Delandistrogene Moxeparvovec-Rokl

فقط برای انفوزیون داخل وریدی تک دوز. ELEVIDYS فقط برای انفوزیون داخل وریدی تک دوز است. بیمارانی را برای درمان با ELEVIDYS با تیتر آنتی‌بادی اتصال کل anti-AAVrh74 <1:400 انتخاب کنید، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA اندازه‌گیری شد. (2.1) در بیماران مبتلا به عفونت فعال یا اخیر (در عرض 4 هفته) به تعویق بیفتد. (2.1) عملکرد کبد، تعداد پلاکت ها و تروپونین-I را قبل از تزریق ELEVIDYS ارزیابی کنید. ( 2.1 ) دوز توصیه شده: 10 تا 70 کیلوگرم: 1.33 × 10 14 ژنوم ناقل (vg) به ازای هر کیلوگرم وزن بدن. 70 کیلوگرم یا بیشتر: 9.31 × 10 15 vg. (2.2) یک روز قبل از انفوزیون، یک رژیم کورتیکواستروئیدی را برای حداقل 60 روز شروع کنید. اصلاح دوز کورتیکواستروئید را برای بیماران مبتلا به اختلالات عملکرد کبد توصیه کنید. (2.2) به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 1-2 ساعت تجویز شود. با سرعت کمتر از 10 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت دم کنید. (2.4)

2.1 اطلاعات مهم در مورد دوز به بیماران دستور دهید تا حداقل 2 ماه پس از انفوزیون ELEVIDYS نزدیک به یک مرکز مراقبت بهداشتی مناسب، همانطور که توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تعیین می شود، حفظ کنند. قبل از انفوزیون ELEVIDYS: بیمارانی را برای درمان با ELEVIDYS با تیتر آنتی‌بادی اتصال کل anti-AAVrh74 <1:400 انتخاب کنید، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA اندازه‌گیری شد. اطلاعات مربوط به آزمایشات مجاز FDA در http://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است. ELEVIDYS را در بیمارانی که تیتر آنتی بادی کل اتصال آنتی AAVrh74 بالایی دارند (≥1:400) تجویز نکنید [فارماکولوژی بالینی (12.6)]. به دلیل افزایش خطر پاسخ ایمنی سیستمیک جدی، ELEVIDYS را در بیماران مبتلا به عفونت فعال یا اخیر (در عرض 4 هفته) به تعویق بیاندازید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ارزیابی عملکرد کبد (معاینه بالینی و آزمایش‌های آزمایشگاهی شامل آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT)، آلبومین، زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT)، نسبت نرمال شده بین‌المللی (INR)، و بیلی روبین تام (4) 5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6 )] . تعداد پلاکت و سطوح تروپونین-I را بدست آورید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از مصرف مجدد ELEVIDYS خودداری کنید.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ELEVIDYS 1.33 × 10 14 ژنوم ناقل به ازای هر کیلوگرم (vg/kg) وزن بدن (یا 10 میلی لیتر بر کیلوگرم وزن بدن) برای بیماران با وزن کمتر از 70 کیلوگرم یا 9.31 × 10.15 کیلوگرم برای بیماران با وزن ثابت 7.0 کیلوگرم است. برای تعداد ویال های مورد نیاز، به جدول 10 مراجعه کنید. دوز را به صورت زیر محاسبه کنید: دوز ELEVIDYS (بر حسب میلی‌لیتر) = وزن بدن بیمار (به نزدیک‌ترین کیلوگرم گرد شده) x 10 ضریب ضرب 10 نشان‌دهنده دوز در هر کیلوگرم (1.33 × 1014 vg/kg) تقسیم بر مقدار کپی ژنوم ناقل در هر میلی‌لیتر از سوسپانسیون ELEVIDYS (1.33×1.33) است. تعداد ویال های ELEVIDYS مورد نیاز = دوز ELEVIDYS (بر حسب میلی لیتر) تقسیم بر 10. مثال: محاسبه حجم مورد نیاز برای یک بیمار 19.5 کیلوگرمی 19.5 کیلوگرم گرد شده به نزدیکترین کیلوگرم = 20 کیلوگرم 20 کیلوگرم × 10 = 200 میلی لیتر تعداد ویال های ELEVIDYS مورد نیاز = 200 تقسیم بر 10، گرد شده به نزدیکترین تعداد ویال = 20 ویال برای کاهش خطر ابتلا به داروی کورتیکواستروئید 7 تجویز کنید. پس از تجویز ELEVIDYS [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]. کورتیکواستروئیدها را 1 روز قبل از انفوزیون ELEVIDYS بر اساس برنامه مشخص شده در جدول 1 زیر شروع کنید. این رژیم را حداقل تا 60 روز پس از انفوزیون ادامه دهید، مگر اینکه از نظر بالینی اندیکاسیون باریکی زودتر وجود داشته باشد. جدول 1: دوز توصیه شده کورتیکواستروئید خوراکی قبل و بعد از انفوزیون یک بیمار به دریافت این دوز ادامه می دهد. b کورتیکواستروئیدهای غیر از پردنیزون و پردنیزولون برای استفاده به عنوان کورتیکواستروئید انفوزیونی peri-ELEVIDYS مطالعه نشده است. حداکثر دوز کل خوراکی روزانه توصیه شده (پردنیزون معادل) b دوز روزانه یا متناوب شروع 1 روز قبل از انفوزیون: 1 میلی گرم/کیلوگرم در روز (و ادامه دوز پایه) 60 میلی گرم در روز دوز بالا برای 2 روز در هفته شروع 1 روز قبل از انفوزیون: 1 میلی گرم/کیلوگرم در روز مصرف شده در روزهای بدون دوز بالا کورتیکواستروئید (و ادامه درمان با دوز اولیه کورتیکواستروئید 6 میلی گرم در روز) به تزریق: 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 60 میلی گرم در روز دوزهای کورتیکواستروئید خوراکی را مطابق جدول 2 برای بیماران مبتلا به ناهنجاری های عملکرد کبدی (مانند GGT > = 3 برابر سطح پایه، بیلی روبین تام > ULN) پس از انفوزیون ELEVIDYS اصلاح کنید. به جای کورتیکواستروئیدهای خوراکی برای افزایش GGT یا افزایش بیلی روبین که پس از 1 هفته افزایش کورتیکواستروئیدهای خوراکی پاسخ نمی دهند، کورتیکواستروئیدهای بولوس وریدی را در نظر بگیرید. برای مداخلات اضافی در صورت نیاز با یک متخصص با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی مشورت کنید. در صورت مشکوک شدن به آسیب جدی حاد کبدی یا نارسایی حاد کبدی قریب الوقوع، با یک متخصص (به عنوان مثال، متخصص گوارش یا کبد) مشورت کنید. کورتیکواستروئیدهای اضافی peri-ELEVIDYS را برای بیمارانی که قبلاً کورتیکواستروئیدها را در ابتدا مصرف می‌کردند، طی 2 هفته یا بیشتر در صورت نیاز به دوز اولیه کاهش دهید. کورتیکواستروئیدهای peri-ELEVIDYS را برای بیمارانی که قبلاً در ابتدا کورتیکواستروئید مصرف نمی‌کردند، به مدت 4 هفته یا بیشتر در صورت نیاز به کورتیکواستروئیدها کاهش دهید. کورتیکواستروئیدها را ناگهانی قطع نکنید. جدول 2: اصلاح دوز رژیم کورتیکواستروئید خوراکی برای ناهنجاری های عملکرد کبد به دنبال انفوزیون ELEVIDYS یک دوز کورتیکواستروئید انفوزیون Peri-ELEVIDYS دوز اصلاح شده کورتیکواستروئید خوراکی به دنبال انفوزیون ELEVIDYS (معادل پردنیزون) b c توصیه شده حداکثر مقدار روزانه 3 برابر پایه و/یا سایر کبدهای مهم بالینی اختلالات عملکردی (به عنوان مثال، بیلی روبین تام > ULN) پس از انفوزیون. بجای کورتیکواستروئیدهای خوراکی برای افزایش GGT یا بیلی روبین که پس از 1 هفته افزایش کورتیکواستروئیدهای خوراکی پاسخ نمی دهند، کورتیکواستروئیدهای بولوس وریدی را در نظر بگیرید. برای مداخلات اضافی در صورت نیاز با یک متخصص با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی مشورت کنید. c کورتیکواستروئیدهای غیر از پردنیزون و پردنیزولون برای استفاده به عنوان کورتیکواستروئید تزریقی peri-ELEVIDYS مورد مطالعه قرار نگرفته اند. شروع + mg/kg/day 2 افزایش به mg/kg/day 2 (و ادامه دوز پایه) mg/day 120 پایه + mg/kg 1 در روز مصرف شده در روزهای بدون درمان با دوز بالا با کورتیکواستروئید افزایش به mg/kg/day 2 مصرف در روزهای بدون دوز بالا مصرف شده در روزهای بدون دوز بالا مصرف کورتیکواستروئید (و ادامه آن mg/day1/5 دوز پایه کورتیکواستروئید). افزایش از 1.5 mg/kg/day به mg/kg 2.5 mg/day 120 mg/day 2.3 آماده سازی احتیاط های عمومی ELEVIDYS را با استفاده از تکنیک آسپتیک تهیه کنید. دوز مورد نیاز ELEVIDYS را بر اساس وزن بدن بیمار بررسی کنید. اطمینان حاصل کنید که کیت حاوی تعداد کافی ویال برای تهیه انفوزیون ELEVIDYS برای بیمار است. قبل از تجویز، هر زمان که سوسپانسیون و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. ELEVIDYS ممکن است حاوی ذرات سفید تا مایل به سفید باشد. لوازم و مواد توصیه شده: سرنگ های پلی پروپیلن سیلیکونی شده 60 میلی لیتری سوزن های فولادی ضد زنگ حداکثر یا کوچکتر 21. آماده سازی تزریق ELEVIDYS ELEVIDYS را قبل از استفاده ذوب کنید. ویال های ELEVIDYS وقتی در یخچال ذوب می شوند تا 14 روز در یخچال (2 تا 8 درجه سانتی گراد [36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت]) در حالت عمودی نگهداری می شوند. ویال‌های منجمد ELEVIDYS زمانی که در دمای اتاق (تا 25 درجه سانتی‌گراد [77 درجه فارنهایت]) قرار می‌گیرند، پس از خارج شدن از بسته‌بندی اصلی، تقریباً 2 ساعت ذوب می‌شوند. ذوب ELEVIDYS تا 24 ساعت در دمای اتاق (تا 25 درجه سانتیگراد [77 درجه فارنهایت]) پایدار است. ویال ها را برای اطمینان از عدم وجود کریستال یخ قبل از آماده سازی بررسی کنید. وقتی ذوب شد، به آرامی بچرخانید. تکان نخورید. دوباره فریز نکنید. دوباره در یخچال قرار ندهید. هر ویال ELEVIDYS را به صورت چشمی بررسی کنید. ELEVIDYS مایعی شفاف و بی رنگ است که ممکن است کمی مات داشته باشد. ELEVIDYS ممکن است حاوی ذرات سفید تا مایل به سفید باشد. اگر سوسپانسیون موجود در ویال ها کدر یا تغییر رنگ داده است، از آن استفاده نکنید. درپوش پلاستیکی جداکننده را از ویال ها بردارید و درپوش لاستیکی را با یک ماده استریل کننده (مانند دستمال مرطوب الکلی) ضد عفونی کنید. 10 میلی لیتر ELEVIDYS را از هر ویال ارائه شده در کیت سفارشی ELEVIDYS خارج کنید (به جدول 10 مراجعه کنید). در حین تهیه ELEVIDYS از سوزن فیلتر استفاده نکنید. برای برداشتن حجم مورد نیاز به چند سرنگ نیاز است. هوا را از سرنگ ها خارج کنید و سرنگ ها را درپوش بگذارید. سرنگ ها را قبل و در حین مصرف در دمای اتاق نگهداری کنید.

2.4 اداره لوازم و مواد توصیه شده: پمپ تزریق سرنگ فیلتر درون خطی 0.2 میکرون PES* با سطح بزرگ. برای جلوگیری از خطر انسداد، استفاده از فیلترهای درون خطی کوچکتر کودکان (به عنوان مثال، کمتر از 10 سانتی متر مربع سطح) توصیه نمی شود. لوله تزریق IV PVC* (غیر DEHP*) و کاتتر پلی اورتان *PVC = پلی وینیل کلرید، DEHP = دی(2-اتیل هگزیل) فتالات، PES = پلی اتر سولفون ELEVIDYS را به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی تک دوز از طریق کاتتر وریدی تجویز کنید: ELEVIDYS باید در محیطی تجویز شود که درمان واکنش های مربوط به انفوزیون فوراً در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ELEVIDYS را با سرعت 10 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت یا سریعتر انفوزیون نکنید. قبل از تزریق داخل وریدی، استفاده از یک بی حس کننده موضعی را در محل انفوزیون در نظر بگیرید. توصیه می شود یک کاتتر پشتیبان قرار دهید. قبل از انفوزیون ELEVIDYS، خط دسترسی داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9% با همان سرعت انفوزیون شستشو دهید. ELEVIDYS را از طریق انفوزیون داخل وریدی با استفاده از پمپ انفوزیون سرنگی با فیلتر درون خطی 0.2 میکرون در مدت زمان تقریباً 1 تا 2 ساعت یا بیشتر در صورت صلاحدید تیم مراقبت، از طریق ورید اندام محیطی تجویز کنید. با سرعت کمتر از 10 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت دم کنید. ELEVIDYS را به عنوان فشار داخل وریدی تجویز نکنید. ELEVIDYS را در همان خط دسترسی داخل وریدی با هیچ محصول دیگری تزریق نکنید. ELEVIDYS را ظرف 12 ساعت پس از کشیدن داخل سرنگ استفاده کنید. اگر تزریق دارو در بازه زمانی 12 ساعته کامل نشده باشد، سرنگ(های) حاوی ELEVIDYS را دور بریزید. در صورت بروز واکنش مرتبط با انفوزیون در حین مصرف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]: انفوزیون را بر اساس تظاهرات بالینی بیمار آهسته یا متوقف کنید. برای آنافیلاکسی انفوزیون را قطع کنید. در صورت نیاز برای مدیریت واکنش مربوط به انفوزیون، درمان را انجام دهید. انفوزیون ELEVIDYS ممکن است پس از رفع واکنش مربوط به انفوزیون بنا به صلاحدید پزشک، بر اساس شدت تظاهرات بالینی بیمار، با سرعت کمتری دوباره شروع شود. اگر نیاز به قطع و شروع مجدد انفوزیون ELEVIDYS باشد، ELEVIDYS باید ظرف 12 ساعت پس از کشیدن داخل سرنگ انفوزیون شود. پس از انفوزیون ELEVIDYS، خط دسترسی داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9% شستشو دهید. ELEVIDYS استفاده نشده را دور بیندازید [به نحوه عرضه/ذخیره سازی و نگهداری (16.2) مراجعه کنید]. سوزن و سرنگ را دور بیندازید [به نحوه تهیه/نگهداری و نگهداری (16.2) مراجعه کنید]. مانیتورینگ پس از تجویز ELEVIDYS عملکرد کبد (معاینه بالینی، AST، ALT، GGT، آلبومین، aPTT، INR، و بیلی روبین کل) را هر هفته برای 3 ماه اول ارزیابی کنید. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، نظارت را ادامه دهید، تا زمانی که نتایج قابل توجه نباشد (به عنوان مثال، معاینه بالینی نرمال، سطح GGT و بیلی روبین تام به سطح اولیه نزدیک شود) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. تعداد پلاکت ها را به صورت هفتگی برای دو هفته اول دریافت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در صورت نیاز بالینی به نظارت ادامه دهید. troponin-I را هر هفته برای ماه اول اندازه گیری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، نظارت را ادامه دهید تا زمانی که نتایج به سطح اولیه نزدیک شوند یا تثبیت شوند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی: عفونت های جدی با پیامدهای کشنده ممکن است به دلیل تجویز همزمان کورتیکواستروئیدها، سرکوب کننده های ایمنی اضافی و ELEVIDYS رخ دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت پایش کنید. رفتار مناسب (5.2) میوکاردیت: میوکاردیت حاد، جدی، تهدید کننده زندگی و افزایش تروپونین-I مشاهده شده است. تروپونین-I را قبل از انفوزیون ELEVIDYS و هر هفته در ماه اول پس از انفوزیون ELEVIDYS کنترل کنید. (5.3) واکنش های مربوط به انفوزیون: واکنش های مربوط به انفوزیون، از جمله واکنش های حساسیت مفرط و آنافیلاکسی، رخ داده است. در حین مصرف و حداقل 3 ساعت پس از پایان انفوزیون نظارت شود. در صورت بروز علائم، انفوزیون را آهسته یا متوقف کرده و درمان مناسب را انجام دهید. پس از برطرف شدن علائم، انفوزیون را با سرعت انفوزیون آهسته تر شروع کنید. برای آنافیلاکسی انفوزیون را قطع کنید. (2.4، 5.4) میوزیت با واسطه ایمنی: میوزیت با واسطه ایمنی شدید تا تهدید کننده زندگی با ELEVIDYS در بیماران با حذف هایی از جمله بخش هایی از اگزون های 1 تا 17 و / یا اگزون های 59 تا 71 ژن DMD گزارش شده است. در صورت بروز علائم میوزیت (مانند افزایش درد عضلانی، حساسیت یا ضعف غیرقابل توضیح) درمان تعدیل کننده ایمنی اضافی را در نظر بگیرید. ( 5.5 ) ایمنی از قبل موجود در برابر AAVrh74: قبل از تجویز ELEVIDYS، آزمایش پایه را برای وجود آنتی بادی های اتصال کامل anti-AAVrh74 انجام دهید. (5.6)

5.1 آسیب جدی جدی کبد و نارسایی حاد کبد آسیب جدی کبدی که با افزایش آنزیم های کبدی (مانند GGT، ALT) و بیلی روبین تام و نارسایی حاد کبد مشخص می شود، با ELEVIDYS رخ داده است. شروع آسیب کبدی معمولاً در عرض 8 هفته پس از تجویز ELEVIDYS شروع می شود. در بیماران غیر سرپایی تحت درمان با ELEVIDYS، نارسایی حاد کبدی با عاقبت کشنده در محیط های بالینی و پس از بازاریابی رخ داده است. به دنبال آسیب کبدی حاد مرتبط با ELEVIDYS در یک بیمار غیر سرپایی، ترومبوز ورید مزانتریک، پیچیده با ایسکمی روده و نکروز، پیچیده شده است. بیمارانی که از قبل نارسایی کبدی، بیماری مزمن کبدی، یا بیماری حاد کبدی (مانند عفونت حاد ویروسی کبدی) دارند، ممکن است در معرض خطر آسیب جدی کبدی حاد یا نارسایی حاد کبدی باشند. مصرف ELEVIDYS در بیماران مبتلا به بیماری حاد کبدی را تا زمان رفع یا کنترل به تعویق بیندازید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، بیماری حاد کبدی، بیماری مزمن کبدی یا افزایش GGT در کارآزمایی‌های بالینی با ELEVIDYS مورد مطالعه قرار نگرفته‌اند [به جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، آزمایش عملکرد کبد افزایش یافته است (از جمله افزایش GGT، ALT، AST، یا بیلی روبین تام) معمولاً در عرض 8 هفته پس از انفوزیون ELEVIDYS گزارش می‌شود که اکثر موارد بدون علامت بودند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اکثر موارد خود به خود یا با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک برطرف می شوند و بدون عواقب بالینی در عرض 2 ماه برطرف می شوند. قبل از تجویز ELEVIDYS، آزمایش آنزیم کبدی را انجام دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. عملکرد کبد (معاینه بالینی، AST، ALT، GGT، آلبومین، aPTT، INR، و بیلی روبین کل) را به صورت هفتگی برای 3 ماه اول پس از انفوزیون ELEVIDYS کنترل کنید. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، نظارت را ادامه دهید، تا زمانی که نتایج قابل توجه نباشد (به عنوان مثال، معاینه بالینی طبیعی، سطح GGT و بیلی روبین تام به نزدیک به سطح اولیه بازگردد) [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. درمان سیستمیک کورتیکواستروئید برای بیماران قبل و بعد از انفوزیون ELEVIDYS توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در صورت نیاز، رژیم کورتیکواستروئیدی را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در صورت مشکوک شدن به آسیب جدی حاد کبدی یا نارسایی حاد کبدی قریب الوقوع، با یک متخصص (به عنوان مثال، متخصص گوارش یا کبد) مشورت کنید.

5.2 عفونت های جدی افزایش حساسیت به عفونت های جدی ممکن است به دلیل تجویز همزمان رژیم کورتیکواستروئیدی و سرکوب کننده های ایمنی اضافی و ELEVIDYS رخ دهد. عفونت‌های تنفسی جدی، از جمله با پیامدهای کشنده، در بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سرکوب‌کننده ایمنی مورد نیاز برای تجویز ELEVIDYS استفاده می‌کنند، رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت قبل و بعد از تجویز ELEVIDYS تحت نظر بگیرید و به طور مناسب درمان کنید. قبل از شروع رژیم کورتیکواستروئیدی که قبل از تزریق ELEVIDYS لازم است، ایمن سازی را مطابق بهترین شیوه های بالینی و دستورالعمل های ایمن سازی انجام دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از تجویز ELEVIDYS به بیماران مبتلا به عفونت فعال خودداری کنید.

5.3 میوکاردیت میوکاردیت حاد، جدی، تهدید کننده زندگی و افزایش تروپونین-I طی 24 ساعت تا بیش از 1 سال پس از تزریق ELEVIDYS مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر بیمار دچار میوکاردیت شود، آنهایی که از قبل اختلال کسر جهشی بطن چپ (LVEF) دارند، ممکن است در معرض خطر بیشتری برای پیامدهای نامطلوب باشند. بیماران با اختلال متوسط ​​تا شدید LVEF در کارآزمایی‌های بالینی با ELEVIDYS مورد مطالعه قرار نگرفته‌اند. تروپونین-I را قبل از انفوزیون ELEVIDYS و به صورت هفتگی در ماه اول پس از انفوزیون کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، نظارت را ادامه دهید تا زمانی که نتایج به سطح اولیه نزدیک شوند یا تثبیت شوند. در صورت وجود علائم قلبی، مانند درد قفسه سینه یا تنگی نفس، ممکن است نظارت مکرر لازم باشد. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم قلبی فوراً با پزشک تماس بگیرند.

5.4 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به انفوزیون، از جمله واکنش های حساسیت مفرط و آنافیلاکسی، در طی یا تا چند ساعت پس از تجویز ELEVIDYS رخ داده است. بیماران را در طول و حداقل 3 ساعت پس از پایان انفوزیون از نظر علائم و نشانه های واکنش های مرتبط با انفوزیون از جمله تاکی کاردی، تاکی پنه، تورم لب، مشکل در تنفس، سوزش بینی، کهیر، برافروختگی، خارش لب، بثورات پوستی، استفراغ، تهوع، تهوع و تشنج، تحت نظر داشته باشید. ELEVIDYS باید در محیطی تجویز شود که درمان واکنش های مربوط به انفوزیون فوراً در دسترس باشد. در صورت بروز واکنش مربوط به انفوزیون، تجویز ELEVIDYS ممکن است بر اساس شدت تظاهرات بالینی بیمار کند یا متوقف شود. برای مدیریت واکنش‌های مربوط به انفوزیون بر اساس شدت علائم و نشانه‌های بیمار، درمان را در صورت نیاز انجام دهید. [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. اگر انفوزیون متوقف شد، انفوزیون ELEVIDYS ممکن است پس از برطرف شدن علائم بیمار، با صلاحدید پزشک، مجدداً با سرعت کمتری شروع شود. برای آنافیلاکسی انفوزیون را قطع کنید.

5.5 میوزیت با واسطه ایمنی میوزیت با واسطه ایمنی، از جمله رویدادهای جدی و تهدید کننده زندگی، تقریباً 1 ماه پس از تزریق ELEVIDYS رخ داده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. علائم و نشانه ها عبارتند از ضعف شدید عضلانی، از جمله دیسفاژی، تنگی نفس، دیسفونی و هیپوفونیا. این واکنش های ایمنی ممکن است به دلیل پاسخ مبتنی بر سلول T در برابر نواحی خاصی از پروتئین تراریخته میکرو دیستروفین باشد. میوزیت شدید تا تهدید کننده حیات ناشی از سیستم ایمنی در بیماران با حذف هایی از جمله بخش هایی از اگزون های 1-17 و/یا اگزون های 59-71 ژن DMD گزارش شده است. ELEVIDYS در بیماران با هر گونه حذف در اگزون 8 و/یا اگزون 9، از جمله حذف هر بخش یا کل این اگزون ها، در ژن DMD به دلیل افزایش خطر واکنش شدید میوزیت با واسطه ایمنی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] منع مصرف دارد. صرف نظر از جهش ژنتیکی، به بیماران توصیه کنید در صورت افزایش درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح، از جمله دیسفاژی، تنگی نفس، دیسفونی یا هیپوفونیا، فوراً با پزشک تماس بگیرند زیرا ممکن است علائم میوزیت باشند. در صورت بروز این علائم، درمان تعدیل کننده ایمنی اضافی را بر اساس تظاهرات بالینی و سابقه پزشکی بیمار در نظر بگیرید.

5.6 ایمنی از قبل موجود در برابر AAVrh74 در درمان های ژنی مبتنی بر ناقل AAV، آنتی بادی های ضد AAV از قبل موجود ممکن است بیان تراریخته را در سطوح درمانی مطلوب مختل کنند. به دنبال درمان با ELEVIDYS همه بیماران آنتی بادی های ضد AAVrh74 ایجاد کردند. قبل از تجویز ELEVIDYS، آزمایش پایه را برای وجود آنتی بادی‌های متصل‌کننده کامل anti-AAVrh74 انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تجویز ELEVIDYS در بیماران مبتلا به افزایش تیتر آنتی بادی اتصال تام anti-AAVrh74 (≥1:400) توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم عمل ELEVIDYS محصول ژن درمانی نوترکیب است که از یک کپسید سروتیپ rh74 (AAVrh74) ویروس غیرتکثیر شونده، نوترکیب و آدنو مرتبط (AAV) و یک کاست بیان DNA تک رشته‌ای مشتق‌شده از پایانه‌های بیانی DNA2 (تکرار شده از ITR‌های معکوس) تشکیل شده است. کاست شامل: 1) یک جزء تنظیم کننده ژن MHCK7 شامل یک پروموتر کراتین کیناز 7 و یک تقویت کننده زنجیره سنگین α-میوزین و 2) ترانس ژن DNA که پروتئین میکرودیستروفین مهندسی شده را کد می کند. وکتور/کپسید: مطالعات بالینی و غیر بالینی انتقال سروتیپ AAVrh74 را در سلول‌های ماهیچه‌ای اسکلتی نشان داده‌اند. علاوه بر این، در مطالعات غیر بالینی، انتقال سروتیپ AAVrh74 در سلول های عضلانی قلب و دیافراگم نشان داده شده است. پروموتر: پروموتر/تقویت کننده MHCK7 بیان تراریخته را هدایت می کند و در مدل های حیوانی نشان داده شده است که بیان پروتئین تراریخته میکرو دیستروفین را عمدتاً در عضله اسکلتی (از جمله دیافراگم) و عضله قلبی هدایت می کند. در مطالعات بالینی، آنالیزهای بیوپسی عضله بیان میکرو دیستروفین را در عضله اسکلتی تایید کرده است. ترانس ژن: DMD در اثر جهش در ژن DMD ایجاد می شود که منجر به کمبود پروتئین دیستروفین عملکردی می شود. ELEVIDYS حامل یک ترانس ژنی است که یک پروتئین میکرو دیستروفین شامل حوزه های انتخابی دیستروفین بیان شده در سلول های عضلانی طبیعی را کد می کند. نشان داده شده است که میکرو دیستروفین ELEVIDYS در سارکولم موضعی می شود.

12.2 فارماکودینامیک در 92 بیمار که ELEVIDYS را در مطالعات بالینی دریافت کردند، بیان پروتئین میکرو دیستروفین از بیوپسی عضلانی (گاستروکنمیوس یا عضله دوسر بازویی) با وسترن بلات اندازه‌گیری شد و با رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس (شدت فیبر و درصد میکرو استروف) تعیین شد. بیان میکرودیستروفین (که به صورت تغییر نسبت به پایه بیان می شود) در بیماران تحت درمان با ELEVIDYS که با وسترن بلات اندازه گیری شد، هدف اولیه مطالعه 1 و مطالعه 2، و یک هدف ثانویه کلیدی برای مطالعه 3 بود. بیوپسی های عضلانی در ابتدا قبل از انفوزیون ELEVIDYS و در هفته 12 بعد از انفوزیون ELEVIDYS در تمام بیماران EVIDYS به دست آمد. مقدار مطلق میکرو دیستروفین با روش وسترن بلات اندازه‌گیری شد، با محتوای عضلانی تنظیم شد و به عنوان درصد کنترل (سطح دیستروفین نوع وحشی در بیماران بدون DMD یا دیستروفی عضلانی بکر) در نمونه‌های بیوپسی عضلانی بیان شد. نتایج مطالعه 1 و 2 بیماران دریافت کننده 1.33 × 10 14 Vg/kg ELEVIDYS در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5. بیان میکرو دیستروفین در مطالعه 1 و مطالعه 2 در هفته 12 از پایه (آزمایش وسترن بلات) وسترن بلات abc (% میکرو دیستروفین در مقایسه با شاهد) مطالعه 1 قسمت 1 (n=6) مطالعه 1 قسمت 2 (n=21) مطالعه 2 سرپایی (3 بیمار 10 x 10 نفر) سرپایی (10 x 3 بیمار دریافت کردند). vg/kg، همانطور که با ddPCR اندازه‌گیری شد. b تغییر از سطح پایه از نظر آماری معنی‌دار بود. شاهد سطح دیستروفین نوع وحشی (طبیعی) در عضله نرمال بود. میانگین تغییر از خط پایه (SD) 43.4 (48.6) 40.7 (32.3) 51.0 (47) تغییر میانه از پایه (حداکثر، حداکثر) 24.3 (1.6، 116.3) 40.8 (0.0، 92.0) 46.9 (1.3 در 1.9 قسمت مطالعه)، 1. در هفته 12 در 31 بیمار به دست آمد. برای بیماران تحت درمان با ELEVIDYS، میانگین بیان میکرودیستروفین در هفته 12 34.3٪ (N = 17، SD: 41.0٪) بود، در مقایسه با بیماران دارونما 0٪ (N = 14، SD: 0٪). ارزیابی سطوح میکرو دیستروفین را می توان به طور معنی داری تحت تأثیر تفاوت در پردازش نمونه، تکنیک تحلیلی، مواد مرجع و روش های کمی قرار داد. بنابراین، مقایسه معتبر اندازه‌گیری‌های میکرو دیستروفین به‌دست‌آمده از سنجش‌های مختلف را نمی‌توان انجام داد.

12.3 فارماکوکینتیک توزیع ناقل و ریزش ناقل داده های غیر بالینی توزیع بیولوژیکی ELEVIDYS در نمونه های بافتی جمع آوری شده از موش های سالم و موش های DMD mdx پس از تجویز داخل وریدی در مطالعات سم شناسی مورد ارزیابی قرار گرفت. در 12 هفته پس از تجویز ELEVIDYS در سطوح دوز 1.33 × 10 14 تا 4.02 × 10 14 vg/kg، DNA ناقل در تمام اندام های اصلی با بالاترین مقادیر در کبد شناسایی شد، به دنبال آن سطوح پایین تر در قلب، غدد فوق کلیوی، ماهیچه های اسکلتی و aorta مشاهده شد. ELEVIDYS همچنین در سطوح پایین در نخاع، عصب سیاتیک و غدد جنسی (بیضه) تشخیص داده شد. بیان پروتئین میکرو دیستروفین در بافت قلب، بالاتر از سطح بیان فیزیولوژیک دیستروفین در موش های سالم بود، با سطوح پایین تر در عضله اسکلتی و دیافراگم. در برخی از مطالعات، میکرو دیستروفین نیز در سطوح پایین در کبد شناسایی شد. داده‌های بالینی پس از تجویز IV، ژنوم ناقل ELEVIDYS از طریق گردش خون سیستمیک توزیع می‌شود و در بافت‌های عضلانی هدف و سپس از طریق ادرار و مدفوع دفع می‌شود. توزیع زیستی و انتقال بافت ELEVIDYS در گروه‌های بافت عضلانی هدف شناسایی شده و در بیوپسی‌های gastrocnemius یا biceps femoris بدست‌آمده از بیماران مبتلا به جهش در ژن DMD اندازه‌گیری می‌شود. ارزیابی قرار گرفتن در معرض ژنوم ناقل ELEVIDYS در بیوپسی عضلانی بالینی در هفته 12 پس از دوز بیان شده به صورت کپی در هر هسته، توزیع و انتقال داروی ELEVIDYS را با میانگین تغییر از سطح پایه 2.91 و 3.44 کپی در هر هسته در دوز توصیه شده 1/1kg × 1.3 و 1.1kg نشان داد. به ترتیب مطالعه 2 کوهورت 1. در مطالعه 2 گروه های 1-3، توزیع زیستی و ریزش ناقل ELEVIDYS به ترتیب در سرم و مدفوع اندازه گیری شد. میانگین حداکثر غلظت (C max ) در سرم 0.0055 × 10 13 کپی در میلی لیتر و 2.78 × 10 6 کپی در میلی لیتر در ادرار، 7.86 × 10 7 کپی در میلی لیتر در بزاق و 4.87 در feces/μg × 10 بود. زمان متوسط ​​برای دستیابی به حداکثر غلظت (Tmax) 5.8 ساعت پس از مصرف در سرم بود و پس از آن 6.7 ساعت، 6.5 ساعت و 13 روز پس از مصرف به ترتیب در بزاق، ادرار و مدفوع بود. زمان متوسط ​​برای دستیابی به اولین نمونه زیر حد کمیت (BLOQ) و به دنبال آن 2 نمونه BLOQ متوالی 55 روز پس از دوز برای سرم بود. زمان متوسط ​​برای دستیابی به حذف کامل به عنوان اولین نمونه زیر حد تشخیص (BLOD) و به دنبال آن 2 نمونه BLOD متوالی 49.8 روز، 78 روز و 162 روز پس از دوز برای بزاق، ادرار و مدفوع بود. نیمه عمر تخمینی حذف ژنوم ناقل ELEVIDYS در سرم تقریباً 12 ساعت است و انتظار می رود اکثریت دارو تا 1 هفته پس از مصرف از سرم پاک شود. در فضولات، نیمه عمر تخمینی حذف ژنوم ناقل ELEVIDYS تقریباً 40 ساعت، 55 ساعت و 60 ساعت در ادرار، مدفوع و بزاق است. به عنوان یک ژن درمانی مبتنی بر AAV که شامل یک کپسید پروتئینی حاوی ژنوم DNA ترانس ژن مورد نظر است، پروتئین های کپسید ELEVIDYS از طریق تخریب پروتئازومی پس از ورود AAV به سلول های هدف تجزیه می شوند. به این ترتیب، ELEVIDYS به احتمال زیاد پتانسیل تداخل دارو-دارو را به واسطه آنزیم های متابولیزه کننده دارو (مبتنی بر سیتوکروم P450) و ناقلین دارو نشان نمی دهد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد AAVrh74 به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز آنتی بادی های ضد AAVrh74 در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی های ضد AAVrh74 در مطالعات دیگر است. در مطالعات بالینی ELEVIDYS، بیماران باید آنتی‌بادی‌های پایه آنتی AAVrh74 کمتر از 1:400 داشته باشند، که با استفاده از آزمون سنجش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم آنتی‌بادی کل اتصال (ELISA) اندازه‌گیری می‌شد، و تنها بیمارانی که آنتی‌بادی‌های پایه آنتی AAVrh74 داشتند در آن مطالعات <1:400 استفاده شد. در سراسر مطالعات بالینی که در مجموع 156 بیمار را ارزیابی کردند، افزایش تیتر آنتی بادی های اتصال کل anti-AAVrh74 در همه بیماران به دنبال یک انفوزیون ELEVIDYS مشاهده شد. تیتر آنتی بادی اتصال کل Anti-AAVrh74 در هر بیمار حداقل به 1:3200 رسید و حداکثر تیتر در بیماران خاص از 1:26214400 فراتر رفت. ایمنی مصرف مجدد ELEVIDYS یا هر ژن درمانی مبتنی بر ناقل AAVrh74 دیگر در حضور تیتر آنتی بادی کل اتصال کامل anti-AAVrh74 در انسان ارزیابی نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. داده‌های کافی برای ارزیابی اینکه آیا تیترهای آنتی‌بادی ضد AAVrh74 اثر بالینی قابل‌توجهی بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی و اثربخشی ELEVIDYS دارند یا خیر وجود ندارد.