دزلوراتادین و سودوافدرین سولفات

نارسایی کلیوی: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از مصرف خودداری شود. (8.6) نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اجتناب شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود با CLARINEX-D 12 HOUR در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد دسلوراتادین و سودوافدرین به صورت ترکیبی در زنان باردار وجود ندارد. همچنین مطالعات تولید مثل حیوانی با ترکیب دسلوراتادین و سودوافدرین یا سودوافدرین به تنهایی انجام نشده است. دزلوراتادین داده شده در طول اندام زایی به موش های باردار در ناحیه مجموع تحت قرار گرفتن بر اساس منحنی غلظت-زمان (AUC) دسلوراتادین و متابولیت آن تقریباً 320 برابر دوز خوراکی توصیه شده روزانه انسان (RHD) 5 میلی گرم در روز تراتوژن نبود. دزلوراتادین داده شده در طول اندام زایی به خرگوش های باردار در مواجهه های مبتنی بر AUC از دزلوراتادین تقریباً 230 برابر در RHD تراتوژن نبود. دزلوراتادین داده شده به موش های باردار در طول اندام زایی از طریق شیردهی منجر به کاهش وزن بدن و رفلکس راست شدن آهسته نوزادان F1 در مجموع قرار گرفتن در معرض AUC بر اساس دسلوراتادین و متابولیت آن تقریباً 70 برابر یا بیشتر از RHD شد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های انسانی سودوافدرین اکثر مطالعاتی که استفاده از سودوافدرین را در بارداری بررسی کرده‌اند، ارتباطی با افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی پیدا نکردند. چند مطالعه مورد-شاهدی ارتباط بالقوه با اختلالات مادرزادی منفرد را گزارش کردند. با این حال، چندین مطالعه مشابه ارتباط آماری معنی‌داری پیدا نکردند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات شامل اندازه نمونه کوچک، سوگیری انتخاب، سوگیری یادآوری، تعدیل ناکافی برای عوامل خطر، مخدوش‌کننده باقیمانده، طبقه‌بندی اشتباه مواجهه و کمبود اطلاعات در مورد دوز و زمان قرار گرفتن در معرض بود. داده های حیوانی هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با ترکیب دسلوراتادین و سودوافدرین یا سودوافدرین به تنهایی انجام نشد. دزلوراتادین دسلوراتادین به صورت خوراکی در طول اندام زایی به موش های باردار با دوزهای 6، 24 و 48 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 50، 200 و 320 برابر مجموع قرار گرفتن در معرض AUC بر اساس دسلوراتادین و متابولیت آن در RHD) داده شد. هیچ ناهنجاری جنینی وجود نداشت. کاهش وزن جنین و تغییرات اسکلتی که در دوزهای 24 و 48 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز ذکر شد احتمالاً ثانویه به سمیت مادری ناشی از کاهش وزن بدن و مصرف غذا در همان دوزها بود. دسلوراتادین همچنین به صورت خوراکی در طی ارگانوژنز به خرگوش‌های باردار با دوزهای 15، 30 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 30، 70 و 230 برابر قرار گرفتن در معرض AUC بر اساس دسلوراتادین در RHD) داده شد. هیچ عوارض جانبی برای جنین مشاهده نشد. کاهش افزایش وزن بدن مادر در خرگوش ها به میزان mg/kg/day 60 مشاهده شد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان، دزلوراتادین به صورت خوراکی در طول دوران پری ناتال (روز 6 بارداری) تا دوره شیردهی (روز 21 پس از زایمان) با دوزهای 3، 9 و 18 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها داده شد. کاهش وزن بدن و رفلکس راست کردن آهسته در نوزادان F 1 با دوزهای 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر گزارش شد (تقریباً 70 برابر یا بیشتر از مجموع قرار گرفتن در معرض AUC بر اساس دسلوراتادین و متابولیت آن در RHD). دزلوراتادین هیچ تاثیری بر رشد توله سگ F1 با 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نداشت (تقریباً 10 برابر مجموع قرار گرفتن در معرض AUC بر اساس دسلوراتادین و متابولیت آن در RHD). مسمومیت های مادر شامل کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا در 18 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای سدهای F 0 مشاهده شد. فرزندان F 1 متعاقبا جفت شدند و هیچ سمیت رشدی برای نوزادان F 2 مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی دسلوراتادین و سودوافدرین هر دو وارد شیر مادر می شوند. اطلاعات کافی در مورد اثرات دسلوراتادین بر روی نوزاد شیرخوار یا اثرات دسلوراتادین بر تولید شیر وجود ندارد. گزارش شده است که سودوافدرین تولید شیر را کاهش می دهد [به داده ها مراجعه کنید]. گزارش شده است که سودوافدرین باعث تحریک پذیری در نوزادان شیرده می شود. با در نظر گرفتن مزایای رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر، نیاز بالینی مادر شیرده، و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از دسلوراتادین و شرایط کاذب مادری که از دسلوراتادین یا شبه مادر تغذیه می‌شود، باید تصمیم به قطع شیردهی یا قطع قرص‌های 12 ساعته CLARINEX-D گرفته شود. داده‌های انسانی سودوافدرین در مطالعه‌ای روی هشت زن شیرده، که 8 تا 76 هفته پس از زایمان بودند و یک دوز 60 میلی‌گرمی پسودوافدرین دریافت کردند، میانگین تولید شیر 24 ساعته تا 24 درصد کاهش یافت. در همان مطالعه، میانگین دوز نسبی تخمینی نوزاد از شیر مادر (با فرض میانگین مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز و رژیم دوز 60 میلی‌گرم سودوافدرین چهار بار در روز) 4.3 درصد از دوز تنظیم‌شده با وزن مادر محاسبه شد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری اطلاعاتی در مورد ناباروری انسانی مرتبط با دسلوراتادین، سودوافدرین یا ترکیبی در دسترس نیست. هیچ مطالعه ای در مورد باروری حیوانی با ترکیب یا سودوافدرین به تنهایی وجود ندارد. هیچ اثر مرتبط بالینی دسلوراتادین بر باروری ماده در موش‌ها وجود نداشت. کاهش ویژه مردان در باروری در دوز خوراکی دسلوراتادین 12 میلی گرم بر کیلوگرم یا بیشتر در موش ها رخ داد (تقریباً 65 برابر مجموع قرار گرفتن در معرض AUC بر اساس دسلوراتادین و متابولیت آن در RHD). باروری مردان در دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم دسلوراتادین (تقریباً 10 برابر مجموع قرار گرفتن در معرض AUC بر اساس دسلوراتادین و متابولیت آن در RHD) تحت تأثیر قرار نگرفت. [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.] 8.4 استفاده در کودکان قرص CLARINEX-D 12 ساعته با رهش طولانی مدت برای استفاده در بیماران کودکان زیر 12 سال توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد افراد (10=n) ≥65 ساله تحت درمان با قرص 12 ساعته CLARINEX-D برای انجام مقایسه آماری رسمی در مورد اثربخشی یا ایمنی این فرآورده دارویی در این گروه سنی، یا تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، بسیار محدود بود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده است، اگرچه افراد مسن بیشتر احتمال دارد که واکنش‌های نامطلوب به آمین‌های سمپاتومیمتیک داشته باشند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سودوافدرین، دسلوراتادین و متابولیت های آنها به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر عوارض جانبی ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، باید در انتخاب دوز دقت شود و ممکن است نظارت بر بیمار برای عوارض جانبی مفید باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ مطالعه ای با قرص 12 ساعته رهش طولانی مدت CLARINEX-D در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشد. CLARINEX-D به طور کلی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید از مصرف قرص های با رهش طولانی مدت 12 ساعت اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی هیچ مطالعه ای با قرص 12 ساعته رهش طولانی مدت CLARINEX-D یا سودوافدرین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشد. CLARINEX-D از قرص‌های با رهش طولانی‌مدت ۱۲ ساعته معمولاً باید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 جنسیت هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در رابطه با جنسیت در پارامترهای فارماکوکینتیک دسلوراتادین، 3-هیدروکسی دسلوراتادین یا سودوافدرین پس از تجویز قرص 12 ساعته CLARINEX-D مشاهده نشد.

8.9 نژاد هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثر نژاد بر فارماکوکینتیک قرص های 12 ساعته CLARINEX-D انجام نشده است.

12.1 مکانیسم اثر دسلوراتادین یک آنتاگونیست هیستامین سه حلقه ای طولانی اثر با فعالیت آنتاگونیست هیستامین گیرنده H1 انتخابی است. داده های اتصال گیرنده نشان می دهد که در غلظت 2 تا 3 نانوگرم در میلی لیتر (7 نانومولار)، دسلوراتادین تعامل قابل توجهی با گیرنده هیستامین H1 انسانی نشان می دهد. دسلوراتادین آزادسازی هیستامین از ماست سل های انسانی را در شرایط آزمایشگاهی مهار کرد. نتایج یک مطالعه توزیع بافت نشاندار شده رادیویی در موش‌های صحرایی و یک مطالعه پیوند گیرنده رادیو لیگاند H1 در خوکچه هندی نشان داد که دسلوراتادین به آسانی از سد خونی مغزی عبور نمی‌کند. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. سودوافدرین سولفات یک آمین سمپاتومیمتیک خوراکی فعال است و اثر ضد احتقان بر روی مخاط بینی دارد. پسودوافدرین سولفات به عنوان یک عامل موثر برای تسکین احتقان بینی ناشی از رینیت آلرژیک شناخته شده است. سودوافدرین اثرات محیطی مشابه افدرین و اثرات مرکزی مشابه با آمفتامین ها اما با شدت کمتر ایجاد می کند. پتانسیل عوارض جانبی تحریکی را دارد.

12.2 فارماکودینامیک Wheal and Flare: مطالعات هیستامین پوست انسان به دنبال دوزهای منفرد و مکرر 5 میلی گرم دسلوراتادین نشان داده است که دارو تا 1 ساعت اثر آنتی هیستامینی از خود نشان می دهد. این فعالیت ممکن است تا 24 ساعت ادامه داشته باشد. هیچ شواهدی مبنی بر تاکی فیلاکسی چرخه پوستی ناشی از هیستامین در گروه 5 میلی گرم دزلوراتادین در طول دوره درمان 28 روزه وجود نداشت. ارتباط بالینی آزمایش پوست هیستامین ویل ناشناخته است. اثرات بر QT c: در کارآزمایی‌های بالینی برای قرص‌های رهش طولانی‌مدت 12 ساعته CLARINEX-D، ECG در ابتدا و در نقطه پایانی ظرف 1 تا 3 ساعت پس از آخرین دوز ثبت شد. اکثر ECGها هم در ابتدا و هم در نقطه پایانی نرمال بودند. هیچ تغییر معنی‌داری از نظر بالینی پس از درمان با قرص‌های با رهش طولانی مدت 12 ساعت CLARINEX-D برای هیچ پارامتر ECG، از جمله فاصله QT c مشاهده نشد. افزایش ضربان بطنی 7.1 و 6.4 ضربه در دقیقه به ترتیب در قرص‌های CLARINEX-D با رهش طولانی مدت 12 ساعت و گروه سودوافدرین در مقایسه با افزایش 3.2 ضربه در دقیقه در افراد دریافت کننده دسلوراتادین به تنهایی مشاهده شد. تک دوز روزانه CLARINEX 45 میلی گرم به مدت 10 روز به داوطلبان مرد و زن عادی داده شد. تمام ECGهای به دست آمده در این مطالعه به صورت دستی توسط متخصص قلب و به صورت کور خوانده شدند. در افراد تحت درمان با CLARINEX، افزایش میانگین در حداکثر ضربان قلب 9.2 ضربان در دقیقه نسبت به دارونما مشاهده شد. فاصله QT برای ضربان قلب (QT c) با هر دو روش بازت و فریدریشیا اصلاح شد. با استفاده از QT c (بازت)، افزایش میانگین 8.1 میلی ثانیه در افراد تحت درمان با CLARINEX نسبت به دارونما مشاهده شد. با استفاده از QT c (Fridericia) در افراد تحت درمان با CLARINEX به طور متوسط ​​0.4 میلی ثانیه افزایش نسبت به دارونما مشاهده شد. هیچ عارضه جانبی مرتبط بالینی گزارش نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب: در یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) برای دسلوراتادین تقریباً 4 تا 5 ساعت پس از مصرف دوز و میانگین حداکثر غلظت پلاسما (C max) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC.1.09 و تقریباً 1.09/3 ng) رخ داد. به ترتیب ng∙hr/mL مشاهده شد. در مطالعه فارماکوکینتیک دیگری، غذا و آب گریپ فروت هیچ تاثیری بر فراهمی زیستی (Cmax و AUC) دسلوراتادین نداشتند. برای سودوافدرین، میانگین Tmax در 6 تا 7 ساعت پس از دوز رخ می‌دهد و میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) به ترتیب ng/mL 263 و ng/hr/mL 4588 مشاهده شد. غذا هیچ تاثیری بر فراهمی زیستی (Cmax و AUC) سودوافدرین نداشت. پس از تجویز خوراکی CLARINEX-D قرص های رهش طولانی مدت 12 ساعت دو بار در روز به مدت 14 روز در داوطلبان سالم، شرایط حالت پایدار در روز 10 برای دسلوراتادین، 3-هیدروکسی دزلوراتادین و سودوافدرین حاصل شد. برای دسلوراتادین، میانگین اوج غلظت پلاسما حالت پایدار (Cmax) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان AUC 0-12 ساعت تقریباً 1.7 نانوگرم در میلی لیتر و 16 نانوگرم ساعت در میلی لیتر به ترتیب مشاهده شد. برای سودوافدرین، میانگین اوج غلظت پلاسمایی حالت پایدار (Cmax) و AUC 0-12 ساعت 459 نانوگرم در میلی لیتر و 4658 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر مشاهده شد. توزیع: دزلوراتادین و 3-هیدروکسیدسلوراتادین به ترتیب تقریباً 82 تا 87 درصد و 85 تا 89 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. اتصال پروتئین دزلوراتادین و 3-هیدروکسی دزلوراتادین در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بدون تغییر بود. متابولیسم: دسلوراتادین (یک متابولیت اصلی لوراتادین) به طور گسترده به 3-هیدروکسی دسلوراتادین متابولیزه می شود که متابولیت فعالی است که متعاقباً گلوکورونید می شود. آنزیم(های) مسئول تشکیل 3-هیدروکسیدسلوراتادین شناسایی نشده است. داده‌های کارآزمایی‌های بالینی با دسلوراتادین نشان می‌دهد که زیرمجموعه‌ای از جمعیت عمومی توانایی کاهش یافته برای تشکیل 3-هیدروکسی‌دسلوراتادین را دارند و متابولیسم‌کننده ضعیف دزلوراتادین هستند. در مطالعات فارماکوکینتیک (n=3748)، تقریباً 6٪ از افراد متابولیزه کننده ضعیف دسلوراتادین بودند (به عنوان سوژه ای با نسبت AUC 3-هیدروکسی دزلوراتادین به دسلوراتادین کمتر از 0.1 یا فردی با نیمه عمر دزلوراتادین بیش از 50 ساعت تعریف می شود). این مطالعات فارماکوکینتیک شامل افراد بین 2 تا 70 سال، شامل 977 فرد 2 تا 5 ساله، 1575 فرد در سنین 6 تا 11 سال و 1196 فرد در سنین 12 تا 70 سال بود. هیچ تفاوتی در شیوع متابولیسم های ضعیف در بین گروه های سنی وجود نداشت. فراوانی متابولیسم‌های ضعیف در سیاه‌پوستان (17٪، 988 نفر) در مقایسه با قفقازی‌ها (2٪، 1462 نفر) و اسپانیایی‌ها (2٪، 1063 نفر) بیشتر بود. قرار گرفتن در معرض متوسط ​​(AUC) به دزلوراتادین در متابولیزورهای ضعیف تقریباً 6 برابر بیشتر از افراد غیر متابولیزه کننده ضعیف بود. آزمودنی هایی که متابولیسم ضعیف دسلوراتادین هستند را نمی توان به طور آینده نگر شناسایی کرد و پس از مصرف دوز توصیه شده دزلوراتادین، در معرض سطوح بالاتری از دزلوراتادین قرار خواهند گرفت. در مطالعات ایمنی بالینی چند دوز، که وضعیت متابولایزر به صورت آینده‌نگر شناسایی شد، در مجموع 94 متابولایزر ضعیف و 123 متابولایزر عادی ثبت‌نام شدند و با شربت CLARINEX به مدت 15 تا 35 روز تحت درمان قرار گرفتند. در این مطالعات، هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین متابولایزرهای ضعیف و متابولایزرهای معمولی مشاهده نشد. اگرچه در این مطالعات دیده نمی شود، اما افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با مواجهه در بیمارانی که متابولیسم ضعیفی دارند را نمی توان رد کرد. سودوافدرین به تنهایی به طور ناقص (کمتر از 1٪) در کبد توسط N-demethylation متابولیزه می شود و به یک متابولیت غیرفعال تبدیل می شود. دارو و متابولیت آن از طریق ادرار دفع می شود. حدود 55 تا 96 درصد از دوز تجویز شده پسودوافدرین هیدروکلراید بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دفع: پس از تجویز تک دوز قرص 12 ساعته CLARINEX-D، میانگین نیمه عمر حذف پلاسما دسلوراتادین تقریباً 27 ساعت بود. در مطالعه دیگری، به دنبال تجویز تک دوز خوراکی دسلوراتادین 5 میلی گرم، مقادیر Cmax و AUC به صورت متناسب با دوزهای منفرد خوراکی بین 5 تا 20 میلی گرم افزایش یافت. میزان تجمع پس از 14 روز مصرف با نیمه عمر و فرکانس دوز مطابقت داشت. یک مطالعه تعادل توده انسانی بازیابی تقریباً 87٪ از دوز 14 C-desloratadine را ثبت کرد که به طور مساوی در ادرار و مدفوع به عنوان محصولات متابولیک توزیع شده بود. تجزیه و تحلیل پلاسما 3-hydroxydesloratadine مقادیر Tmax و نیمه عمر مشابهی را در مقایسه با دسلوراتادین نشان داد. میانگین نیمه عمر حذف پسودوافدرین به pH ادرار بستگی دارد. نیمه عمر دفع تقریباً 3 تا 6 یا 9 تا 16 ساعت است که PH ادرار به ترتیب 5 یا 8 باشد. افراد سالمند: پس از تجویز دوزهای متعدد قرص CLARINEX، میانگین مقادیر Cmax و AUC برای دسلوراتادین 20 درصد بیشتر از افراد جوان تر (<65 سال) بود. ترخیص کالا از گمرک کل بدن خوراکی (CL/F) هنگامی که برای وزن بدن نرمال شد بین دو گروه سنی مشابه بود. میانگین نیمه عمر حذف پلاسمایی دسلوراتادین در افراد بالای 65 سال 33.7 ساعت بود. فارماکوکینتیک برای 3-hydroxydesloratadine در افراد مسن تر در مقابل افراد جوان بدون تغییر ظاهر شد. این تفاوت های مربوط به سن بعید است که از نظر بالینی مرتبط باشند و هیچ تنظیم دوز در بیماران مسن توصیه نمی شود. افراد اطفال: CLARINEX-D قرص های رهش طولانی مدت 12 ساعت فرم دوز مناسبی برای استفاده در بیماران کودکان زیر 12 سال نیست. نارسایی کلیوی: پس از یک دوز 7.5 میلی گرمی دسلوراتادین، فارماکوکینتیک در افراد با کلیرانس خفیف (7 نفر، کلیرانس کراتینین 51-69 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، متوسط (n = 6؛ کلیرانس کراتینین 34-43 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 = کلیرانس) مشخص شد. 5-29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نارسایی کلیوی یا وابسته به همودیالیز (6 نفر). در افراد با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط، مقادیر متوسط ​​Cmax و AUC به ترتیب تقریباً 1.2 و 1.9 برابر نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا افرادی که وابسته به همودیالیز بودند، مقادیر Cmax و AUC به ترتیب تقریباً 1.7 و 2.5 برابر افزایش یافت. حداقل تغییرات در غلظت 3-hydroxydesloratadine مشاهده شد. دسلوراتادین و 3-هیدروکسی دزلوراتادین با همودیالیز ضعیف حذف شدند. اتصال دزلوراتادین و 3-هیدروکسی دزلوراتادین به پروتئین پلاسما با نارسایی کلیوی تغییری نکرد. سودوافدرین عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار به عنوان داروی بدون تغییر دفع می شود و باقی مانده ظاهراً در کبد متابولیزه می شود. بنابراین، پسودوافدرین ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجمع یابد. نارسایی کبدی: به دنبال یک دوز خوراکی دسلوراتادین، فارماکوکینتیک در افراد با اختلالات کبدی خفیف (4 نفر)، متوسط ​​(4 نفر) و شدید (4 نفر) مطابق با طبقه بندی Child-Pugh اختلال کبدی و 8 فرد با عملکرد طبیعی کبد مشخص شد. افراد مبتلا به نارسایی کبدی، صرف نظر از شدت، تقریباً 2.4 برابر افزایش AUC در مقایسه با افراد عادی داشتند. کلیرانس ظاهری خوراکی دسلوراتادین در افراد با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 37، 36 و 28 درصد در افراد عادی بود. افزایش در میانگین نیمه عمر حذف دسلوراتادین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مشاهده شد. برای 3-hydroxydesloratadine، میانگین مقادیر Cmax و AUC برای افراد مبتلا به نارسایی کبدی ترکیبی از نظر آماری تفاوت معنی‌داری با افراد با عملکرد طبیعی کبد نداشت. جنسیت: افراد مونثی که به مدت 14 روز با قرص های CLARINEX تحت درمان قرار گرفتند، به ترتیب 10% و 3% مقادیر Cmax و AUC دسلوراتادین بالاتری نسبت به افراد مرد داشتند. مقادیر Cmax و AUC 3-hydroxydesloratadine نیز به ترتیب 45% و 48% در زنان در مقایسه با مردان افزایش یافت. با این حال، این تفاوت های ظاهری از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شوند. نژاد: پس از 14 روز درمان با قرص CLARINEX، مقادیر Cmax و AUC برای دسلوراتادین در سیاه پوستان در مقایسه با قفقازی ها به ترتیب 18% و 32% بیشتر بود. برای 3-hydroxydesloratadine یک کاهش مربوط به 10٪ در مقادیر Cmax و AUC در سیاه پوستان در مقایسه با قفقازی ها وجود داشت. این تفاوت ها از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شوند. تداخل دارویی: در 2 مطالعه فارماکولوژی بالینی متقاطع کنترل شده در مرد سالم (12 نفر در هر مطالعه) و زن (12 نفر در هر مطالعه)، دسلوراتادین 7.5 میلی گرم (1.5 برابر دوز روزانه) یک بار در روز همراه با اریترومایسین 500 میلی گرم هر 8 ساعت یا کتوکونازول 200 میلی گرم به مدت 1 ساعت تجویز شد. در 3 مطالعه فارماکولوژی بالینی گروهی موازی و کنترل شده جداگانه، دسلوراتادین با دوز بالینی 5 میلی گرم همراه با آزیترومایسین 500 میلی گرم و سپس 250 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز (18=n) یا با فلوکستین 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز پس از یک دوره 23 روزه همراه با 18 روز پری اکسات تجویز شد. سایمتیدین 600 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 14 روز (18=n) در حالت پایدار شرایط برای افراد سالم مرد و زن. اگر چه افزایش غلظت پلاسمایی (Cmax و AUC 0-24 ساعت) دسلوراتادین و 3-هیدروکسی دزلوراتادین مشاهده شد (جدول 2 را ببینید)، هیچ تغییر بالینی مرتبطی در پروفایل ایمنی دسلوراتادین، همانطور که توسط پارامترهای الکتروکاردیوگرافی (از جمله علائم بالینی بیناصل، تست های QT تصحیح شده بالینی) ارزیابی شد، وجود نداشت. جدول 2: تغییرات در فارماکوکینتیک دزلوراتادین و 3-هیدروکسیدسلوراتادین در افراد سالم مرد و زن کتوکونازول (200 میلی گرم Q12h) + 45٪ + 39٪ + 43٪ + 72٪ آزیترومایسین (500 میلی گرم روز 1، 250 میلی گرم QD × 4 روز) + 15٪ + 5٪ + 15٪ + 4٪ فلوکستین (20 میلی گرم QD) + 15٪ + 0٪ 3 + 17٪ Cimetid +15٪ Q12h) +12% +19% -11% -3%

Absorption: In a single dose pharmacokinetic study, the mean time to maximum plasma concentrations (T max ) for desloratadine occurred at approximately 4 to 5 hours post dose and mean peak plasma concentrations (C max ) and area under the concentration-time curve (AUC) of approximately 1.09 ng/mL and 31.6 ng∙hr/mL, respectively, were observed. In another pharmacokinetic study, food and grapefruit juice had no effect on the bioavailability (C max and AUC) of desloratadine. For pseudoephedrine, the mean T max occurred at 6 to 7 hours post dose and mean peak plasma concentrations (C max ) and area under the concentration-time curve (AUC) of approximately 263 ng/mL and 4588 ng∙hr/mL, respectively, were observed. Food had no effect on the bioavailability (C max and AUC) of pseudoephedrine. Following oral administration of CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets twice daily for 14 days in healthy volunteers, steady-state conditions were reached on Day 10 for desloratadine, 3-hydroxydesloratadine and pseudoephedrine. For desloratadine, mean steady-state peak plasma concentrations (C max ) and area under the concentration-time curve AUC 0-12 hrs of approximately 1.7 ng/mL and 16 ng∙hr/mL were observed, respectively. For pseudoephedrine, mean steady-state peak plasma concentrations (C max ) and AUC 0-12 hrs of 459 ng/mL and 4658 ng∙hr/mL were observed. Distribution: Desloratadine and 3-hydroxydesloratadine are approximately 82% to 87% and 85% to 89%, bound to plasma proteins, respectively. Protein binding of desloratadine and 3-hydroxydesloratadine was unaltered in subjects with impaired renal function. Metabolism: Desloratadine (a major metabolite of loratadine) is extensively metabolized to 3-hydroxydesloratadine, an active metabolite, which is subsequently glucuronidated. The enzyme(s) responsible for the formation of 3-hydroxydesloratadine have not been identified. Data from clinical trials with desloratadine indicate that a subset of the general population has a decreased ability to form 3-hydroxydesloratadine, and are poor metabolizers of desloratadine. In pharmacokinetic studies (n=3748), approximately 6% of subjects were poor metabolizers of desloratadine (defined as a subject with an AUC ratio of 3-hydroxydesloratadine to desloratadine less than 0.1, or a subject with a desloratadine half-life exceeding 50 hours). These pharmacokinetic studies included subjects between the ages of 2 and 70 years, including 977 subjects aged 2 to 5 years, 1575 subjects aged 6 to 11 years, and 1196 subjects aged 12 to 70 years. There was no difference in the prevalence of poor metabolizers across age groups. The frequency of poor metabolizers was higher in Blacks (17%, n=988) as compared to Caucasians (2%, n=1462) and Hispanics (2%, n=1063). The median exposure (AUC) to desloratadine in the poor metabolizers was approximately 6-fold greater than in the subjects who are not poor metabolizers. Subjects who are poor metabolizers of desloratadine cannot be prospectively identified and will be exposed to higher levels of desloratadine following dosing with the recommended dose of desloratadine. In multidose clinical safety studies, where metabolizer status was prospectively identified, a total of 94 poor metabolizers and 123 normal metabolizers were enrolled and treated with CLARINEX Syrup for 15 to 35 days. In these studies, no overall differences in safety were observed between poor metabolizers and normal metabolizers. Although not seen in these studies, an increased risk of exposure-related adverse events in patients who are poor metabolizers cannot be ruled out. Pseudoephedrine alone is incompletely metabolized (less than 1%) in the liver by N-demethylation to an inactive metabolite. The drug and its metabolite are excreted in the urine. About 55% to 96% of an administered dose of pseudoephedrine hydrochloride is excreted unchanged in the urine. Elimination: Following single dose administration of CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets, the mean plasma elimination half-life of desloratadine was approximately 27 hours. In another study, following administration of single oral doses of desloratadine 5 mg, C max and AUC values increased in a dose proportional manner following single oral doses between 5 and 20 mg. The degree of accumulation after 14 days of dosing was consistent with the half-life and dosing frequency. A human mass balance study documented a recovery of approximately 87% of the 14 C-desloratadine dose, which was equally distributed in urine and feces as metabolic products. Analysis of plasma 3-hydroxydesloratadine showed similar T max and half-life values compared to desloratadine. The mean elimination half-life of pseudoephedrine is dependent on urinary pH. The elimination half-life is approximately 3 to 6 or 9 to 16 hours when the urinary pH is 5 or 8, respectively. Geriatric Subjects: Following multiple-dose administration of CLARINEX Tablets, the mean C max and AUC values for desloratadine were 20% greater than in younger subjects (< 65 years old). The oral total body clearance (CL/F) when normalized for body weight was similar between the 2 age groups. The mean plasma elimination half-life of desloratadine was 33.7 hr in subjects ≥65 years old. The pharmacokinetics for 3-hydroxydesloratadine appeared unchanged in older vs. younger subjects. These age-related differences are unlikely to be clinically relevant and no dosage adjustment is recommended in elderly patients. Pediatric Subjects: CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets are not an appropriate dosage form for use in pediatric patients below 12 years of age. Renally Impaired: Following a single dose of desloratadine 7.5 mg, pharmacokinetics were characterized in subjects with mild (n=7; creatinine clearance 51–69 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (n=6; creatinine clearance 34–43 mL/min/1.73 m 2 ) and severe (n=6; creatinine clearance 5–29 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment or hemodialysis dependent (n=6) subjects. In subjects with mild and moderate renal impairment, median C max and AUC values increased by approximately 1.2- and 1.9-fold, respectively, relative to subjects with normal renal function. In subjects with severe renal impairment or who were hemodialysis dependent, C max and AUC values increased by approximately 1.7- and 2.5-fold, respectively. Minimal changes in 3-hydroxydesloratadine concentrations were observed. Desloratadine and 3-hydroxydesloratadine were poorly removed by hemodialysis. Plasma protein binding of desloratadine and 3-hydroxydesloratadine was unaltered by renal impairment. Pseudoephedrine is primarily excreted unchanged in the urine as unchanged drug with the remainder apparently being metabolized in the liver. Therefore, pseudoephedrine may accumulate in patients with renal impairment. Hepatically Impaired: Following a single oral dose of desloratadine, pharmacokinetics were characterized in subjects with mild (n=4), moderate (n=4) and severe (n=4) hepatic impairment as defined by the Child-Pugh classification of hepatic impairment and 8 subjects with normal hepatic function. Subjects with hepatic impairment, regardless of severity, had approximately a 2.4-fold increase in AUC as compared with normal subjects. The apparent oral clearance of desloratadine in subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment was 37%, 36%, and 28% of that in normal subjects, respectively. An increase in the mean elimination half-life of desloratadine in subjects with hepatic impairment was observed. For 3-hydroxydesloratadine, the mean C max and AUC values for subjects with hepatic impairment combined were not statistically significantly different from subjects with normal hepatic function. Gender: Female subjects treated for 14 days with CLARINEX Tablets had 10% and 3% higher desloratadine C max and AUC values, respectively, compared with male subjects. The 3-hydroxydesloratadine C max and AUC values were also increased by 45% and 48%, respectively, in females compared with males. However, these apparent differences are not considered to be clinically relevant. Race: Following 14 days of treatment with CLARINEX Tablets, the C max and AUC values for desloratadine were 18% and 32% higher, respectively in Blacks compared with Caucasians. For 3-hydroxydesloratadine there was a corresponding 10% reduction in C max and AUC values in Blacks compared to Caucasians. These differences are not considered to be clinically relevant. Drug Interaction: In 2 controlled crossover clinical pharmacology studies in healthy male (n=12 in each study) and female (n=12 in each study) subjects, desloratadine 7.5 mg (1.5 times the daily dose) once daily was co-administered with erythromycin 500 mg every 8 hours or ketoconazole 200 mg every 12 hours for 10 days. In 3 separate controlled, parallel group clinical pharmacology studies, desloratadine at the clinical dose of 5 mg has been co-administered with azithromycin 500 mg followed by 250 mg once daily for 4 days (n=18) or with fluoxetine 20 mg once daily for 7 days after a 23-day pretreatment period with fluoxetine (n=18) or with cimetidine 600 mg every 12 hours for 14 days (n=18) under steady state conditions to healthy male and female subjects. Although increased plasma concentrations (C max and AUC 0-24 hrs ) of desloratadine and 3-hydroxydesloratadine were observed (see Table 2 ), there were no clinically relevant changes in the safety profile of desloratadine, as assessed by electrocardiographic parameters (including the corrected QT interval), clinical laboratory tests, vital signs and adverse events. Table 2: Changes in Desloratadine and 3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects Desloratadine 3-hydroxydesloratadine C max AUC 0-24hrs C max AUC 0-24hrs Erythromycin (500 mg Q8h) +24% +14% +43% +40% Ketoconazole (200 mg Q12h) +45% +39% +43% +72% Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD × 4 days) +15% +5% +15% +4% Fluoxetine (20 mg QD) +15% +0% +17% +13% Cimetidine (600 mg Q12h) +12% +19% -11% -3%