Denosumab-Kyqq

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوکلسمی: هیپوکلسمی از قبل موجود باید قبل از شروع Bosaya اصلاح شود. ممکن است بدتر شود، به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی. به اندازه کافی کلسیم و ویتامین D را برای همه بیماران تکمیل کنید. مصرف همزمان داروهای کلسیمیمتیک نیز ممکن است خطر هیپوکلسمی را بدتر کند. بررسی وجود بیماری مزمن کلیه اختلال معدنی-استخوانی. کلسیم سرم را کنترل کنید. ( 5.1 ) همان ماده فعال: بیمارانی که Bosaya دریافت می کنند نباید سایر محصولات denosumab را همزمان دریافت کنند. (5.2) حساسیت مفرط از جمله واکنش های آنافیلاکتیک ممکن است رخ دهد. در صورت بروز واکنش بالینی مهم، مصرف آن را برای همیشه قطع کنید. (5.3) استئونکروز فک: با محصولات دنوزوماب گزارش شده است. علائم را زیر نظر بگیرید. (5.4) شکستگی های آتیپیک فمور: گزارش شده اند. بیماران مبتلا به درد ران یا کشاله ران را برای رد شکستگی استخوان ران ارزیابی کنید. (5.5) شکستگی های متعدد مهره ها به دنبال قطع درمان گزارش شده است. در صورت قطع مصرف Bosaya، بیماران باید به یک داروی ضد جذب دیگر منتقل شوند. (5.6) عفونت های جدی از جمله عفونت های پوستی: ممکن است رخ دهد، از جمله مواردی که منجر به بستری شدن در بیمارستان می شود. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم عفونت، از جمله سلولیت، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.7) واکنش های پوستی: درماتیت، بثورات پوستی و اگزما گزارش شده است. در صورت بروز علائم شدید، مصرف Bosaya را قطع کنید. (5.8) درد شدید استخوان، مفاصل، ماهیچه ممکن است رخ دهد. در صورت بروز علائم شدید مصرف را قطع کنید. (5.9) سرکوب چرخش استخوان: سرکوب قابل توجهی نشان داده شده است. برای عواقب سرکوب بیش از حد استخوان نظارت کنید. (5.10)

5.1 هیپوکلسمی شدید و تغییرات متابولیسم مواد معدنی محصولات دنوزوماب می توانند باعث هیپوکلسمی شدید شوند و موارد مرگبار گزارش شده است. هیپوکلسمی از قبل موجود باید قبل از شروع درمان با Bosaya اصلاح شود. کلسیم و ویتامین D را به اندازه کافی برای همه بیماران تکمیل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1)، موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1) را ببینید]. در بیماران بدون بیماری مزمن کلیوی پیشرفته که مستعد هیپوکلسمی و اختلالات متابولیسم مواد معدنی هستند (به عنوان مثال. سابقه کم کاری پاراتیروئید، جراحی تیروئید، جراحی پاراتیروئید، سندرم های سوء جذب، برداشتن روده کوچک، درمان با سایر داروهای کاهش دهنده کلسیم)، ارزیابی سطح سرمی کلسیم و مواد معدنی (فسفر و منیزیم) 10 تا 14 روز پس از تزریق بوسایا. در برخی موارد پس از فروش، هیپوکلسمی هفته ها یا ماه ها ادامه داشت و نیاز به نظارت مکرر و جایگزینی کلسیم داخل وریدی و/یا خوراکی، با یا بدون ویتامین D داشت. بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته [یعنی eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع] از جمله بیماران وابسته به دیالیز در معرض خطر هیپوکلسمی شدید به دنبال مصرف محصولات دنوزوماب هستند. هیپوکلسمی شدید منجر به بستری شدن در بیمارستان، حوادث تهدید کننده زندگی و موارد مرگبار گزارش شده است. وجود بیماری مزمن کلیوی زمینه ای-اختلال استخوان معدنی (CKD-MBD، استئودیستروفی کلیه) به طور قابل توجهی خطر هیپوکلسمی را افزایش می دهد. مصرف همزمان داروهای کلسیمیمتیک نیز ممکن است خطر هیپوکلسمی را بدتر کند. برای به حداقل رساندن خطر هیپوکلسمی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته، قبل از تصمیم گیری در مورد درمان بوسایا، وجود اختلالات معدنی و استخوانی بیماری مزمن کلیوی را با هورمون پاراتیروئید دست نخورده (iPTH)، کلسیم سرم، 25(OH) ویتامین D و 1،25(OH)2 ویتامین D ارزیابی کنید. همچنین ارزیابی وضعیت چرخش استخوان (مارکرهای سرمی گردش استخوان یا بیوپسی استخوان) را برای ارزیابی بیماری زمینه‌ای استخوانی که ممکن است وجود داشته باشد، در نظر بگیرید. کلسیم سرم را در ماه اول پس از تجویز بوسایا به صورت هفتگی و پس از آن هر ماه کنترل کنید. به همه بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته، از جمله کسانی که وابسته به دیالیز هستند، در مورد علائم هیپوکلسمی و اهمیت حفظ سطح کلسیم سرم با کلسیم کافی و مکمل ویتامین D فعال آموزش دهید. درمان با Bosaya در این بیماران باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی که در تشخیص و مدیریت CKD-MBD با تجربه است، نظارت شود.

5.2 محصولات دارویی با ماده فعال یکسان بیمارانی که Bosaya دریافت می کنند نباید سایر محصولات دنوزوماب را همزمان دریافت کنند.

5.3 حساسیت بیش از حد حساسیت بالینی قابل توجهی از جمله آنافیلاکسی در محصولات دنوزوماب گزارش شده است. علائم شامل افت فشار خون، تنگی نفس، گرفتگی گلو، ادم صورت و راه هوایی فوقانی، خارش، و کهیر است. اگر یک واکنش آلرژیک آنافیلاکتیک یا سایر واکنش‌های آلرژیک بالینی مهم رخ داد، درمان مناسب را شروع کنید و استفاده بیشتر از Bosaya را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید.

5.4 استئونکروز فک استئونکروز فک (ONJ)، که می تواند خود به خود رخ دهد، به طور کلی با کشیدن دندان و/یا عفونت موضعی با تاخیر در بهبودی همراه است. ONJ در بیماران دریافت کننده محصولات دنوزوماب گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان بوسایا، یک معاینه دهانی معمول باید توسط تجویز کننده انجام شود. معاینه دندانی با دندانپزشکی پیشگیرانه مناسب قبل از درمان با Bosaya در بیماران مبتلا به عوامل خطر ONJ مانند روش های دندانپزشکی تهاجمی (مانند کشیدن دندان، ایمپلنت های دندانی، جراحی دهان)، تشخیص سرطان، درمان های همزمان (مانند شیمی درمانی، کورتیکواستروئیدها، اختلالات رگ زایی و تقویت کننده های رگ زایی، یا مهارکننده های تقویت کننده آنژیوژنز)، توصیه می شود. پریودنتال و/یا سایر بیماری های دندانی از قبل موجود، کم خونی، کواگولوپاتی، عفونت، دندان مصنوعی نامناسب). در طول درمان با Bosaya، اقدامات بهداشت دهان و دندان باید رعایت شود. مصرف همزمان داروهای مرتبط با ONJ ممکن است خطر ابتلا به ONJ را افزایش دهد. خطر ONJ ممکن است با مدت زمان قرار گرفتن در معرض محصولات دنوزوماب افزایش یابد. برای بیمارانی که نیاز به روش‌های تهاجمی دندانپزشکی دارند، قضاوت بالینی پزشک معالج و/یا جراح دهان باید برنامه مدیریت هر بیمار را بر اساس ارزیابی منفعت-خطر فردی هدایت کند. بیمارانی که مشکوک به ابتلا به ONJ یا ابتلا به ONJ در هنگام اقامت در بوسایا هستند، باید توسط دندانپزشک یا جراح دهان تحت مراقبت قرار گیرند. در این بیماران، جراحی گسترده دندان برای درمان ONJ ممکن است این بیماری را تشدید کند. قطع درمان با بوسایا باید بر اساس ارزیابی منفعت-خطر فردی در نظر گرفته شود.

5.5 شکستگی‌های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزی فمورال شکستگی‌های آتیپیک کم انرژی یا تروما کم شفت در بیمارانی که محصولات دنوزوماب دریافت می‌کنند گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. این شکستگی‌ها می‌توانند در هر نقطه از ساقه فمور از زیر تروکانتر کوچک تا بالای فلر فوق کندیل رخ دهند و در جهت عرضی یا مورب کوتاه هستند بدون اینکه شواهدی از خرد شدن وجود داشته باشد. علیت ثابت نشده است زیرا این شکستگی ها در بیماران پوکی استخوان که با داروهای ضد جذب درمان نشده اند نیز رخ می دهد. شکستگی‌های آتیپیک فمور معمولاً با حداقل ضربه یا بدون آسیب به ناحیه آسیب‌دیده رخ می‌دهند. آنها ممکن است دو طرفه باشند و بسیاری از بیماران درد پرودرومال را در ناحیه آسیب دیده گزارش می کنند که معمولاً به صورت درد مبهم و دردناک ران، هفته ها تا ماه ها قبل از وقوع شکستگی کامل نشان می دهد. تعدادی از گزارش‌ها اشاره می‌کنند که بیماران نیز تحت درمان با گلوکوکورتیکوئیدها (به عنوان مثال. پردنیزون) در زمان شکستگی. در طول درمان با بوسایا، باید به بیماران توصیه شود که درد جدید یا غیرمعمول ران، لگن یا کشاله ران را گزارش کنند. هر بیماری که با درد ران یا کشاله ران مراجعه می کند باید مشکوک به شکستگی غیر معمول باشد و باید برای رد شکستگی ناقص فمور مورد ارزیابی قرار گیرد. بیمار با شکستگی آتیپیک فمور نیز باید از نظر علائم و نشانه های شکستگی در اندام طرف مقابل ارزیابی شود. قطع درمان بوسایا باید در انتظار ارزیابی سود-خطر، به صورت فردی در نظر گرفته شود.

5.6 شکستگی های چندگانه مهره (MVF) به دنبال قطع درمان پس از قطع درمان دنوزوماب، خطر شکستگی از جمله خطر شکستگی های متعدد مهره ها افزایش می یابد. درمان با دنوزوماب منجر به سرکوب قابل توجه گردش استخوان و توقف درمان با دنوزوماب منجر به افزایش گردش استخوان بالاتر از مقادیر قبل از درمان 9 ماه پس از آخرین دوز دنوزوماب می شود. سپس 24 ماه پس از آخرین دوز دنوزوماب، گردش استخوان به مقادیر قبل از درمان باز می گردد. علاوه بر این، تراکم معدنی استخوان (BMD) در عرض 18 ماه پس از آخرین تزریق به مقادیر قبل از درمان باز می گردد [به فارماکولوژی بالینی (12.2)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. شکستگی های مهره های جدید در اوایل 7 ماه (به طور متوسط ​​19 ماه) پس از آخرین دوز دنوزوماب رخ داد. شکستگی مهره های قبلی پیش بینی کننده شکستگی های متعدد مهره پس از قطع دنوزوماب بود. قبل از شروع درمان با Bosaya، سود و خطر یک فرد را ارزیابی کنید. اگر درمان با بوسایا قطع شود، بیماران باید به یک درمان ضد جذب جایگزین منتقل شوند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 عفونت های جدی در یک کارآزمایی بالینی روی بیش از 7800 زن مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی، عفونت های جدی منجر به بستری شدن در بیمارستان در گروه دنوزوماب بیشتر از گروه دارونما گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی پوست، و همچنین عفونت‌های شکم، مجاری ادراری و گوش، در بیمارانی که با دنوزوماب درمان می‌شدند، شایع‌تر بود. اندوکاردیت نیز در بیماران تحت درمان با دنوزوماب بیشتر گزارش شد. بروز عفونت‌های فرصت‌طلب بین گروه‌های دارونما و دنوزوماب مشابه بود، و بروز کلی عفونت‌ها بین گروه‌های درمان مشابه بود. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم عفونت شدید، از جمله سلولیت، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. بیمارانی که همزمان از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند یا دارای سیستم ایمنی ضعیف هستند ممکن است در معرض خطر ابتلا به عفونت های جدی باشند. قبل از درمان با Bosaya، مشخصات منفعت-خطر را در چنین بیمارانی در نظر بگیرید. در بیمارانی که در حین درمان با بوسایا دچار عفونت‌های جدی می‌شوند، تجویزکنندگان باید نیاز به ادامه درمان با بوسایا را ارزیابی کنند.

5.8 عوارض جانبی پوستی در یک کارآزمایی بالینی بزرگ روی بیش از 7800 زن مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی، عوارض جانبی اپیدرمی و پوستی مانند درماتیت، اگزما و بثورات در گروه دنوزوماب در مقایسه با گروه دارونما با نرخ قابل توجهی بالاتر رخ داد. بیشتر این رویدادها مختص محل تزریق نبودند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم شدید، مصرف Bosaya را قطع کنید.

5.9 درد اسکلتی عضلانی در تجربه پس از بازاریابی، درد شدید و گاها ناتوان کننده استخوان، مفاصل و/یا عضلانی در بیمارانی که محصولات دنوزوماب مصرف می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. زمان شروع علائم از یک روز تا چند ماه پس از شروع محصولات دنوزوماب متفاوت بود. در صورت بروز علائم شدید، مصرف آن را قطع کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.10 سرکوب چرخش استخوان در کارآزمایی‌های بالینی در زنان مبتلا به پوکی استخوان یائسه، درمان با دنوزوماب منجر به سرکوب قابل‌توجهی از بازسازی استخوان شد، همانطور که نشانگرهای چرخش استخوان و هیستومورفومتری استخوان مشهود است [به فارماکولوژی بالینی (12.2)، مطالعات بالینی مراجعه کنید (1.4). اهمیت این یافته ها و تأثیر درمان طولانی مدت با محصولات دنوزوماب ناشناخته است. پیامدهای درازمدت میزان سرکوب بازسازی استخوان مشاهده شده با دنوزوماب ممکن است منجر به پیامدهای نامطلوب مانند استئونکروز فک، شکستگی‌های غیر معمول و تأخیر در بهبود شکستگی شود. بیماران را برای این عواقب زیر نظر بگیرید.

5.11 هیپرکلسمی در کودکان مبتلا به Osteogenesis Imperfecta Bosaya برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. هیپرکلسمی در بیماران اطفال مبتلا به osteogenesis imperfecta تحت درمان با محصولات denosumab گزارش شده است. برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و همچنین در جاهای دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: هیپوکلسمی شدید و تغییرات متابولیسم مواد معدنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] استئونکروز فک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] واریس ساب تروکانتریک و دیمورس آتیپیک فک اقدامات احتیاطی (5.5) ] شکستگی های چندگانه مهره (MVF) پس از قطع درمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] عفونت های جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] ] عوارض جانبی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده با محصولات دنوزوماب در بیماران مبتلا به پوکی استخوان یائسه، درد در ناحیه کمر، درد در ناحیه انحراف بینی، درد در ناحیه انحراف استخوان، درد در ناحیه انحراف بینی و کولوسکی است. سیستیت شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با محصولات دنوزوماب در مردان مبتلا به پوکی استخوان، کمردرد، آرترالژی و نازوفارنژیت است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با محصولات دنوزوماب در بیماران مبتلا به پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید، کمردرد، فشار خون بالا، برونشیت و سردرد است. شایع ترین (شیوع هر بیمار ≥ 10٪) عوارض جانبی گزارش شده با محصولات دنوزوماب در بیماران مبتلا به تحلیل استخوانی که درمان محرومیت از آندروژن برای سرطان پروستات یا درمان کمکی مهارکننده آروماتاز ​​برای سرطان پستان دریافت می کنند، آرترالژی و کمردرد است. درد در اندام‌ها و دردهای اسکلتی- عضلانی نیز در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف محصولات دنوزوماب در بیماران مبتلا به پوکی استخوان یائسه می شود، کمردرد و یبوست است. پوکی استخوان پس از یائسگی: شایع ترین عوارض جانبی (> 5 درصد و شایع تر از دارونما) عبارت بودند از: کمردرد، درد در اندام ها، هیپرکلسترولمی، درد اسکلتی عضلانی و سیستیت. پانکراتیت در آزمایشات بالینی گزارش شده است. (6.1) پوکی استخوان مردان: شایع ترین عوارض جانبی (> 5 درصد و شایع تر از دارونما) عبارت بودند از: کمردرد، آرترالژی و نازوفارنژیت. (6.1) پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید: شایع ترین واکنش های جانبی (> 3 درصد و شایع تر از گروه کنترل فعال) عبارتند از: کمردرد، فشار خون بالا، برونشیت و سردرد. (6.1) از دست دادن استخوان به دلیل فرسایش هورمونی برای سرطان: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10% و شایع تر از دارونما) عبارت بودند از: آرترالژی و کمردرد. درد در اندام‌ها و دردهای اسکلتی- عضلانی نیز در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Biocon Biologics به شماره 1-833-986-1468 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. درمان زنان یائسه مبتلا به پوکی استخوان ایمنی دنوزوماب در درمان پوکی استخوان پس از یائسگی در یک مطالعه 3 ساله تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند ملیتی روی 7808 زن یائسه 60 تا 91 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 3876 زن در معرض دارونما قرار گرفتند و 3886 زن در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که به صورت زیر جلدی هر 6 ماه یک بار به صورت تک دوز 60 میلی گرمی تجویز می شد. به همه زنان دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 400 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز مرگ و میر ناشی از همه علل 2.3٪ (n = 90) در گروه دارونما و 1.8٪ (n = 70) در گروه denosumab بود. بروز عوارض جانبی جدی غیرکشنده در گروه دارونما 24.2 درصد و در گروه denosumab 25.0 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه دارونما و دنوزوماب به ترتیب 2.1% و 2.4% بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با دنوزوماب در بیماران مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی، کمردرد، درد در اندام ها، درد اسکلتی عضلانی، هیپرکلسترولمی و سیستیت است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2 درصد از زنان یائسه مبتلا به پوکی استخوان و بیشتر در زنان تحت درمان با دنوزوماب نسبت به زنان تحت درمان با دارونما در جدول زیر نشان داده شده است. جدول 1. عوارض جانبی در ≥ 2٪ از بیماران مبتلا به پوکی استخوان و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. ترم ترجیحی دنوزوماب (N = 3886) n (٪) دارونما (N = 3876) n (٪) کمردرد 1347 (34.7) در 34.7 کم درد (34.7) (11.7) 430 (11.1) درد عضلانی اسکلتی 297 (7.6) 291 (7.5) هیپرکلسترولمی 280 (7.2) 236 (6.1) سیستیت 228 (5.9) 225 (5.8) سرگیجه 195 (7.2) (7.2). عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 190 (4.9) 167 (4.3) ادم محیطی 189 (4.9) 155 (4.0) سیاتیک 178 (4.6) 149 (3.8) درد استخوان 142 (3.7) 117 (3.0 درد در بالای شکم 1.13) (2.9) کم خونی 129 (3.3) 107 (2.8) بی خوابی 126 (3.2) 122 (3.1) میالژی 114 (2.9) 94 (2.4) آنژین صدری 101 (2.6) 87 (2.2) راش (2.2) (2.2) (2.2) راش 979 (96) (2.3) 78 (2.0) آستنیا 90 (2.3) 73 (1.9) خارش 87 (2.2) 82 (2.1) نفخ 84 (2.2) 53 (1.4) استئوآرتریت نخاعی 82 (2.1) 64 (1.7) بیماری ریفلاکس معده 80 (2.1) 66 (1.7) هرپس زوستر 79 (2.1) در هیپوکال 79 (2. سطح سرمی کلسیم کمتر از 8.5 میلی گرم در دسی لیتر در هر ویزیت در 0.4 درصد زنان در گروه دارونما و 1.7 درصد زنان در گروه denosumab گزارش شد. نادر در سطح کلسیم سرم تقریباً در روز 10 پس از دوز دنوزوماب در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی رخ داد. در مطالعات بالینی، افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیه نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی، احتمال کاهش بیشتری در سطح کلسیم سرم داشتند. در یک مطالعه روی 55 فرد با درجات مختلف عملکرد کلیوی، سطح کلسیم سرم کمتر از 7.5 میلی گرم در دسی لیتر یا هیپوکلسمی علامت دار در 5 نفر مشاهده شد. اینها شامل هیچ آزمودنی در گروه عملکرد کلیوی نرمال، 10 درصد افراد در گروه کلیرانس کراتینین 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه، 29 درصد افراد در گروه کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، و 29 درصد از افراد در گروه همودیالیز بودند. این افراد مکمل کلسیم و ویتامین D دریافت نکردند. در مطالعه‌ای روی 4550 زن یائسه مبتلا به پوکی استخوان، میانگین تغییر سطح کلسیم سرم از سطح پایه 10 روز پس از دوز دنوزوماب در افراد با کلیرانس کراتینین <30 میلی‌لیتر در دقیقه در مقابل -3.1 درصد در افراد با کلیرانس کراتینین ≥30 mL/min 5.5- بود. عفونت های جدی فعال کننده گیرنده لیگاند کاپا-B فاکتور هسته ای (RANKL) بر روی لنفوسیت های T و B فعال شده و در غدد لنفاوی بیان می شود. بنابراین، یک مهارکننده RANKL مانند محصولات دنوزوماب ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. در مطالعه بالینی 7808 زن یائسه مبتلا به پوکی استخوان، بروز عفونت‌های منجر به مرگ در هر دو گروه دارونما و دنوزوماب 0.2 درصد بود. با این حال، بروز عفونت‌های جدی غیرکشنده در گروه دارونما 3.3 درصد و در گروه دنوزوماب 4.0 درصد بود. بستری شدن در بیمارستان به دلیل عفونت های جدی در شکم (0.7٪ دارونما در مقابل. 0.9% دنوزوماب)، دستگاه ادراری (0.5% دارونما در مقابل 0.7% denosumab)، و گوش (0.0% دارونما در مقابل 0.1% denosumab) گزارش شده است. اندوکاردیت در هیچ بیمار دارونما و 3 بیمار دریافت کننده دنوزوماب گزارش نشد. عفونت‌های پوستی، از جمله اریسیپلا و سلولیت، که منجر به بستری شدن در بیمارستان می‌شود، بیشتر در بیماران تحت درمان با دنوزوماب گزارش شده است (<0.1% دارونما در مقابل 0.4% denosumab). بروز عفونت‌های فرصت‌طلب مشابه موارد گزارش‌شده با دارونما بود. عوارض جانبی پوستی تعداد قابل توجهی از بیماران تحت درمان با دنوزوماب عوارض جانبی اپیدرمی و پوستی (مانند درماتیت، اگزما و بثورات پوستی) داشتند که این عوارض در 2/8 درصد از گروه های دارونما و 8/10 درصد از گروه های دنوزوماب گزارش شده است (0001/0>p). بیشتر این رویدادها مختص محل تزریق نبودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. استئونکروز فک ONJ در برنامه کارآزمایی بالینی پوکی استخوان در بیماران تحت درمان با دنوزوماب گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شکستگی‌های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزی فمور در برنامه کارآزمایی بالینی پوکی استخوان، شکستگی‌های آتیپیک فمور در بیماران تحت درمان با دنوزوماب گزارش شد. طول مدت قرار گرفتن در معرض دنوزوماب تا زمان تشخیص شکستگی آتیپیک فمور 2 سال و نیم بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. شکستگی های چندگانه مهره (MVF) پس از قطع درمان در برنامه کارآزمایی بالینی پوکی استخوان، شکستگی های متعدد مهره در بیماران پس از قطع دنوزوماب گزارش شد. در کارآزمایی فاز 3 در زنان مبتلا به پوکی استخوان پس از یائسگی، 6 درصد از زنانی که دنوزوماب را قطع کردند و در مطالعه باقی ماندند، دچار شکستگی های مهره جدیدی شدند و 3 درصد از زنانی که دنوزوماب را قطع کردند و در مطالعه باقی ماندند، دچار شکستگی های متعدد مهره شدند. میانگین زمان شروع شکستگی های چندگانه مهره 17 ماه بود (محدوده: 7-43 ماه) پس از آخرین تزریق دنوزوماب. شکستگی مهره های قبلی پیش بینی کننده شکستگی های متعدد مهره پس از قطع بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. پانکراتیت پانکراتیت در 4 بیمار (0.1%) در گروه دارونما و 8 بیمار (0.2%) در گروه denosumab گزارش شد. از این گزارش‌ها، 1 بیمار در گروه دارونما و هر 8 بیمار در گروه دنوزوماب حوادث جدی داشتند، از جمله یک مورد مرگ در گروه دنوزوماب. چندین بیمار سابقه قبلی پانکراتیت داشتند. زمان از مدیریت محصول تا وقوع رویداد متغیر بود. بدخیمی های جدید بروز کلی بدخیمی های جدید در گروه دارونما 4.3 درصد و در گروه دنوزوماب 4.8 درصد بود. بدخیمی های جدید مربوط به پستان (0.7% دارونما در مقابل 0.9% denosumab)، سیستم تولید مثل (0.2% دارونما در مقابل 0.5% denosumab) و سیستم گوارشی (0.6% دارونما در مقابل 0.9% denosumab) گزارش شده است. رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ثابت نشده است. درمان برای افزایش توده استخوانی در مردان مبتلا به پوکی استخوان ایمنی دنوزوماب در درمان مردان مبتلا به پوکی استخوان در یک مطالعه تصادفی 1 ساله، دوسوکور و کنترل شده با دارونما ارزیابی شد. در مجموع 120 مرد در معرض دارونما و 120 مرد در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که به صورت زیر جلدی هر 6 ماه یک بار به صورت تک دوز 60 میلی گرمی تجویز می شد. به همه مردان دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 800 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز مرگ و میر ناشی از همه علل 0.8٪ (n = 1) در گروه دارونما و 0.8٪ (n = 1) در گروه denosumab بود. بروز عوارض جانبی جدی غیرکشنده در گروه دارونما 5/7 درصد و در گروه دنوزوماب 3/8 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه دارونما و دنوزوماب به ترتیب 0% و 2.5% بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5 درصد از مردان مبتلا به پوکی استخوان و بیشتر با دنوزوماب نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما عبارتند از: کمردرد (6.7 درصد دارونما در مقابل 8.3 درصد دنوزوماب)، آرترالژی (5.8 درصد دارونما در مقابل. 6.7٪ دنوزوماب)، و نازوفارنژیت (5.8٪ دارونما در مقابل 6.7٪ دنوزوماب). عفونت های جدی عفونت جدی در 1 بیمار (0.8%) در گروه دارونما و هیچ بیمار در گروه دنوزوماب گزارش شد. عوارض جانبی پوستی عوارض جانبی اپیدرمی و پوستی (مانند درماتیت، اگزما و بثورات پوستی) در 4 بیمار (3.3٪) در گروه دارونما و 5 بیمار (4.2٪) در گروه دنوزوماب گزارش شد. استئونکروز فک موردی از ONJ گزارش نشد. پانکراتیت پانکراتیت در 1 بیمار (0.8%) در گروه دارونما و 1 بیمار (0.8%) در گروه denosumab گزارش شد. بدخیمی های جدید بدخیمی های جدید در هیچ بیمار در گروه دارونما و 4 بیمار (3.3%) (3 سرطان پروستات، 1 کارسینوم سلول بازال) در گروه دنوزوماب گزارش نشد. درمان پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید ایمنی دنوزوماب در درمان استئوپروز ناشی از گلوکوکورتیکوئید در آنالیز اولیه 1 ساله یک مطالعه تصادفی دو ساله، چند مرکزی، دوسوکور، گروه موازی، با کنترل فعال از 795 مرد و 90 درصد زن و 90 درصد زن (70 درصد) مورد ارزیابی قرار گرفت. (میانگین سنی 63 سال) تحت درمان با بیش از 7.5 میلی گرم در روز خوراکی پردنیزون (یا معادل آن). در مجموع 384 بیمار در معرض 5 میلی گرم بیس فسفونات خوراکی روزانه (کنترل فعال) و 394 بیمار در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که هر 6 ماه یک بار به صورت دوز زیر جلدی 60 میلی گرم تجویز می شد. به همه بیماران دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 800 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز مرگ و میر ناشی از همه علل 0.5٪ (n = 2) در گروه کنترل فعال و 1.5٪ (n = 6) در گروه denosumab بود. بروز عوارض جانبی جدی در گروه کنترل فعال 17 درصد و در گروه دنوزوماب 16 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه کنترل فعال و دنوزوماب به ترتیب 3.6% و 3.8% بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ از بیماران مبتلا به پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید و اغلب با دنوزوماب نسبت به بیماران تحت درمان با کنترل فعال در جدول زیر نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی در ≥ 2 درصد از بیماران مبتلا به پوکی استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید و بیشتر با دنوزوماب نسبت به بیماران تحت درمان با کنترل فعال رخ می دهد. (4.6) 17 (4.4) فشار خون 15 (3.8) 13 (3.4) برونشیت 15 (3.8) 11 (2.9) سردرد 14 (3.6) 7 (1.8) سوء هاضمه 12 (3.0) 10 (2.6) عفونت دستگاه ادراری 12 (3.0) 8 (2.1) درد شکم بالای 12 (3.0) 7 (1.8) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 11 (2.8) 10 (2.6) یبوست 11 (2.8) 6 (1.6) (1.6) استفراغ (2.6) (2.3) 8 (2.1) پاییز 8 (2.0) 7 (1.8) پلیمیالژی روماتیکا* 8 (2.0) 1 (0.3) *رویدادهای بدتر شدن پلی میالژی روماتیکا زمینه ای. استئونکروز فک موردی از ONJ گزارش نشد. شکستگی‌های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزی فمور شکستگی‌های آتیپیک فمور در 1 بیمار تحت درمان با دنوزوماب گزارش شد. مدت زمان قرار گرفتن در معرض دنوزوماب تا زمان تشخیص شکستگی آتیپیک فمور 8 ماه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. عفونت های جدی عفونت جدی S در 15 بیمار (9/3%) در گروه کنترل فعال و 17 بیمار (3/4%) در گروه دنوزوماب گزارش شد. عوارض جانبی پوستی عوارض جانبی اپیدرمی و پوستی (مانند درماتیت، اگزما و بثورات پوستی) در 16 بیمار (4.2%) در گروه کنترل فعال و 15 بیمار (3.8%) در گروه denosumab گزارش شد. درمان از دست دادن استخوان در بیماران دریافت کننده درمان محرومیت از آندروژن برای سرطان پروستات یا درمان کمکی مهارکننده آروماتاز برای سرطان سینه ایمنی دنوزوماب در درمان از دست دادن استخوان در مردان مبتلا به سرطان پروستات غیر متاستاتیک دریافت کننده درمان محرومیت از آندروژن (ADT) در یک دوره سه ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه چندملیتی کنترل شده با دارونما روی 1468 مرد رده سنی 48 تا 97 سال در مجموع 725 مرد در معرض دارونما و 731 مرد در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که هر 6 ماه یک بار به صورت تک دوز زیر جلدی 60 میلی گرم تجویز می شد. به همه مردان دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 400 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز عوارض جانبی جدی در گروه دارونما 30.6 درصد و در گروه denosumab 34.6 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه دارونما و دنوزوماب به ترتیب 1/6 و 0/7 درصد بود. ایمنی دنوزوماب در درمان از دست دادن استخوان در زنان مبتلا به سرطان پستان غیر متاستاتیک دریافت کننده مهارکننده آروماتاز ​​(AI) در یک مطالعه چندملیتی دو ساله، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما روی 252 زن یائسه 35 تا 84 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 120 زن در معرض دارونما قرار گرفتند و 129 زن در معرض دنوزوماب قرار گرفتند که هر 6 ماه یک بار به صورت تک دوز زیر جلدی 60 میلی گرم تجویز می شد. به همه زنان دستور داده شد که حداقل 1000 میلی گرم کلسیم و 400 واحد بین المللی مکمل ویتامین D در روز مصرف کنند. بروز عوارض جانبی جدی در گروه دارونما 2/9 درصد و در گروه دنوزوماب 7/14 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند برای گروه دارونما و دنوزوماب به ترتیب 2/4 و 8/0 درصد بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با دنوزوماب که ADT برای سرطان پروستات یا درمان کمکی AI برای سرطان پستان دریافت می‌کنند و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما عبارتند از: آرترالژی (13.0٪ در مقابل دارونما). 14.3٪ دنوزوماب) و کمر درد (10.5٪ دارونما در مقابل 11.5٪ دنوزوماب). درد در اندام (7.7% دارونما در مقابل 9.9% دنوزوماب) و درد اسکلتی عضلانی (3.8% دارونما در مقابل 6.0% دنوزوماب) نیز در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده‌اند. علاوه بر این، در مردان تحت درمان با دنوزوماب با سرطان پروستات غیر متاستاتیک دریافت کننده ADT، بروز آب مروارید بیشتر مشاهده شد (1.2٪ دارونما در مقابل 4.7٪ دنوزوماب). هیپوکلسمی (کلسیم سرم کمتر از 8.4 میلی گرم در دسی لیتر) تنها در بیماران تحت درمان با دنوزوماب گزارش شد (2.4٪ در مقابل 0.0٪) در ماه اول ویزیت.

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجا که واکنش های پس از بازاریابی به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات دنوزوماب شناسایی شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط مرتبط با دارو: آنافیلاکسی، بثورات پوستی، کهیر، تورم صورت و اریتم هیپوکلسمی: هیپوکلسمی علامت دار شدید که منجر به بستری شدن در بیمارستان، حوادث تهدید کننده زندگی و موارد کشنده درد اسکلتی عضلانی، از جمله موارد شدید هورمون پاراتیروئید (PTH): افزایش قابل توجه PTH سرم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا تحت دیالیز شکستگی های متعدد مهره ها پس از قطع درمان فوران های دارویی لیکنوئیدی پوستی و مخاطی (مانند واکنش های شبه لیکن پلان) (آلوپسی واسکولیت). واسکولیت مثبت ANCA، واسکولیت لکوسیتوکلاستیک) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)

Pregnant women and females of reproductive potential: Denosumab products may cause fetal harm when administered to pregnant women. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during therapy, and for at least 5 months after the last dose of Bosaya. ( 8.1 , 8.3 ) Pediatric patients: Bosaya is not approved for use in pediatric patients. (8.4) Renal impairment: No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment. Patients with advanced chronic kidney disease (eGFR<30 mL/min/1.73 m 2 ), including dialysis-dependent patients, are at greater risk of severe hypocalcemia. The presence of underlying chronic kidney disease-mineral bone disorder markedly increases the risk of hypocalcemia. ( 5.1 , 8.6 ) * Biosimilar means that the biological product is approved based on data demonstrating that it is highly similar to an FDA-approved biological product, known as a reference product, and that there are no clinically meaningful differences between the biosimilar product and the reference product. Biosimilarity of Bosaya has been demonstrated for the condition(s) of use (e.g., indication(s), dosing regimen(s)), strength(s), dosage form(s), and route(s) of administration described in its Full Prescribing Information 8.1 Pregnancy Risk Summary Bosaya is contraindicated for use in pregnant women because it may cause harm to a fetus. There are insufficient data with denosumab products use in pregnant women to inform any drug-associated risks for adverse developmental outcomes. In utero denosumab exposure from cynomolgus monkeys dosed monthly with denosumab throughout pregnancy at a dose 50-fold higher than the recommended human dose based on body weight resulted in increased fetal loss, stillbirths, and postnatal mortality, and absent lymph nodes, abnormal bone growth, and decreased neonatal growth [see Data ] . Data Animal Data The effects of denosumab on prenatal development have been studied in both cynomolgus monkeys and genetically engineered mice in which RANK ligand (RANKL) expression was turned off by gene removal (a “knockout mouse”). In cynomolgus monkeys dosed subcutaneously with denosumab throughout pregnancy starting at gestational day 20 and at a pharmacologically active dose 50-fold higher than the recommended human dose based on body weight, there was increased fetal loss during gestation, stillbirths, and postnatal mortality. Other findings in offspring included absence of axillary, inguinal, mandibular, and mesenteric lymph nodes; abnormal bone growth, reduced bone strength, reduced hematopoiesis, dental dysplasia, and tooth malalignment; and decreased neonatal growth. At birth out to 1 month of age, infants had measurable blood levels of denosumab (22-621% of maternal levels). Following a recovery period from birth out to 6 months of age, the effects on bone quality and strength returned to normal; there were no adverse effects on tooth eruption, though dental dysplasia was still apparent; axillary and inguinal lymph nodes remained absent, while mandibular and mesenteric lymph nodes were present, though small; and minimal to moderate mineralization in multiple tissues was seen in one recovery animal. There was no evidence of maternal harm prior to labor; adverse maternal effects occurred infrequently during labor. Maternal mammary gland development was normal. There was no fetal NOAEL (no observable adverse effect level) established for this study because only one dose of 50 mg/kg was evaluated. Mammary gland histopathology at 6 months of age was normal in female offspring exposed to denosumab in utero ; however, development and lactation have not been fully evaluated. In RANKL knockout mice, absence of RANKL (the target of denosumab) also caused fetal lymph node agenesis and led to postnatal impairment of dentition and bone growth. Pregnant RANKL knockout mice showed altered maturation of the maternal mammary gland, leading to impaired lactation [see Use in Specific Populations (8.2) , Nonclinical Toxicology (13.2) ] . The no effect dose for denosumab product-induced teratogenicity is unknown. However, a C max of 22.9 ng/mL was identified in cynomolgus monkeys as a level in which no biologic effects (NOEL) of denosumab were observed (no inhibition of RANKL) [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.2 Lactation Risk Summary There is no information regarding the presence of denosumab products in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Denosumab was detected in the maternal milk of cynomolgus monkeys up to 1 month after the last dose of denosumab (≤ 0.5% milk:serum ratio) and maternal mammary gland development was normal, with no impaired lactation. However, pregnant RANKL knockout mice showed altered maturation of the maternal mammary gland, leading to impaired lactation [see Use in Specific Populations (8.1) , Nonclinical Toxicology (13.2) ] .

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Based on findings in animals, denosumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating Bosaya treatment. Contraception Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception during therapy, and for at least 5 months after the last dose of Bosaya. Males Denosumab was present at low concentrations (approximately 2% of serum exposure) in the seminal fluid of male subjects given denosumab. Following vaginal intercourse, the maximum amount of denosumab delivered to a female partner would result in exposures approximately 11000 times lower than the prescribed 60 mg subcutaneous dose, and at least 38 times lower than the NOEL in monkeys. Therefore, male condom use would not be necessary as it is unlikely that a female partner or fetus would be exposed to pharmacologically relevant concentrations of denosumab products via seminal fluid [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of Bosaya have not been established in pediatric patients. In one multicenter, open-label study with denosumab conducted in 153 pediatric patients with osteogenesis imperfecta, aged 2 to 17 years, evaluating fracture risk reduction, efficacy was not demonstrated. Hypercalcemia has been reported in pediatric patients with osteogenesis imperfecta treated with denosumab products. Some cases required hospitalization and were complicated by acute renal injury [see Warnings and Precautions (5.11) ]. Clinical studies in pediatric patients with osteogenesis imperfecta were terminated early due to the occurrence of life-threatening events and hospitalizations due to hypercalcemia. Safety and effectiveness were not demonstrated for the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in one multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study conducted in 24 pediatric patients with glucocorticoid-induced osteoporosis, aged 5 to 17 years, evaluating change from baseline in lumbar spine BMD Z-score. Based on results from animal studies, denosumab may negatively affect long-bone growth and dentition in pediatric patients below the age of 4 years. Juvenile Animal Toxicity Data Treatment with denosumab products may impair long-bone growth in children with open growth plates and may inhibit eruption of dentition. In neonatal rats, inhibition of RANKL (the target of denosumab therapy) with a construct of osteoprotegerin bound to Fc (OPG-Fc) at doses ≤ 10 mg/kg was associated with inhibition of bone growth and tooth eruption. Adolescent primates treated with denosumab at doses 10 and 50 times (10 and 50 mg/kg dose) higher than the recommended human dose of 60 mg administered every 6 months, based on body weight (mg/kg), had abnormal growth plates, considered to be consistent with the pharmacological activity of denosumab [see Nonclinical Toxicology (13.2) ]. Cynomolgus monkeys exposed in utero to denosumab exhibited bone abnormalities, an absence of axillary, inguinal, mandibular, and mesenteric lymph nodes, reduced hematopoiesis, tooth malalignment, and decreased neonatal growth. Some bone abnormalities recovered once exposure was ceased following birth; however, axillary and inguinal lymph nodes remained absent 6 months post-birth [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

8.5 Geriatric Use Of the total number of patients in clinical studies of denosumab, 9943 patients (76%) were ≥ 65 years old, while 3576 (27%) were ≥ 75 years old. Of the patients in the osteoporosis study in men, 133 patients (55%) were ≥ 65 years old, while 39 patients (16%) were ≥ 75 years old. Of the patients in the glucocorticoid-induced osteoporosis study, 355 patients (47%) were ≥ 65 years old, while 132 patients (17%) were ≥ 75 years old. No overall differences in safety or efficacy were observed between these patients and younger patients, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

8.6 Renal Impairment No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment. Severe hypocalcemia resulting in hospitalization, life-threatening events and fatal cases have been reported postmarketing. In clinical studies, patients with advanced chronic kidney disease (i.e., eGFR < 30 mL/min/1.73 m 2 ), including dialysis-dependent patients, were at greater risk of developing hypocalcemia. The presence of underlying chronic kidney disease-mineral bone disorder (CKD-MBD, renal osteodystrophy) markedly increases the risk of hypocalcemia. Concomitant use of calcimimetic drugs may also worsen hypocalcemia risk. Consider the benefits and risks to the patient when administering Bosaya to patients with advanced chronic kidney disease. Monitor calcium and mineral levels (phosphorus and magnesium). Adequate intake of calcium and vitamin D is important in patients with advanced chronic kidney disease including dialysis-dependent patients [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

12.1 Mechanism of Action Denosumab products bind to RANKL, a transmembrane or soluble protein essential for the formation, function, and survival of osteoclasts, the cells responsible for bone resorption. Denosumab products prevent RANKL from activating its receptor, RANK, on the surface of osteoclasts and their precursors. Prevention of the RANKL/RANK interaction inhibits osteoclast formation, function, and survival, thereby decreasing bone resorption and increasing bone mass and strength in both cortical and trabecular bone.

12.2 Pharmacodynamics In clinical studies, treatment with 60 mg of denosumab resulted in reduction in the bone resorption marker serum type 1 C-telopeptide (CTX) by approximately 85% by 3 days, with maximal reductions occurring by 1 month. CTX levels were below the limit of assay quantitation (0.049 ng/mL) in 39% to 68% of patients 1 to 3 months after dosing of denosumab. At the end of each dosing interval, CTX reductions were partially attenuated from a maximal reduction of ≥ 87% to ≥ 45% (range: 45% to 80%), as serum denosumab levels diminished, reflecting the reversibility of the effects of denosumab on bone remodeling. These effects were sustained with continued treatment. Upon reinitiation, the degree of inhibition of CTX by denosumab was similar to that observed in patients initiating denosumab treatment. Consistent with the physiological coupling of bone formation and resorption in skeletal remodeling, subsequent reductions in bone formation markers (i.e., osteocalcin and procollagen type 1 N-terminal peptide [P1NP]) were observed starting 1 month after the first dose of denosumab. After discontinuation of denosumab therapy, markers of bone resorption increased to levels 40% to 60% above pretreatment values but returned to baseline levels within 12 months.

12.3 Pharmacokinetics In a study conducted in healthy male and female volunteers (n = 73, age range: 18 to 64 years) following a single subcutaneously administered denosumab dose of 60 mg, the mean area-under-the-concentration-time curve up to 16 weeks (AUC0-16 weeks) of denosumab was 316 mcg × day/mL (standard deviation [SD] = 101 mcg × day/mL). The mean maximum denosumab concentration (Cmax) was 6.75 mcg/mL (SD = 1.89 mcg/mL). No accumulation or change in denosumab pharmacokinetics with time is observed with multiple dosing of 60 mg subcutaneously administered once every 6 months. Absorption Following subcutaneous administration, the median time to maximum denosumab concentration (T max ) was 10 days (range: 3 to 21 days). Distribution The mean volume of distribution for denosumab was 5.2 L (SD = 1.7 L). Elimination Serum denosumab concentrations declined over a period of 4 to 5 months with a mean half-life of 25.4 days (SD = 8.5 days; n = 46). A population pharmacokinetic analysis was performed to evaluate the effects of demographic characteristics. This analysis showed no notable differences in pharmacokinetics with age (in postmenopausal women), race, or body weight (36 to 140 kg). Seminal Fluid Pharmacokinetic Study Serum and seminal fluid concentrations of denosumab were measured in 12 healthy male volunteers (age range: 43-65 years). After a single 60 mg subcutaneous administration of denosumab, the mean (± SD) Cmax values in the serum and seminal fluid samples were 6170 (± 2070) and 100 (± 81.9) ng/mL, respectively, resulting in a maximum seminal fluid concentration of approximately 2% of serum levels. The median (range) Tmax values in the serum and seminal fluid samples were 8.0 (7.9 to 21) and 21(8.0 to 49) days, respectively. Among the subjects, the highest denosumab concentration in seminal fluid was 301 ng/mL at 22 days post-dose. On the first day of measurement (10 days post-dose), nine of eleven subjects had quantifiable concentrations in semen. On the last day of measurement (106 days post-dose), five subjects still had quantifiable concentrations of denosumab in seminal fluid, with a mean (± SD) seminal fluid concentration of 21.1 (± 36.5) ng/mL across all subjects (n = 12). Drug Interactions In a study of 19 postmenopausal women with low BMD and rheumatoid arthritis treated with etanercept (50 mg subcutaneous injection once weekly), a single-dose of denosumab (60 mg subcutaneous injection) was administered 7 days after the previous dose of etanercept. No clinically significant changes in the pharmacokinetics of etanercept were observed. Cytochrome P450 substrates In a study of 17 postmenopausal women with osteoporosis, midazolam (2 mg oral) was administered 2 weeks after a single-dose of denosumab (60 mg subcutaneous injection), which approximates the Tmax of denosumab. Denosumab did not affect the pharmacokinetics of midazolam, which is metabolized by cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). This indicates that denosumab products should not alter the pharmacokinetics of drugs metabolized by CYP3A4 in postmenopausal women with osteoporosis. Specific Populations Gender: Mean serum denosumab concentration-time profiles observed in a study conducted in healthy men ≥ 50 years were similar to those observed in a study conducted in postmenopausal women using the same dose regimen. Age: The pharmacokinetics of denosumab were not affected by age across all populations studied whose ages ranged from 28 to 87 years. Race: The pharmacokinetics of denosumab were not affected by race. Renal Impairment: In a study of 55 patients with varying degrees of renal function, including patients on dialysis, the degree of renal impairment had no effect on the pharmacokinetics of denosumab; thus, dose adjustment for renal impairment is not necessary. Hepatic Impairment: No clinical studies have been conducted to evaluate the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of denosumab products.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of denosumab or of other denosumab products. Using an electrochemiluminescent bridging immunoassay, less than 1% (55 out of 8113) of patients treated with denosumab for up to 5 years tested positive for binding antibodies (including pre-existing, transient, and developing antibodies). None of the patients tested positive for neutralizing antibodies, as was assessed using a chemiluminescent cell-based in vitro biological assay. There was no identified clinically significant effect of anti-drug antibodies on pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, or effectiveness of denosumab.