blood transfusions. Do not take deferasirox tablets if you: have certain kidney problems have high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) have advanced cancer have a low platelet count are allergic to deferasirox or any of the ingredients in deferasirox tablets. See the end of this medication guide for a list of the ingredients in deferasirox tablets. Ask your healthcare provider if you are not sure if you have any of the medical conditions listed above. Before taking deferasirox tablets tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you: have kidney problems have liver problems have advanced cancer. See “Do not take deferasirox tablets if you?” have a blood disorder that may increase your risk for bleeding are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if deferasirox tablets can harm your unborn baby. Hormonal forms of birth control may not be as effective if used during treatment with deferasirox tablets. You could become pregnant. Talk to your healthcare provider about other birth control options that you can use during this time. Tell your healthcare provider right away if you become pregnant during treatment with deferasirox tablets. are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if deferasirox passes into your breast milk and can harm your baby. You and your healthcare provider should decide if you will take deferasirox tablets or breastfeed. You should not do both. Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription medicines, over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Some medicines may affect how deferasirox tablets works, and deferasirox tablets may affect how other medicines work. Also , your risk of sudden kidney problems or severe bleeding may be increased if you take deferasirox tablets with certain medicines. See “What is the most important information I should know about deferasirox tablets?” Avoid taking the following medicines during treatment with deferasirox tablets: antacid products (medicines used to treat heartburn) that contain aluminum theophylline certain medicines to lower your cholesterol, called bile acid sequestrants. Ask your healthcare provider if you are not sure if you take one of these medicines. Know the medicines you take. Keep a list of them to show your healthcare provider or pharmacist when you get a new medicine. How should I take deferasirox tablets? Take deferasirox tablets exactly as your healthcare provider tells you. Do not change your dose of deferasirox tablets or stop taking unless your healthcare provider tells you to. Deferasirox comes as tablets. You may take deferasirox tablets on an empty stomach or with a light meal. Examples of a light meal include: 1 whole wheat English muffin, 1 packet of jelly (0.5 ounce), and skim milk (8 fluid ounces), or A turkey sandwich (2 ounces of turkey on whole wheat bread with lettuce, tomato, and 1 packet of mustard) Taking deferasirox tablets : Take deferasirox tablets by mouth with water or other liquids 1 time every day, preferably at the same time every day. If you have trouble swallowing the tablets whole, you may crush deferasirox tablets and mix them with soft foods such as yogurt or applesauce right before taking your dose. Take the dose right away. Do not save any of the deferasirox tablets and soft food mixture for later use. Do not use store-bought pill crushers with serrated surfaces for crushing deferasirox 90 mg tablets. Do not take deferasirox tablets with aluminum-containing antacid products. See “ Before taking deferasirox tablets” Tell your healthcare provider if you or your child gain or lose any weight. Your or your child’s dose of deferasirox tablets may need to be adjusted. If you take the diabetes medicine repaglinide during treatment with deferasirox tablets you may need to test your blood sugar (glucose) levels more often. Follow your healthcare provider’s instructions about how often to test your blood sugar during this time. Your healthcare provider should do blood and urine tests before, and during treatment to check how you respond to deferasirox tablets, and to monitor you for side effects. Your healthcare provider may change your dose, temporarily or permanently stop deferasirox tablets if you have certain side effects. In people who have thalassemia, your healthcare provider will check the amount of iron in your liver before and during treatment with deferasirox tablets. If you or your child take too much deferasirox tablets, call your healthcare provider right away or go to the nearest hospital emergency room. Symptoms that can happen if you take too much deferasirox include: stomach-area (abdominal) pain, diarrhea, nausea and vomiting. What should I avoid while taking deferasirox tablets? Deferasirox tablets may cause dizziness . Avoid driving or operating machinery until you know how deferasirox tablets affect you. Do not drive or operate machinery if deferasirox tablets make you dizzy. What are the possible side effects of deferasirox tablets? Deferasirox tablets can cause serious side effects, including: See “What is the most important information I should know about deferasirox tablets?” Effects on your bone marrow. Deferasirox tablets can affect your bone marrow and cause you to have low white blood cell count which can be serious, decreased platelets, or worsening of your anemia, and may lead to death. Your risk for effects on your bone marrow may be increased if you already have other blood disorders. Your healthcare provider will do blood tests to monitor your blood cell counts for these problems. Serious allergic reactions. Deferasirox tablets may cause serious allergic reactions, which usually start within the first month of treatment. Get medical help right away if you develop any of the following symptoms of a serious allergic reaction including: difficulty in breathing or swallowing chest pain rapid heartbeat feeling faint swelling of the face, lips, mouth, tongue or throat severe itching of the skin with a red rash or raised bumps hives Skin rash and severe skin reactions. Skin rashes are common with deferasirox tablets. If you get a more severe rash, your healthcare provider may temporarily stop deferasirox tablets. Severe skin reactions can also happen with deferasirox tablets and can be life-threatening or lead to death. Get medical help right away if you develop any one or more of the following signs and symptoms of a severe skin reaction, including: rash or red skin blisters on your lips, or around your mouth or eyes mouth sores skin peeling high fever or flu-like symptoms enlarged lymph nodes Hearing and vision problems. Deferasirox tablets can cause decreased hearing and changes in your vision including cataracts, increased pressure in your eye, and problems with your retinas. Your healthcare provider should do hearing and vision tests before you start and then regularly during treatment. Your healthcare provider may decrease your dose or stop deferasirox tablets if you develop hearing or vision problems. The most common side effects in anyone who takes deferasirox tablets include: diarrhea and nausea. Other common side effects in people with too much iron in their blood due to repeated blood transfusions include: vomiting, stomach-area (abdomen) pain, and an abnormal kidney function blood test. These are not all the possible side effects of deferasirox tablets. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to Xiromed, LLC. at 1-844-XIROMED (1-844-947-6633) or FDA at 1-800-FDA-1088. How should I store deferasirox tablets? Store deferasirox tablets at room temperature 25°C (77°F); excursion are permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F). Keep the bottle closed tightly and away from moisture. Keep deferasirox tablets and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of deferasirox tablets Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Medication Guide. Do not use deferasirox tablets for a condition for which it was not prescribed. Do not give it to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them. You can ask your healthcare provider or pharmacist for more information about deferasirox tablets. What are the ingredients in deferasirox tablets? Active ingredient: deferasirox Inactive ingredients: crospovidone, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, poloxamer, povidone and talc. The film coating contains opadry blue which has ingredients FD&C blue, hypromellose, polyethylene glycol, talc and titanium dioxide. Manufactured for: Xiromed, LLC. Florham Park, NJ, 07932 Made in India For more information, go to www.Xiromed.com or call 1-844-XIROMED (1-844-947-6633). This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. September 2024 PIL269-05 deferasirox-logo deferasirox-logo