دنوزوماب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوکلسمی: هیپوکلسمی از قبل موجود باید قبل از شروع Bildyos اصلاح شود. ممکن است بدتر شود، به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی. به اندازه کافی کلسیم و ویتامین D را برای همه بیماران تکمیل کنید. مصرف همزمان داروهای کلسیمیمتیک نیز ممکن است خطر هیپوکلسمی را بدتر کند. بررسی وجود بیماری مزمن کلیه اختلال معدنی-استخوانی. کلسیم سرم را کنترل کنید. ( 5.1 ) همان ماده فعال: بیمارانی که Bildyos دریافت می کنند نباید سایر محصولات denosumab را همزمان دریافت کنند. (5.2) حساسیت مفرط از جمله واکنش های آنافیلاکتیک ممکن است رخ دهد. در صورت بروز واکنش بالینی مهم، مصرف آن را برای همیشه قطع کنید. (5.3) استئونکروز فک: با محصولات دنوزوماب گزارش شده است. علائم را زیر نظر بگیرید. (5.4) شکستگی های آتیپیک فمور: گزارش شده اند. بیماران مبتلا به درد ران یا کشاله ران را برای رد شکستگی استخوان ران ارزیابی کنید. (5.5) شکستگی های متعدد مهره ها به دنبال قطع درمان گزارش شده است. در صورت قطع Bildyos، بیماران باید به یک داروی ضد جذب دیگر منتقل شوند. (5.6) عفونت های جدی از جمله عفونت های پوستی: ممکن است رخ دهد، از جمله مواردی که منجر به بستری شدن در بیمارستان می شود. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم عفونت، از جمله سلولیت، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.7) واکنش های پوستی: درماتیت، بثورات پوستی و اگزما گزارش شده است. در صورت بروز علائم شدید، مصرف Bildyos را قطع کنید. (5.8) درد شدید استخوان، مفاصل، ماهیچه ممکن است رخ دهد. در صورت بروز علائم شدید مصرف را قطع کنید. (5.9) سرکوب چرخش استخوان: سرکوب قابل توجهی نشان داده شده است. برای عواقب سرکوب بیش از حد استخوان نظارت کنید. (5.10)

5.1 هیپوکلسمی شدید و تغییرات متابولیسم مواد معدنی محصولات دنوزوماب می توانند باعث هیپوکلسمی شدید شوند و موارد مرگبار گزارش شده است. هیپوکلسمی از قبل موجود باید قبل از شروع درمان با Bildyos اصلاح شود. کلسیم و ویتامین D را به اندازه کافی برای همه بیماران تکمیل کنید [به میزان مصرف و نحوه تجویز (2.1)، موارد منع مصرف (4)، و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران بدون بیماری مزمن کلیوی پیشرفته که مستعد هیپوکلسمی و اختلالات متابولیسم مواد معدنی هستند (مانند سابقه هیپوپاراتیروئیدیسم، جراحی تیروئید، جراحی پاراتیروئید، سندرم های سوء جذب، برداشتن روده کوچک، درمان با سایر داروهای کاهش دهنده کلسیم)، سطح سرمی کلسیم و مواد معدنی را از 1 روز تا 10 روز پس از فوکوس بررسی کنید. Bildyos تزریق در برخی موارد پس از فروش، هیپوکلسمی هفته ها یا ماه ها ادامه داشت و نیاز به نظارت مکرر و جایگزینی کلسیم داخل وریدی و/یا خوراکی، با یا بدون ویتامین D داشت. بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته [یعنی eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع] از جمله بیماران وابسته به دیالیز در معرض خطر هیپوکلسمی شدید به دنبال مصرف محصولات دنوزوماب هستند. هیپوکلسمی شدید منجر به بستری شدن در بیمارستان، حوادث تهدید کننده زندگی و موارد مرگبار گزارش شده است. وجود بیماری مزمن کلیوی زمینه ای-اختلال استخوان معدنی (CKD-MBD، استئودیستروفی کلیه) به طور قابل توجهی خطر هیپوکلسمی را افزایش می دهد. مصرف همزمان داروهای کلسیمیمتیک نیز ممکن است خطر هیپوکلسمی را بدتر کند. برای به حداقل رساندن خطر هیپوکلسمی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته، وجود بیماری مزمن کلیه، اختلالات معدنی و استخوانی را با هورمون پاراتیروئید دست نخورده (iPTH)، کلسیم سرم، 25(OH) ویتامین D و 1،25 (OH) 2 ویتامین D قبل از تصمیم گیری در مورد درمان Bildyos ارزیابی کنید. همچنین ارزیابی وضعیت چرخش استخوان (مارکرهای سرمی گردش استخوان یا بیوپسی استخوان) را برای ارزیابی بیماری زمینه‌ای استخوانی که ممکن است وجود داشته باشد، در نظر بگیرید. کلسیم سرم را در ماه اول پس از تجویز Bildyos به صورت هفتگی و پس از آن هر ماه کنترل کنید. به همه بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته، از جمله کسانی که وابسته به دیالیز هستند، در مورد علائم هیپوکلسمی و اهمیت حفظ سطح کلسیم سرم با کلسیم کافی و مکمل ویتامین D فعال آموزش دهید. درمان با Bildyos در این بیماران باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی که در تشخیص و مدیریت CKD-MBD با تجربه است، نظارت شود.

5.2 محصولات دارویی با ماده فعال یکسان بیمارانی که Bildyos دریافت می کنند نباید سایر محصولات دنوزوماب را همزمان دریافت کنند.

5.3 حساسیت بیش از حد حساسیت بالینی قابل توجهی از جمله آنافیلاکسی در محصولات دنوزوماب گزارش شده است. علائم شامل افت فشار خون، تنگی نفس، گرفتگی گلو، ادم صورت و راه هوایی فوقانی، خارش، و کهیر است. اگر یک واکنش آلرژیک آنافیلاکتیک یا سایر واکنش‌های آلرژیک بالینی مهم رخ داد، درمان مناسب را شروع کنید و استفاده بیشتر از Bildyos را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.4 استئونکروز فک استئونکروز فک (ONJ)، که می تواند خود به خود رخ دهد، به طور کلی با کشیدن دندان و/یا عفونت موضعی با تاخیر در بهبودی همراه است. ONJ در بیماران دریافت کننده محصولات دنوزوماب گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان Bildyos، یک معاینه دهانی معمول باید توسط تجویز کننده انجام شود. معاینه دندانی با دندانپزشکی پیشگیرانه مناسب قبل از درمان با Bildyos در بیماران مبتلا به عوامل خطر ONJ مانند روش های دندانپزشکی تهاجمی (مانند کشیدن دندان، ایمپلنت های دندانی، جراحی دهان)، تشخیص سرطان، درمان های همزمان (مانند شیمی درمانی، کورتیکواستروئیدها، اختلالات آنژیوژنز یا مهارکننده های تقویت کننده رگ زایی) توصیه می شود. پریودنتال و/یا سایر بیماری های دندانی از قبل موجود، کم خونی، انعقاد، عفونت، دندان مصنوعی نامناسب). در طول درمان با Bildyos اقدامات بهداشت دهان و دندان باید رعایت شود. مصرف همزمان داروهای مرتبط با ONJ ممکن است خطر ابتلا به ONJ را افزایش دهد. خطر ONJ ممکن است با مدت زمان قرار گرفتن در معرض محصولات دنوزوماب افزایش یابد. برای بیمارانی که نیاز به روش‌های تهاجمی دندانپزشکی دارند، قضاوت بالینی پزشک معالج و/یا جراح دهان باید برنامه مدیریت هر بیمار را بر اساس ارزیابی منفعت-خطر فردی هدایت کند. بیمارانی که مشکوک به ابتلا به ONJ هستند یا در هنگام استفاده از Bildyos دچار ONJ می‌شوند باید توسط دندانپزشک یا جراح دهان تحت مراقبت قرار گیرند. در این بیماران، جراحی گسترده دندان برای درمان ONJ ممکن است وضعیت را تشدید کند. قطع درمان با Bildyos باید بر اساس ارزیابی منفعت-خطر فردی در نظر گرفته شود.

5.5 شکستگی های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزال فمورال شکستگی های آتیپیک کم انرژی یا تروما کم شفت در بیمارانی که محصولات دنوزوماب دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. این شکستگی‌ها می‌توانند در هر نقطه از ساقه فمور از زیر تروکانتر کوچک تا بالای فلر فوق کندیل رخ دهند و در جهت عرضی یا مورب کوتاه هستند بدون اینکه شواهدی از خرد شدن وجود داشته باشد. علت ثابت نشده است زیرا این شکستگی ها در بیماران پوکی استخوان که با داروهای ضد جذب درمان نشده اند نیز رخ می دهد. شکستگی‌های آتیپیک فمور معمولاً با حداقل ضربه یا بدون آسیب به ناحیه آسیب‌دیده رخ می‌دهند. آنها ممکن است دو طرفه باشند و بسیاری از بیماران درد پرودرومال را در ناحیه آسیب دیده گزارش می کنند که معمولاً به صورت درد مبهم و دردناک ران، هفته ها تا ماه ها قبل از وقوع شکستگی کامل نشان می دهد. تعدادی از گزارش‌ها اشاره می‌کنند که بیماران نیز تحت درمان با گلوکوکورتیکوئیدها (به عنوان مثال. پردنیزون) در زمان شکستگی. در طول درمان Bildyos، باید به بیماران توصیه شود که درد جدید یا غیرعادی ران، لگن یا کشاله ران را گزارش کنند. هر بیماری که با درد ران یا کشاله ران مراجعه می کند باید مشکوک به شکستگی غیر معمول باشد و باید برای رد شکستگی ناقص فمور مورد ارزیابی قرار گیرد. بیمار با شکستگی آتیپیک فمور نیز باید از نظر علائم و نشانه های شکستگی در اندام طرف مقابل ارزیابی شود. قطع درمان Bildyos باید در انتظار ارزیابی سود-خطر، به صورت فردی در نظر گرفته شود.

5.6 شکستگی های چندگانه مهره (MVF) به دنبال قطع درمان پس از قطع درمان دنوزوماب، خطر شکستگی از جمله خطر شکستگی های متعدد مهره ها افزایش می یابد. درمان با دنوزوماب منجر به سرکوب قابل توجه گردش استخوان و توقف درمان با دنوزوماب منجر به افزایش گردش استخوان بالاتر از مقادیر قبل از درمان 9 ماه پس از آخرین دوز دنوزوماب می شود. سپس 24 ماه پس از آخرین دوز دنوزوماب، گردش استخوان به مقادیر قبل از درمان باز می گردد. علاوه بر این، تراکم معدنی استخوان (BMD) در عرض 18 ماه پس از آخرین تزریق به مقادیر قبل از درمان باز می گردد [به فارماکولوژی بالینی (12.2)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. شکستگی های مهره های جدید در اوایل 7 ماه (به طور متوسط ​​19 ماه) پس از آخرین دوز دنوزوماب رخ داد. شکستگی مهره های قبلی پیش بینی کننده شکستگی های متعدد مهره پس از قطع دنوزوماب بود. قبل از شروع درمان با Bildyos، سود و خطر یک فرد را ارزیابی کنید. اگر درمان Bildyos قطع شود، بیماران باید به یک درمان جایگزین ضد جذب منتقل شوند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 عفونت های جدی در یک کارآزمایی بالینی روی بیش از 7800 زن مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی، عفونت های جدی منجر به بستری شدن در بیمارستان در گروه دنوزوماب بیشتر از گروه دارونما گزارش شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی پوست، و همچنین عفونت‌های شکم، مجاری ادراری و گوش، در بیمارانی که با دنوزوماب درمان می‌شدند، شایع‌تر بود. اندوکاردیت نیز در بیماران تحت درمان با دنوزوماب بیشتر گزارش شد. بروز عفونت‌های فرصت‌طلب بین گروه‌های دارونما و دنوزوماب مشابه بود، و بروز کلی عفونت‌ها بین گروه‌های درمان مشابه بود. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم عفونت شدید، از جمله سلولیت، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. بیمارانی که همزمان از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند یا دارای سیستم ایمنی ضعیف هستند ممکن است در معرض خطر ابتلا به عفونت های جدی باشند. قبل از درمان با Bildyos، پروفایل سود-خطر را در چنین بیمارانی در نظر بگیرید. در بیمارانی که در حین استفاده از Bildyos دچار عفونت‌های جدی می‌شوند، تجویزکنندگان باید نیاز به ادامه درمان Bildyos را ارزیابی کنند.

5.8 عوارض جانبی پوستی در یک کارآزمایی بالینی بزرگ روی بیش از 7800 زن مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی، عوارض جانبی اپیدرمی و پوستی مانند درماتیت، اگزما و بثورات در گروه دنوزوماب در مقایسه با گروه دارونما با نرخ قابل توجهی بالاتر رخ داد. بیشتر این رویدادها مختص محل تزریق نبودند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم شدید، مصرف Bildyos را قطع کنید.

5.9 درد اسکلتی عضلانی در تجربه پس از بازاریابی، درد شدید و گهگاهی ناتوان کننده استخوان، مفاصل و/یا ماهیچه در بیمارانی که محصولات دنوزوماب مصرف می کنند گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. زمان شروع علائم از یک روز تا چند ماه پس از شروع محصولات دنوزوماب متفاوت بود. در صورت بروز علائم شدید، مصرف آن را قطع کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.10 سرکوب چرخش استخوان در کارآزمایی‌های بالینی در زنان مبتلا به پوکی استخوان یائسه، درمان با دنوزوماب منجر به سرکوب قابل‌توجهی از بازسازی استخوان می‌شود که نشانگرهای چرخش استخوان و هیستومورفومتری استخوان را نشان می‌دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2)، مطالعات بالینی (12.2) مراجعه کنید. اهمیت این یافته ها و تأثیر درمان طولانی مدت با محصولات دنوزوماب ناشناخته است. پیامدهای درازمدت میزان سرکوب بازسازی استخوان مشاهده شده با دنوزوماب ممکن است منجر به پیامدهای نامطلوب مانند استئونکروز فک، شکستگی‌های غیر معمول و تأخیر در بهبود شکستگی شود. بیماران را برای این عواقب زیر نظر بگیرید.

5.11 هیپرکلسمی در کودکان مبتلا به Osteogenesis Imperfecta Bildyos برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. هیپرکلسمی در بیماران اطفال مبتلا به osteogenesis imperfecta تحت درمان با محصولات denosumab گزارش شده است. برخی از موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و همچنین در جاهای دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: هیپوکلسمی شدید و تغییرات متابولیسم مواد معدنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] استئونکروز فک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] غیر معمولی و اقدامات احتیاطی (5.5)] شکستگی های چندگانه مهره (MVF) پس از قطع درمان [به هشدارها و مراجعه کنید. اقدامات احتیاطی (5.6)] عفونت های جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] عوارض جانبی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده با محصولات دنوزوماب در بیماران مبتلا به پس از یائسگی عبارتند از: کمردرد، درد ناشی از پوکی استخوان، درد در ناحیه کمر. و سیستیت شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با محصولات دنوزوماب در مردان مبتلا به پوکی استخوان، کمردرد، آرترالژی و نازوفارنژیت است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با محصولات دنوزوماب در بیماران مبتلا به پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید، کمردرد، فشار خون بالا، برونشیت و سردرد است. شایع ترین (شیوع هر بیمار ≥ 10٪) عوارض جانبی گزارش شده با محصولات دنوزوماب در بیماران مبتلا به تحلیل استخوانی که درمان محرومیت از آندروژن برای سرطان پروستات یا درمان کمکی مهارکننده آروماتاز ​​برای سرطان پستان دریافت می کنند، آرترالژی و کمردرد است. درد در اندام‌ها و دردهای اسکلتی- عضلانی نیز در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف محصولات دنوزوماب در بیماران مبتلا به پوکی استخوان یائسه می شود، کمردرد و یبوست است. پوکی استخوان پس از یائسگی: شایع ترین عوارض جانبی (> 5 درصد و شایع تر از دارونما) عبارت بودند از: کمردرد، درد در اندام ها، هیپرکلسترولمی، درد اسکلتی عضلانی و سیستیت. پانکراتیت در آزمایشات بالینی گزارش شده است. (6.1) پوکی استخوان مردان: شایع ترین عوارض جانبی (> 5 درصد و شایع تر از دارونما) عبارت بودند از: کمردرد، آرترالژی و نازوفارنژیت. (6.1) پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید: شایع ترین واکنش های جانبی (> 3 درصد و شایع تر از گروه کنترل فعال) عبارتند از: کمردرد، فشار خون بالا، برونشیت و سردرد. (6.1) از دست دادن استخوان به دلیل فرسایش هورمونی برای سرطان: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10% و شایع تر از دارونما) عبارت بودند از: آرترالژی و کمردرد. درد در اندام‌ها و دردهای اسکلتی- عضلانی نیز در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Organon LLC، یکی از شرکت‌های تابعه Organon & Co. به شماره 1-844-674-3200 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. درمان زنان یائسه مبتلا به پوکی استخوان ایمنی دنوزوماب در درمان پوکی استخوان پس از یائسگی در یک مطالعه 3 ساله تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند ملیتی روی 7808 زن یائسه 60 تا 91 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 3876 زن در معرض دارونما قرار گرفتند و 3886 زن در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که به صورت زیر جلدی هر 6 ماه یک بار به صورت تک دوز 60 میلی گرمی تجویز می شد. به همه زنان دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 400 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز مرگ و میر ناشی از همه علل 2.3٪ (n = 90) در گروه دارونما و 1.8٪ (n = 70) در گروه denosumab بود. بروز عوارض جانبی جدی غیرکشنده در گروه دارونما 24.2 درصد و در گروه denosumab 25.0 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه دارونما و دنوزوماب به ترتیب 2.1% و 2.4% بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با دنوزوماب در بیماران مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی، کمردرد، درد در اندام ها، درد اسکلتی عضلانی، هیپرکلسترولمی و سیستیت است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2 درصد از زنان یائسه مبتلا به پوکی استخوان و بیشتر در زنان تحت درمان با دنوزوماب نسبت به زنان تحت درمان با دارونما در جدول زیر نشان داده شده است. جدول 1. عوارض جانبی در ≥ 2 درصد از بیماران مبتلا به پوکی استخوان و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. عفونت دستگاه ادم محیطی سیاتیک درد استخوان درد شکم فوقانی کم خونی بی خوابی میالژی آنژین بثورات راش فارنژیت آستنیا خارش نفخ آرتروز ستون فقرات بیماری ریفلاکس معده به مری هرپس زوستر 1347 (34.7) 453 (11.7) 297 (7.6) 280 (7.2) 228 (5.9) (5.9) 195 (195.4) (195.4) (195.0) 178 (4.6) 142 (3.7) 129 (3.3) 129 (3.3) 126 (3.2) 114 (2.9) 101 (2.6) 96 (2.5) 91 (2.3) 90 (2.3) 87 (2.2) (2.2) 87 (2.2) 8 (2.1) 79 (2.0) 1340 (34.6) 430 (11.1) 291 (7.5) 236 (6.1) 225 (5.8) 187 (4.8) 167 (4.3) 155 (4.0) 149 (3.8) 117 (3.0) 111 (2.9) 107 (2.8) 122 (3.1) 94 (2.4) 87 (2.2) (2.2) 79 (2.2) (2.2) 79 82 (2.1) 53 (1.4) 64 (1.7) 66 (1.7) 72 (1.9) هیپوکلسمی کاهش سطح کلسیم سرم به کمتر از 8.5 میلی گرم در دسی لیتر در هر ویزیت در 0.4 درصد زنان در گروه دارونما و 1.7 درصد زنان در گروه denosum گزارش شد. نادر در سطح کلسیم سرم تقریباً در روز 10 پس از دوز دنوزوماب در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی رخ داد. در مطالعات بالینی، افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیه نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی، احتمال کاهش بیشتری در سطح کلسیم سرم داشتند. در یک مطالعه روی 55 فرد با درجات مختلف عملکرد کلیوی، سطح کلسیم سرم کمتر از 7.5 میلی گرم در دسی لیتر یا هیپوکلسمی علامت دار در 5 نفر مشاهده شد. اینها شامل هیچ آزمودنی در گروه عملکرد کلیوی نرمال، 10 درصد افراد در گروه کلیرانس کراتینین 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه، 29 درصد افراد در گروه کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، و 29 درصد از افراد در گروه همودیالیز بودند. این افراد مکمل کلسیم و ویتامین D دریافت نکردند. در مطالعه‌ای روی 4550 زن یائسه مبتلا به پوکی استخوان، میانگین تغییر سطح کلسیم سرم از سطح پایه 10 روز پس از دوز دنوزوماب در افراد با کلیرانس کراتینین <30 میلی‌لیتر در دقیقه در مقابل -3.1 درصد در افراد با کلیرانس کراتینین ≥30 mL/min 5.5- بود. عفونت های جدی فعال کننده گیرنده لیگاند کاپا-B فاکتور هسته ای (RANKL) بر روی لنفوسیت های T و B فعال شده و در غدد لنفاوی بیان می شود. بنابراین، یک مهارکننده RANKL مانند محصولات دنوزوماب ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. در مطالعه بالینی 7808 زن یائسه مبتلا به پوکی استخوان، بروز عفونت‌های منجر به مرگ در هر دو گروه دارونما و دنوزوماب 0.2 درصد بود. با این حال، بروز عفونت‌های جدی غیرکشنده در گروه دارونما 3.3 درصد و در گروه دنوزوماب 4.0 درصد بود. بستری شدن در بیمارستان به دلیل عفونت های جدی در شکم (0.7٪ دارونما در مقابل. 0.9% دنوزوماب)، دستگاه ادراری (0.5% دارونما در مقابل 0.7% denosumab)، و گوش (0.0% دارونما در مقابل 0.1% denosumab) گزارش شده است. اندوکاردیت در هیچ بیمار دارونما و 3 بیمار دریافت کننده دنوزوماب گزارش نشد. عفونت‌های پوستی، از جمله اریسیپلا و سلولیت، که منجر به بستری شدن در بیمارستان می‌شود، بیشتر در بیماران تحت درمان با دنوزوماب گزارش شده است (<0.1% دارونما در مقابل 0.4% denosumab). بروز عفونت‌های فرصت‌طلب مشابه موارد گزارش‌شده با دارونما بود. عوارض جانبی پوستی تعداد قابل توجهی از بیماران تحت درمان با دنوزوماب عوارض جانبی اپیدرمی و پوستی (مانند درماتیت، اگزما و بثورات پوستی) داشتند که این عوارض در 2/8 درصد از گروه های دارونما و 8/10 درصد از گروه های دنوزوماب گزارش شده است (0001/0>p). بیشتر این رویدادها مختص محل تزریق نبودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. استئونکروز فک ONJ در برنامه کارآزمایی بالینی پوکی استخوان در بیماران تحت درمان با دنوزوماب گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شکستگی‌های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزی فمور در برنامه کارآزمایی بالینی پوکی استخوان، شکستگی‌های آتیپیک فمور در بیماران تحت درمان با دنوزوماب گزارش شد. مدت زمان قرار گرفتن در معرض دنوزوماب تا زمان تشخیص شکستگی آتیپیک فمور 2 سال و نیم بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. شکستگی های چندگانه مهره (MVF) پس از قطع درمان در برنامه کارآزمایی بالینی پوکی استخوان، شکستگی های متعدد مهره در بیماران پس از قطع دنوزوماب گزارش شد. در کارآزمایی فاز 3 در زنان مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی، 6 درصد از زنانی که دنوزوماب را قطع کردند و در مطالعه باقی ماندند، دچار شکستگی های مهره جدیدی شدند و 3 درصد از زنانی که دنوزوماب را قطع کردند و در مطالعه باقی ماندند، دچار شکستگی های متعدد مهره شدند. میانگین زمان شروع شکستگی های چندگانه مهره 17 ماه بود (محدوده: 7-43 ماه) پس از آخرین تزریق دنوزوماب. شکستگی مهره های قبلی پیش بینی کننده شکستگی های متعدد مهره پس از قطع بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. پانکراتیت پانکراتیت در 4 بیمار (0.1%) در گروه دارونما و 8 بیمار (0.2%) در گروه denosumab گزارش شد. از این گزارش‌ها، 1 بیمار در گروه دارونما و هر 8 بیمار در گروه دنوزوماب حوادث جدی داشتند، از جمله یک مورد مرگ در گروه دنوزوماب. چندین بیمار سابقه قبلی پانکراتیت داشتند. زمان از مدیریت محصول تا وقوع رویداد متغیر بود. بدخیمی های جدید بروز کلی بدخیمی های جدید در گروه دارونما 4.3 درصد و در گروه دنوزوماب 4.8 درصد بود. بدخیمی های جدید مربوط به پستان (0.7% دارونما در مقابل 0.9% denosumab)، سیستم تولید مثل (0.2% دارونما در مقابل 0.5% denosumab) و سیستم گوارشی (0.6% دارونما در مقابل 0.9% denosumab) گزارش شده است. رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ثابت نشده است. درمان برای افزایش توده استخوانی در مردان مبتلا به پوکی استخوان ایمنی دنوزوماب در درمان مردان مبتلا به پوکی استخوان در یک مطالعه تصادفی 1 ساله، دوسوکور و کنترل شده با دارونما ارزیابی شد. در مجموع 120 مرد در معرض دارونما و 120 مرد در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که به صورت زیر جلدی هر 6 ماه یک بار به صورت تک دوز 60 میلی گرمی تجویز می شد. به همه مردان دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 800 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز مرگ و میر ناشی از همه علل 0.8٪ (n = 1) در گروه دارونما و 0.8٪ (n = 1) در گروه denosumab بود. بروز عوارض جانبی جدی غیرکشنده در گروه دارونما 5/7 درصد و در گروه دنوزوماب 3/8 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه دارونما و دنوزوماب به ترتیب 0% و 2.5% بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5 درصد از مردان مبتلا به پوکی استخوان و بیشتر با دنوزوماب نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما عبارتند از: کمردرد (6.7 درصد دارونما در مقابل 8.3 درصد دنوزوماب)، آرترالژی (5.8 درصد دارونما در مقابل. 6.7٪ دنوزوماب)، و نازوفارنژیت (5.8٪ دارونما در مقابل 6.7٪ دنوزوماب). عفونت های جدی عفونت جدی در 1 بیمار (0.8%) در گروه دارونما و هیچ بیمار در گروه دنوزوماب گزارش شد. عوارض جانبی پوستی عوارض جانبی اپیدرمی و پوستی (مانند درماتیت، اگزما و بثورات پوستی) در 4 بیمار (3.3٪) در گروه دارونما و 5 بیمار (4.2٪) در گروه دنوزوماب گزارش شد. استئونکروز فک موردی از ONJ گزارش نشد. پانکراتیت پانکراتیت در 1 بیمار (0.8%) در گروه دارونما و 1 بیمار (0.8%) در گروه denosumab گزارش شد. بدخیمی های جدید بدخیمی های جدید در هیچ بیمار در گروه دارونما و 4 بیمار (3.3%) (3 سرطان پروستات، 1 کارسینوم سلول بازال) در گروه دنوزوماب گزارش نشد. درمان پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید ایمنی دنوزوماب در درمان پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید در آنالیز اولیه 1 ساله یک مطالعه تصادفی دو ساله، چند مرکزی، دوسوکور، گروه موازی، با کنترل فعال از 795 مرد و 49 درصد زن و 90 درصد از زنان و 90 درصد زن مورد بررسی قرار گرفت. (میانگین سنی 63 سال) تحت درمان با بیش از 7.5 میلی گرم در روز خوراکی پردنیزون (یا معادل آن). در مجموع 384 بیمار در معرض 5 میلی گرم بیس فسفونات خوراکی روزانه (کنترل فعال) و 394 بیمار در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که هر 6 ماه یک بار به صورت دوز زیر جلدی 60 میلی گرم تجویز می شد. به همه بیماران دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 800 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز مرگ و میر ناشی از همه علل 0.5٪ (n = 2) در گروه کنترل فعال و 1.5٪ (n = 6) در گروه denosumab بود. بروز عوارض جانبی جدی در گروه کنترل فعال 17 درصد و در گروه دنوزوماب 16 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه کنترل فعال و دنوزوماب به ترتیب 3.6% و 3.8% بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ از بیماران مبتلا به پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید و اغلب با دنوزوماب نسبت به بیماران تحت درمان با کنترل فعال در جدول زیر نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی در ≥ 2٪ از بیماران مبتلا به استئوپروز ناشی از گلوکوکورتیکوئید و بیشتر با دنوزوماب نسبت به بیماران تحت درمان با کنترل فعال رخ می دهد * رویدادهای بدتر شدن پلی میالژی روماتیکا زمینه ای. ترم ترجیحی دنوزوماب (N=394) n (%) بیس فسفونات خوراکی روزانه (فعال-کنترل) (N=384) n (%) کمردرد 18 (4.6) 17 (4.4) فشار خون 15 (3.8) 13 (3.4) برونشیت 15.11 (2) Hedae 15 (8. (3.6) 7 (1.8) سوء هاضمه 12 (3.0) 10 (2.6) عفونت دستگاه ادراری 12 (3.0) 8 (2.1) درد شکم فوقانی 12 (3.0) 7 (1.8) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 11 (2.8) 11 (2.8) 10.6 (2.8) 10 انسداد (1.6) استفراغ 10 (2.5) 6 (1.6) سرگیجه 9 (2.3) 8 (2.1) پاییز 8 (2.0) 7 (1.8) پلیمیالژی روماتیکا* 8 (2.0) 1 (0.3) استئونکروز فک هیچ موردی از ONJ گزارش نشده است. شکستگی های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزال فمور شکستگی های آتیپیک فمور در 1 بیمار تحت درمان با دنوزوماب گزارش شد. مدت زمان قرار گرفتن در معرض دنوزوماب تا زمان تشخیص شکستگی آتیپیک فمور 8 ماه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. عفونت های جدی عفونت جدی در 15 بیمار (9/3 درصد) در گروه کنترل فعال و 17 بیمار (3/4 درصد) در گروه دنوزوماب گزارش شد. عوارض جانبی پوستی عوارض جانبی اپیدرمی و پوستی (مانند درماتیت، اگزما و بثورات پوستی) در 16 بیمار (4.2%) در گروه کنترل فعال و 15 بیمار (3.8%) در گروه denosumab گزارش شد. درمان از دست دادن استخوان در بیماران دریافت کننده درمان محرومیت از آندروژن برای سرطان پروستات یا درمان کمکی مهارکننده آروماتاز برای سرطان سینه ایمنی دنوزوماب در درمان از دست دادن استخوان در مردان مبتلا به سرطان پروستات غیر متاستاتیک دریافت کننده درمان محرومیت از آندروژن (ADT) در یک دوره سه ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه چندملیتی کنترل شده با دارونما روی 1468 مرد رده سنی 48 تا 97 سال در مجموع 725 مرد در معرض دارونما و 731 مرد در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که هر 6 ماه یک بار به صورت تک دوز زیر جلدی 60 میلی گرم تجویز می شد. به همه مردان دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 400 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز عوارض جانبی جدی در گروه دارونما 30.6 درصد و در گروه denosumab 34.6 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه دارونما و دنوزوماب به ترتیب 1/6 و 0/7 درصد بود. ایمنی دنوزوماب در درمان از دست دادن استخوان در زنان مبتلا به سرطان پستان غیر متاستاتیک دریافت کننده مهارکننده آروماتاز ​​(AI) در یک مطالعه چندملیتی دو ساله، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما روی 252 زن یائسه 35 تا 84 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 120 زن در معرض دارونما قرار گرفتند و 129 زن در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که هر 6 ماه یک بار به صورت تک دوز زیر جلدی 60 میلی گرم تجویز می شد. به همه زنان دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 400 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز عوارض جانبی جدی در گروه دارونما 2/9 درصد و در گروه دنوزوماب 7/14 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه دارونما و دنوزوماب به ترتیب 2/4 و 8/0 درصد بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با دنوزوماب که ADT برای سرطان پروستات یا درمان کمکی AI برای سرطان پستان دریافت می‌کنند و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما عبارتند از: آرترالژی (13.0٪ در مقابل دارونما). 14.3٪ دنوزوماب) و کمر درد (10.5٪ دارونما در مقابل 11.5٪ دنوزوماب). درد در اندام (7.7% دارونما در مقابل 9.9% دنوزوماب) و درد اسکلتی عضلانی (3.8% دارونما در مقابل 6.0% دنوزوماب) نیز در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده‌اند. علاوه بر این، در مردان تحت درمان با دنوزوماب با سرطان پروستات غیر متاستاتیک دریافت کننده ADT، بروز آب مروارید بیشتر مشاهده شد (1.2٪ دارونما در مقابل 4.7٪ دنوزوماب). هیپوکلسمی (کلسیم سرم کمتر از 8.4 میلی گرم در دسی لیتر) تنها در بیماران تحت درمان با دنوزوماب گزارش شد (2.4٪ در مقابل 0.0٪) در ماه اول ویزیت.

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجا که واکنش های پس از بازاریابی به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات دنوزوماب شناسایی شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط مرتبط با دارو: آنافیلاکسی، بثورات، کهیر، تورم صورت و اریتم. هیپوکلسمی: هیپوکلسمی شدید علامت دار که منجر به بستری شدن در بیمارستان، حوادث تهدید کننده زندگی و موارد مرگبار می شود. درد اسکلتی عضلانی، از جمله موارد شدید. هورمون پاراتیروئید (PTH): افزایش قابل توجه PTH سرم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) یا تحت دیالیز. شکستگی های متعدد مهره پس از قطع درمان. فوران های دارویی لیکنوئید پوستی و مخاطی (مانند واکنش های لیکن پلان مانند). آلوپسی. واسکولیت (به عنوان مثال، واسکولیت مثبت ANCA، واسکولیت لکوسیتوکلاستیک). واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS).

زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری: محصولات دنوزوماب ممکن است در هنگام تجویز برای زنان باردار باعث آسیب جنین شوند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 5 ماه پس از آخرین دوز Bildyos از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (8.1، 8.3) بیماران اطفال: Bildyos برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. (8.4) نارسایی کلیه: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، از جمله بیماران وابسته به دیالیز، در معرض خطر هیپوکلسمی شدید هستند. وجود بیماری مزمن کلیوی زمینه ای – اختلال استخوان معدنی به طور قابل توجهی خطر هیپوکلسمی را افزایش می دهد. ( 5.1 , 8.6 )

8.1 خلاصه خطر بارداری Bildyos برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد زیرا ممکن است به جنین آسیب برساند. اطلاعات کافی در مورد استفاده از محصولات دنوزوماب در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب وجود ندارد. قرار گرفتن در معرض دنوزوماب داخل رحمی از میمون‌های سینومولگوس که به صورت ماهانه با دنوزوماب در طول بارداری با دوز 50 برابر بیشتر از دوز توصیه‌شده انسان بر اساس وزن بدن مصرف می‌شد، منجر به افزایش از دست دادن جنین، مرده‌زایی و مرگ‌ومیر پس از تولد، و عدم وجود غدد لنفاوی، رشد غیرطبیعی استخوان و کاهش رشد استخوانی شد. داده‌های حیوانی اثرات دنوزوماب بر رشد پیش از تولد هم در میمون‌های سینومولگوس و هم در موش‌های دستکاری شده ژنتیکی مورد مطالعه قرار گرفته است که در آنها بیان لیگاند RANK (RANKL) با حذف ژن (یک «موش حذفی») خاموش شد. در میمون‌های سینومولگوس که به صورت زیر جلدی با دنوزوماب در طول بارداری از روز 20 بارداری شروع می‌شود و با دوز فعال دارویی 50 برابر بیشتر از دوز توصیه‌شده انسان بر اساس وزن بدن، از دست دادن جنین در طول بارداری، مرده‌زایی و مرگ و میر پس از زایمان افزایش یافت. سایر یافته‌ها در فرزندان شامل عدم وجود غدد لنفاوی زیر بغل، اینگوینال، فک پایین و مزانتریک بود. رشد غیرطبیعی استخوان، کاهش استحکام استخوان، کاهش خون‌سازی، دیسپلازی دندان و ناهماهنگی دندان. و کاهش رشد نوزادان در هنگام تولد تا یک ماهگی، نوزادان دارای سطوح خونی قابل اندازه گیری دنوزوماب بودند (22-621٪ از سطح مادر). پس از دوره نقاهت از تولد تا 6 ماهگی، اثرات بر کیفیت و استحکام استخوان به حالت عادی بازگشت. هیچ اثر نامطلوبی بر رویش دندان وجود نداشت، اگرچه دیسپلازی دندان هنوز آشکار بود. غدد لنفاوی زیر بغل و اینگوینال وجود نداشتند، در حالی که گره های لنفاوی فک پایین و مزانتریک وجود داشتند، هر چند کوچک. و حداقل تا متوسط ​​کانی سازی در چندین بافت در یک حیوان بهبودی مشاهده شد. هیچ مدرکی دال بر آسیب مادر قبل از زایمان وجود نداشت. اثرات نامطلوب مادری به ندرت در طول زایمان رخ می دهد. رشد غده پستانی مادر طبیعی بود. هیچ NOAEL جنینی (هیچ سطح عوارض جانبی قابل مشاهده) برای این مطالعه ایجاد نشد زیرا تنها یک دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم ارزیابی شد. هیستوپاتولوژی غدد پستانی در سن 6 ماهگی در فرزندان ماده در معرض دنوزوماب در رحم طبیعی بود. با این حال، رشد و شیردهی به طور کامل ارزیابی نشده است. در موش‌های حذفی RANKL، فقدان RANKL (هدف دنوزوماب) نیز باعث آژنزیس غدد لنفاوی جنین شد و منجر به اختلالات دندانی و رشد استخوان پس از تولد شد. موش های باردار حذفی RANKL بلوغ غده پستانی مادری را نشان دادند که منجر به اختلال در شیردهی شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. دوز بدون اثر برای تراتوژنیسیته ناشی از محصول دنوزوماب ناشناخته است. با این حال، Cmax 22.9 نانوگرم در میلی لیتر در میمون های سینومولگوس به عنوان سطحی شناسایی شد که در آن هیچ اثر بیولوژیکی (NOEL) دنوزوماب مشاهده نشد (بدون مهار RANKL) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فرآورده های دنوزوماب در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. دنوزوماب تا یک ماه پس از آخرین دوز دنوزوماب (نسبت شیر ​​به سرم ≤ 0.5 درصد) در شیر مادر میمون‌های سینومولگوس شناسایی شد و رشد غدد پستانی مادر طبیعی بود، بدون اختلال در شیردهی. با این حال، موش‌های ناک اوت باردار RANKL بلوغ غده پستانی مادری را نشان دادند که منجر به اختلال در شیردهی شد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1)، سم‌شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید].

8.3 ماده‌ها و نرها با پتانسیل باروری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، محصولات دنوزوماب می‌توانند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان Bildyos بررسی کنید. زنان پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 5 ماه پس از آخرین دوز Bildyos از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. دنوزوماب مردانه در غلظت‌های پایین (تقریباً 2 درصد قرار گرفتن در معرض سرم) در مایع منی افراد مردی که دنوزوماب دریافت کرده بودند وجود داشت. پس از مقاربت واژینال، حداکثر مقدار دنوزوماب که به شریک زن تحویل داده می‌شود، منجر به تماس‌های تقریباً 11000 برابر کمتر از دوز زیر جلدی 60 میلی‌گرم و حداقل 38 برابر کمتر از NOEL در میمون‌ها می‌شود. بنابراین، استفاده از کاندوم مردانه ضروری نیست، زیرا بعید است که شریک یا جنین زن در معرض غلظت‌های مربوط به فارماکولوژیک محصولات دنوزوماب از طریق مایع منی قرار گیرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Bildyos در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز با دنوزوماب که در 153 بیمار کودک مبتلا به استئووژنز ناقص، در سنین 2 تا 17 سال انجام شد، کارایی کاهش خطر شکستگی را ارزیابی نکرد. هیپرکلسمی در بیماران اطفال مبتلا به osteogenesis imperfecta تحت درمان با محصولات denosumab گزارش شده است. برخی از موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند و با آسیب حاد کلیوی پیچیده شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. مطالعات بالینی در بیماران اطفال مبتلا به استئووژنز ایمپرفکتا به دلیل وقوع رویدادهای تهدید کننده زندگی و بستری شدن در بیمارستان به دلیل هیپرکلسمی زودتر خاتمه یافت. ایمنی و اثربخشی برای درمان پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، گروه موازی، که در 24 بیمار کودک مبتلا به استئوپروز ناشی از گلوکوکورتیکوئید، سن 5 تا 17 سال، انجام شد، نشان داده نشد. بر اساس نتایج مطالعات حیوانی، دنوزوماب ممکن است بر رشد استخوان بلند و دندان در بیماران کودکان زیر 4 سال تأثیر منفی بگذارد. داده‌های مربوط به سمیت حیوانات نوجوانان درمان با محصولات دنوزوماب ممکن است رشد استخوان‌های بلند را در کودکان با صفحات رشد باز مختل کند و ممکن است از رویش دندان‌ها جلوگیری کند. در موش های نوزاد، مهار RANKL (هدف درمان دنوزوماب) با ساختاری از استئوپروتجرین متصل به Fc (OPG-Fc) در دوزهای ≤ 10 میلی گرم بر کیلوگرم با مهار رشد استخوان و رویش دندان همراه بود. پستانداران نوجوان تحت درمان با دنوزوماب در دوزهای 10 و 50 برابر (دوز 10 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم) بالاتر از دوز توصیه شده انسانی 60 میلی گرم که هر 6 ماه تجویز می شود، بر اساس وزن بدن (میلی گرم بر کیلوگرم)، صفحات رشد غیرطبیعی داشتند که مطابق با فعالیت فارماکولوژیک دنوسوماب (2) . میمون‌های Cynomolgus که در داخل رحم در معرض دنوزوماب قرار گرفتند، ناهنجاری‌های استخوانی، عدم وجود غدد لنفاوی زیر بغل، اینگوینال، فک پایین و مزانتریک، کاهش خون‌سازی، ناهماهنگی دندان‌ها و کاهش رشد نوزاد را نشان دادند. برخی از ناهنجاری های استخوانی پس از قطع تماس پس از تولد بهبود یافتند. با این حال، غدد لنفاوی زیر بغل و اینگوینال 6 ماه پس از تولد وجود نداشتند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران در مطالعات بالینی دنوزوماب، 9943 بیمار (76%) 65 سال سن داشتند، در حالی که 3576 (27%) 75 سال بیشتر بودند. از بیماران در مطالعه پوکی استخوان در مردان، 133 بیمار (55%) ≥ 65 سال سن داشتند، در حالی که 39 بیمار (16%) بالای 75 سال سن داشتند. از بیماران در مطالعه پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید، 355 بیمار (47٪) 65 سال ≥ سال داشتند، در حالی که 132 بیمار (17٪) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز لازم نیست. هیپوکلسمی شدید منجر به بستری شدن در بیمارستان، حوادث تهدید کننده زندگی و موارد کشنده پس از فروش گزارش شده است. در مطالعات بالینی، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته (به عنوان مثال، eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، از جمله بیماران وابسته به دیالیز، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به هیپوکلسمی بودند. وجود بیماری مزمن کلیوی زمینه ای-اختلال استخوان معدنی (CKD-MBD، استئودیستروفی کلیه) به طور قابل توجهی خطر هیپوکلسمی را افزایش می دهد. مصرف همزمان داروهای کلسیمیمتیک نیز ممکن است خطر هیپوکلسمی را بدتر کند. هنگام تجویز Bildyos در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته، مزایا و خطرات را برای بیمار در نظر بگیرید. سطح کلسیم و مواد معدنی (فسفر و منیزیم) را کنترل کنید. دریافت کافی کلسیم و ویتامین D در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته از جمله بیماران وابسته به دیالیز مهم است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر محصولات Denosumab به RANKL، یک پروتئین غشایی یا محلول که برای تشکیل، عملکرد و بقای استئوکلاست‌ها، سلول‌های مسئول تحلیل استخوان ضروری است، متصل می‌شوند. محصولات Denosumab از فعال کردن گیرنده RANKL بر روی سطح استئوکلاست ها و پیش سازهای آنها جلوگیری می کند. پیشگیری از تعامل RANKL/RANK از تشکیل، عملکرد و بقای استئوکلاست ها جلوگیری می کند و در نتیجه تحلیل استخوان را کاهش می دهد و توده و استحکام استخوان را در استخوان های قشر و ترابکولار افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعات بالینی، درمان با 60 میلی گرم دنوزوماب منجر به کاهش نشانگر تحلیل استخوان سرم نوع 1 C-telopeptide (CTX) تقریباً 85٪ در 3 روز، با حداکثر کاهش تا 1 ماه شد. سطح CTX در 39٪ تا 68٪ از بیماران 1 تا 3 ماه پس از دوز دنوزوماب کمتر از حد کمی سنجش (0.049 نانوگرم در میلی لیتر) بود. در پایان هر بازه دوز، کاهش CTX تا حدی از حداکثر کاهش ≥ 87٪ به ≥ 45٪ (محدوده: 45٪ تا 80٪) کاهش می یابد، زیرا سطح سرمی دنوزوماب کاهش می یابد، که منعکس کننده برگشت پذیری اثرات دنوزوماب بر بازسازی استخوان است. این اثرات با ادامه درمان ادامه یافت. پس از شروع مجدد، میزان مهار CTX توسط دنوزوماب مشابه آنچه در بیمارانی که درمان دنوزوماب را شروع کرده بودند مشاهده شد. مطابق با جفت شدن فیزیولوژیکی تشکیل و جذب استخوان در بازسازی اسکلتی، کاهش های بعدی در نشانگرهای تشکیل استخوان (به عنوان مثال، استئوکلسین و پروکلاژن نوع 1 پپتید N ترمینال [P1NP]) از 1 ماه پس از اولین دوز دنوزوماب مشاهده شد. پس از قطع درمان با دنوزوماب، نشانگرهای تحلیل استخوان به سطوح 40 تا 60 درصد بالاتر از مقادیر قبل از درمان افزایش یافت اما در عرض 12 ماه به سطح اولیه بازگشت.

12.3 فارماکوکینتیک در مطالعه ای که بر روی داوطلبان مرد و زن سالم (73 نفر، محدوده سنی: 18 تا 64 سال) به دنبال یک دوز 60 میلی گرمی دنوزوماب به صورت زیر جلدی انجام شد، میانگین منحنی منطقه زیر غلظت-زمان تا 16 هفته 3-16 هفته بود (AUC denosum 3-16) mcg⋅day/mL (انحراف استاندارد [SD] = 101 mcg⋅day/mL). میانگین حداکثر غلظت دنوزوماب (C max) 6.75 میکروگرم بر میلی لیتر (SD = 1.89 میکروگرم بر میلی لیتر) بود. هیچ تجمع یا تغییری در فارماکوکینتیک دنوزوماب با گذشت زمان با دوزهای متعدد 60 میلی گرم زیر جلدی هر 6 ماه یک بار مشاهده نمی شود. جذب پس از تزریق زیر جلدی، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت دنوزوماب (T max) 10 روز (محدوده: 3 تا 21 روز) بود. توزیع میانگین حجم توزیع برای denosumab 5.2 L (SD = 1.7 L) بود. حذف غلظت سرمی دنوزوماب طی یک دوره 4 تا 5 ماهه با میانگین نیمه عمر 25.4 روز (SD = 8.5 روز؛ n = 46) کاهش یافت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای ارزیابی اثرات ویژگی های جمعیت شناختی انجام شد. این تجزیه و تحلیل تفاوت قابل توجهی در فارماکوکینتیک با سن (در زنان یائسه)، نژاد، یا وزن بدن (36 تا 140 کیلوگرم) نشان نداد. مطالعه فارماکوکینتیک مایع منی غلظت سرمی و مایع منی دنوزوماب در 12 داوطلب مرد سالم (محدوده سنی: 65-43 سال) اندازه گیری شد. پس از یک تزریق زیر جلدی 60 میلی گرمی دنوزوماب، میانگین (± SD) مقادیر Cmax در نمونه های سرم و مایع منی به ترتیب 6170 (2070±) و 100 (± 81.9) نانوگرم در میلی لیتر بود که منجر به حداکثر غلظت مایع منی تقریباً 2 درصد سرم شد. میانگین (محدوده) T max در نمونه های سرم و مایع منی به ترتیب 8.0 (7.9 تا 21) و 21 (8.0 تا 49) روز بود. در میان افراد، بالاترین غلظت دنوزوماب در مایع منی 301 نانوگرم در میلی لیتر در 22 روز پس از مصرف بود. در روز اول اندازه گیری (10 روز پس از دوز)، 9 نفر از یازده نفر دارای غلظت قابل اندازه گیری در مایع منی بودند. در آخرین روز اندازه‌گیری (106 روز پس از دوز)، پنج آزمودنی همچنان غلظت‌های قابل سنجش دنوزوماب در مایع منی داشتند، با میانگین (± SD) غلظت مایع منی 21.1 (± 36.5) نانوگرم بر میلی‌لیتر در همه افراد (12 نفر). تداخلات دارویی در مطالعه ای بر روی 19 زن یائسه با BMD پایین و آرتریت روماتوئید تحت درمان با اتانرسپت (50 میلی گرم تزریق زیر جلدی یک بار در هفته)، یک دوز تک دوز دنوزوماب (تزریق زیر جلدی 60 میلی گرم) 7 روز پس از دوز قبلی اتانرسپت تجویز شد. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تانرسپت مشاهده نشد. سوبستراهای سیتوکروم P450 در یک مطالعه روی 17 زن یائسه مبتلا به پوکی استخوان، میدازولام (2 میلی گرم خوراکی) 2 هفته پس از یک دوز تک دوز دنوزوماب (تزریق زیر جلدی 60 میلی گرم)، که تقریباً Tmax دنوزوماب است، تجویز شد. دنوزوماب بر فارماکوکینتیک میدازولام که توسط سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) متابولیزه می شود، تأثیری نداشت. این نشان می دهد که محصولات دنوزوماب نباید فارماکوکینتیک داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 را در زنان یائسه مبتلا به پوکی استخوان تغییر دهند. جمعیت های خاص جنسیت: میانگین پروفایل های غلظت سرمی دنوزوماب در زمان مشاهده شده در مطالعه ای که در مردان سالم ≥ 50 سال انجام شد، مشابه نمونه های مشاهده شده در مطالعه انجام شده در زنان یائسه با استفاده از رژیم دوز مشابه بود. سن: فارماکوکینتیک دنوزوماب در تمام جمعیت های مورد مطالعه که محدوده سنی آنها بین 28 تا 87 سال بود، تحت تأثیر سن قرار نگرفت. نژاد: فارماکوکینتیک دنوزوماب تحت تأثیر نژاد قرار نگرفت. نارسایی کلیوی: در یک مطالعه روی 55 بیمار با درجات مختلف عملکرد کلیوی، از جمله بیماران تحت دیالیز، درجه نارسایی کلیوی هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک دنوزوماب نداشت. بنابراین، تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی ضروری نیست. نارسایی کبدی: هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک محصولات دنوزوماب انجام نشده است.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد دنوزوماب یا سایر محصولات دنوزوماب، جلوگیری می‌کند. با استفاده از روش ایمونواسی پل زدن الکتروشیمیایی، کمتر از 1٪ (55 از 8113) از بیمارانی که تا 5 سال با دنوزوماب تحت درمان قرار گرفتند، از نظر آنتی بادی های اتصال (از جمله آنتی بادی های از قبل موجود، گذرا و در حال توسعه) مثبت شدند. هیچ یک از بیماران برای آنتی بادی های خنثی کننده مثبت نبودند، همانطور که با استفاده از یک روش بیولوژیکی مبتنی بر سلول های شیمیایی نور رسان در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی شد. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از آنتی بادی های ضد دارو بر روی فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی، یا اثربخشی دنوزوماب وجود نداشت.