دوکراواسیتینیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت مفرط مانند آنژیوادم گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیت بالینی قابل توجه، قطع شود. (5.1)
• عفونت ها: SOTYKTU ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. از مصرف در بیماران مبتلا به عفونت فعال یا جدی خودداری شود. اگر عفونت جدی ایجاد شد، SOTYKTU را تا رفع عفونت قطع کنید. (5.2)
• سل: قبل از شروع درمان با SOTYKTU، سل پنهان یا فعال را ارزیابی کنید. (5.3)
• بدخیمی: بدخیمی ها از جمله لنفوم در کارآزمایی های بالینی با SOTYKTU مشاهده شد. قبل از شروع یا ادامه SOTYKTU در بیماران مبتلا به بدخیمی، مزایا و خطرات را در نظر بگیرید. (5.4)
• رابدومیولیز و افزایش CPK: در صورت افزایش قابل توجه سطح CPK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، SOTYKTU را قطع کنید. (5.5)
• ناهنجاری های آزمایشگاهی: به طور دوره ای تری گلیسیرید سرم را ارزیابی کنید. آنزیم های کبدی را در ابتدا و در طول درمان SOTYKTU در بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک به بیماری کبدی ارزیابی کنید. (5.6)
• ایمن سازی: از مصرف SOTYKTU با واکسن های زنده خودداری کنید. (5.7)
• خطرات بالقوه مرتبط با مهار JAK: مشخص نیست که آیا مهار TYK2 ممکن است با واکنش های جانبی مشاهده شده یا بالقوه مهار JAK مرتبط باشد. نرخ بالاتری از مرگ و میر ناشی از همه علل، از جمله مرگ ناگهانی قلبی عروقی، حوادث نامطلوب قلبی عروقی عمده، ترومبوز کلی، ترومبوز وریدی عمقی، آمبولی ریه و بدخیمی ها (به استثنای سرطان پوست غیر ملانوما) در بیماران تحت درمان با مهارکننده JAKhr با بیماران مبتلا به آرتوئید rNhe در مقایسه با بیماران تحت درمان با آرتروئید RAID مشاهده شد. SOTYKTU برای استفاده در RA تایید نشده است. هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید، به دنبال شروع مصرف مهارکننده های JAK در بیماران دیابتی گزارش شده است. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا نشانه های هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند. (5.8)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، مانند آنژیوادم، در افراد دریافت کننده SOTYKTU گزارش شده است. اگر یک واکنش حساسیت بالینی قابل توجه رخ داد، درمان مناسب را آغاز کرده و SOTYKTU را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 عفونت ها SOTYKTU ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. عفونت های جدی در افراد دریافت کننده SOTYKTU گزارش شده است. شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده با SOTYKTU شامل ذات الریه و COVID-19 بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. از مصرف SOTYKTU در بیماران مبتلا به عفونت فعال یا جدی خودداری کنید. خطرات و مزایای SOTYKTU را قبل از شروع درمان در بیماران در نظر بگیرید:

• با عفونت مزمن یا عود کننده
• که در معرض سل قرار گرفته اند
• با سابقه یک عفونت جدی یا فرصت طلب
• با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های عفونت در طول و بعد از درمان با SOTYKTU از نزدیک تحت نظر بگیرید. بیمارانی که در طول درمان با SOTYKTU دچار عفونت جدید می شوند باید آزمایشات تشخیصی سریع و کامل انجام دهند، درمان ضد میکروبی مناسب شروع شود و به دقت تحت نظر باشند. در صورت بروز عفونت جدی، SOTYKTU را قطع کنید. تا زمانی که عفونت برطرف نشده یا به اندازه کافی درمان نشود، SOTYKTU را از سر نگیرید. فعال سازی مجدد ویروسی فعال شدن مجدد ویروس هرپس (به عنوان مثال، هرپس زوستر، هرپس سیمپلکس) در آزمایشات بالینی با SOTYKTU گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در دوره 16 هفته ای کنترل شده با دارونما کارآزمایی های PSO-1 و PSO-2، عفونت هرپس سیمپلکس در 17 نفر (6.8 در هر 100 سال بیمار) تحت درمان با SOTYKTU و 1 نفر (0.8 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما گزارش شد. هرپس زوستر مولتی درماتومال در یک فرد دارای سیستم ایمنی که SOTYKTU دریافت کرده بود گزارش شد. پیامدهای بالینی SOTYKTU بر فعال سازی مجدد هپاتیت ویروسی ناشناخته است. افراد دارای تست غربالگری مثبت برای هپاتیت B یا C، یا هپاتیت مزمن B، یا هپاتیت C درمان نشده از آزمایشات بالینی حذف شدند یا از نزدیک برای شواهد فعال سازی مجدد تحت نظارت قرار گرفتند. قبل از شروع درمان و در طول درمان با SOTYKTU غربالگری و نظارت بر هپاتیت ویروسی را برای فعال سازی مجدد مطابق با دستورالعمل های بالینی در نظر بگیرید. در صورت بروز علائم فعال شدن مجدد، با متخصص هپاتیت مشورت کنید. SOTYKTU برای استفاده در بیماران مبتلا به هپاتیت B فعال یا هپاتیت C توصیه نمی شود.

5.3 سل در کارآزمایی‌های PSO-1 و PSO-2، از 4 فرد مبتلا به سل نهفته (TB) که تحت درمان با SOTYKTU قرار گرفتند و پروفیلاکسی مناسب سل دریافت کردند، هیچ آزمودنی به سل فعال مبتلا نشد (در طول میانگین پیگیری 34 هفته). یک نفر که سل نهفته نداشت، پس از دریافت 54 هفته SOTYKTU به سل فعال مبتلا شد. بیماران را از نظر عفونت نهفته و فعال سل قبل از شروع درمان با SOTYKTU ارزیابی کنید. SOTYKTU را برای بیماران مبتلا به سل فعال تجویز نکنید. درمان سل نهفته را قبل از تجویز SOTYKTU آغاز کنید. درمان ضد سل را قبل از شروع SOTYKTU در بیمارانی که سابقه سل نهفته یا فعال در گذشته دارند و دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود، در نظر بگیرید. بیماران دریافت کننده SOTYKTU را از نظر علائم و نشانه های سل فعال در طول درمان تحت نظر بگیرید.

5.4 بدخیمی از جمله لنفوم بدخیمی ها، از جمله لنفوم، در کارآزمایی های بالینی با SOTYKTU مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع یا ادامه درمان با SOTYKTU، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیماران مبتلا به بدخیمی شناخته شده (به غیر از سرطان پوست غیرملانومی درمان شده با موفقیت) و بیمارانی که در طول درمان با SOTYKTU دچار بدخیمی می شوند.

5.5 رابدومیولیز و افزایش CPK موارد رابدومیولیز در افراد تحت درمان با SOTYKTU گزارش شد که منجر به قطع یا قطع دوز SOTYKTU شد. درمان با SOTYKTU با افزایش بروز افزایش بدون علامت کراتین فسفوکیناز (CPK) و رابدومیولیز در مقایسه با درمان با دارونما همراه بود. اگر سطح CPK به طور قابل توجهی افزایش یافت یا میوپاتی تشخیص داده شد یا مشکوک به میوپاتی شد، SOTYKTU را قطع کنید. به بیماران دستور دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با ضعف یا تب باشد، فوراً گزارش کنند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.6 ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش تری گلیسیرید - درمان با SOTYKTU با افزایش سطح تری گلیسیرید همراه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تأثیر این پارامتر بالا بر عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر مشخص نشده است. در حالی که بیماران تحت درمان با SOTYKTU هستند، به طور دوره ای تری گلیسیرید سرم را مطابق دستورالعمل های بالینی برای هیپرلیپیدمی ارزیابی کنید. بیماران را بر اساس دستورالعمل های بالینی برای مدیریت هیپرلیپیدمی مدیریت کنید. افزایش آنزیم های کبدی - درمان با SOTYKTU با افزایش آنزیم های کبدی مرتبط است. در افراد تحت درمان با SOTYKTU، افزایش ترانس آمیناز سرم کبد ≥3 برابر ULN گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آنزیم های کبدی را در ابتدا و در طول درمان با SOTYKTU در بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک به بیماری کبدی بر اساس مدیریت معمول بیمار ارزیابی کنید. اگر افزایش آنزیم های کبدی رخ داد و مشکوک به آسیب کبدی ناشی از دارو بود، SOTYKTU را تا زمانی که تشخیص آسیب کبدی حذف نشود، قطع کنید.

5.7 ایمن سازی قبل از شروع درمان با SOTYKTU، تمام ایمن سازی های مناسب سن را طبق دستورالعمل های ایمن سازی فعلی از جمله واکسیناسیون پیشگیری کننده تبخال زوستر تکمیل کنید. از مصرف واکسن های زنده در بیماران تحت درمان با SOTYKTU خودداری کنید. پاسخ به واکسن های زنده یا غیر زنده ارزیابی نشده است.

5.8 خطرات بالقوه مرتبط با مهار JAK مشخص نیست که آیا مهار TYK2 ممکن است با واکنش های جانبی مشاهده شده یا بالقوه مهار ژانوس کیناز (JAK) مرتبط باشد. در یک کارآزمایی ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی بر روی یک مهارکننده JAK در آرتریت روماتوئید (RA)، بیماران 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ بالاتری از مرگ و میر ناشی از همه علل، از جمله مرگ ناگهانی قلبی عروقی، حوادث نامطلوب عمده قلبی عروقی، ترومبوزیس عمیق عروقی، ترومبوزیس عمیق عروقی، ترومبوزیس عمیق عروقی، ترومبوزیس عمیق عروقی بدخیمی ها (به استثنای غیر ملانوم). سرطان پوست) در بیماران تحت درمان با مهارکننده JAK در مقایسه با بیماران تحت درمان با مسدود کننده های TNF مشاهده شد. SOTYKTU برای استفاده در RA تایید نشده است. هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید، به دنبال شروع مصرف مهارکننده های JAK در بیماران دیابتی گزارش شده است. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا نشانه های هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است:

• عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بدخیمی از جمله لنفوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• CPK بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• ناهنجاری های آزمایشگاهی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 1%) عبارتند از: عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، هرپس سیمپلکس، زخم های دهان، فولیکولیت و آکنه. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی پسوریازیس پلاکی ایمنی SOTYKTU در دو کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما و فعال (PSO-1 آزمایشی و آزمایشی PSO-2) و یک کارآزمایی با برچسب باز که در آن افرادی که کارآزمایی PSO-1 یا کارآزمایی PSO-2 را تکمیل کردند، می‌توانستند ثبت‌نام کنند [به مطالعات بالینی (14.1 مراجعه کنید]) ارزیابی شد. در این کارآزمایی‌های بالینی، در مجموع 1519 نفر مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید که کاندیدای درمان سیستمیک یا فتوتراپی بودند، SOTYKTU 6 میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز دریافت کردند. از این تعداد، 1141 نفر به مدت حداقل یک سال در معرض SOTYKTU قرار گرفتند. در کارآزمایی‌های PSO-1 و PSO-2، 1681 نفر برای دریافت SOTYKTU 6 میلی‌گرم یک بار در روز (840 نفر)، دارونما (419 نفر)، یا آپرمیلاست 30 میلی‌گرم دو بار در روز (422 نفر) تصادفی شدند. همه افراد تصادفی شده به دارونما در هفته 16 به SOTYKTU تغییر مکان دادند. همه افراد دیگر تا هفته 24 در گروه درمانی اصلی خود باقی ماندند، در این مرحله آزمودنی ها می توانستند همان درمان را ادامه دهند یا به SOTYKTU یا دارونما تغییر دهند. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 47 سال بود. اکثر افراد سفیدپوست (87%) و مرد (67%) بودند. در دوره 16 هفته ای کنترل شده با دارونما از کارآزمایی های بالینی تلفیقی (کارآزمایی های PSO-1 و PSO-2)، قطع درمان به دلیل واکنش های جانبی در افرادی که SOTYKTU دریافت کردند 2.4٪ بود، در مقایسه با 3.8٪ برای دارونما. جدول 1 عوارض جانبی را که در حداقل 1٪ از افراد در گروه SOTYKTU و با نرخ بالاتری نسبت به گروه دارونما در طول دوره کنترل شده 16 هفته ای رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی که در ≥ 1% از افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی در گروه SOTYKTU و بیشتر از گروه دارونما در کارآزمایی‌های PSO-1 و PSO-2 تا هفته 16 رخ داده است، شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (ویروسی، باکتریایی، و ویریت ناسفاری، ناسفلاریت نامشخص) می‌شود. استرپتوکوک و نامشخص)، سینوزیت (شامل حاد، ویروسی، باکتریایی)، رینیت، رینوتراکئیت، تراکئیت، لارنژیت و لوزه (شامل باکتریایی، استرپتوکوک) b شامل تبخال دهان، تبخال تناسلی، هرپس سیمپلکس و عفونت ویروس هرپس c شامل زخم دهان، آفت، زخم آفتی، زخم زبان، زخم زبان، و آکنه زبان، و واکنش نامطلوب درماتیت آکنه فرم SOTYKTU 6 میلی گرم یک بار در روز دارونما N=840 n (%) N=419 n (%) فوقانی عفونت های تنفسی a 161 (19.2) 62 (14.8) کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافته 23 (2.7) 5 (1.2) هرپس سیمپلکس b 17 (2) 1 (0.2) زخم های دهان c 16 (1.9) 0 (0.0.0) فولیکولیت (0.0) فولیکول d 12 (1.4) 1 (0.2) عوارض جانبی که در کمتر از 1٪ از افراد در گروه SOTYKTU رخ داد، هرپس زوستر بود. عوارض جانبی خاص نرخ بروز تعدیل شده قرار گرفتن در معرض برای همه واکنش های نامطلوب ارائه شده در زیر گزارش شده است. عفونت ها در دوره 16 هفته ای کنترل شده با دارونما، عفونت در 29٪ از افراد در گروه SOTYKTU (116 رویداد در هر 100 بیمار- سال) در مقایسه با 22٪ افراد در گروه دارونما (83.7 رویداد در هر 100 بیمار- سال) رخ داد. اکثر عفونت ها غیر جدی و از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند و منجر به قطع SOTYKTU نشدند. در دوره 16 هفته ای کنترل شده با دارونما، عفونت های جدی در 5 نفر (2.0 در هر 100 سال بیمار) تحت درمان با SOTYKTU و 2 نفر (1.6 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما گزارش شد. شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده در طول دوره درمان 52 هفته ای، ذات الریه و کووید-19 بود. بدخیمی ها در طول دوره درمان 0 تا 52 هفته ای دو کارآزمایی بالینی، کارآزمایی PSO-1 و PSO-2 (معرض مجموع 986 سال بیمار با SOTYKTU)، بدخیمی ها (به استثنای سرطان پوست غیر ملانوما) در 3 فرد تحت درمان با SOTYKTU، شامل 0.3 مورد در هر سال تک سلولی در هر سال سرطان پستان گزارش شد. کارسینوم و لنفوم بعد از هفته های 24، 32 و 25 درمان، به ترتیب. در طول کارآزمایی‌های PSO-1، PSO-2 و کارآزمایی با برچسب باز که آزمودنی‌هایی که کارآزمایی‌های کنترل‌شده را تکمیل کردند، می‌توانستند در آن ثبت‌نام کنند، در مجموع 3 نفر (0.1 در هر 100 سال بیمار) در حین دریافت SOTYKTU پس از 25، 77 و 98 هفته درمان، به ترتیب دچار لنفوم شدند. ناهنجاری های آزمایشگاهی

• کراتین فسفوکیناز: در دوره 16 هفته ای کنترل شده با دارونما، افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) (شامل درجه 4) در 23 نفر (9.3 در هر 100 سال بیمار) تحت درمان با SOTYKTU، و 5 نفر (4.1 در هر 100 بیمار-سال) گزارش شد.
• افزایش آنزیم های کبدی: رویدادهای افزایش آنزیم های کبدی ≥3 برابر ULN در افراد تحت درمان با SOTYKTU مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. در دوره 16 هفته ای کنترل شده با دارونما: o افزایش ALT ≥3 برابر ULN در 9 نفر (3.6 در هر 100 سال بیمار) تحت درمان با SOTYKTU و 2 نفر (1.6 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما گزارش شد. o افزایش AST ≥3 برابر ULN در 13 نفر (5.2 در هر 100 سال بیمار) تحت درمان با SOTYKTU، و 2 نفر (1.6 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما گزارش شد.
• کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR): در دوره 16 هفته ای کنترل شده با دارونما در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30-59 میلی لیتر در دقیقه) در ابتدا، کاهش GFR در 4 نفر (1.6 در هر 100 بیمار- سال) تحت درمان با 1.8 SOK و 1.8 بیمار-سال گزارش شد. سال بیمار) تحت درمان با دارونما. دو نفر از افراد تحت درمان با SOTYKTU بدتر شدن پروتئینوری پایه داشتند.
• افزایش لیپیدها: میانگین تری گلیسیرید در طی دوره درمان 16 هفته ای 10.3 میلی گرم در دسی لیتر در افراد تحت درمان با SOTYKTU و 9.1 میلی گرم در دسی لیتر در طول دوره درمان 52 هفته ای افزایش یافت. ایمنی در طول هفته 52 در کارآزمایی‌های PSO-1 و PSO-2، میزان بروز واکنش‌های جانبی تنظیم‌شده با قرار گرفتن در افراد تحت درمان با SOTYKTU از هفته 0 تا هفته 52 بدون تغییر درمان در مقایسه با نرخ مشاهده‌شده در طول 16 هفته اول درمان افزایش پیدا نکرد. کارآزمایی‌های بالینی آرتریت پسوریاتیک ایمنی SOTYKTU در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال، کارآزمایی‌های PsA-1 و PsA-2 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. مشخصات ایمنی کلی SOTYKTU مشاهده شده در افراد مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال به طور کلی با مشخصات ایمنی مشاهده شده در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی مطابقت داشت.

12.1 مکانیسم اثر Deucravacitinib یک مهار کننده تیروزین کیناز 2 (TYK2) است. TYK2 عضوی از خانواده Janus kinase (JAK) است. Deucravacitinib به حوزه تنظیمی TYK2 متصل می شود و یک تعامل مهاری بین حوزه تنظیمی و کاتالیزوری آنزیم را تثبیت می کند. این منجر به مهار آلوستریک فعال‌سازی TYK2 با واسطه گیرنده و فعال‌سازی پایین‌دست مبدل‌های سیگنال و فعال‌کننده‌های رونویسی (STAT) می‌شود که در سنجش‌های مبتنی بر سلول نشان داده شده است. JAK کینازها، از جمله TYK2، به عنوان جفت همو یا هترودیمر در مسیرهای JAK-STAT عمل می کنند. TYK2 با JAK1 جفت می شود تا مسیرهای سیتوکین متعدد را واسطه کند و همچنین با JAK2 برای انتقال سیگنال ها همانطور که در سنجش های مبتنی بر سلول نشان داده شده است جفت می شود. مکانیسم دقیقی که مهار آنزیم TYK2 را به درمان پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید یا آرتریت پسوریاتریک فعال مرتبط می‌کند، در حال حاضر مشخص نیست.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید، deucravacitinib بیان ژن مرتبط با پسوریازیس را در پوست پسوریازیس به روشی وابسته به دوز کاهش داد، از جمله کاهش در مسیر IL-23 و ژن های تنظیم کننده مسیر IFN نوع I. در بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید و آرتریت پسوریاتیک فعال، دوکراواسیتینیب IL-17A، IL-19 و بتا-دفنسین در گردش را پس از 16 هفته درمان یک بار در روز کاهش داد. در بیماران مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال، کاهش بیومارکرها از جمله پروتئین واکنشی C (CRP)، ماتریکس متالوپروتئیناز-3 (MMP3)، ماتریکس متالوپروتئیناز-1 (MMP1)، محصول تخریب کلاژن نوع I (C1M) و TNF-آلفا نیز مشاهده شد. ارتباط بین این نشانگرهای فارماکودینامیک و مکانیسم(هایی) که توسط آن deucravacitinib اثرات بالینی خود را اعمال می کند ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده (6 میلی گرم یک بار در روز)، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

12.3 Pharmacokinetics Following oral administration, deucravacitinib plasma C max and AUC increased proportionally over a dose range from 3 mg to 36 mg (0.5 to 6 times the approved recommended dosage) in healthy subjects. The accumulation of deucravacitinib was <1.4-fold following once daily dosing in healthy subjects. The pharmacokinetics of deucravacitinib and its active metabolite, BMT‑153261, were comparable between healthy subjects and subjects with plaque psoriasis. The steady state C max and AUC 24 of deucravacitinib following administration of 6 mg once daily were 45 ng/mL and 473 ng·hr/mL respectively, in subjects with plaque psoriasis, and 53 ng/mL and 598 ng·hr/mL respectively, in subjects with psoriasis arthritis. The steady state C max and AUC 24 of the active deucravacitinib metabolite, BMT-153261, following administration of 6 mg once daily were 5 ng/mL and 95 ng·hr/mL respectively, in subjects with plaque psoriasis subjects and 19 ng/mL and 209 ng·hr/mL respectively, in subjects with psoriasis arthritis subjects. Absorption The absolute oral bioavailability of deucravacitinib was 99% and the median T max ranged from 2 to 3 hours in healthy subjects. Food Effect No clinically significant differences in the pharmacokinetics of deucravacitinib were observed following administration of a high-fat, high-calorie meal (951 kcal in total, with approximate distribution of 52% fat, 33% carbohydrate and 15% protein). C max and AUC of deucravacitinib when administered with food were decreased by approximately 24% and 11%, respectively, and T max was prolonged by 1 hour. C max and AUC of BMT-153261 when administered with food were decreased by approximately 23% and 10%, respectively, and T max was prolonged by 2 hours. Distribution The volume of distribution of deucravacitinib at steady state is 140 L. Protein binding of deucravacitinib was 82 to 90% and the blood-to-plasma concentration ratio was 1.26. Elimination The terminal half-life of deucravacitinib was 10 hours. The renal clearance of deucravacitinib ranged from 27 to 54 mL/minute. Metabolism Deucravacitinib is metabolized by cytochrome P-450 (CYP) 1A2 to form major metabolite BMT-153261. Deucravacitinib is also metabolized by CYP2B6, CYP2D6, carboxylesterase (CES) 2, and uridine glucuronyl transferase (UGT) 1A9. The active deucravacitinib metabolite, BMT-153261, has comparable potency to the parent drug, but the circulating exposure of BMT-153261 accounts for approximately 20% of the systemic exposure of the total drug-related components. Excretion After a single dose of radiolabeled deucravacitinib, approximately 13% and 26% of the dose was recovered as unchanged in urine and feces, respectively. Approximately 6% and 12% of the dose was detected as BMT-153261 in urine and feces, respectively. Specific Populations Patients with Renal Impairment Deucravacitinib C max was 14% lower and 6% higher in patients with mild (eGFR ≥60 to <90 mL/min/1.73m 2 ) and moderate (eGFR ≥30 to <60 mL/min/1.73m 2 ) renal impairment, compared to subjects with normal renal function (eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m 2 ); no change in C max was observed in patients with severe (eGFR <30 mL/min/1.73m 2 ) renal impairment, and end-stage renal disease (ESRD) (eGFR <15 mL/min/1.73m 2 ) on dialysis. Deucravacitinib AUC inf was unchanged in patients with mild renal impairment but higher by 39%, 28% and 34% in patients with moderate, severe and ESRD on dialysis, respectively, compared to subjects with normal renal function. BMT-153261 C max was 11% lower, 8% lower, 28% higher and 9% higher in patients with mild, moderate, severe renal impairment and ESRD on dialysis, respectively, compared to subjects with normal renal function. BMT-153261 AUC inf was 2% lower, 24% higher, 81% higher and 27% higher in patients with mild, moderate, severe renal impairment and ESRD on dialysis, respectively, compared to subjects with normal renal function. Dialysis did not substantially clear deucravacitinib from systemic circulation (5.4% of dose cleared per dialysis). Patients with Hepatic Impairment Deucravacitinib C max was higher by 4%, 10% and 1% in patients with mild (Child-Pugh Class A), moderate (Child-Pugh Class B), and severe (Child-Pugh Class C) hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. Deucravacitinib AUC inf was higher by 10%, 40% and 43% in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. BMT-153261 C max was lower by 25%, 59% and 79% in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. BMT-153261 AUC inf was lower by 3%, 20% and 50% in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Body Weight, Gender, Race, and Age Body weight, gender, race, and age did not have a clinically significant effect on deucravacitinib exposure. Drug Interaction Studies Clinical Trials No clinically significant differences in the pharmacokinetics of deucravacitinib were observed when concomitantly administered with the following drugs: Cyclosporine (dual Pgp/BCRP inhibitor), fluvoxamine (CYP1A2 inhibitor), ritonavir (CYP1A2 inducer), diflunisal (UGT 1A9 inhibitor), pyrimethamine (OCT1 inhibitor), famotidine (H2 receptor antagonist), or rabeprazole (proton pump inhibitor). No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the following drugs were observed when concomitantly administered with deucravacitinib: Rosuvastatin, methotrexate, mycophenolate mofetil (MMF), metformin and oral contraceptives (norethindrone acetate and ethinyl estradiol). In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: Deucravacitinib is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4. Deucravacitinib is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4. Carboxylesterase (CES) Enzymes: Deucravacitinib is not an inhibitor of CES2. Uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT) Enzymes: Deucravacitinib is not an inhibitor of UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, or UGT2B7. Transporter Systems: Deucravacitinib is a substrate of Pgp, BCRP, and OCT1, but not OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, or MATE2K. Deucravacitinib is an inhibitor of BCRP and OATP1B3, but not an inhibitor of Pgp, OATP1B1, NTCP, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, or MATE2-K.

Following oral administration, deucravacitinib plasma C max and AUC increased proportionally over a dose range from 3 mg to 36 mg (0.5 to 6 times the approved recommended dosage) in healthy subjects. The accumulation of deucravacitinib was <1.4-fold following once daily dosing in healthy subjects. The pharmacokinetics of deucravacitinib and its active metabolite, BMT‑153261, were comparable between healthy subjects and subjects with plaque psoriasis. The steady state C max and AUC 24 of deucravacitinib following administration of 6 mg once daily were 45 ng/mL and 473 ng·hr/mL respectively, in subjects with plaque psoriasis, and 53 ng/mL and 598 ng·hr/mL respectively, in subjects with psoriasis arthritis. The steady state C max and AUC 24 of the active deucravacitinib metabolite, BMT-153261, following administration of 6 mg once daily were 5 ng/mL and 95 ng·hr/mL respectively, in subjects with plaque psoriasis subjects and 19 ng/mL and 209 ng·hr/mL respectively, in subjects with psoriasis arthritis subjects. Absorption The absolute oral bioavailability of deucravacitinib was 99% and the median T max ranged from 2 to 3 hours in healthy subjects. Food Effect No clinically significant differences in the pharmacokinetics of deucravacitinib were observed following administration of a high-fat, high-calorie meal (951 kcal in total, with approximate distribution of 52% fat, 33% carbohydrate and 15% protein). C max and AUC of deucravacitinib when administered with food were decreased by approximately 24% and 11%, respectively, and T max was prolonged by 1 hour. C max and AUC of BMT-153261 when administered with food were decreased by approximately 23% and 10%, respectively, and T max was prolonged by 2 hours. Distribution The volume of distribution of deucravacitinib at steady state is 140 L. Protein binding of deucravacitinib was 82 to 90% and the blood-to-plasma concentration ratio was 1.26. Elimination The terminal half-life of deucravacitinib was 10 hours. The renal clearance of deucravacitinib ranged from 27 to 54 mL/minute. Metabolism Deucravacitinib is metabolized by cytochrome P-450 (CYP) 1A2 to form major metabolite BMT-153261. Deucravacitinib is also metabolized by CYP2B6, CYP2D6, carboxylesterase (CES) 2, and uridine glucuronyl transferase (UGT) 1A9. The active deucravacitinib metabolite, BMT-153261, has comparable potency to the parent drug, but the circulating exposure of BMT-153261 accounts for approximately 20% of the systemic exposure of the total drug-related components. Excretion After a single dose of radiolabeled deucravacitinib, approximately 13% and 26% of the dose was recovered as unchanged in urine and feces, respectively. Approximately 6% and 12% of the dose was detected as BMT-153261 in urine and feces, respectively. Specific Populations Patients with Renal Impairment Deucravacitinib C max was 14% lower and 6% higher in patients with mild (eGFR ≥60 to <90 mL/min/1.73m 2 ) and moderate (eGFR ≥30 to <60 mL/min/1.73m 2 ) renal impairment, compared to subjects with normal renal function (eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m 2 ); no change in C max was observed in patients with severe (eGFR <30 mL/min/1.73m 2 ) renal impairment, and end-stage renal disease (ESRD) (eGFR <15 mL/min/1.73m 2 ) on dialysis. Deucravacitinib AUC inf was unchanged in patients with mild renal impairment but higher by 39%, 28% and 34% in patients with moderate, severe and ESRD on dialysis, respectively, compared to subjects with normal renal function. BMT-153261 C max was 11% lower, 8% lower, 28% higher and 9% higher in patients with mild, moderate, severe renal impairment and ESRD on dialysis, respectively, compared to subjects with normal renal function. BMT-153261 AUC inf was 2% lower, 24% higher, 81% higher and 27% higher in patients with mild, moderate, severe renal impairment and ESRD on dialysis, respectively, compared to subjects with normal renal function. Dialysis did not substantially clear deucravacitinib from systemic circulation (5.4% of dose cleared per dialysis). Patients with Hepatic Impairment Deucravacitinib C max was higher by 4%, 10% and 1% in patients with mild (Child-Pugh Class A), moderate (Child-Pugh Class B), and severe (Child-Pugh Class C) hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. Deucravacitinib AUC inf was higher by 10%, 40% and 43% in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. BMT-153261 C max was lower by 25%, 59% and 79% in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. BMT-153261 AUC inf was lower by 3%, 20% and 50% in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Body Weight, Gender, Race, and Age Body weight, gender, race, and age did not have a clinically significant effect on deucravacitinib exposure. Drug Interaction Studies Clinical Trials No clinically significant differences in the pharmacokinetics of deucravacitinib were observed when concomitantly administered with the following drugs: Cyclosporine (dual Pgp/BCRP inhibitor), fluvoxamine (CYP1A2 inhibitor), ritonavir (CYP1A2 inducer), diflunisal (UGT 1A9 inhibitor), pyrimethamine (OCT1 inhibitor), famotidine (H2 receptor antagonist), or rabeprazole (proton pump inhibitor). No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the following drugs were observed when concomitantly administered with deucravacitinib: Rosuvastatin, methotrexate, mycophenolate mofetil (MMF), metformin and oral contraceptives (norethindrone acetate and ethinyl estradiol). In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: Deucravacitinib is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4. Deucravacitinib is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4. Carboxylesterase (CES) Enzymes: Deucravacitinib is not an inhibitor of CES2. Uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT) Enzymes: Deucravacitinib is not an inhibitor of UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, or UGT2B7. Transporter Systems: Deucravacitinib is a substrate of Pgp, BCRP, and OCT1, but not OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, or MATE2K. Deucravacitinib is an inhibitor of BCRP and OATP1B3, but not an inhibitor of Pgp, OATP1B1, NTCP, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, or MATE2-K.