دفلازاکورت

قرص دفلازاکورت برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیماران 5 سال و بالاتر توصیه می شود. اطلاعات بیشتر در مورد استفاده در کودکان برای قرص های Emflaza™ (deflazacort) PTC Therapeutics, Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PTC Therapeutics، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است. قرص دفلازاکورت یک کورتیکواستروئید است که برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیماران 5 ساله و بالاتر نشان داده شده است (1)

دوز توصیه شده یک بار در روز تقریبا 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که به صورت خوراکی تجویز می شود (2.2) در صورت مصرف بیش از چند روز به تدریج قطع شود (2.3).

2.1 ارزیابی ها قبل از اولین دوز قرص دفلازاکورت همه واکسیناسیون ها را طبق دستورالعمل های ایمن سازی قبل از شروع قرص دفلازاکورت انجام دهید. حداقل 4 تا 6 هفته قبل از شروع قرص دفلازاکورت، واکسن های زنده ضعیف شده یا زنده را تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

2.2 اطلاعات دوز دوز خوراکی توصیه شده قرص دفلازاکورت تقریباً 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یک بار در روز است. در صورت استفاده از قرص، آن را تا نزدیکترین دوز ممکن گرد کنید. برای رسیدن به این دوز می توان از هر ترکیبی از چهار قرص دفلازاکورت استفاده کرد.

2.3 قطع مصرف دوز قرص دفلازاکورت باید به تدریج کاهش یابد اگر دارو بیش از چند روز تجویز شده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.4 دستورالعمل های مهم آماده سازی و مصرف قرص دفلازاکورت را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. از مصرف قرص دفلازاکورت با آب گریپ فروت خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. قرص های دفلازاکورت را می توان به صورت کامل یا خرد کرد و بلافاصله پس از مخلوط کردن با سس سیب مصرف کرد.

2.5 اصلاح دوز برای استفاده با مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4. مهارکننده‌های CYP3A4 زمانی که قرص‌های دفلازاکورت با مهارکننده‌های متوسط ​​یا قوی CYP3A4 تجویز می‌شوند، یک سوم دوز توصیه شده را مصرف کنید. به عنوان مثال، دوز 36 میلی گرم در روز در صورت استفاده با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی به دوز 12 میلی گرم در روز کاهش می یابد [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القا کننده های CYP3A4 از مصرف با القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی همراه با قرص های دفلازاکورت خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

6 میلی گرم: قرص های سفید رو به سفید، گرد، دو محدب، با برجسته شدن "49" در یک طرف 18 میلی گرم: قرص های سفید رو به سفید، گرد، دو محدب، با برجسته شدن "50" در یک طرف 30 میلی گرم: قرص های سفید رو به سفید، مستطیلی، دو محدب، با علامت "51" با برجسته کردن: قرص های "51" با برجسته: یک طرف قرص سفید به سمت سفید، 36 میلی گرم. "52" حک شده در یک طرف قرص: 6 میلی گرم، 18 میلی گرم، 30 میلی گرم، و 36 میلی گرم (3)

قرص دفلازاکورت در بیمارانی که حساسیت مفرط شناخته شده به دفلازاکورت یا هر یک از مواد غیرفعال دارند منع مصرف دارد. مواردی از حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی، در بیمارانی که درمان با کورتیکواستروئید دریافت می‌کنند رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. حساسیت به دفلازاکورت یا هر یک از مواد غیرفعال موجود در قرص دفلازاکورت (4)

مهارکننده های متوسط ​​یا قوی CYP3A4: یک سوم دوز توصیه شده دفلازاکورت (7.1) را بدهید. از استفاده از القاء کننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی با دفلازاکورت خودداری کنید، زیرا ممکن است اثربخشی را کاهش دهند (7.1). با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PTC Therapeutics، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

7.1 مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4 مهارکننده‌های متوسط ​​یا قوی CYP3A4 متابولیت فعال دفلازاکورت، 21-desDFZ، سوبسترای CYP3A4 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تجویز همزمان دفلازاکورت با کلاریترومایسین، یک مهارکننده قوی CYP3A4، قرار گرفتن در معرض کل با 21-desDFZ را حدود 3 برابر افزایش داد. بنابراین، زمانی که از مهارکننده‌های متوسط ​​یا قوی CYP3A4 (مانند کلاریترومایسین، فلوکونازول، دیلتیازم، وراپامیل، آب گریپ فروت) همزمان با دفلازاکورت استفاده می‌شود، به یک سوم دوز توصیه‌شده دفلازاکورت بدهید. القاء کننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی تجویز همزمان دفلازاکورت با ریفامپین، یک القاء کننده قوی CYP3A4، قرار گرفتن در معرض 21-desDFZ را به طور قابل توجهی کاهش داد. از مصرف همزمان القاکننده های CYP3A4 قوی (مانند افاویرنز) یا متوسط ​​(مثلاً کاربامازپین، فنی توئین) با دفلازاکورت خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 بلوکرهای عصبی عضلانی بیمارانی که کورتیکواستروئیدها، از جمله دفلازاکورت، و درمان همزمان با داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی (مانند پانکورونیوم) دریافت می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به میوپاتی حاد باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید].

درمان مصرف بیش از حد حاد با شستشوی فوری معده یا استفراغ و به دنبال آن درمان حمایتی و علامتی است. برای مصرف بیش از حد مزمن در مواجهه با بیماری شدیدی که نیاز به درمان مداوم استروئیدی دارد، ممکن است دوز دفلازاکورت به طور موقت کاهش یابد یا درمان روزانه جایگزین تجویز شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری کورتیکواستروئیدها باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شوند که منافع بالقوه خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. نوزادان متولد شده از مادرانی که دوزهای قابل توجهی از کورتیکواستروئیدها را در دوران بارداری دریافت کرده اند باید از نظر علائم هیپوآدرنالیسم به دقت تحت نظر قرار گیرند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد دفلازاکورت در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. کورتیکواستروئیدها، از جمله دفلازاکورت، به راحتی از جفت عبور می کنند. پیامدهای نامطلوب رشدی، از جمله شکاف دهانی (شکاف لب، با یا بدون شکاف کام) و محدودیت رشد داخل رحمی و کاهش وزن هنگام تولد، با استفاده مادر از کورتیکواستروئیدها، از جمله دفلازاکورت، در دوران بارداری گزارش شده است. برخی از مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر ابتلا به شکاف دهان را از حدود 1 در 1000 نوزاد به 3 تا 5 در هر 1000 نوزاد گزارش می کنند. با این حال، خطر ایجاد شکاف دهانی در همه مطالعات مشاهده نشده است. به نظر می رسد محدودیت رشد داخل رحمی و کاهش وزن هنگام تولد، وابسته به دوز باشد. با این حال، وضعیت مادری زمینه ای نیز ممکن است به این خطرات کمک کند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. مطالعات تولید مثل حیوانی با دفلازاکورت انجام نشده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با سایر کورتیکواستروئیدها در موش‌های باردار، موش‌ها، همسترها و خرگوش‌ها با استفاده از دوزهای مرتبط بالینی، افزایش بروز شکاف کام را نشان داده‌اند. افزایش مرگ جنینی، تاخیر در رشد داخل رحمی و انقباض مجرای شریانی در برخی از گونه های حیوانی مشاهده شد. داده های انسانی داده های چندگانه مطالعات همگروهی و مورد شاهدی در انسان نشان می دهد که استفاده از کورتیکواستروئید مادر در طول سه ماهه اول میزان شکاف لب را با یا بدون شکاف کام از حدود 1/1000 نوزاد به 3 تا 5/1000 نوزاد افزایش می دهد. دو مطالعه مورد شاهدی آینده‌نگر کاهش وزن هنگام تولد را در نوزادانی که در داخل رحم در معرض کورتیکواستروئیدهای مادر قرار داشتند، نشان داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی کورتیکواستروئیدهای تجویز شده به صورت سیستمیک در شیر انسان ظاهر می شوند و می توانند رشد را سرکوب کنند، با تولید کورتیکواستروئید درون زا تداخل داشته باشند، یا اثرات نامطلوب دیگری ایجاد کنند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به دفلازاکورت و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه دفلازاکورت بر روی نوزاد شیرده در نظر گرفته شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی دفلازاکورت برای درمان DMD در بیماران 5 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از دفلازاکورت در بیماران اطفال توسط یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، دارونما و کنترل فعال در 196 مرد 5 تا 15 ساله پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی دفلازاکورت (0، 0.1، 0.3، و 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های صحرایی جوان از روز پس از تولد (PND) 21 تا 80 منجر به کاهش وزن بدن و اثرات نامطلوب بر رشد اسکلتی (از جمله کاهش توزیع سلولی و کاهش توزیع سلولی روی استخوان استخوانی) شد. (کاهش سلولی). دوز بدون اثر مشخص نشد. علاوه بر این، اختلالات عصبی و عصبی رفتاری در دوز متوسط ​​و/یا بالا مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض پلاسما 21-desDFZ (AUC) در کمترین دوز آزمایش شده (0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از دوز توصیه شده دفلازاکورت (0.9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در انسان بود. اطلاعات بیشتر در مورد استفاده در کودکان برای قرص های Emflaza™ (deflazacort) PTC Therapeutics, Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PTC Therapeutics، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 مصرف سالمندان DMD عمدتاً یک بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه ای در مورد دفلازاکورت در سالمندان وجود ندارد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیمارانی که نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی وجود ندارد و توصیه دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارائه نمی شود.

خلاصه خطر کورتیکواستروئیدها باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. نوزادان متولد شده از مادرانی که دوزهای قابل توجهی از کورتیکواستروئیدها را در دوران بارداری دریافت کرده اند باید از نظر علائم هیپوآدرنالیسم به دقت تحت نظر قرار گیرند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد دفلازاکورت در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. کورتیکواستروئیدها، از جمله دفلازاکورت، به راحتی از جفت عبور می کنند. پیامدهای نامطلوب رشدی، از جمله شکاف دهانی (شکاف لب، با یا بدون شکاف کام) و محدودیت رشد داخل رحمی و کاهش وزن هنگام تولد، با استفاده مادر از کورتیکواستروئیدها، از جمله دفلازاکورت، در دوران بارداری گزارش شده است. برخی از مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر ابتلا به شکاف دهان را از حدود 1 در 1000 نوزاد به 3 تا 5 در هر 1000 نوزاد گزارش می کنند. با این حال، خطر ایجاد شکاف دهانی در همه مطالعات مشاهده نشده است. به نظر می رسد محدودیت رشد داخل رحمی و کاهش وزن هنگام تولد، وابسته به دوز باشد. با این حال، وضعیت مادری زمینه ای نیز ممکن است به این خطرات کمک کند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. مطالعات تولید مثل حیوانی با دفلازاکورت انجام نشده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با سایر کورتیکواستروئیدها در موش‌های باردار، موش‌ها، همسترها و خرگوش‌ها با استفاده از دوزهای مرتبط بالینی، افزایش بروز شکاف کام را نشان داده‌اند. افزایش مرگ جنینی، تاخیر در رشد داخل رحمی و انقباض مجرای شریانی در برخی از گونه های حیوانی مشاهده شد. داده های انسانی داده های چندگانه مطالعات همگروهی و مورد شاهدی در انسان نشان می دهد که استفاده از کورتیکواستروئید مادر در طول سه ماهه اول میزان شکاف لب را با یا بدون شکاف کام از حدود 1/1000 نوزاد به 3 تا 5/1000 نوزاد افزایش می دهد. دو مطالعه مورد شاهدی آینده‌نگر کاهش وزن هنگام تولد را در نوزادانی که در داخل رحم در معرض کورتیکواستروئیدهای مادر قرار داشتند، نشان داد.

ایمنی و اثربخشی دفلازاکورت برای درمان DMD در بیماران 5 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از دفلازاکورت در بیماران اطفال توسط یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، دارونما و کنترل فعال در 196 مرد 5 تا 15 ساله پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی دفلازاکورت (0، 0.1، 0.3، و 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های صحرایی جوان از روز پس از تولد (PND) 21 تا 80 منجر به کاهش وزن بدن و اثرات نامطلوب بر رشد اسکلتی (از جمله کاهش توزیع سلولی و کاهش توزیع سلولی روی استخوان استخوانی) شد. (کاهش سلولی). دوز بدون اثر مشخص نشد. علاوه بر این، اختلالات عصبی و عصبی رفتاری در دوز متوسط ​​و/یا بالا مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض پلاسما 21-desDFZ (AUC) در کمترین دوز آزمایش شده (0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از دوز توصیه شده دفلازاکورت (0.9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در انسان بود. اطلاعات بیشتر در مورد استفاده در کودکان برای قرص های Emflaza™ (deflazacort) PTC Therapeutics, Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی PTC Therapeutics، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

DMD عمدتاً بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه ای در مورد دفلازاکورت در سالمندان وجود ندارد.

ماده فعال قرص دفلازاکورت دفلازاکورت (یک کورتیکواستروئید) است. کورتیکواستروئیدها استروئیدهای قشر آدرنال هستند، هم به طور طبیعی و هم مصنوعی. فرمول مولکولی دفلازاکورت C 25 H 31 NO 6 است. نام شیمیایی دفلازاکورت (11β,16β)-21-(استیلوکسی)-11-هیدروکسی-2'-متیل-5'H-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-دیون است و فرمول ساختاری آن این است: دفلازاکورت یک پودر کریستالی سفید تا زرد کم رنگ است و وزن مولکولی آن 441.5 است. دفلازاکورت آزادانه در اسید استیک و دی کلرومتان و به ندرت در متانول و استون محلول است. قرص دفلازاکورت برای مصرف خوراکی به عنوان یک قرص با رهش فوری در مقادیر 6، 18، 30 و 36 میلی گرم موجود است. هر قرص حاوی دفلازاکورت و مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، مونوهیدرات لاکتوز، استئارات منیزیم و نشاسته پیش ژلاتینه شده. تصویر

12.1 مکانیسم اثر دفلازاکورت یک پیش داروی کورتیکواستروئیدی است که متابولیت فعال آن، 21-desDFZ، از طریق گیرنده گلوکوکورتیکوئید برای اعمال اثرات ضد التهابی و سرکوب کننده سیستم ایمنی عمل می کند. مکانیسم دقیقی که توسط آن دفلازاکورت اثرات درمانی خود را در بیماران مبتلا به DMD اعمال می کند ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از مصرف خوراکی در حالت ناشتا، میانگین T max با قرص دفلازاکورت حدود 1 ساعت (محدوده 0.25 تا 2 ساعت) است. اثر غذا: مصرف همزمان قرص دفلازاکورت با یک وعده غذایی پرچرب Cmax را تا حدود 30% کاهش داد و Tmax را یک ساعت به تاخیر انداخت، نسبت به تجویز در شرایط ناشتا، اما هیچ تاثیری بر جذب سیستمیک کلی که با AUC اندازه‌گیری شد، وجود نداشت. فراهمی زیستی قرص دفلازاکورت مشابه سوسپانسیون خوراکی بود. تجویز دفلازاکورت همراه با غذا یا له شده در سس سیب بر جذب و فراهمی زیستی دفلازاکورت تأثیری نداشت. توزیع اتصال پروتئین متابولیت فعال دفلازاکورت حدود 40٪ است. دفع متابولیسم دفلازاکورت پس از مصرف خوراکی به سرعت توسط استرازها به متابولیت فعال 21-desDFZ تبدیل می شود. 21-desDFZ بیشتر توسط CYP3A4 به چندین متابولیت غیرفعال دیگر از جمله 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت متابولیزه می شود. دفع دفع ادراری راه غالب دفع دفلازاکورت است (حدود 68 درصد دوز) و دفع تقریباً 24 ساعت پس از دوز کامل می شود. 21-desDFZ 18 درصد از داروی دفع شده در ادرار را تشکیل می دهد. جمعیت‌های خاص بیماران اطفال مقادیر C max (میانگین هندسی، %CV) 21-desDFZ در کودکان (سنین 4 تا 11 سال، N=16) و نوجوانان (سنین 12 تا 16 سال، N = 8) به ترتیب 206 نانوگرم در میلی‌لیتر (95.6٪، 7.6 درصد) و 7 ng/mL در روز، 381 درصد (7 درصد) در روز بود. تجویز 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم دفلازاکورت. AUC inf (میانگین هندسی، %CV) 21-desDFZ در کودکان (سنین 4 تا 11 سال، N=16) و نوجوانان (سنین 12 تا 16، N = 8) 400 نانوگرم بود.

• h/mL (87.5%) و 655 نانوگرم
• ساعت در میلی لیتر (58.1%) در روز 1 پس از تجویز 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم دفلازاکورت. بیماران مرد و زن هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک 21-desDFZ بین زن و مرد وجود ندارد. گروه های نژادی یا قومی هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک 21-desDFZ بین قفقازی ها و غیرقفقازی ها وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه (N = 16) که افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) را با افراد سالم همسان مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض 21-desDFZ بین گروه ها مشابه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در یک مطالعه (N = 16) که افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) را با افراد سالم همسان مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض 21-desDFZ بین گروه ها مشابه بود. هیچ تجربه ای در مورد بیماران با نارسایی شدید کبدی وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی در داخل بدن ارزیابی تداخلات دارویی در مقایسه با تجویز دفلازاکورت به تنهایی، تجویز دفلازاکورت به دنبال دوزهای متعدد مهارکننده قوی CYP3A4 و Pgp (کلاریترومایسین) منجر به مقادیر قابل توجهی بالاتر Cmax، AUC آخرین و AUC infdesDF2 شد. قرار گرفتن در معرض میانگین هندسی (Cmax، AUC آخرین و AUC inf) 21-desDFZ از 2.3 برابر تا 3.4 برابر بیشتر پس از تجویز کلاریترومایسین بود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. در مقایسه با تجویز دفلازاکورت به تنهایی، تجویز دفلازاکورت به دنبال دوزهای متعدد یک القاء کننده قوی CYP3A4 (ریفامپیسین) منجر به کاهش قابل توجهی Cmax، AUC آخرین و AUC inf مقادیر 21-desDFZ شد. میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض (Cmax، AUC آخرین، و AUC inf) 21-desDFZ تقریباً 95٪ کمتر پس از تجویز ریفامپین بود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. انتظار نمی رود 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت، یک متابولیت ثانویه و غیرفعال، هیچ گونه تعامل بالینی معنی داری با آنزیم ها یا ناقلان CYP ایجاد کند. ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی مهار آنزیم متابولیزه کننده دارو 21-desDFZ در غلظت های مرتبط بالینی CYP1A2، 2C9، 2C19، 3A4، UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A6، یا UGT1A9 ضعیف و احتمالاً UGT1A6، یا UGT1A9 ضعیف را مهار نکرد. مهار معنی دار برای 2B6، 2C8، 2D6، و 3A4، UGT1A3 و UGT2B15. 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت در غلظت های مرتبط بالینی به طور قابل توجهی CYP2C19، 3A4 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، یا 2D6 را مهار نکرد. القای آنزیم متابولیزه کننده دارو 21-desDFZ و 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت در غلظت های مرتبط بالینی CYP1A2، 2B6، یا 3A4 را به طور قابل توجهی القا نکردند. انتقال دهنده ها هر دو deflazacort و 21-desDFZ بسترهای Pgp هستند. 21-desDFZ یک بستر برای BCRP نیست. نه deflazacort و نه 21-desDFZ Pgp یا BCRP را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکردند. 21-desDFZ بستری برای ناقل‌های SLC OATP1B1 یا OATP1B3 نبود و ناقل‌های SLC OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3 یا OCT2 را مهار نکرد. 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت در غلظت های مرتبط بالینی به طور قابل توجهی ناقل های BCRP، OAT1، OAT3، Pgp، OATP1B1، OATP1B3 MATE1، MATE2-K، OCT1، OCT2 یا BSEP را مهار نکرد.

دفلازاکورت یک پیش داروی کورتیکواستروئیدی است که متابولیت فعال آن، 21-desDFZ، از طریق گیرنده گلوکوکورتیکوئید برای اعمال اثرات ضد التهابی و سرکوب کننده سیستم ایمنی عمل می کند. مکانیسم دقیقی که توسط آن دفلازاکورت اثرات درمانی خود را در بیماران مبتلا به DMD اعمال می کند ناشناخته است.

جذب پس از مصرف خوراکی در حالت ناشتا، میانه T max با قرص دفلازاکورت حدود 1 ساعت است (محدوده 0.25 تا 2 ساعت). اثر غذا: مصرف همزمان قرص دفلازاکورت با یک وعده غذایی پرچرب Cmax را تا حدود 30% کاهش داد و Tmax را یک ساعت به تاخیر انداخت، نسبت به تجویز در شرایط ناشتا، اما هیچ تاثیری بر جذب سیستمیک کلی که با AUC اندازه‌گیری شد، وجود نداشت. فراهمی زیستی قرص دفلازاکورت مشابه سوسپانسیون خوراکی بود. تجویز دفلازاکورت همراه با غذا یا له شده در سس سیب بر جذب و فراهمی زیستی دفلازاکورت تأثیری نداشت. توزیع اتصال پروتئین متابولیت فعال دفلازاکورت حدود 40٪ است. دفع متابولیسم دفلازاکورت پس از مصرف خوراکی به سرعت توسط استرازها به متابولیت فعال 21-desDFZ تبدیل می شود. 21-desDFZ بیشتر توسط CYP3A4 به چندین متابولیت غیرفعال دیگر از جمله 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت متابولیزه می شود. دفع دفع ادراری راه غالب دفع دفلازاکورت است (حدود 68 درصد دوز) و دفع تقریباً 24 ساعت پس از دوز کامل می شود. 21-desDFZ 18 درصد از داروی دفع شده در ادرار را تشکیل می دهد. جمعیت‌های خاص بیماران اطفال مقادیر C max (میانگین هندسی، %CV) 21-desDFZ در کودکان (سنین 4 تا 11 سال، N=16) و نوجوانان (سنین 12 تا 16 سال، N = 8) به ترتیب 206 نانوگرم در میلی‌لیتر (95.6٪، 7.6 درصد) و 7 ng/mL در روز، 381 درصد (7 درصد) در روز بود. تجویز 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم دفلازاکورت. AUC inf (میانگین هندسی، %CV) 21-desDFZ در کودکان (سنین 4 تا 11 سال، N=16) و نوجوانان (سنین 12 تا 16، N = 8) 400 نانوگرم بود.

• h/mL (87.5%) و 655 نانوگرم
• ساعت در میلی لیتر (58.1%) در روز 1 پس از تجویز 0.9 میلی گرم بر کیلوگرم دفلازاکورت. بیماران مرد و زن هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک 21-desDFZ بین زن و مرد وجود ندارد. گروه های نژادی یا قومی هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک 21-desDFZ بین قفقازی ها و غیرقفقازی ها وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه (N = 16) که افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) را با افراد سالم همسان مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض 21-desDFZ بین گروه ها مشابه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در یک مطالعه (N = 16) که افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) را با افراد سالم همسان مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض 21-desDFZ بین گروه ها مشابه بود. هیچ تجربه ای در مورد بیماران با نارسایی شدید کبدی وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی در داخل بدن ارزیابی تداخلات دارویی در مقایسه با تجویز دفلازاکورت به تنهایی، تجویز دفلازاکورت به دنبال دوزهای متعدد مهارکننده قوی CYP3A4 و Pgp (کلاریترومایسین) منجر به مقادیر قابل توجهی بالاتر Cmax، AUC آخرین و AUC infdesDF2 شد. قرار گرفتن در معرض میانگین هندسی (Cmax، AUC آخرین و AUC inf) 21-desDFZ از 2.3 برابر تا 3.4 برابر بیشتر پس از تجویز کلاریترومایسین بود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. در مقایسه با تجویز دفلازاکورت به تنهایی، تجویز دفلازاکورت به دنبال دوزهای متعدد یک القاء کننده قوی CYP3A4 (ریفامپیسین) منجر به کاهش قابل توجهی Cmax، AUC آخرین و AUC inf مقادیر 21-desDFZ شد. میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض (Cmax، AUC آخرین، و AUC inf) 21-desDFZ تقریباً 95٪ کمتر پس از تجویز ریفامپین بود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. انتظار نمی رود 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت، یک متابولیت ثانویه و غیرفعال، هیچ گونه تعامل بالینی معنی داری با آنزیم ها یا ناقلان CYP ایجاد کند. ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی مهار آنزیم متابولیزه کننده دارو 21-desDFZ در غلظت های مرتبط بالینی CYP1A2، 2C9، 2C19، 3A4، UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A6، یا UGT1A9 ضعیف و احتمالاً UGT1A6، یا UGT1A9 ضعیف را مهار نکرد. مهار معنی دار برای 2B6، 2C8، 2D6، و 3A4، UGT1A3 و UGT2B15. 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت در غلظت های مرتبط بالینی به طور قابل توجهی CYP2C19، 3A4 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، یا 2D6 را مهار نکرد. القای آنزیم متابولیزه کننده دارو 21-desDFZ و 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت در غلظت های مرتبط بالینی CYP1A2، 2B6، یا 3A4 را به طور قابل توجهی القا نکردند. انتقال دهنده ها هر دو deflazacort و 21-desDFZ بسترهای Pgp هستند. 21-desDFZ یک بستر برای BCRP نیست. نه deflazacort و نه 21-desDFZ Pgp یا BCRP را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکردند. 21-desDFZ بستری برای ناقل‌های SLC OATP1B1 یا OATP1B3 نبود و ناقل‌های SLC OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3 یا OCT2 را مهار نکرد. 6β-هیدروکسی-21-دساستیل دفلازاکورت در غلظت های مرتبط بالینی به طور قابل توجهی ناقل های BCRP، OAT1، OAT3، Pgp، OATP1B1، OATP1B3 MATE1، MATE2-K، OCT1، OCT2 یا BSEP را مهار نکرد.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله منتشر شده در موش صحرایی، تجویز خوراکی دفلازاکورت (0، 0.03، 0.06، 0.12، 0.25، 0.50، یا 1 mg/kg/1 mg/kg/day) منجر به ایجاد تومور استخوانی در سر و 5 تومور استخوانی 0. mg/kg/day، بالاترین دوز قابل ارزیابی است. دوزهای بالاتر از mg/kg/day 25/0 نمی توانند برای تومورها ارزیابی شوند، زیرا میزان بقای آنها کاهش یافته است. در یک مطالعه سرطان‌زایی 6 ماهه در موش‌های تراریخته (Tg.RasH2)، تجویز خوراکی دفلازاکورت (0، 2، 5، یا 20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در نرها؛ 0، 0.5، 2، یا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در ماده‌ها) منجر به افزایش در تومورهای معده و دوزهای ماده شد. دفلازاکورت جهش زایی و 21-desDFZ در آزمایشات آزمایشگاهی (جهش معکوس باکتریایی و انحراف کروموزومی لنفوسیت انسانی) و دفلازاکورت در روش in vivo (ریز هسته موش) منفی بود. اختلال در باروری مطالعات باروری در حیوانات با دفلازاکورت انجام نشد. پس از تجویز خوراکی دفلازاکورت به میمون ها (0، 1، 3 یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به مدت 39 هفته یا موش ها (0، 0.05، 0.15، یا 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به مدت 26 هفته، هیچ اثری بر روی سیستم تولید مثل نر مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما 21-desDFZ (AUC) در بالاترین دوزهای آزمایش شده در میمون و موش به ترتیب 4 و 2 برابر در انسان در دوز توصیه شده دفلازاکورت (0.9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) بود.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Administration Warn patients and/or caregivers to not stop taking deflazacort tablets abruptly or without first checking with their healthcare providers as there may be a need for gradual dose reduction to decrease the risk of adrenal insufficiency [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Deflazacort tablets may be taken with or without food. Do not take Deflazacort tablets with grapefruit juice. Deflazacort tablets may be taken whole or crushed and taken immediately after mixing with applesauce. Increased Risk of Infection Tell patients and/or caregivers to inform their healthcare provider if the patient has had recent or ongoing infections or if they have recently received a vaccine. Medical advice should be sought immediately if the patient develops fever or other signs of infection. Patients and/or caregivers should be made aware that some infections can potentially be severe and fatal. Warn patients who are on corticosteroids to avoid exposure to chickenpox or measles and to alert their healthcare provider immediately if they are exposed [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Alterations in Cardiovascular/Renal Function Inform patients and/or caregivers that deflazacort tablets can cause an increase in blood pressure and water retention. If this occurs, dietary salt restriction and potassium supplementation may be needed [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Behavioral and Mood Disturbances Advise patients and/or caregivers about the potential for severe behavioral and mood changes with deflazacort tablets and encourage them to seek medical attention if psychiatric symptoms develop [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Decreases in Bone Mineral Density Advise patients and/or caregivers about the risk of osteoporosis with prolonged use of deflazacort tablets, which can predispose the patient to vertebral and long bone fractures [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Ophthalmic Effects Inform patients and/or caregivers that deflazacort tablets may cause cataracts or glaucoma and advise monitoring if corticosteroid therapy is continued for more than 6 weeks [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Vaccination Advise patients and/or caregivers to bring immunizations up-to-date according to immunization guidelines prior to starting therapy with deflazacort tablets. Live-attenuated or live vaccines should be administered at least 4 to 6 weeks prior to starting deflazacort tablets. Inform patients and/or caregivers that they may receive concurrent vaccinations with use of deflazacort tablets, except for live-attenuated or live vaccines. [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Serious Skin Rashes Instruct patients and/or caregivers to seek medical attention at the first sign of a rash [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] . Drug Interactions Certain medications can cause an interaction with deflazacort tablets. Advise patients and/or caregivers to inform their healthcare provider of all the medicines the patient is taking, including over-the- counter medicines (such as insulin, aspirin or other NSAIDS), dietary supplements, and herbal products. Inform patients and/or caregivers that alternate therapy, dosage adjustment, and/or special test(s) may be needed during the treatment. Manufactured for: AvKARE Pulaski, TN 38478 Mfg. Rev.: 10/24 AV 11/25 (M)

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].