دفیبروتید سدیم

DEFITELIO برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به بیماری انسداد وریدی کبد (VOD) که به عنوان سندرم انسداد سینوسی (SOS) نیز شناخته می شود، با اختلال عملکرد کلیوی یا ریوی به دنبال پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) اندیکاسیون دارد. DEFITELIO برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به بیماری انسداد وریدی کبد (VOD) که به عنوان سندرم انسداد سینوسی (SOS) نیز شناخته می شود، با اختلال عملکرد کلیوی یا ریوی به دنبال پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) اندیکاسیون دارد. (1)

• DEFITELIO 6.25 mg/kg را هر 6 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی 2 ساعته تجویز کنید. (2.1)
• حداقل 21 روز درمان کنید. اگر بعد از 21 روز علائم و نشانه های VOD برطرف نشد، درمان را تا رفع شدن ادامه دهید. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده DEFITELIO برای بیماران بزرگسال و کودکان 6.25 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی 2 ساعته است. دوز باید بر اساس وزن اولیه بدن بیمار باشد که به عنوان وزن بیمار قبل از رژیم آماده سازی HSCT تعریف می شود. DEFITELIO را برای حداقل 21 روز تجویز کنید. اگر بعد از 21 روز علائم و نشانه های VOD کبدی برطرف نشد، DEFITELIO را تا رفع VOD یا حداکثر تا 60 روز ادامه دهید.

2.2 دستورالعمل های اجرایی

• DEFITELIO باید قبل از انفوزیون رقیق شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].
• قبل از تجویز DEFITELIO، تأیید کنید که بیمار خونریزی بالینی قابل توجهی را تجربه نمی کند و از نظر همودینامیک روی بیش از یک وازوپرسور پایدار است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• DEFITELIO را با انفوزیون داخل وریدی مداوم در یک دوره 2 ساعته تجویز کنید.
• محلول رقیق شده DEFITELIO را با استفاده از مجموعه انفوزیون مجهز به فیلتر 0.2 میکرونی در خط مصرف کنید. خط تزریق داخل وریدی (محیطی یا مرکزی) را با تزریق دکستروز 5٪، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP بلافاصله قبل و بعد از تجویز شستشو دهید.
• DEFITELIO و سایر داروهای داخل وریدی را همزمان در یک خط داخل وریدی تجویز نکنید.

2.3 اصلاح درمان اصلاح درمان، از جمله قطع موقت یا دائم DEFITELIO، باید از توصیه‌های جدول 1 پیروی کند. به طور دائمی؛ درمان را از سر نگیرید خونریزی مداوم، شدید یا بالقوه تهدید کننده زندگی 1. DEFITELIO را متوقف کنید. 2. درمان علت خونریزی و مراقبت های حمایتی همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است. 3. زمانی که خونریزی قطع شده و بیمار از نظر همودینامیک پایدار است، درمان را (با همان دوز و حجم انفوزیون) از سر بگیرید. خونریزی قابل توجه مکرر 1. قطع دائمی DEFITELIO. درمان را از سر نگیرید روش های تهاجمی 1. هیچ عامل معکوس کننده ای برای اثرات پروفیبرینولیتیک DEFITELIO وجود ندارد. انفوزیون DEFITELIO را حداقل 2 ساعت قبل از یک روش تهاجمی قطع کنید. 2. درمان DEFITELIO را پس از عمل به محض رفع هرگونه خطر خونریزی مربوط به پروسیجر از سر بگیرید.

2.4 دستورالعمل آماده سازی DEFITELIO را در تزریق دکستروز 5٪، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP به غلظت 4 میلی گرم در میلی لیتر تا 20 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید. محلول رقیق شده را به مدت 2 ساعت مصرف کنید. ویال ها حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی نیستند و فقط برای یک بیمار در نظر گرفته شده اند. ویال های نیمه استفاده شده باید دور ریخته شوند. محلول رقیق شده DEFITELIO را در مدت 4 ساعت در دمای اتاق یا در 24 ساعت در صورت نگهداری در یخچال استفاده کنید. حداکثر چهار دوز از محلول DEFITELIO را می توان در یک زمان، در صورت نگهداری در یخچال تهیه کرد. دستورالعمل آماده سازی:

• دوز (میلی گرم) و تعداد ویال های DEFITELIO را بر اساس وزن پایه بیمار (وزن قبل از رژیم آماده سازی HSCT) تعیین کنید.
• حجم DEFITELIO مورد نیاز را محاسبه کنید، این مقدار را از ویال(ها) خارج کرده و به کیسه انفوزیون حاوی 0.9% تزریق کلرید سدیم یا تزریق 5% دکستروز برای هر دوز اضافه کنید تا غلظت نهایی 4 mg/mL تا 20 mg/ml بدست آید.
• محلول انفوزیون را به آرامی مخلوط کنید.
• محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. فقط باید از محلول های شفاف بدون ذرات قابل مشاهده استفاده کرد. بسته به نوع و مقدار رقیق کننده، رنگ محلول رقیق شده ممکن است از بی رنگ تا زرد روشن متفاوت باشد.

تزریق: 200 میلی‌گرم/2.5 میلی‌لیتر (80 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) دفیبروتید سدیم به‌عنوان محلول شفاف، زرد روشن تا قهوه‌ای در یک ویال شیشه‌ای یکبار مصرف برای بیمار. تزریق: 200 میلی گرم در 2.5 میلی لیتر (80 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال برای یک بیمار. (3)

استفاده از DEFITELIO در شرایط زیر منع مصرف دارد:

• تجویز همزمان با درمان سیستمیک ضد انعقاد یا فیبرینولیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• حساسیت مفرط شناخته شده به DEFITELIO یا هر یک از مواد کمکی آن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• تجویز همزمان با درمان سیستمیک ضد انعقاد یا فیبرینولیتیک. (4)
• حساسیت شناخته شده به DEFITELIO یا هر یک از مواد کمکی آن. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خونریزی: بیماران را از نظر خونریزی تحت نظر بگیرید. در صورت بروز خونریزی قابل توجه، DEFITELIO را متوقف یا قطع کنید. (2.3، 5.1)
• واکنش های حساسیت مفرط: اگر واکنش آلرژیک شدید یا تهدید کننده زندگی رخ داد، DEFITELIO را قطع کنید، طبق استاندارد مراقبت درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه ها از بین بروند، نظارت کنید. ( 2.3 , 5.2 )

5.1 خونریزی DEFITELIO فعالیت آنزیم های فیبرینولیتیک را در شرایط آزمایشگاهی افزایش داد و ممکن است خطر خونریزی را در بیماران مبتلا به VOD پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) افزایش دهد. DEFITELIO را در بیماران مبتلا به خونریزی فعال شروع نکنید. بیماران را از نظر علائم خونریزی زیر نظر بگیرید. اگر بیمارانی که از DEFITELIO استفاده می کنند دچار خونریزی شدند، DEFITELIO را قطع کنید، علت زمینه ای را درمان کنید، و مراقبت های حمایتی را تا زمانی که خونریزی متوقف شود ارائه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. مصرف همزمان DEFITELIO و یک درمان سیستمیک ضد انعقاد یا فیبرینولیتیک (غیر از استفاده برای نگهداری معمول یا باز کردن مجدد خطوط ورید مرکزی) ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. قبل از درمان DEFITELIO، داروهای ضد انعقاد و عوامل فیبرینولیتیک را قطع کنید و شروع تجویز DEFITELIO را تا زمانی که اثرات ضد انعقاد از بین نرود به تأخیر بیندازید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط در کمتر از 2 درصد از بیماران تحت درمان با DEFITELIO رخ داده است. این واکنش ها شامل راش، کهیر و آنژیوادم است. یک مورد واکنش آنافیلاکتیک در بیماری که قبلاً DEFITELIO دریافت کرده بود گزارش شد. بیماران را از نظر واکنش های حساسیت بیش از حد تحت نظر بگیرید، به خصوص اگر سابقه تماس قبلی وجود داشته باشد. اگر واکنش حساسیت شدید رخ داد، DEFITELIO را قطع کنید، طبق استاندارد مراقبت درمان کنید و تا رفع علائم تحت نظر قرار دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

عوامل ضد ترومبوتیک DEFITELIO ممکن است فعالیت فارماکودینامیک داروهای ضد ترومبوتیک/فیبرینولیتیک مانند هپارین یا آلتپلاز را افزایش دهد. مصرف همزمان DEFITELIO با داروهای ضد ترومبوتیک یا فیبرینولیتیک به دلیل افزایش خطر خونریزی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

• DEFITELIO ممکن است فعالیت داروهای ضد ترومبوتیک/فیبرینولیتیک را افزایش دهد. (7)

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥10٪ و مستقل از علت) با درمان DEFITELIO افت فشار خون، اسهال، استفراغ، تهوع و اپیستاکسی بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Jazz Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-520-5568 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی DEFITELIO در 176 بیمار بزرگسال و کودک مبتلا به VOD کبدی با اختلال عملکرد ریوی و/یا کلیه به دنبال HSCT که با DEFITELIO mg/kg 6.25 هر 6 ساعت تحت درمان قرار گرفتند، تعیین شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در صورتی که بیماران در زمان ورود به مطالعه دارای خونریزی حاد قابل توجه، گریدهای فعال B-D گرافت در مقابل میزبان یا نیاز به چندین وازوپرسور برای پشتیبانی از فشار خون بودند، از این کارآزمایی‌ها حذف شدند. برای اهداف ثبت عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی، در صورتی که رویدادها مربوط به VOD کبدی باشند، یا اگر انتظار می‌رود بعد از پیوند سلول‌های بنیادی خونساز (HSCT) رخ دهند، لازم نیست گزارش شود، مگر اینکه جدی یا درجه 4-5 باشد. میانگین سنی جمعیت ایمنی 25 سال (محدوده: 1 ماه تا 72 سال) بود و 63 درصد افراد بالای 17 سال بودند. در مجموع 60% بیماران مرد، 78% سفیدپوست، 89% تحت HSCT آلوژنیک قرار گرفته بودند و تشخیص زمینه ای لوسمی حاد برای 43% بود. در بدو ورود به مطالعه، 13% وابسته به دیالیز و 18% وابسته به ونتیلاتور بودند. DEFITELIO برای میانگین 21 روز (محدوده: 1 تا 83 روز) تجویز شد. اطلاعات مربوط به عوارض جانبی منجر به قطع دائمی DEFITELIO برای 102 بیمار در دسترس بود و 35 نفر (34%) از این بیماران با قطع دائمی، واکنش نامطلوب داشتند. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی شامل خونریزی آلوئولی ریوی در 5 بیمار (5%) بود. خونریزی ریوی، افت فشار خون، خونریزی محل کاتتر، و نارسایی چند عضوی، هر کدام در 3 (3%) بیمار. و خونریزی مغزی و سپسیس، هر کدام در 2 (2%) بیمار. اطلاعات مربوط به عوارض جانبی با هر درجه ای برای همه 176 بیمار در دسترس بود. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥10٪ و مستقل از علت) افت فشار خون، اسهال، استفراغ، تهوع و اپیستاکسی بود. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (بروز ≥5٪ و مستقل از علت) افت فشار خون (11٪) و خونریزی آلوئولی ریوی (7٪) بود. حوادث خونریزی از هر نوع و هر درجه ای برای 104 نفر (59%) از بیماران گزارش شد و در 35 نفر (20%)، این رویدادها درجه 4-5 بود. جدول 2 واکنش های جانبی را مستقل از علیت ≥10% هر درجه یا درجه 4/5 ≥2% گزارش شده در بیماران تحت درمان با DEFITELIO نشان می دهد. جدول 2: عوارض جانبی a ≥10% یا درجه 4-5 عوارض جانبی ≥2% DEFITELIO (176=n) واکنش نامطلوب a هر درجه 4-5 b هیپوتانسیون 65 (37%) 12 (7%) اسهال 43 (24%) 43 (24%) 3 (118%) 0 118% (0) استفراغ اپیستاکسی 24 (14%) 0 خونریزی آلوئولی ریوی 15 (9%) 12 (7%) خونریزی گوارشی 15 (9%) 5 (3%) سپسیس 12 (7%) 9 (5%) بیماری پیوند در مقابل میزبان 11 (6%) 7 (4%) 10 انفیلتراسیون ریه (6%) 5 (3%) ذات الریه 9 (5%) 5 (3%) خونریزی ریوی 7 (4%) 4 (2%) عفونت 6 (3%) 4 (2%) خونریزی داخل جمجمه 5 (3%) 4 (2%) هیپراوریسمی 4 (2%) 4 (2%) موارد خونریزی مغزی 3 تا 2% (2%). به دلیل بیماری زمینه ای: نارسایی چند عضوی، بیماری انسداد وریدی، نارسایی تنفسی، نارسایی کلیوی و هیپوکسی b واکنش های جانبی که تهدید کننده زندگی یا کشنده محسوب می شوند c خونریزی مغزی به دلیل ارتباط بالینی در جدول گنجانده شده است.

هیچ مورد شناخته شده ای از مصرف بیش از حد با DEFITELIO وجود ندارد. پادزهر شناخته شده ای برای DEFITELIO وجود ندارد و DEFITELIO قابل دیالیز نیست. اگر مصرف بیش از حد اتفاق افتاد، اقدامات حمایتی عمومی را انجام دهید.

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعاتی در مورد استفاده از DEFITELIO در زنان باردار وجود ندارد. هنگامی که دفیبروتید سدیم در طول دوره اندام زایی در دوزهایی که با دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن قابل مقایسه بود، در خرگوش های باردار تجویز شد، تعداد لانه گزینی ها و جنین های زنده را کاهش داد. به زنان باردار در مورد خطر احتمالی سقط جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی ارزیابی سمیت جنین-جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، اما به دلیل مرگ و میر بالای مادر، سقط جنین و تحلیل جنین در تمام دوزها ممکن نشد. به موش‌های باردار از روز حاملگی (GD) 6 تا 15 با دوزهای 0، 240، 1200 و 4800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با انفوزیون داخل وریدی مداوم طی 24 ساعت یا 60، 120 و 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت در روز 60، 120 و 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت در روز 6 تا 15 تزریق شد. خرگوش‌های آبستن دفیبروتید سدیم با دوز 0، 30، 60 یا 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از 6 تا 18 GD با انفوزیون‌های 2 ساعته 4 بار در روز تجویز شدند. در مطالعه دیگری بر روی خرگوش‌های باردار، 3 زیرگروه جداگانه از حیوانات با دوزهای 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دفیبروتید سدیم که با انفوزیون‌های 2 ساعته 4 بار در روز به مدت 5 روز هر کدام به‌صورت پلکانی در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد، تحت درمان قرار گرفتند. دوز mg/kg/day 80 تقریباً معادل دوز بالینی توصیه شده بر اساس mg/m2 است. زیرگروه 1 از GD 6 به 10، زیر گروه 2 از GD 10 تا 14 دوز شد، و زیر گروه 3 از GD 14 تا 18 دوز مصرف شد. افزایش بروز کاشت یک طرفه در حیوانات تحت درمان با سدیم دفیبروتاید مشاهده شد. درمان با دفیبروتاید سدیم منجر به کاهش تعداد لانه گزینی ها و جنین های زنده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود DEFITELIO در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله خونریزی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با DEFITELIO، شیردهی توصیه نمی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی DEFITELIO در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از DEFITELIO با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده و یک مطالعه دوزیابی DEFITELIO در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به VOD با شواهدی از اختلال عملکرد کلیوی یا ریوی به دنبال HSCT پشتیبانی می شود. کارآزمایی‌های بالینی 66 بیمار کودک را در گروه‌های سنی زیر ثبت کردند: 22 نوزاد (یک ماه تا کمتر از 2 سال)، 30 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال)، و 14 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال). نتایج کارایی و ایمنی در بین بیماران اطفال و بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی ثابت بود [به واکنش‌های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان مطالعه سمیت نوجوانان در موش‌های 21 روزه با تجویز بولوس داخل وریدی دفیبروتید سدیم با دوزهای 40، 150 یا 320 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 4 هفته انجام شد. میانگین سنی تاخیری جدایی پرپوتال در تمام دوزها مشاهده شد که نشان دهنده تاخیر در شروع بلوغ مردان است. دوز mg/kg/day 40 تقریباً 0.4 برابر دوز بالینی بر اساس mg/m2 برای کودک است. ارتباط این یافته برای شروع بلوغ مردانه در انسان ناشناخته است.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی DEFITELIO شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

خلاصه خطر اطلاعاتی در مورد مصرف DEFITELIO در زنان باردار وجود ندارد. هنگامی که دفیبروتید سدیم در طول دوره اندام زایی در دوزهایی که با دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن قابل مقایسه بود، در خرگوش های باردار تجویز شد، تعداد لانه گزینی ها و جنین های زنده را کاهش داد. به زنان باردار در مورد خطر احتمالی سقط جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی ارزیابی سمیت جنین-جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، اما به دلیل مرگ و میر بالای مادر، سقط جنین و تحلیل جنین در تمام دوزها ممکن نشد. به موش‌های باردار از روز حاملگی (GD) 6 تا 15 با دوزهای 0، 240، 1200 و 4800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با انفوزیون داخل وریدی مداوم طی 24 ساعت یا 60، 120 و 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت در روز 60، 120 و 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت در روز 6 تا 15 تزریق شد. خرگوش‌های آبستن دفیبروتید سدیم با دوز 0، 30، 60 یا 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از 6 تا 18 GD با انفوزیون‌های 2 ساعته 4 بار در روز تجویز شدند. در مطالعه دیگری بر روی خرگوش‌های باردار، 3 زیرگروه جداگانه از حیوانات با دوزهای 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دفیبروتید سدیم که با انفوزیون‌های 2 ساعته 4 بار در روز به مدت 5 روز هر کدام به‌صورت پلکانی در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد، تحت درمان قرار گرفتند. دوز mg/kg/day 80 تقریباً معادل دوز بالینی توصیه شده بر اساس mg/m2 است. زیرگروه 1 از GD 6 به 10، زیر گروه 2 از GD 10 تا 14 دوز شد، و زیر گروه 3 از GD 14 تا 18 دوز مصرف شد. افزایش بروز کاشت یک طرفه در حیوانات تحت درمان با سدیم دفیبروتاید مشاهده شد. درمان با دفیبروتاید سدیم منجر به کاهش تعداد لانه گزینی ها و جنین های زنده شد.

ایمنی و اثربخشی DEFITELIO در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از DEFITELIO با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده و یک مطالعه دوزیابی DEFITELIO در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به VOD با شواهدی از اختلال عملکرد کلیوی یا ریوی به دنبال HSCT پشتیبانی می شود. کارآزمایی‌های بالینی 66 بیمار کودک را در گروه‌های سنی زیر ثبت کردند: 22 نوزاد (1 ماهه تا کمتر از 2 سال)، 30 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال) و 14 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال). نتایج کارایی و ایمنی در بین بیماران اطفال و بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی ثابت بود [به واکنش‌های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان مطالعه سمیت نوجوانان در موش‌های 21 روزه با تجویز بولوس داخل وریدی دفیبروتید سدیم با دوزهای 40، 150 یا 320 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 4 هفته انجام شد. میانگین سنی تاخیری جدایی پرپوتال در تمام دوزها مشاهده شد که نشان دهنده تاخیر در شروع بلوغ مردان است. دوز mg/kg/day 40 تقریباً 0.4 برابر دوز بالینی بر اساس mg/m2 برای کودک است. ارتباط این یافته برای شروع بلوغ مردانه در انسان ناشناخته است.

مطالعات بالینی DEFITELIO شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

دفیبروتید سدیم یک مخلوط الیگونوکلئوتیدی با خواص پروفیبرینولیتیک است. نام شیمیایی دفیبروتید سدیم پلی دئوکسی ریبونوکلئوتید، نمک سدیم است. سدیم دفیبروتید مخلوطی چند پراکنده از نمک های سدیم پلی دئوکسی ریبونوکلئوتیدی عمدتا تک رشته ای (ss) است که از بافت روده خوک مشتق شده است که وزن مولکولی میانگین وزنی آن 14-19 کیلو دالتون است و قدرت آن 27-39 و 28-38 میلی گرم در هر واحد بیولوژیکی آزاد شده به عنوان یک واحد بیولوژیکی آزاد شده است. از تماس بین دفیبروتید سدیم، پلاسمین و یک بستر پلاسمین ساختار اولیه سدیم دفیبروتید در زیر نشان داده شده است. تزریق DEFITELIO (دفیبروتید سدیم) یک محلول شفاف، زرد روشن تا قهوه ای، استریل و بدون مواد نگهدارنده در ویال یکبار مصرف برای استفاده داخل وریدی است. هر میلی لیتر از تزریق حاوی 80 میلی گرم سدیم دفیبروتید و 10 میلی گرم سیترات سدیم، USP، در آب برای تزریق، USP است. اسید کلریدریک، NF، و/یا هیدروکسید سدیم، NF، ممکن است برای تنظیم pH در 6.8-7.8 استفاده شده باشد. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر دفیبروتید سدیم به طور کامل مشخص نشده است. در شرایط آزمایشگاهی، دفیبروتید سدیم فعالیت آنزیمی پلاسمین را برای هیدرولیز لخته های فیبرین افزایش می دهد. مطالعاتی که اثرات دارویی دفیبروتید سدیم را بر روی سلول‌های اندوتلیال (ECs) ارزیابی می‌کنند، عمدتاً در رده سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار انسان انجام شد. در شرایط آزمایشگاهی، دفیبروتید سدیم باعث افزایش فعال کننده پلاسمینوژن بافتی (t-PA) و بیان ترومبومودولین شد و باعث کاهش بیان فاکتور فون ویلبراند (vWF) و مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن 1 (PAI-1) شد، در نتیجه باعث کاهش فعال شدن EC و افزایش فیبرینولیز با واسطه EC شد. دفیبروتید سدیم از EC ها در برابر آسیب ناشی از شیمی درمانی، فاکتور نکروز تومور-α (TNF-α)، گرسنگی سرم و پرفیوژن محافظت می کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 2.4 برابر حداکثر دوز توصیه شده، DEFITELIO فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. مهار PAI-1 غلظت پلاسمایی PAI-1 به عنوان یک نشانگر فارماکودینامیک بالقوه برای اثربخشی در مطالعه 2 به صورت اکتشافی ارزیابی شد. PAI-1 یک مهارکننده t-PA و در نتیجه فیبرینولیز است. میانگین سطوح PAI-1 در روزهای 7 و 14 کمتر از سطح پایه در بیماران با پاسخ کامل (CR) و در افرادی که در روز 100+ زنده بودند، کمتر بود، اما این روند به معنی‌دار آماری نبود. هیچ تفاوت آماری معنی داری در میانگین سطوح PAI-1 بر اساس درمان یا نتیجه وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز داخل وریدی، حداکثر غلظت پلاسمایی دفیبروتید سدیم تقریباً در پایان هر انفوزیون رخ می دهد. توزیع دفیبروتید سدیم بسیار به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود (متوسط ​​93%) و حجم توزیع آن 8.1 تا 9.1 لیتر است. حذف متابولیسم و ​​به دنبال آن دفع ادرار احتمالاً راه اصلی دفع است. کلیرانس کل تخمین زده شده 3.4 تا 6.1 L/h بود. نیمه عمر دفع دفیبروتید سدیم کمتر از 2 ساعت است. پروفایل غلظت پلاسمایی مشابهی در بیماران VOD پس از تجویز اولیه و چند دوز 6.25 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 ساعت به مدت 5 روز مشاهده شد. بنابراین، پس از تجویز دوز چندگانه، انتظار نمی رود که تجمع داشته باشد. متابولیسم اگرچه مسیر دقیق تخریب سدیم دفیبروتید در پلاسما در داخل بدن تا حد زیادی ناشناخته است، پیشنهاد شده است که نوکلئازها، نوکلئوتیدازها، نوکلئوزیدازها، دآمینازها و فسفوریلازها، پلی نوکلئوتیدها را به تدریج به الیگونوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدهای آزاد، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها و نوکلئوتیدها را متابولیزه می کنند. پایه های پورین و پیریمیدین. تبدیل زیستی دفیبروتید سدیم در شرایط آزمایشگاهی با انکوباسیون با سلول‌های کبدی انسان از اهداکنندگان در سنین مختلف مورد بررسی قرار گرفت و نشان داد که سدیم دفیبروتید متابولیسم قابل‌توجهی توسط سلول‌های کبدی انسان انجام نمی‌شود. دفع پس از تجویز دوزهای 6.25 میلی گرم بر کیلوگرم تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم DEFITELIO به صورت انفوزیون 2 ساعته، تقریباً 15-5 درصد از کل دوز به صورت دفیبروتید سدیم در ادرار دفع می شود که اکثریت آن در 4 ساعت اول دفع می شود. سن جمعیت خاص: جمعیت کودکان داده های PK ناکافی در بیماران اطفال برای نتیجه گیری جمع آوری شد. نارسایی کلیوی ایمنی، تحمل و فارماکوکینتیک mg/kg 6.25 به عنوان انفوزیون داخل وریدی 2 ساعته DEFITELIO در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی وابسته به همودیالیز (ESRD) در طول همودیالیز و در روزهای تعطیلی دیالیز و یا در بیمارانی که دچار دیالیز مجدد نشده بودند، ارزیابی شد. دفیبروتید سدیم با همودیالیز حذف نشد که تأثیر قابل توجهی بر کلیرانس پلاسما دفیبروتید سدیم نداشت. نیمه عمر پایانی به طور مداوم کمتر از 2 ساعت بود و پس از مصرف مکرر دفیبروتید سدیم تجمعی وجود نداشت. مواجهه با سدیم دفیبروتید (AUC) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD 50 تا 60 درصد بیشتر از میزان مشاهده شده در افراد سالم مشابه بود. حداکثر غلظت (Cmax) پس از تجویز تک دوز و چند دوز سدیم دفیبروتید 35 تا 37 درصد بیشتر بود. تداخلات دارویی تداخلات دارویی-دارویی فارماکوکینتیک در دوز درمانی بعید است. داده‌های حاصل از مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از مواد زیستی انسانی نشان می‌دهد که دفیبروتید سدیم (CYP1A2، CYP2B6، CYP3A4، UGT1A1) را القا یا مهار نمی‌کند (CYP1A2، CYP2B6، CYP3A4، CYP2C8، CYP2PY2C9، CYP2C9، CYP2P2C9، CYP2P2C9، UGT1A1، UGT2B7) آنزیم‌های اصلی متابولیسم دارو هستند و سوبسترا یا مهارکننده انتقال‌دهنده‌های اصلی جذب دارو (OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3) یا انتقال‌دهنده‌های خروجی نیستند. (P-gp و BCRP). شواهدی وجود دارد (مطالعات بر روی حیوانات، پلاسمای انسانی در شرایط in vivo و داوطلبان سالم) مبنی بر اینکه دفیبروتید سدیم ممکن است فعالیت فارماکودینامیک هپارین و آلتپلاز را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

مکانیسم اثر دفیبروتید سدیم به طور کامل مشخص نشده است. در شرایط آزمایشگاهی، دفیبروتید سدیم فعالیت آنزیمی پلاسمین را برای هیدرولیز لخته های فیبرین افزایش می دهد. مطالعاتی که اثرات دارویی دفیبروتید سدیم را بر روی سلول‌های اندوتلیال (ECs) ارزیابی می‌کنند، عمدتاً در رده سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار انسان انجام شد. در شرایط آزمایشگاهی، دفیبروتید سدیم باعث افزایش فعال کننده پلاسمینوژن بافتی (t-PA) و بیان ترومبومودولین شد و باعث کاهش بیان فاکتور فون ویلبراند (vWF) و مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن 1 (PAI-1) شد، در نتیجه باعث کاهش فعال شدن EC و افزایش فیبرینولیز با واسطه EC شد. دفیبروتید سدیم از EC ها در برابر آسیب ناشی از شیمی درمانی، فاکتور نکروز تومور-α (TNF-α)، گرسنگی سرم و پرفیوژن محافظت می کند.

الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 2.4 برابر حداکثر دوز توصیه شده، DEFITELIO فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. مهار PAI-1 غلظت پلاسمایی PAI-1 به عنوان یک نشانگر فارماکودینامیک بالقوه برای اثربخشی در مطالعه 2 به صورت اکتشافی ارزیابی شد. PAI-1 یک مهارکننده t-PA و در نتیجه فیبرینولیز است. میانگین سطوح PAI-1 در روزهای 7 و 14 کمتر از سطح پایه در بیماران با پاسخ کامل (CR) و در افرادی که در روز 100+ زنده بودند، کمتر بود، اما این روند به معنی‌دار آماری نبود. هیچ تفاوت آماری معنی داری در میانگین سطوح PAI-1 بر اساس درمان یا نتیجه وجود نداشت.

جذب پس از تزریق داخل وریدی، حداکثر غلظت پلاسمایی دفیبروتید سدیم تقریباً در پایان هر انفوزیون رخ می دهد. توزیع دفیبروتید سدیم بسیار به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود (متوسط ​​93%) و حجم توزیع آن 8.1 تا 9.1 لیتر است. حذف متابولیسم و ​​به دنبال آن دفع ادرار احتمالاً راه اصلی دفع است. کلیرانس کل تخمین زده شده 3.4 تا 6.1 L/h بود. نیمه عمر دفع دفیبروتید سدیم کمتر از 2 ساعت است. پروفایل غلظت پلاسمایی مشابهی در بیماران VOD پس از تجویز اولیه و چند دوز 6.25 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 ساعت به مدت 5 روز مشاهده شد. بنابراین، پس از تجویز دوز چندگانه، انتظار نمی رود که تجمع داشته باشد. متابولیسم اگرچه مسیر دقیق تخریب سدیم دفیبروتید در پلاسما در داخل بدن تا حد زیادی ناشناخته است، پیشنهاد شده است که نوکلئازها، نوکلئوتیدازها، نوکلئوزیدازها، دآمینازها و فسفوریلازها، پلی نوکلئوتیدها را به تدریج به الیگونوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدهای آزاد، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها، نوکلئوتیدها و نوکلئوتیدها را متابولیزه می کنند. پایه های پورین و پیریمیدین. تبدیل زیستی دفیبروتید سدیم در شرایط آزمایشگاهی با انکوباسیون با سلول‌های کبدی انسان از اهداکنندگان در سنین مختلف مورد بررسی قرار گرفت و نشان داد که سدیم دفیبروتید متابولیسم قابل‌توجهی توسط سلول‌های کبدی انسان انجام نمی‌شود. دفع پس از تجویز دوزهای 6.25 میلی گرم بر کیلوگرم تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم DEFITELIO به صورت انفوزیون 2 ساعته، تقریباً 15-5 درصد از کل دوز به صورت دفیبروتید سدیم در ادرار دفع می شود که اکثریت آن در 4 ساعت اول دفع می شود. سن جمعیت خاص: جمعیت کودکان داده های PK ناکافی در بیماران اطفال برای نتیجه گیری جمع آوری شد. نارسایی کلیوی ایمنی، تحمل و فارماکوکینتیک mg/kg 6.25 به عنوان انفوزیون داخل وریدی 2 ساعته DEFITELIO در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی وابسته به همودیالیز (ESRD) در طول همودیالیز و در روزهای تعطیلی دیالیز و یا در بیمارانی که دچار دیالیز مجدد نشده بودند، ارزیابی شد. دفیبروتید سدیم با همودیالیز حذف نشد که تأثیر قابل توجهی بر کلیرانس پلاسما دفیبروتید سدیم نداشت. نیمه عمر پایانی به طور مداوم کمتر از 2 ساعت بود و پس از مصرف مکرر دفیبروتید سدیم تجمعی وجود نداشت. مواجهه با سدیم دفیبروتید (AUC) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD 50 تا 60 درصد بیشتر از میزان مشاهده شده در افراد سالم مشابه بود. حداکثر غلظت (Cmax) پس از تجویز تک دوز و چند دوز سدیم دفیبروتید 35 تا 37 درصد بیشتر بود. تداخلات دارویی تداخلات دارویی-دارویی فارماکوکینتیک در دوز درمانی بعید است. داده‌های حاصل از مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از مواد زیستی انسانی نشان می‌دهد که دفیبروتید سدیم (CYP1A2، CYP2B6، CYP3A4، UGT1A1) را القا یا مهار نمی‌کند (CYP1A2، CYP2B6، CYP3A4، CYP2C8، CYP2PY2C9، CYP2C9، CYP2P2C9، CYP2P2C9، UGT1A1، UGT2B7) آنزیم‌های اصلی متابولیسم دارو هستند و سوبسترا یا مهارکننده انتقال‌دهنده‌های اصلی جذب دارو (OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3) یا انتقال‌دهنده‌های خروجی نیستند. (P-gp و BCRP). شواهدی وجود دارد (مطالعات بر روی حیوانات، پلاسمای انسانی در شرایط in vivo و داوطلبان سالم) مبنی بر اینکه دفیبروتید سدیم ممکن است فعالیت فارماکودینامیک هپارین و آلتپلاز را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی با تجویز داخل وریدی دفیبروتید سدیم انجام نشده است. دفیبروتید سدیم در شرایط آزمایشگاهی در روش جهش معکوس باکتریایی (آزمان ایمز) جهش زا نبود. سدیم دفیبروتید در روش آزمایشگاهی انحرافات کروموزومی در سلول‌های تخمدان همستر چینی یا یک روش میکرونوکلئوس in vivo که در مغز استخوان موش‌هایی که سدیم دفیبروتید را با انفوزیون داخل وریدی تجویز کرده‌اند انجام شد، clastogenic نبود. مطالعات باروری با دفیبروتید سدیم که از راه داخل وریدی تجویز شده بود، انجام نشد. در مطالعات سم شناسی عمومی با دوز مکرر، زمانی که دفیبروتید سدیم به صورت داخل وریدی به موش ها و سگ ها تا 13 هفته تجویز شد، هیچ اثری بر اندام های تولید مثل نر یا ماده وجود نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار

• خونریزی: به بیماران و مراقبان توصیه کنید که DEFITELIO ممکن است خطر خونریزی (خونریزی) را افزایش دهد. به بیماران دستور دهید که فوراً هرگونه علائم یا علائمی که حاکی از خونریزی هستند (خون‌ریزی غیرمعمول، کبودی آسان، خون در ادرار یا مدفوع، سردرد، گیجی، اختلال گفتار یا تغییر دید) را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• واکنش‌های حساسیت مفرط: از بیماران بپرسید که آیا قبلاً با دفیبروتاید سدیم درمان شده‌اند یا خیر. به بیماران در مورد خطر واکنش های آلرژیک از جمله آنافیلاکسی آموزش دهید. علائم واکنش های آلرژیک، از جمله آنافیلاکسی را توصیف کنید و به بیمار دستور دهید در صورت مشاهده چنین علائمی فوراً به پزشک مراجعه کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].