دکسمدتومیدین

• دوز تزریقی دکسمدتومیدین را فردی و تیتر کنید تا اثر بالینی مورد نظر داشته باشد. (2.1)
• تزریق دکسمدتومیدین را با استفاده از دستگاه انفوزیون کنترل شده انجام دهید. (2.1)
• محتویات ویال 200 میکروگرم در 2 میلی‌لیتر (100 میکروگرم در میلی‌لیتر) را در محلول کلرید سدیم 9/0 درصد رقیق کنید تا غلظت لازم (4 میکروگرم بر میلی‌لیتر) را قبل از تجویز به دست آورید. (2.4)
• برای آرام‌سازی بخش مراقبت‌های ویژه بزرگسالان: با یک میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه شروع شود و سپس انفوزیون نگهدارنده 0.2 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 0.7 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت انجام شود. (2.2)
• برای آرام‌بخشی رویه‌ای بزرگسالان: با یک میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه شروع شود، سپس انفوزیون نگهدارنده با 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت شروع و برای دستیابی به اثر بالینی مطلوب با دوزهای 0.2 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 1 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت، تیتر شود. (2.2)
• برای آرام‌بخشی بیماران اطفال در طی روش‌های غیرتهاجمی: بیماران 1 ماهه تا کمتر از 2 سال با 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه شروع می‌کنند و سپس انفوزیون نگهدارنده 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت شروع می‌شود و برای دستیابی به اثر بالینی مورد نظر با دوز 5/5 میلی‌گرم/کیلوگرم در ساعت تیتر می‌شود. mcg/kg/h; بیماران 2 تا کمتر از 18 سال با دوز 2 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه و سپس انفوزیون نگهدارنده 1.5 میکروگرم در کیلوگرم در ساعت شروع می کنند و برای دستیابی به اثر بالینی مورد نظر با دوز 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تیتر می شوند. (2.2)
• دوزهای جایگزین: برای بیماران بالای 65 سال و بیماران لوله گذاری فیبر نوری بیدار توصیه می شود. (2.2)

2.1 دستورالعمل های اجرایی

• دوز تزریقی دکسمدتومیدین باید فردی باشد و به پاسخ بالینی مورد نظر تیتر شود.
• تزریق دکسمدتومیدین برای انفوزیون هایی که بیش از 24 ساعت طول می کشد توصیه نمی شود.
• تزریق دکسمدتومیدین باید با استفاده از دستگاه انفوزیون کنترل شده انجام شود.

2.2 دوز توصیه شده جدول 1: دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال موارد مصرف و تجویز شروع آرامبخشی در بخش مراقبت های ویژه برای بیماران بزرگسال: انفوزیون بارگیری mcg/kg یک میکروگرم در طول 10 دقیقه. برای بیماران بزرگسالی که از درمان آرامبخش جایگزین استفاده می کنند: ممکن است نیازی به دوز بارگیری نباشد. برای بیماران بالای 65 سال: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نگهداری از آرام بخش بخش مراقبت های ویژه برای بیماران بزرگسال: انفوزیون نگهدارنده 0.2 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 0.7 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت. سرعت انفوزیون نگهدارنده باید برای دستیابی به سطح آرام بخشی مطلوب تنظیم شود. برای بیماران بالای 65 سال: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز را در نظر بگیرید [نگاه کنید به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3)] شروع آرام‌بخشی رویه‌ای برای بیماران بزرگسال: انفوزیون بارگیری یک میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. برای روش های کم تهاجمی مانند جراحی چشم، تزریق بارگیری 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه ممکن است مناسب باشد. برای لوله گذاری فیبر نوری بیدار در بیماران بالغ: انفوزیون بارگیری یک میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. برای بیماران بالای 65 سال: انفوزیون بارگیری 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حفظ آرام‌بخشی رویه‌ای برای بیماران بزرگسال: انفوزیون نگهدارنده معمولاً با 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت شروع می شود و برای دستیابی به اثر بالینی مورد نظر با دوزهای 0.2 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 1 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تیتر می شود. سرعت انفوزیون نگهدارنده را برای رسیدن به سطح هدفمند آرام بخشی تنظیم کنید. برای لوله گذاری فیبر نوری بیدار در بیماران بالغ: انفوزیون نگهدارنده 0.7 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت توصیه می شود تا زمانی که لوله داخل تراشه محکم شود. برای بیماران بالای 65 سال: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2: دوز توصیه شده در بیماران اطفال اندیکاسیون دوز و تجویز شروع آرامبخش در طی روش های غیر تهاجمی برای بیماران اطفال: 1 ماه تا کمتر از 2 سال: انفوزیون بارگیری 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. 2 تا کمتر از 18 سال: تزریق بارگیری 2 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. در صورت وجود علائم بالینی، کاهش دوز را در نظر بگیرید. حفظ آرام بخش در طی روش های غیر تهاجمی برای بیماران اطفال: 1 ماه تا کمتر از 18 سال: انفوزیون نگهدارنده معمولاً با 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت شروع می شود و برای دستیابی به اثر بالینی مورد نظر با دوز 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت تیتر می شود. همانطور که از نظر بالینی توصیه می شود، دوز نگهدارنده را برای پاسخ بالینی فردی بیمار تیتر کنید.

2.3 تنظیم دوز به دلیل تداخلات فارماکودینامیکی احتمالی، کاهش دوز تزریق دکسمدتومیدین یا سایر داروهای بیهوش کننده، آرام بخش، خواب آور یا مواد افیونی همزمان ممکن است مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. ممکن است لازم باشد کاهش دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی و بیماران سالمند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 آماده‌سازی محلول، در حین استفاده از تزریق دکس‌مدتومیدین، باید همیشه از روش دقیق آسپتیک استفاده شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. اگر محصول تغییر رنگ داده یا در صورت وجود مواد رسوبی از آن استفاده نکنید. تزریق دگزمدتومیدین، 200 میکروگرم در 2 میلی‌لیتر (100 میکروگرم در میلی‌لیتر) تزریق دگزمدتومیدین باید با تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد رقیق شود تا غلظت مورد نیاز (4 میکروگرم بر میلی‌لیتر) به دست آید. آماده سازی محلول ها، چه برای دوز بارگیری یا انفوزیون نگهدارنده، یکسان است. برای تهیه انفوزیون، 2 میلی لیتر از تزریق دکسمدتومیدین را برداشته و به 48 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد به مجموع 50 میلی لیتر اضافه کنید. به آرامی تکان دهید تا خوب مخلوط شود.

2.5 تجویز با مایعات دیگر انفوزیون دگزمدتومیدین نباید از طریق همان کاتتر داخل وریدی با خون یا پلاسما تجویز شود زیرا سازگاری فیزیکی ثابت نشده است. نشان داده شده است که تزریق دکسمدتومیدین در صورت تجویز با داروهای زیر ناسازگار است: آمفوتریسین B، دیازپام. نشان داده شده است که تزریق دکسمدتومیدین در صورت تجویز با مایعات داخل وریدی زیر سازگار است:

• 0.9٪ کلرید سدیم در آب
• 5 درصد دکستروز در آب
• مانیتول 20 درصد
• محلول لاکتات رینگر
• محلول 100 میلی گرم در میلی لیتر سولفات منیزیم
• محلول 0.3% کلرید پتاسیم 2.6 سازگاری با لاستیک طبیعی مطالعات سازگاری پتانسیل جذب دکسمدتومیدین تزریقی به برخی از انواع لاستیک طبیعی را نشان داده است. اگرچه تزریق دکسمدتومیدین برای اثربخشی تجویز می شود، توصیه می شود از اجزای تجویزی ساخته شده با واشرهای لاستیکی طبیعی مصنوعی یا پوشش داده شده استفاده شود.

2.1 دستورالعمل های اجرایی

• دوز تزریقی دکسمدتومیدین باید فردی باشد و به پاسخ بالینی مورد نظر تیتر شود.
• تزریق دکسمدتومیدین برای انفوزیون هایی که بیش از 24 ساعت طول می کشد توصیه نمی شود.
• تزریق دکسمدتومیدین باید با استفاده از دستگاه انفوزیون کنترل شده انجام شود.

2.2 دوز توصیه شده جدول 1: دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال موارد مصرف و تجویز شروع آرامبخشی در بخش مراقبت های ویژه برای بیماران بزرگسال: انفوزیون بارگیری mcg/kg یک میکروگرم در طول 10 دقیقه. برای بیماران بزرگسالی که از درمان آرامبخش جایگزین استفاده می کنند: ممکن است نیازی به دوز بارگیری نباشد. برای بیماران بالای 65 سال: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نگهداری از آرام بخش بخش مراقبت های ویژه برای بیماران بزرگسال: انفوزیون نگهدارنده 0.2 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 0.7 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت. سرعت انفوزیون نگهدارنده باید برای دستیابی به سطح آرام بخشی مطلوب تنظیم شود. برای بیماران بالای 65 سال: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز را در نظر بگیرید [نگاه کنید به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3)] شروع آرام‌بخشی رویه‌ای برای بیماران بزرگسال: انفوزیون بارگیری یک میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. برای روش های کم تهاجمی مانند جراحی چشم، تزریق بارگیری 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه ممکن است مناسب باشد. برای لوله گذاری فیبر نوری بیدار در بیماران بالغ: انفوزیون بارگیری یک میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. برای بیماران بالای 65 سال: انفوزیون بارگیری 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حفظ آرام‌بخشی رویه‌ای برای بیماران بزرگسال: انفوزیون نگهدارنده معمولاً با 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت شروع می شود و برای دستیابی به اثر بالینی مورد نظر با دوزهای 0.2 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 1 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تیتر می شود. سرعت انفوزیون نگهدارنده را برای رسیدن به سطح هدفمند آرام بخشی تنظیم کنید. برای لوله گذاری فیبر نوری بیدار در بیماران بالغ: انفوزیون نگهدارنده 0.7 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت توصیه می شود تا زمانی که لوله داخل تراشه محکم شود. برای بیماران بالای 65 سال: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2: دوز توصیه شده در بیماران اطفال اندیکاسیون دوز و تجویز شروع آرامبخش در طی روش های غیر تهاجمی برای بیماران اطفال: 1 ماه تا کمتر از 2 سال: انفوزیون بارگیری 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. 2 تا کمتر از 18 سال: تزریق بارگیری 2 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. در صورت وجود علائم بالینی، کاهش دوز را در نظر بگیرید. حفظ آرام بخش در طی روش های غیر تهاجمی برای بیماران اطفال: 1 ماه تا کمتر از 18 سال: انفوزیون نگهدارنده معمولاً با 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت شروع می شود و برای دستیابی به اثر بالینی مورد نظر با دوز 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت تیتر می شود. همانطور که از نظر بالینی توصیه می شود، دوز نگهدارنده را برای پاسخ بالینی فردی بیمار تیتر کنید.

2.3 تنظیم دوز به دلیل تداخلات فارماکودینامیکی احتمالی، کاهش دوز تزریق دکسمدتومیدین یا سایر داروهای بیهوش کننده، آرام بخش، خواب آور یا مواد افیونی همزمان ممکن است مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. ممکن است لازم باشد کاهش دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی و بیماران سالمند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 آماده‌سازی محلول، در حین استفاده از تزریق دکس‌مدتومیدین، باید همیشه از روش دقیق آسپتیک استفاده شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. اگر محصول تغییر رنگ داده یا در صورت وجود مواد رسوبی از آن استفاده نکنید. تزریق دگزمدتومیدین، 200 میکروگرم در 2 میلی‌لیتر (100 میکروگرم در میلی‌لیتر) تزریق دگزمدتومیدین باید با تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد رقیق شود تا غلظت مورد نیاز (4 میکروگرم بر میلی‌لیتر) به دست آید. آماده سازی محلول ها، چه برای دوز بارگیری یا انفوزیون نگهدارنده، یکسان است. برای تهیه انفوزیون، 2 میلی لیتر از تزریق دکسمدتومیدین را برداشته و به 48 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد به مجموع 50 میلی لیتر اضافه کنید. به آرامی تکان دهید تا خوب مخلوط شود.

2.5 تجویز با مایعات دیگر انفوزیون دگزمدتومیدین نباید از طریق همان کاتتر داخل وریدی با خون یا پلاسما تجویز شود زیرا سازگاری فیزیکی ثابت نشده است. نشان داده شده است که تزریق دکسمدتومیدین در صورت تجویز با داروهای زیر ناسازگار است: آمفوتریسین B، دیازپام. نشان داده شده است که تزریق دکسمدتومیدین در صورت تجویز با مایعات داخل وریدی زیر سازگار است:

• 0.9٪ کلرید سدیم در آب
• 5 درصد دکستروز در آب
• مانیتول 20 درصد
• محلول لاکتات رینگر
• محلول 100 میلی گرم در میلی لیتر سولفات منیزیم
• محلول کلرید پتاسیم 0.3٪

2.6 سازگاری با لاستیک طبیعی مطالعات سازگاری پتانسیل جذب دکسمدتومیدین تزریقی به برخی از انواع لاستیک طبیعی را نشان داده است. اگرچه تزریق دکسمدتومیدین برای اثربخشی تجویز می شود، توصیه می شود از اجزای تجویزی ساخته شده با واشرهای لاستیکی طبیعی مصنوعی یا پوشش داده شده استفاده شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نظارت: بیماران را در حین دریافت دکسمدتومیدین به طور مداوم تحت نظر داشته باشید. (5.1) برادی کاردی و انسداد سینوسی: در داوطلبان جوان سالم با تون واگ بالا یا با روش های مختلف تجویز، به عنوان مثال، تزریق سریع وریدی یا بولوس رخ داده است. (5.2) هیپوتانسیون و برادی کاردی: ممکن است نیاز به مداخله پزشکی داشته باشد. ممکن است در بیماران مبتلا به هیپوولمی، دیابت ملیتوس یا فشار خون مزمن و در افراد مسن بارزتر باشد. در بیماران مبتلا به بلوک قلبی پیشرفته یا اختلال عملکرد بطنی با احتیاط مصرف شود. (5.2) مصرف همزمان با سایر گشادکننده‌های عروق یا عوامل کرونوتروپیک منفی: به دلیل اثرات افزایشی فارماکودینامیک با احتیاط مصرف شود. (5.2) فشار خون گذرا: در درجه اول در طول دوز بارگیری مشاهده می شود. کاهش سرعت تزریق بارگذاری را در نظر بگیرید. (5.3) تحریک پذیری: بیماران می توانند با تحریک برانگیخته شوند. این به تنهایی نباید به عنوان عدم کارایی در نظر گرفته شود. (5.4) تحمل و تاکی فیلاکسی: مواجهه طولانی مدت با دکسمدتومیدین بیش از 24 ساعت ممکن است با تحمل و تاکی فیلاکسی و افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی همراه باشد. (5.7)

5.1 تجویز دارو دکسمدتومیدین باید فقط توسط افراد ماهر در مدیریت بیماران در مراقبت های ویژه یا اتاق عمل تجویز شود. با توجه به اثرات فارماکولوژیک شناخته شده دکسمدتومیدین، بیماران باید به طور مداوم در حین دریافت دکسمدتومیدین تحت نظر باشند.

5.2 هیپوتانسیون، برادی کاردی و انسداد سینوسی دوره های بالینی قابل توجهی از برادی کاردی و ایست سینوسی با تجویز دکسمدتومیدین در داوطلبان جوان و بالغ سالم با تون واگ بالا یا با راه های مختلف تجویز از جمله تزریق سریع داخل وریدی یا بولوس گزارش شده است. گزارش های افت فشار خون و برادی کاردی با انفوزیون دکسمدتومیدین همراه بوده است. برخی از این موارد منجر به فوت شده است. در صورت نیاز به مداخله پزشکی، درمان ممکن است شامل کاهش یا توقف انفوزیون دکسمدتومیدین، افزایش سرعت تزریق مایع داخل وریدی، بالا بردن اندام تحتانی و استفاده از عوامل فشار دهنده باشد. از آنجایی که دکسمدتومیدین پتانسیل افزایش برادی کاردی ناشی از محرک های واگ را دارد، پزشکان باید آماده مداخله باشند. تجویز داخل وریدی داروهای آنتی کولینرژیک (مانند گلیکوپیرولات، آتروپین) باید برای اصلاح تون واگ در نظر گرفته شود. در کارآزمایی‌های بالینی، گلیکوپیرولات یا آتروپین در درمان بیشتر دوره‌های برادی کاردی ناشی از دکس‌مدتومیدین مؤثر بودند. با این حال، در برخی از بیماران با اختلال عملکرد قلبی عروقی قابل توجه، اقدامات احیای پیشرفته تری مورد نیاز بود. هنگام تجویز دکسمدتومیدین در بیماران مبتلا به بلوک قلبی پیشرفته و/یا اختلال عملکرد بطنی شدید باید احتیاط کرد. از آنجایی که دکسمدتومیدین فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک را کاهش می دهد، افت فشار خون و/یا برادی کاردی ممکن است در بیماران مبتلا به هیپوولمی، دیابت یا فشار خون مزمن و در بیماران مسن بارزتر باشد. در کارآزمایی‌های بالینی که سایر گشادکننده‌های عروق یا عوامل کرونوتروپیک منفی به همراه دکسمدتومیدین تجویز شدند، اثر فارماکودینامیکی افزایشی مشاهده نشد. با این وجود، زمانی که چنین داروهایی همزمان با دکسمدتومیدین تجویز می شوند، باید احتیاط کرد.

5.3 فشار خون گذرا فشار خون گذرا عمدتاً در طول دوز بارگیری در ارتباط با اثرات اولیه انقباض عروق محیطی دکسمدتومیدین مشاهده شده است. درمان فشار خون گذرا معمولاً ضروری نبوده است، اگرچه کاهش سرعت تزریق بارگذاری ممکن است مطلوب باشد.

5.4 برانگیختگی برخی از بیماران دریافت کننده دکسمدتومیدین مشاهده شده است که هنگام تحریک تحریک پذیر و هوشیار هستند. این به تنهایی نباید به عنوان شاهدی بر عدم کارایی در غیاب سایر علائم و نشانه های بالینی در نظر گرفته شود.

5.5 قطع داروی آرامبخش در بخش مراقبت های ویژه با تجویز تا 7 روز، بدون توجه به دوز، 12 (5٪) از افراد بزرگسال دکسمدتومیدین حداقل یک رویداد مربوط به قطع دارو را در 24 ساعت اول پس از قطع دارو و 7 (3٪) از افراد بزرگسال دکسمدتومیدین حداقل 1 رویداد 4 تا 4 ساعت پس از پایان مطالعه را تجربه کردند. شایع ترین رویدادها تهوع، استفراغ و بی قراری بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در افراد بالغ، تاکی کاردی و فشار خون بالا که نیاز به مداخله داشتند در 48 ساعت پس از قطع داروی مورد مطالعه در فرکانس‌های کمتر از 5% رخ داد. آرام‌بخشی رویه‌ای در افراد بالغ، علائم ترک پس از قطع انفوزیون کوتاه‌مدت دکس‌مدتومیدین (کمتر از 6 ساعت) مشاهده نشد. در بیماران اطفال، علائم خفیف خفیف خفیف هذیان یا بی قراری ظاهری پس از قطع انفوزیون کوتاه مدت دکسمدتومیدین (کمتر از 2 ساعت) مشاهده شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 دیابت بی مزه مواردی از دیابت بی مزه (DI) با استفاده از دکسمدتومیدین در زمینه آرام بخشی گزارش شده است. علائم DI در این تنظیمات شامل پلی اوری (خروجی > 125 میلی لیتر در ساعت)، ادرار رقیق شده (اسمولالیته <300 mOsm/kg) و هیپرناترمی (سدیم سرم > 145 میلی مول در لیتر) است. اگر این وضعیت شناسایی نشود، می تواند منجر به بی ثباتی همودینامیک از جمله فشار خون ناپایدار و افزایش خطر سایر عواقب قلبی عروقی شود. در موارد گزارش شده، علائم DI به دنبال قطع مصرف دکسمدتومیدین به طور خود به خود از بین رفته و اغلب پس از 24 ساعت برطرف می شود. برون ده ادرار و داده های آزمایشگاهی را برای علائم DI در طول و بعد از تجویز دکسمدتومیدین کنترل کنید. در صورت مشکوک بودن به DI، مدیریت مایعات را تنظیم کنید، مراقبت های حمایتی ارائه دهید و قطع مصرف دکسمدتومیدین را در نظر بگیرید. اگر چنین مراقبتی کافی نیست، یا در شرایطی که دکسمدتومیدین برای یک دوره طولانی درمان استفاده می شود، برای کمک به مدیریت بیمار، مشاوره تخصصی را در نظر بگیرید.

5.7 تحمل و تاکی فیلاکسی استفاده از دکسمدتومیدین بیش از 24 ساعت با تحمل و تاکی فیلاکسی و افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی همراه بوده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.8 هیپرترمی یا پیرکسی دکسمدتومیدین ممکن است باعث ایجاد هیپرترمی یا تب شود که ممکن است به روش های خنک کننده سنتی مانند تجویز مایعات داخل وریدی خنک شده و داروهای ضد تب مقاوم باشد. در صورت مشکوک شدن به هیپرترمی یا تب ناشی از دارو، مصرف دکسمدتومیدین را قطع کنید و بیماران را تا زمانی که دمای بدن عادی شود تحت نظر بگیرید.

5.9 نارسایی کبدی از آنجایی که کلیرانس دکسمدتومیدین با شدت نارسایی کبدی کاهش می یابد، کاهش دوز باید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد در نظر گرفته شود [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید].

5.1 تجویز دارو دکسمدتومیدین باید فقط توسط افراد ماهر در مدیریت بیماران در مراقبت های ویژه یا اتاق عمل تجویز شود. با توجه به اثرات فارماکولوژیک شناخته شده دکسمدتومیدین، بیماران باید به طور مداوم در حین دریافت دکسمدتومیدین تحت نظر باشند.

5.2 هیپوتانسیون، برادی کاردی و انسداد سینوسی دوره های بالینی قابل توجهی از برادی کاردی و ایست سینوسی با تجویز دکسمدتومیدین در داوطلبان جوان و بالغ سالم با تون واگ بالا یا با راه های مختلف تجویز از جمله تزریق سریع داخل وریدی یا بولوس گزارش شده است. گزارش های افت فشار خون و برادی کاردی با انفوزیون دکسمدتومیدین همراه بوده است. برخی از این موارد منجر به فوت شده است. در صورت نیاز به مداخله پزشکی، درمان ممکن است شامل کاهش یا توقف انفوزیون دکسمدتومیدین، افزایش سرعت تزریق مایع داخل وریدی، بالا بردن اندام تحتانی و استفاده از عوامل فشار دهنده باشد. از آنجایی که دکسمدتومیدین پتانسیل افزایش برادی کاردی ناشی از محرک های واگ را دارد، پزشکان باید آماده مداخله باشند. تجویز داخل وریدی داروهای آنتی کولینرژیک (مانند گلیکوپیرولات، آتروپین) باید برای اصلاح تون واگ در نظر گرفته شود. در کارآزمایی‌های بالینی، گلیکوپیرولات یا آتروپین در درمان بیشتر دوره‌های برادی کاردی ناشی از دکس‌مدتومیدین مؤثر بودند. با این حال، در برخی از بیماران با اختلال عملکرد قلبی عروقی قابل توجه، اقدامات احیای پیشرفته تری مورد نیاز بود. هنگام تجویز دکسمدتومیدین در بیماران مبتلا به بلوک قلبی پیشرفته و/یا اختلال عملکرد بطنی شدید باید احتیاط کرد. از آنجایی که دکسمدتومیدین فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک را کاهش می دهد، افت فشار خون و/یا برادی کاردی ممکن است در بیماران مبتلا به هیپوولمی، دیابت یا فشار خون مزمن و در بیماران مسن بارزتر باشد. در کارآزمایی‌های بالینی که سایر گشادکننده‌های عروق یا عوامل کرونوتروپیک منفی به همراه دکسمدتومیدین تجویز شدند، اثر فارماکودینامیکی افزایشی مشاهده نشد. با این وجود، زمانی که چنین داروهایی همزمان با دکسمدتومیدین تجویز می شوند، باید احتیاط کرد.

5.3 فشار خون گذرا فشار خون گذرا عمدتاً در طول دوز بارگیری در ارتباط با اثرات اولیه انقباض عروق محیطی دکسمدتومیدین مشاهده شده است. درمان فشار خون گذرا معمولاً ضروری نبوده است، اگرچه کاهش سرعت تزریق بارگذاری ممکن است مطلوب باشد.

5.4 برانگیختگی برخی از بیماران دریافت کننده دکسمدتومیدین مشاهده شده است که هنگام تحریک تحریک پذیر و هوشیار هستند. این به تنهایی نباید به عنوان شاهدی بر عدم کارایی در غیاب سایر علائم و نشانه های بالینی در نظر گرفته شود.

5.5 قطع داروی آرامبخش در بخش مراقبت های ویژه با تجویز تا 7 روز، بدون توجه به دوز، 12 (5٪) از افراد بزرگسال دکسمدتومیدین حداقل یک رویداد مربوط به قطع دارو را در 24 ساعت اول پس از قطع دارو و 7 (3٪) از افراد بزرگسال دکسمدتومیدین حداقل 1 رویداد 4 تا 4 ساعت پس از پایان مطالعه را تجربه کردند. شایع ترین رویدادها تهوع، استفراغ و بی قراری بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در افراد بالغ، تاکی کاردی و فشار خون بالا که نیاز به مداخله داشتند در 48 ساعت پس از قطع داروی مورد مطالعه در فرکانس‌های کمتر از 5% رخ داد. آرام‌بخشی رویه‌ای در افراد بالغ، علائم ترک پس از قطع انفوزیون کوتاه‌مدت دکس‌مدتومیدین (کمتر از 6 ساعت) مشاهده نشد. در بیماران اطفال، علائم خفیف خفیف خفیف هذیان یا بی قراری ظاهری پس از قطع انفوزیون کوتاه مدت دکسمدتومیدین (کمتر از 2 ساعت) مشاهده شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 دیابت بی مزه مواردی از دیابت بی مزه (DI) با استفاده از دکسمدتومیدین در زمینه آرام بخشی گزارش شده است. علائم DI در این تنظیمات شامل پلی اوری (خروجی > 125 میلی لیتر در ساعت)، ادرار رقیق شده (اسمولالیته <300 mOsm/kg) و هیپرناترمی (سدیم سرم > 145 میلی مول در لیتر) است. اگر این وضعیت شناسایی نشود، می تواند منجر به بی ثباتی همودینامیک از جمله فشار خون ناپایدار و افزایش خطر سایر عواقب قلبی عروقی شود. در موارد گزارش شده، علائم DI به دنبال قطع مصرف دکسمدتومیدین به طور خود به خود از بین رفته و اغلب پس از 24 ساعت برطرف می شود. برون ده ادرار و داده های آزمایشگاهی را برای علائم DI در طول و بعد از تجویز دکسمدتومیدین کنترل کنید. در صورت مشکوک بودن به DI، مدیریت مایعات را تنظیم کنید، مراقبت های حمایتی ارائه دهید و قطع مصرف دکسمدتومیدین را در نظر بگیرید. اگر چنین مراقبتی کافی نیست، یا در شرایطی که دکسمدتومیدین برای یک دوره طولانی درمان استفاده می شود، برای کمک به مدیریت بیمار، مشاوره تخصصی را در نظر بگیرید.

5.7 تحمل و تاکی فیلاکسی استفاده از دکسمدتومیدین بیش از 24 ساعت با تحمل و تاکی فیلاکسی و افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی همراه بوده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.8 هیپرترمی یا پیرکسی دکسمدتومیدین ممکن است باعث ایجاد هیپرترمی یا تب شود که ممکن است به روش های خنک کننده سنتی مانند تجویز مایعات داخل وریدی خنک شده و داروهای ضد تب مقاوم باشد. در صورت مشکوک شدن به هیپرترمی یا تب ناشی از دارو، مصرف دکسمدتومیدین را قطع کنید و بیماران را تا زمانی که دمای بدن عادی شود تحت نظر بگیرید.

5.9 نارسایی کبدی از آنجایی که کلیرانس دکسمدتومیدین با شدت نارسایی کبدی کاهش می یابد، کاهش دوز باید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد در نظر گرفته شود [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• فشار خون پایین، برادی کاردی و ایست سینوسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• فشار خون گذرا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (شود بیش از 2٪) در بزرگسالان افت فشار خون، برادی کاردی و خشکی دهان است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (شیوع بیش از 5%) در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 17 سال برادی پنه، برادی کاردی، فشار خون بالا و افت فشار خون است. (6.1) عوارض جانبی در بزرگسالان همراه با انفوزیون بیش از 24 ساعت شامل ARDS، نارسایی تنفسی و بی قراری است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با مراقبت‌های حیاتی پیرامال به شماره 1-800-414-1901 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان، که در بیش از 2 درصد از بیماران بالغ در هر دو بخش مراقبت‌های ویژه و مطالعه آرام‌بخشی رویه‌ای رخ می‌دهد، شامل افت فشار خون، برادی کاردی و خشکی دهان است. آرام‌بخشی در بخش مراقبت‌های ویژه اطلاعات واکنش‌های جانبی از کارآزمایی‌های انفوزیون مداوم دکس‌مدتومیدین برای آرام‌بخشی در بخش مراقبت‌های ویژه به‌دست می‌آید که در آن 1007 بیمار بزرگسال دکس‌مدتومیدین را دریافت کردند. میانگین دوز کل 7.4 mcg/kg (محدوده: 0.8 تا 84.1)، میانگین دوز در ساعت 0.5 mcg/kg/hr (محدوده: 0.1 تا 6.0) و میانگین مدت انفوزیون 15.9 ساعت (محدوده: 0.2 تا 157.2). جمعیت بین 17 تا 88 سال، 43 درصد بالای 65 سال، 77 درصد مرد و 93 درصد قفقازی بودند. عوارض جانبی اورژانسی درمان که با بروز بیش از 2% رخ می دهند در جدول 3 ارائه شده است. شایع ترین واکنش های جانبی افت فشار خون، برادی کاردی و خشکی دهان بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 3: عوارض جانبی با بروز> 2٪ - جمعیت بخش مراقبت های ویژه بزرگسالان آرام بخش <24 ساعت* عوارض جانبی همه دکسمدتومیدین (N = 1,007) (%) دکسمدتومیدین تصادفی (N = 798) (%) دارونما (N = 400) (%) 284% (% 184% Hypofolsion) 12% 13% فشار خون بالا 12% 13% 19% 4% تهوع 9% 9% 9% 11% برادی کاردی 5% 5% 3% 0 فیبریلاسیون دهلیزی 4% 5% 3% 7% پیرکسی 4% 4% 4% 4% خشکی 4% 1% 1% استفراغ 3% 3% 5% 3% هیپوولمی 3% 3% 2% 5% آتلکتازی 3% 3% 3% 6% پلورال افیوژن 2% 2% 1% 6% تحریک 2% 2% 3% 1% 2% تاکی کاردی 2% 2% تاکی کاردی 2% 2% 2% هیپرترمی 2% 2% 3% 0 لرز 2% 2% 3% 2% هیپرگلیسمی 2% 2% 2% 3% هیپوکسی 2% 2% 2% 3% خونریزی بعد از عمل 2% 2% 3% 4% ادم ریوی 1% 1% 1% 1% 1% 1% 31% ادم ریوی اسیدوز 2% 1% 1% 1% 2% کاهش خروجی ادرار 1% 1% 0 2% تاکی کاردی سینوسی 1% 1% 1% 2% تاکی کاردی بطنی <1% 1% 1% 5% خس خس <1% 1% 0 2% ادم محیطی <1% 0 1% 2% * 26 نفر در تمام گروه دکسمدتومیدین و 10 نفر از افراد مورد بررسی تصادفی شده بودند. بیشتر از 24 ساعت اطلاعات واکنش‌های جانبی نیز از آزمایش‌های انفوزیون مداوم و کنترل‌شده با دارونما برای آرام‌بخشی دکس‌مدتومیدین در بخش مراقبت‌های ویژه جراحی به دست آمد که در آن 387 بیمار بزرگسال دکس‌مدتومیدین را برای کمتر از 24 ساعت دریافت کردند. اغلب مشاهده شده عوارض جانبی اورژانسی درمان شامل افت فشار خون، فشار خون بالا، تهوع، برادی کاردی، تب، استفراغ، هیپوکسی، تاکی کاردی و کم خونی بود (جدول 4 را ببینید). جدول 4: عوارض جانبی درمان - اورژانسی که در> 1٪ از همه بیماران بزرگسال تحت درمان با دکسمدتومیدین در انفوزیون مداوم تصادفی شده با دارونما تحت کنترل رخ می دهد <24 ساعت مطالعات آرام بخشی ICU عوارض جانبی تصادفی دکسمدتومیدین (N = 387) Hytension 379% (N = 379%) فشار خون بالا 16% 18% تهوع 11% 9% برادی کاردی 7% 3% تب 5% 4% استفراغ 4% 6% فیبریلاسیون دهلیزی 4% 3% هیپوکسی 4% 4% تاکی کاردی 3% 5% خونریزی 3% 4% کم خونی 3% 2% خشکی دهان 3% 1% تشدید 2% 3% بی قراری 2% 3% هیپرپروکسی 2% 3% درد 2% 2% هیپرگلیسمی 2% 2% اسیدوز 2% 2% Oligural 2% Oligural 2% <1% تشنگی 2% <1% در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده، دکسمدتومیدین با میدازولام برای آرامبخشی ICU بیش از 24 ساعت در بیماران بزرگسال مقایسه شد. عوارض جانبی اورژانس کلیدی درمان که در بیماران بزرگسال تحت درمان با دکسمدتومیدین یا میدازولام در مطالعه آرام بخش انفوزیون مداوم و طولانی مدت با مقایسه فعال تصادفی رخ می دهد در جدول 5 ارائه شده است. تعداد (درصد) افراد بزرگسالی که افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی اضطراری درمان با محدوده سرعت دوز تنظیم‌شده نگهداری در گروه دکس‌مدتومیدین داشتند، در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5: درمان کلیدی-عوارض جانبی اورژانسی که در بیماران بزرگسال تحت درمان با دکسمدتومیدین یا میدازولام در انفوزیون مستمر مقایسه‌کننده فعال تصادفی‌سازی شده رخ می‌دهد مطالعه آرام‌بخشی در بخش مراقبت‌های ویژه مطالعه اثر نامطلوب دکس‌مدتومیدین (N = 244 (N = 244) Hypotension 22% 56% افت فشار خون نیاز به مداخله 28% 27% برادی کاردی 2 42% 19% برادی کاردی نیاز به مداخله 5% 1% فشار خون سیستولیک 3 28% 42% تاکی کاردی 4 25% 44% تاکی کاردی نیاز به مداخله 10% 10% فشار خون دیاستولیک 3 12% 15% فشار خون 3 11% 15% فشار خون بالا نیاز به مداخله 9%1% † 9% 1% پیرکسی 7% 2% بی قراری 7% 6% هیپرگلیسمی 7% 2% یبوست 6% 6% هیپوگلیسمی 5% 6% نارسایی تنفسی 5% 3% نارسایی کلیوی حاد 2% 1% سندرم دیسترس تنفسی حاد 2% 1% ادم عمومی 2% 6% هیپومنیزیمی 1% 7% † شامل هر نوع فشار خون می شود. 1 هیپوتانسیون به صورت مطلق به صورت فشار خون سیستولیک کمتر از 80 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک کمتر از 50 میلی متر جیوه یا به صورت نسبی 30% ≤ کمتر از مقدار انفوزیون داروی قبل از مطالعه تعریف شد. 2 برادی کاردی به صورت مطلق کمتر از 40 ضربه در دقیقه یا به صورت نسبی ≤30% کمتر از مقدار تزریق داروی قبل از مطالعه تعریف شد. فشار خون بالا به صورت مطلق به صورت فشار خون سیستولیک > 180 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک > 100 میلی متر جیوه یا به صورت نسبی ≥30 درصد بیشتر از مقدار تزریق دارو قبل از مطالعه تعریف شد. 4 تاکی کاردی به صورت مطلق بیش از 120 ضربه در دقیقه یا به صورت نسبی ≥30% بیشتر از مقدار تزریق دارو قبل از مطالعه تعریف شد. عوارض جانبی زیر به ترتیب بین 2 تا 5 درصد برای دکسمدتومیدین و میدازولام رخ داد: نارسایی حاد کلیوی (2.5٪، 0.8٪)، سندرم دیسترس تنفسی حاد (2.5٪، 0.8٪)، و نارسایی تنفسی (4.5٪، 3.3٪). جدول 6: تعداد (%) افراد بزرگسالی که افزایش مرتبط با دوز در عوارض جانبی اضطراری درمان داشتند بر اساس محدوده نرخ دوز تعدیل‌شده نگهداری در گروه دکس‌مدتومیدین دکس‌مدتومیدین (mcg/kg/hr) عارضه جانبی ≤0.7* (N = 91 تا 0). >1.1* (N = 71) یبوست 6% 5% 14% بی قراری 5% 8% 14% اضطراب 5% 5% 9% ادم محیطی 3% 5% 7% فیبریلاسیون دهلیزی 2% 4% 9% نارسایی تنفسی 2% 6% 10% سندرم دیسترس تنفسی حاد 1% 3% 9% * میانگین دوز نگهدارنده در کل مصرف داروی مورد مطالعه. آرام‌بخشی رویه‌ای بزرگسالان اطلاعات واکنش‌های جانبی از دو کارآزمایی برای آرام‌بخشی رویه‌ای بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] که در آن 318 بیمار بزرگسال دکسمدتومیدین دریافت کردند، به دست آمده است. میانگین دوز کل 1.6 میکروگرم بر کیلوگرم بود (محدوده: 0.5 تا 6.7)، میانگین دوز در ساعت 1.3 mcg/kg/hr (محدوده: 0.3 تا 6.1) و میانگین مدت انفوزیون 1.5 ساعت (محدوده: 0.1 تا 6.2) بود. جمعیت بین 18 تا 93 سال، ASA I-IV، 30٪ ≥65 سال، 52٪ مرد و 61٪ قفقازی بودند. عوارض جانبی اورژانسی درمان که در بزرگسالان با بروز بیش از 2 درصد رخ می دهد در جدول 7 ارائه شده است. شایع ترین عوارض جانبی افت فشار خون، برادی کاردی و خشکی دهان بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. معیارهای از پیش تعیین شده برای علائم حیاتی که باید به عنوان عوارض جانبی گزارش شوند در زیر جدول ذکر شده است. کاهش تعداد تنفس و هیپوکسی بین گروه دکسمدتومیدین و مقایسه کننده در هر دو مطالعه مشابه بود. جدول 7: عوارض جانبی با بروز> 2% - آرامبخشی رویه بزرگسالان جمعیت عارضه نامطلوب دکسمدتومیدین (N = 318) (%) دارونما (N = 113) (%) فشار خون بالا 1 54% 30% افسردگی تنفسی 2 37% 32% 24% برادی کاردی 4% 4% 1 فشار خون بالا تاکی کاردی 5 5% 17% تهوع 3% 2% خشکی دهان 3% 1% هیپوکسی 6 2% 3% برادی پنه 2% 4% 1 فشار خون به صورت مطلق و نسبی به صورت سیستولیک تعریف شد. فشار خون <80 mmHg یا ≤30% کمتر از مقدار تزریق داروی قبل از مطالعه، یا فشار خون دیاستولیک <50 mmHg. 2 دپرسیون تنفسی به صورت مطلق و نسبی به صورت ضربان تنفسی (RR) <8 ضربه در دقیقه یا > 25% کاهش نسبت به پایه تعریف شد. 3 برادی کاردی به صورت مطلق و نسبی به صورت <40 ضربه در دقیقه یا ≤30٪ کمتر از مقدار تزریق داروی قبل از مطالعه تعریف شد. افراد در مطالعه 2 قبل از دریافت داروی مورد مطالعه با گلیکوپیرولات 0.1 میلی گرم به صورت داخل وریدی درمان شدند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. فشار خون بالا به صورت مطلق و نسبی به صورت فشار خون سیستولیک >180 میلی‌متر جیوه یا 30 درصد بیشتر از مقدار تزریق داروی قبل از مطالعه یا فشار خون دیاستولیک بیش از 100 میلی‌متر جیوه تعریف شد. 5 تاکی کاردی به صورت مطلق و نسبی بیش از 120 ضربه در دقیقه یا ≥30٪ بیشتر از مقدار تزریق دارو قبل از مطالعه تعریف شد. 6 هیپوکسی به صورت مطلق و نسبی به صورت SpO 2 <90% یا 10% کاهش نسبت به پایه تعریف شد. آرام‌بخشی کودکان برای تصویربرداری رزونانس مغناطیسی اطلاعات واکنش‌های نامطلوب از یک کارآزمایی برای آرام‌سازی روش‌های رویه‌ای کودکان در طول یک روش غیر تهاجمی به دست آمده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] که در آن 122 بیمار کودک 1 ماهه تا کمتر از 17 سال تحت تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) دریافت کردند. در بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 2 سال، میانگین دوز کل برای گروه‌های درمان با دوز کم، متوسط ​​و زیاد دکسمدتومیدین به ترتیب 30/8، 90/18 و 75/22 میکروگرم بود. میانگین مدت درمان در گروه‌های درمانی از 52.5 تا 69 دقیقه متغیر بود. در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 17 سال، میانگین دوز کل برای گروه‌های درمان با دوز کم، متوسط ​​و زیاد دکسمدتومیدین به ترتیب 21.30، 43.90 و 80.25 میکروگرم بود. میانگین مدت درمان در گروه‌های درمانی از 56.5 تا 66 دقیقه متغیر بود. عوارض جانبی درمان اورژانسی همه علت و معلولی که در گروه سنی مرکب از بیماران اطفال در طول عمل با بروز بیش از 5 درصد رخ می دهد در جدول 8 ارائه شده است. شایع ترین عوارض جانبی درمان اورژانسی برادی پنه، برادی کاردی، فشار خون بالا، و افت فشار خون بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3، 5.2). در گروه سنی ترکیبی و در هر گروه سنی، افزایش بروز برادی کاردی و فشار خون با افزایش دوز دکسمدتومیدین مشاهده شد. علائم خفیف خفیف هذیان گویی یا بی قراری در 3 بیمار از 122 بیمار پس از قطع انفوزیون دکسمدتومیدین رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. همه عوارض جانبی اورژانسی درمان گزارش شده از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند و اکثریت آنها بدون مداخله پزشکی برطرف شدند. هیچ موضوعی در مطالعه به مداخله راه هوایی، از جمله فشار فک یا وارد کردن راه هوایی بینی یا دهان نیاز نداشت. پروفایل مشابهی در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 2 سال و در کودکان 2 تا کمتر از 17 سال مشاهده شد. معیارهای از پیش تعیین شده برای علائم حیاتی که باید به عنوان عوارض جانبی گزارش شوند در زیر جدول آورده شده است. جدول 8: درمان-عوارض جانبی اضطراری با بروز> 5% - بیماران اطفال در طول روش غیر تهاجمی دکسمدتومیدین با دوز پایین (N = 42) دکسمدتومیدین دوز میانی (N = 42) دگزمدتومیدین دوز بالا (N = 38) مجموع (N = 122% ازnn) تعداد (%) n (%) عارضه جانبی برادی پنه 1 33 (79) 27 (64) 22 (58) 82 (67) برادی کاردی 2 24 (57) 24 (57) 27 (71) 75 (62) فشار خون بالا 3 11 (26) 17 (41) 18 (47) 46 (38) فشار خون پایین 4 13 (31) 11 (26) 6 (16) 30 (25) هیپوکسی 5 6 (14) 3 (7) 1 (3) 10 (8) فشار خون دیاستولیک (4) (7) (7) 7 10 (8) فشار خون سیستولیک 3 1 (2) 5 (12) 3 (8) 9 (7) تاکی کاردی 3 (7) 1 (2) 1 (3) 5 (4) N = تعداد بیماران اطفال قابل ارزیابی برای عوارض جانبی. 1 برادی پنه به عنوان تعداد تنفس کمتر از 1 سنت از محدوده طبیعی تنظیم شده با سن تعریف شد. برادی کاردی به‌عنوان کاهش 30 درصدی HR از سطح پایه یا HR مطلق ≤1 صدک از محدوده نرمال تنظیم‌شده سنی تعریف شد. 3 برای بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 1 سال، فشار خون بالا به عنوان اندازه گیری فشار خون سیستولیک خوابیده به پشت ≥104 میلی متر/جیوه و/یا فشار خون دیاستولیک ≥56 میلی متر جیوه تعریف شد. برای بیماران کودکان 1 تا کمتر از 17 سال: فشار خون بالا به عنوان اندازه گیری فشار خون سیستولیک به پشت خوابیده و/یا فشار خون دیاستولیک ≥95 صدک برای جنسیت، سن و قد تعریف شد. 4 هیپوتانسیون به عنوان کاهش فشار خون سیستولیک ≥30% از سطح پایه تعریف شد. 5 هیپوکسی به عنوان اشباع اکسیژن کمتر از 90% برای هر مدت زمانی تعریف شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید دکسمدتومیدین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. افت فشار خون و برادی کاردی شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با استفاده از دکسمدتومیدین در طی استفاده پس از تایید دارو بودند. جدول 9: عوارض جانبی تجربه شده در طول استفاده پس از تایید از دکسمدتومیدین سیستم ارگانی کلاس ترجیحی اختلالات خونی و لنفاوی کم خونی اختلالات قلبی آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، بلوک دهلیزی، برادی کاردی، ایست قلبی، اختلال قلبی، اختلالات قلبی عروقی، اختلالات قلبی عروقی. تاکی کاردی، آریتمی بطنی، بطنی تاکی کاردی اختلالات چشمی فوتوپسی، اختلال بینایی اختلالات گوارشی درد شکم، اسهال، تهوع، استفراغ اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز لرز، هیپرپیرکسی، درد، تب، تشنگی اختلالات کبدی صفراوی اختلالات کبدی- صفراوی افزایش عملکرد کبدی غیر طبیعی، آلرژی‌های خونی، هیپرترانسبیل. آمینوترانسفراز افزایش یافته، خون قلیایی است افزایش فسفاتاز، افزایش اوره خون، وارونگی موج T الکتروکاردیوگرام، گاماگلوتامیل ترانسفراز افزایش یافته، QT طولانی مدت الکتروکاردیوگرام اختلالات متابولیسم و تغذیه اسیدوز، هیپرکالمی، هیپوگلیسمی، هیپوولمی، هیپرناترمی، دیابت بی مزه (موارد دیابت بی مزه گزارش شده است، دیابت بی مزه، گشاد شدن ادرار، همراه با دیابت بی مزه، دیابت بی مزه، دیلات، دیابت بی مزه گزارش شده است). سیستم عصبی اختلالات تشنج، سرگیجه، سردرد، نورالژی، نوریت، اختلال گفتار اختلالات روانپزشکی بیقراری، حالت گیجی، هذیان، توهم، توهم اختلالات کلیوی و ادراری الیگوری، پلی اوری تنفسی، اختلالات قفسه سینه و مدیاستن، آپنه، هیپوسپاسی، هیپوپنیاسپاس، هیپوپنیاسپاس، هیپوپنیاسپاس، دیس‌کوه هیپوکسی، احتقان ریوی، اسیدوز تنفسی پوست و زیر جلدی اختلالات بافتی هیپرهیدروزیس، خارش، بثورات، کهیر اقدامات جراحی و پزشکی بیهوشی سبک اختلالات عروقی نوسانات فشار خون، خونریزی، فشار خون بالا، افت فشار خون

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان، که در بیش از 2 درصد از بیماران بالغ در هر دو بخش مراقبت‌های ویژه و مطالعه آرام‌بخشی رویه‌ای رخ می‌دهد، شامل افت فشار خون، برادی کاردی و خشکی دهان است. آرام‌بخشی در بخش مراقبت‌های ویژه اطلاعات واکنش‌های جانبی از کارآزمایی‌های انفوزیون مداوم دکس‌مدتومیدین برای آرام‌بخشی در بخش مراقبت‌های ویژه به‌دست می‌آید که در آن 1007 بیمار بزرگسال دکس‌مدتومیدین را دریافت کردند. میانگین دوز کل 7.4 mcg/kg (محدوده: 0.8 تا 84.1)، میانگین دوز در ساعت 0.5 mcg/kg/hr (محدوده: 0.1 تا 6.0) و میانگین مدت انفوزیون 15.9 ساعت (محدوده: 0.2 تا 157.2). جمعیت بین 17 تا 88 سال، 43 درصد بالای 65 سال، 77 درصد مرد و 93 درصد قفقازی بودند. عوارض جانبی اورژانسی درمان که با بروز بیش از 2% رخ می دهند در جدول 3 ارائه شده است. شایع ترین واکنش های جانبی افت فشار خون، برادی کاردی و خشکی دهان بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 3: عوارض جانبی با بروز> 2٪ - جمعیت بخش مراقبت های ویژه بزرگسالان آرام بخش <24 ساعت* عوارض جانبی همه دکسمدتومیدین (N = 1,007) (%) دکسمدتومیدین تصادفی (N = 798) (%) دارونما (N = 400) (%) 284% (% 184% Hypofolsion) 12% 13% فشار خون بالا 12% 13% 19% 4% تهوع 9% 9% 9% 11% برادی کاردی 5% 5% 3% 0 فیبریلاسیون دهلیزی 4% 5% 3% 7% پیرکسی 4% 4% 4% 4% خشکی 4% 1% 1% استفراغ 3% 3% 5% 3% هیپوولمی 3% 3% 2% 5% آتلکتازی 3% 3% 3% 6% پلورال افیوژن 2% 2% 1% 6% تحریک 2% 2% 3% 1% 2% تاکی کاردی 2% 2% تاکی کاردی 2% 2% 2% هیپرترمی 2% 2% 3% 0 لرز 2% 2% 3% 2% هیپرگلیسمی 2% 2% 2% 3% هیپوکسی 2% 2% 2% 3% خونریزی بعد از عمل 2% 2% 3% 4% ادم ریوی 1% 1% 1% 1% 1% 1% 31% ادم ریوی اسیدوز 2% 1% 1% 1% 2% کاهش خروجی ادرار 1% 1% 0 2% تاکی کاردی سینوسی 1% 1% 1% 2% تاکی کاردی بطنی <1% 1% 1% 5% خس خس <1% 1% 0 2% ادم محیطی <1% 0 1% 2% * 26 نفر در تمام گروه دکسمدتومیدین و 10 نفر از افراد مورد بررسی تصادفی شده بودند. بیشتر از 24 ساعت اطلاعات واکنش‌های جانبی نیز از آزمایش‌های انفوزیون مداوم و کنترل‌شده با دارونما برای آرام‌بخشی دکس‌مدتومیدین در بخش مراقبت‌های ویژه جراحی به دست آمد که در آن 387 بیمار بزرگسال دکس‌مدتومیدین را برای کمتر از 24 ساعت دریافت کردند. اغلب مشاهده شده عوارض جانبی اورژانسی درمان شامل افت فشار خون، فشار خون بالا، تهوع، برادی کاردی، تب، استفراغ، هیپوکسی، تاکی کاردی و کم خونی بود (جدول 4 را ببینید). جدول 4: عوارض جانبی درمان - اورژانسی که در> 1٪ از همه بیماران بزرگسال تحت درمان با دکسمدتومیدین در انفوزیون مداوم تصادفی شده با دارونما تحت کنترل رخ می دهد <24 ساعت مطالعات آرام بخشی ICU عوارض جانبی تصادفی دکسمدتومیدین (N = 387) Hytension 379% (N = 379%) فشار خون بالا 16% 18% تهوع 11% 9% برادی کاردی 7% 3% تب 5% 4% استفراغ 4% 6% فیبریلاسیون دهلیزی 4% 3% هیپوکسی 4% 4% تاکی کاردی 3% 5% خونریزی 3% 4% کم خونی 3% 2% خشکی دهان 3% 1% تشدید 2% 3% بی قراری 2% 3% هیپرپروکسی 2% 3% درد 2% 2% هیپرگلیسمی 2% 2% اسیدوز 2% 2% Oligural 2% Oligural 2% <1% تشنگی 2% <1% در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده، دکسمدتومیدین با میدازولام برای آرامبخشی ICU بیش از 24 ساعت در بیماران بزرگسال مقایسه شد. عوارض جانبی اورژانس کلیدی درمان که در بیماران بزرگسال تحت درمان با دکسمدتومیدین یا میدازولام در مطالعه آرام بخش انفوزیون مداوم و طولانی مدت با مقایسه فعال تصادفی رخ می دهد در جدول 5 ارائه شده است. تعداد (درصد) افراد بزرگسالی که افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی اضطراری درمان با محدوده سرعت دوز تنظیم‌شده نگهداری در گروه دکس‌مدتومیدین داشتند، در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5: درمان کلیدی-عوارض جانبی اورژانسی که در بیماران بزرگسال تحت درمان با دکسمدتومیدین یا میدازولام در انفوزیون مستمر مقایسه‌کننده فعال تصادفی‌سازی شده رخ می‌دهد مطالعه آرام‌بخشی در بخش مراقبت‌های ویژه مطالعه اثر نامطلوب دکس‌مدتومیدین (N = 244 (N = 244) Hypotension 22% 56% افت فشار خون نیاز به مداخله 28% 27% برادی کاردی 2 42% 19% برادی کاردی نیاز به مداخله 5% 1% فشار خون سیستولیک 3 28% 42% تاکی کاردی 4 25% 44% تاکی کاردی نیاز به مداخله 10% 10% فشار خون دیاستولیک 3 12% 15% فشار خون 3 11% 15% فشار خون بالا نیاز به مداخله 9%1% † 9% 1% پیرکسی 7% 2% بی قراری 7% 6% هیپرگلیسمی 7% 2% یبوست 6% 6% هیپوگلیسمی 5% 6% نارسایی تنفسی 5% 3% نارسایی کلیوی حاد 2% 1% سندرم دیسترس تنفسی حاد 2% 1% ادم عمومی 2% 6% هیپومنیزیمی 1% 7% † شامل هر نوع فشار خون می شود. 1 هیپوتانسیون به صورت مطلق به صورت فشار خون سیستولیک کمتر از 80 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک کمتر از 50 میلی متر جیوه یا به صورت نسبی 30% ≤ کمتر از مقدار انفوزیون داروی قبل از مطالعه تعریف شد. 2 برادی کاردی به صورت مطلق کمتر از 40 ضربه در دقیقه یا به صورت نسبی ≤30% کمتر از مقدار تزریق داروی قبل از مطالعه تعریف شد. فشار خون بالا به صورت مطلق به صورت فشار خون سیستولیک > 180 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک > 100 میلی متر جیوه یا به صورت نسبی ≥30 درصد بیشتر از مقدار تزریق دارو قبل از مطالعه تعریف شد. 4 تاکی کاردی به صورت مطلق بیش از 120 ضربه در دقیقه یا به صورت نسبی ≥30% بیشتر از مقدار تزریق دارو قبل از مطالعه تعریف شد. عوارض جانبی زیر به ترتیب بین 2 تا 5 درصد برای دکسمدتومیدین و میدازولام رخ داد: نارسایی حاد کلیوی (2.5٪، 0.8٪)، سندرم دیسترس تنفسی حاد (2.5٪، 0.8٪)، و نارسایی تنفسی (4.5٪، 3.3٪). جدول 6: تعداد (%) افراد بزرگسالی که افزایش مرتبط با دوز در عوارض جانبی اضطراری درمان داشتند بر اساس محدوده نرخ دوز تعدیل‌شده نگهداری در گروه دکس‌مدتومیدین دکس‌مدتومیدین (mcg/kg/hr) عارضه جانبی ≤0.7* (N = 91 تا 0). >1.1* (N = 71) یبوست 6% 5% 14% بی قراری 5% 8% 14% اضطراب 5% 5% 9% ادم محیطی 3% 5% 7% فیبریلاسیون دهلیزی 2% 4% 9% نارسایی تنفسی 2% 6% 10% سندرم دیسترس تنفسی حاد 1% 3% 9% * میانگین دوز نگهدارنده در کل مصرف داروی مورد مطالعه. آرام‌بخشی رویه‌ای بزرگسالان اطلاعات واکنش‌های جانبی از دو کارآزمایی برای آرام‌بخشی رویه‌ای بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] که در آن 318 بیمار بزرگسال دکسمدتومیدین دریافت کردند، به دست آمده است. میانگین دوز کل 1.6 میکروگرم بر کیلوگرم بود (محدوده: 0.5 تا 6.7)، میانگین دوز در ساعت 1.3 mcg/kg/hr (محدوده: 0.3 تا 6.1) و میانگین مدت انفوزیون 1.5 ساعت (محدوده: 0.1 تا 6.2) بود. جمعیت بین 18 تا 93 سال، ASA I-IV، 30٪ ≥65 سال، 52٪ مرد و 61٪ قفقازی بودند. عوارض جانبی اورژانسی درمان که در بزرگسالان با بروز بیش از 2 درصد رخ می دهد در جدول 7 ارائه شده است. شایع ترین عوارض جانبی افت فشار خون، برادی کاردی و خشکی دهان بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. معیارهای از پیش تعیین شده برای علائم حیاتی که باید به عنوان عوارض جانبی گزارش شوند در زیر جدول ذکر شده است. کاهش تعداد تنفس و هیپوکسی بین گروه دکسمدتومیدین و مقایسه کننده در هر دو مطالعه مشابه بود. جدول 7: عوارض جانبی با بروز> 2% - آرامبخشی رویه بزرگسالان جمعیت عارضه نامطلوب دکسمدتومیدین (N = 318) (%) دارونما (N = 113) (%) فشار خون بالا 1 54% 30% افسردگی تنفسی 2 37% 32% 24% برادی کاردی 4% 4% 1 فشار خون بالا تاکی کاردی 5 5% 17% تهوع 3% 2% خشکی دهان 3% 1% هیپوکسی 6 2% 3% برادی پنه 2% 4% 1 فشار خون به صورت مطلق و نسبی به صورت سیستولیک تعریف شد. فشار خون <80 mmHg یا ≤30% کمتر از مقدار تزریق داروی قبل از مطالعه، یا فشار خون دیاستولیک <50 mmHg. 2 دپرسیون تنفسی به صورت مطلق و نسبی به صورت ضربان تنفسی (RR) <8 ضربه در دقیقه یا > 25% کاهش نسبت به پایه تعریف شد. 3 برادی کاردی به صورت مطلق و نسبی به صورت <40 ضربه در دقیقه یا ≤30٪ کمتر از مقدار تزریق داروی قبل از مطالعه تعریف شد. افراد در مطالعه 2 قبل از دریافت داروی مورد مطالعه با گلیکوپیرولات 0.1 میلی گرم به صورت داخل وریدی درمان شدند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. فشار خون بالا به صورت مطلق و نسبی به صورت فشار خون سیستولیک >180 میلی‌متر جیوه یا 30 درصد بیشتر از مقدار تزریق داروی قبل از مطالعه یا فشار خون دیاستولیک بیش از 100 میلی‌متر جیوه تعریف شد. 5 تاکی کاردی به صورت مطلق و نسبی بیش از 120 ضربه در دقیقه یا ≥30٪ بیشتر از مقدار تزریق دارو قبل از مطالعه تعریف شد. 6 هیپوکسی به صورت مطلق و نسبی به صورت SpO 2 <90% یا 10% کاهش نسبت به پایه تعریف شد. آرام‌بخشی کودکان برای تصویربرداری رزونانس مغناطیسی اطلاعات واکنش‌های نامطلوب از یک کارآزمایی برای آرام‌سازی روش‌های رویه‌ای کودکان در طول یک روش غیر تهاجمی به دست آمده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] که در آن 122 بیمار کودک 1 ماهه تا کمتر از 17 سال تحت تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) دریافت کردند. در بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 2 سال، میانگین دوز کل برای گروه‌های درمان با دوز کم، متوسط ​​و زیاد دکسمدتومیدین به ترتیب 30/8، 90/18 و 75/22 میکروگرم بود. میانگین مدت درمان در گروه‌های درمانی از 52.5 تا 69 دقیقه متغیر بود. در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 17 سال، میانگین دوز کل برای گروه‌های درمان با دوز کم، متوسط ​​و زیاد دکسمدتومیدین به ترتیب 21.30، 43.90 و 80.25 میکروگرم بود. میانگین مدت درمان در گروه‌های درمانی از 56.5 تا 66 دقیقه متغیر بود. عوارض جانبی درمان اورژانسی همه علت و معلولی که در گروه سنی مرکب از بیماران اطفال در طول عمل با بروز بیش از 5 درصد رخ می دهد در جدول 8 ارائه شده است. شایع ترین عوارض جانبی درمان اورژانسی برادی پنه، برادی کاردی، فشار خون بالا، و افت فشار خون بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3، 5.2). در گروه سنی ترکیبی و در هر گروه سنی، افزایش بروز برادی کاردی و فشار خون با افزایش دوز دکسمدتومیدین مشاهده شد. علائم خفیف خفیف هذیان گویی یا بی قراری در 3 بیمار از 122 بیمار پس از قطع انفوزیون دکسمدتومیدین رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. همه عوارض جانبی اورژانسی درمان گزارش شده از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند و اکثریت آنها بدون مداخله پزشکی برطرف شدند. هیچ موضوعی در مطالعه به مداخله راه هوایی، از جمله فشار فک یا وارد کردن راه هوایی بینی یا دهان نیاز نداشت. پروفایل مشابهی در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 2 سال و در کودکان 2 تا کمتر از 17 سال مشاهده شد. معیارهای از پیش تعیین شده برای علائم حیاتی که باید به عنوان عوارض جانبی گزارش شوند در زیر جدول آورده شده است. جدول 8: درمان-عوارض جانبی اضطراری با بروز> 5% - بیماران اطفال در طول روش غیر تهاجمی دکسمدتومیدین با دوز پایین (N = 42) دکسمدتومیدین دوز میانی (N = 42) دگزمدتومیدین دوز بالا (N = 38) مجموع (N = 122% ازnn) تعداد (%) n (%) عارضه جانبی برادی پنه 1 33 (79) 27 (64) 22 (58) 82 (67) برادی کاردی 2 24 (57) 24 (57) 27 (71) 75 (62) فشار خون بالا 3 11 (26) 17 (41) 18 (47) 46 (38) فشار خون پایین 4 13 (31) 11 (26) 6 (16) 30 (25) هیپوکسی 5 6 (14) 3 (7) 1 (3) 10 (8) فشار خون دیاستولیک (4) (7) (7) 7 10 (8) فشار خون سیستولیک 3 1 (2) 5 (12) 3 (8) 9 (7) تاکی کاردی 3 (7) 1 (2) 1 (3) 5 (4) N = تعداد بیماران اطفال قابل ارزیابی برای عوارض جانبی. 1 برادی پنه به عنوان تعداد تنفس کمتر از 1 سنت از محدوده طبیعی تنظیم شده با سن تعریف شد. برادی کاردی به‌عنوان کاهش 30 درصدی HR از سطح پایه یا HR مطلق ≤1 صدک از محدوده نرمال تنظیم‌شده سنی تعریف شد. 3 برای بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 1 سال، فشار خون بالا به عنوان اندازه گیری فشار خون سیستولیک خوابیده به پشت ≥104 میلی متر/جیوه و/یا فشار خون دیاستولیک ≥56 میلی متر جیوه تعریف شد. برای بیماران کودکان 1 تا کمتر از 17 سال: فشار خون بالا به عنوان اندازه گیری فشار خون سیستولیک به پشت خوابیده و/یا فشار خون دیاستولیک ≥95 صدک برای جنسیت، سن و قد تعریف شد. 4 هیپوتانسیون به عنوان کاهش فشار خون سیستولیک ≥30% از سطح پایه تعریف شد. 5 هیپوکسی به عنوان اشباع اکسیژن کمتر از 90% برای هر مدت زمانی تعریف شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید دکسمدتومیدین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. افت فشار خون و برادی کاردی شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با استفاده از دکسمدتومیدین در طی استفاده پس از تایید دارو بودند. جدول 9: عوارض جانبی تجربه شده در طول استفاده پس از تایید از دکسمدتومیدین سیستم ارگانی کلاس ترجیحی اختلالات خونی و لنفاوی کم خونی اختلالات قلبی آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، بلوک دهلیزی، برادی کاردی، ایست قلبی، اختلال قلبی، اختلالات قلبی عروقی، اختلالات قلبی عروقی. تاکی کاردی، آریتمی بطنی، بطنی تاکی کاردی اختلالات چشمی فوتوپسی، اختلال بینایی اختلالات گوارشی درد شکم، اسهال، تهوع، استفراغ اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز لرز، هیپرپیرکسی، درد، تب، تشنگی اختلالات کبدی صفراوی اختلالات کبدی- صفراوی افزایش عملکرد کبدی غیر طبیعی، آلرژی‌های خونی، هیپرترانسبیل. آمینوترانسفراز افزایش یافته، خون قلیایی است افزایش فسفاتاز، افزایش اوره خون، وارونگی موج T الکتروکاردیوگرام، گاماگلوتامیل ترانسفراز افزایش یافته، QT طولانی مدت الکتروکاردیوگرام اختلالات متابولیسم و تغذیه اسیدوز، هیپرکالمی، هیپوگلیسمی، هیپوولمی، هیپرناترمی، دیابت بی مزه (موارد دیابت بی مزه گزارش شده است، دیابت بی مزه، گشاد شدن ادرار، همراه با دیابت بی مزه، دیابت بی مزه، دیلات، دیابت بی مزه گزارش شده است). سیستم عصبی اختلالات تشنج، سرگیجه، سردرد، نورالژی، نوریت، اختلال گفتار اختلالات روانپزشکی بیقراری، حالت گیجی، هذیان، توهم، توهم اختلالات کلیوی و ادراری الیگوری، پلی اوری تنفسی، اختلالات قفسه سینه و مدیاستن، آپنه، هیپوسپاسی، هیپوپنیاسپاس، هیپوپنیاسپاس، هیپوپنیاسپاس، دیس‌کوه هیپوکسی، احتقان ریوی، اسیدوز تنفسی پوست و زیر جلدی اختلالات بافتی هیپرهیدروزیس، خارش، بثورات، کهیر اقدامات جراحی و پزشکی بیهوشی سبک اختلالات عروقی نوسانات فشار خون، خونریزی، فشار خون بالا، افت فشار خون

بیماران سالمند: کاهش دوز باید در نظر گرفته شود. (2.2، 2.3، 5.2، 8.5) نارسایی کبدی: کاهش دوز باید در نظر گرفته شود. (2.2، 2.3، 5.9، 8.6) برای اطلاعات مشاوره بیمار به 17 مراجعه کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده منتشر شده و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه استفاده از دکس‌مدتومیدین تزریقی داخل وریدی در دوران بارداری، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین را شناسایی نکرده‌اند. با این حال، مواجهه های گزارش شده پس از سه ماهه اول رخ داده است. بیشتر داده‌های موجود بر اساس مطالعاتی است که در معرض قرار گرفتن در زمان زایمان سزارین رخ داده است، و این مطالعات اثر نامطلوبی را بر پیامدهای مادر یا امتیاز آپگار نوزاد شناسایی نکرده‌اند. داده های موجود نشان می دهد که دکسمدتومیدین از جفت عبور می کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، با تجویز زیر جلدی دکسمدتومیدین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای 1.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده (MRHD) 17.8 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، سمیت جنینی که باعث کاهش زنده‌مانی جنین و کاهش جنین‌های زنده می‌شود، رخ داد. سمیت رشدی (وزن کم توله سگ و وزن فرزندان بالغ، کاهش قدرت در دست گرفتن F1، افزایش از دست دادن لانه گزینی زودهنگام و کاهش زنده ماندن فرزندان نسل دوم) زمانی رخ داد که موش های باردار دکسمدتومیدین را به صورت زیر جلدی در دوزهای کمتر از دوز بالینی از اواخر بارداری تا شیردهی و از شیر گرفتن استفاده کردند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی افزایش تلفات پس از لانه گزینی و کاهش جنین های زنده در حضور سمیت مادر (به عنوان مثال. کاهش وزن بدن) در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش مشاهده شد که در آن زنان باردار دوزهای زیر جلدی دکسمدتومیدین 200 میکروگرم/کیلوگرم در روز (معادل 8/1 برابر MRHD داخل وریدی 8/17 میکروگرم/کیلوگرم) در طول روز بر اساس سطح بدن [BSA] در سطح بدن [D] 6 تا 15). هیچ ناهنجاری گزارش نشده است. هیچ ناهنجاری یا سمیت جنینی در یک مطالعه رشد جنین خرگوش مشاهده نشد که در آن دکسمدتومیدین به صورت داخل وریدی در دوزهای حداکثر 96 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً نیمی از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بر اساس AUC 1G6) تا ارگانوژن (8D6) تجویز شد. کاهش وزن نوزادان و نوزادان بالغ و قدرت گرفتن در یک مطالعه سم‌شناسی رشدی موش‌ها گزارش شد که در آن زنان باردار دکس‌مدتومیدین را به صورت زیر جلدی با دوزهای 8 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (0.07 برابر MRHD بر اساس BSA) در اواخر بارداری از طریق شیردهی و از شیر گرفتن (16 تا 5 روز پس از تولد) تجویز کردند. کاهش زنده ماندن فرزندان نسل دوم و افزایش از دست دادن زودرس لانه گزینی همراه با تاخیر در رشد حرکتی در گروه mcg/kg/day 32 (معادل کمتر از دوز بالینی بر اساس BSA) زمانی که فرزندان نسل اول اجازه جفت گیری داشتند، رخ داد. این مطالعه دوز را به بستن کام سخت (GD 15 تا 18) از طریق از شیر گرفتن به جای دوز از کاشت (GD 6 تا 7) تا از شیر گرفتن (PND 21) محدود کرد. در یک مطالعه بر روی موش باردار، انتقال دکسمدتومیدین از طریق جفت در هنگام تجویز زیر جلدی دکسمدتومیدین نشاندار شده با رادیواکتیو مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی متون منتشر شده موجود، وجود دکسمدتومیدین را در شیر انسان به دنبال تزریق داخل وریدی گزارش می کند (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات دکسمدتومیدین بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به زنان توصیه کنید که نوزاد شیرخوار را از نظر تحریک پذیری کنترل کنند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به دکسمدتومیدین و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از دکس مدتومیدین یا بیماری زمینه ای در نظر گرفته شود. داده ها در دو مطالعه بالینی منتشر شده، در مجموع 14 زن دکسمدتومیدین 6 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت به مدت 10 دقیقه پس از زایمان و سپس انفوزیون مداوم 0.2 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 0.7 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تزریق شد. نمونه های شیر مادر و خون مادر در 0، 6، 12 و 24 ساعت پس از قطع دکسمدتومیدین جمع آوری شد. غلظت دکسمدتومیدین پلاسما و شیر در اکثر افراد تا 6 ساعت، در یک فرد تا 12 ساعت و در 24 ساعت در همه غیرقابل تشخیص بود. نسبت شیر ​​به پلاسما از شیر مادر تک جفت و غلظت پلاسما در هر نقطه زمانی از 0.53 تا 0.95 متغیر بود. دوز نسبی نوزاد از 0.02 تا 0.098 درصد برآورد شد.

8.4 استفاده در کودکان آرام بخش برای روش های غیر تهاجمی ایمنی و اثربخشی دکسمدتومیدین در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 18 سال برای آرام بخشی در طی روش های غیر تهاجمی ثابت شده است. استفاده در این گروه سنی بر اساس یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور با دامنه دوز ایمنی و کارآیی در بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 17 سال که انتوبه نشده بودند و قبل از انجام اسکن MRI نیاز به آرامبخشی داشتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. افزایش فراوانی برادی پنه، برادی کاردی، فشار خون بالا و افت فشار خون در بیماران اطفال تحت درمان با دکسمدتومیدین مشاهده شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پروفایل ایمنی کلی دکسمدتومیدین در بیماران اطفال با مشخصات ایمنی شناخته شده در بزرگسالان مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی دکسمدتومیدین در کودکان کمتر از 1 ماه ثابت نشده است. آرامبخشی ICU ایمنی و اثربخشی دکسمدتومیدین در بیماران اطفال برای آرامبخشی ICU ثابت نشده است. یک کارآزمایی کورکور ارزیاب در بیماران اطفال و دو مطالعه با برچسب باز در نوزادان برای ارزیابی اثربخشی آرامبخشی ICU انجام شد. این مطالعات با نقاط پایانی اثربخشی اولیه خود مطابقت نداشتند و داده های ایمنی ارائه شده برای توصیف کامل مشخصات ایمنی دکسمدتومیدین برای این جمعیت بیماران کافی نبود.

8.5 استفاده از سالمندان آرامبخش در بخش مراقبت های ویژه در مجموع 729 بیمار در مطالعات بالینی 65 سال و بالاتر بودند. در مجموع 200 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. در بیماران بالای 65 سال، بروز برادی کاردی و افت فشار خون به دنبال تجویز دکسمدتومیدین مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بنابراین، کاهش دوز ممکن است در بیماران بالای 65 سال در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آرام بخش رویه ای در مجموع 131 بیمار در مطالعات بالینی 65 سال و بالاتر بودند. در مجموع 47 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. افت فشار خون در بیماران 65 سال یا بالاتر (72%) تحت درمان با دکسمدتومیدین در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال (47%)، بیشتر بود. کاهش دوز بارگیری 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه توصیه می شود و برای بیماران بالای 65 سال باید کاهش انفوزیون نگهدارنده در نظر گرفته شود.

8.6 نارسایی کبدی از آنجایی که کلیرانس دکسمدتومیدین با افزایش شدت نارسایی کبدی کاهش می یابد، کاهش دوز باید در بیمارانی که عملکرد کبدی ضعیف دارند در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده منتشر شده و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه استفاده از دکس‌مدتومیدین تزریقی داخل وریدی در دوران بارداری، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین را شناسایی نکرده‌اند. با این حال، مواجهه های گزارش شده پس از سه ماهه اول رخ داده است. بیشتر داده‌های موجود بر اساس مطالعاتی است که در معرض قرار گرفتن در زمان زایمان سزارین رخ داده است، و این مطالعات اثر نامطلوبی را بر پیامدهای مادر یا امتیاز آپگار نوزاد شناسایی نکرده‌اند. داده های موجود نشان می دهد که دکسمدتومیدین از جفت عبور می کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، با تجویز زیر جلدی دکسمدتومیدین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای 1.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده (MRHD) 17.8 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، سمیت جنینی که باعث کاهش زنده‌مانی جنین و کاهش جنین‌های زنده می‌شود، رخ داد. سمیت رشدی (وزن کم توله سگ و وزن فرزندان بالغ، کاهش قدرت در دست گرفتن F1، افزایش از دست دادن لانه گزینی زودهنگام و کاهش زنده ماندن فرزندان نسل دوم) زمانی رخ داد که موش های باردار دکسمدتومیدین را به صورت زیر جلدی در دوزهای کمتر از دوز بالینی از اواخر بارداری تا شیردهی و از شیر گرفتن استفاده کردند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی افزایش تلفات پس از لانه گزینی و کاهش جنین های زنده در حضور سمیت مادر (به عنوان مثال. کاهش وزن بدن) در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش مشاهده شد که در آن زنان باردار دوزهای زیر جلدی دکسمدتومیدین 200 میکروگرم/کیلوگرم در روز (معادل 8/1 برابر MRHD داخل وریدی 8/17 میکروگرم/کیلوگرم) در طول روز بر اساس سطح بدن [BSA] در سطح بدن [D] 6 تا 15). هیچ ناهنجاری گزارش نشده است. هیچ ناهنجاری یا سمیت جنینی در یک مطالعه رشد جنین خرگوش مشاهده نشد که در آن دکسمدتومیدین به صورت داخل وریدی در دوزهای حداکثر 96 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً نیمی از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بر اساس AUC 1G6) تا ارگانوژن (8D6) تجویز شد. کاهش وزن نوزادان و نوزادان بالغ و قدرت گرفتن در یک مطالعه سم‌شناسی رشدی موش‌ها گزارش شد که در آن زنان باردار دکس‌مدتومیدین را به صورت زیر جلدی با دوزهای 8 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (0.07 برابر MRHD بر اساس BSA) در اواخر بارداری از طریق شیردهی و از شیر گرفتن (16 تا 5 روز پس از تولد) تجویز کردند. کاهش زنده ماندن فرزندان نسل دوم و افزایش از دست دادن زودرس لانه گزینی همراه با تاخیر در رشد حرکتی در گروه mcg/kg/day 32 (معادل کمتر از دوز بالینی بر اساس BSA) زمانی که فرزندان نسل اول اجازه جفت گیری داشتند، رخ داد. این مطالعه دوز را به بستن کام سخت (GD 15 تا 18) از طریق از شیر گرفتن به جای دوز از کاشت (GD 6 تا 7) تا از شیر گرفتن (PND 21) محدود کرد. در یک مطالعه بر روی موش باردار، انتقال دکسمدتومیدین از طریق جفت در هنگام تجویز زیر جلدی دکسمدتومیدین نشاندار شده با رادیواکتیو مشاهده شد.

8.2 Lactation Risk Summary Available published literature reports the presence of dexmedetomidine in human milk following intravenous administration (see Data) . There is no information regarding the effects of dexmedetomidine on the breastfed infant or the effects on milk production. Advise women to monitor the breastfed infant for irritability. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for dexmedetomidine and any potential adverse effects on the breastfed infant from dexmedetomidine or from the underlying condition. Data In two published clinical studies, a total of 14 women were given intravenous dexmedetomidine 6 mcg/kg/hour for 10 minutes after delivery followed by continuous infusion of 0.2 mcg/kg/hour to 0.7 mcg/kg/hour. Breast milk and maternal blood samples were collected at 0, 6, 12, and 24 hours after discontinuation of dexmedetomidine. Plasma and milk dexmedetomidine concentrations were detectable up to 6 hours in most subjects, up to 12 hours in one subject and undetectable in all at 24 hours. The milk-to-plasma ratio from single paired maternal milk and plasma concentrations at each time point ranged from 0.53 to 0.95. The relative infant dose was estimated to range from 0.02 to 0.098%.

8.4 Pediatric Use Sedation for Non-Invasive Procedures The safety and efficacy of dexmedetomidine have been established in pediatric patients 1 month to less than 18 years of age for sedation during non-invasive procedures. Use in this age group is based on one randomized double-blind, dose-ranging safety and efficacy trial in non-intubated pediatric patients 1 month to less than 17 years of age who required sedation prior to undergoing MRI scans [see Clinical Studies ( 14.2 )] . An increase in frequency of bradypnea, bradycardia, hypertension and hypotension was observed in pediatric patients treated with dexmedetomidine [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. The overall safety profile of dexmedetomidine in pediatric patients was consistent with the known safety profile in adults [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . The safety and effectiveness of dexmedetomidine have not been established in pediatric patients less than 1 month of age. ICU Sedation The safety and efficacy of dexmedetomidine have not been established in pediatric patients for ICU sedation. One assessor-blinded trial in pediatric patients and two open label studies in neonates were conducted to assess efficacy for ICU sedation. These studies did not meet their primary efficacy endpoints and the safety data submitted were insufficient to fully characterize the safety profile of dexmedetomidine for these patient populations.

8.5 Geriatric Use Intensive Care Unit Sedation A total of 729 patients in the clinical studies were 65 years of age and over. A total of 200 patients were 75 years of age and over. In patients greater than 65 years of age, a higher incidence of bradycardia and hypotension was observed following administration of dexmedetomidine [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Therefore, a dose reduction may be considered in patients over 65 years of age [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.3 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Procedural Sedation A total of 131 patients in the clinical studies were 65 years of age and over. A total of 47 patients were 75 years of age and over. Hypotension occurred in a higher incidence in dexmedetomidine-treated patients 65 years or older (72%) and 75 years or older (74%) as compared to patients <65 years (47%). A reduced loading dose of 0.5 mcg/kg given over 10 minutes is recommended and a reduction in the maintenance infusion should be considered for patients greater than 65 years of age.

8.6 Hepatic Impairment Since dexmedetomidine clearance decreases with increasing severity of hepatic impairment, dose reduction should be considered in patients with impaired hepatic function [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.3 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

12.1 Mechanism of Action Dexmedetomidine is a relatively selective centrally acting alpha 2 -adrenergic agonist with sedative properties. Alpha 2 selectivity is observed in animals following slow intravenous infusion of low and medium doses (10 to 300 mcg/kg). Both alpha 1 and alpha 2 activity is observed following slow intravenous infusion of high doses (≥1,000 mcg/kg) or with rapid intravenous administration.

12.2 Pharmacodynamics In a study in healthy adult volunteers (N = 10), respiratory rate and oxygen saturation remained within normal limits and there was no evidence of respiratory depression when dexmedetomidine was administered by intravenous infusion at doses within the recommended dose range (0.2 mcg/kg/hr to 0.7 mcg/kg/hr).

12.3 Pharmacokinetics Following intravenous administration to adults, dexmedetomidine exhibits the following pharmacokinetic parameters: a rapid distribution phase with a distribution half-life (t 1/2 ) of approximately 6 minutes; a terminal elimination half-life (t 1/2 ) of approximately 2 hours; and steady-state volume of distribution (V ss ) of approximately 118 liters. Clearance is estimated to be approximately 39 L/h. The mean body weight associated with this clearance estimate was 72 kg. Dexmedetomidine exhibits linear pharmacokinetics in the dosage range of 0.2 mcg/kg/hr to 0.7 mcg/kg/hr when administered to adults by intravenous infusion for up to 24 hours. Table 10 shows the main pharmacokinetic parameters when dexmedetomidine was infused (after appropriate loading doses) at maintenance infusion rates of 0.17 mcg/kg/hr (target plasma concentration of 0.3 ng/mL) for 12 and 24 hours, 0.33 mcg/kg/hr (target plasma concentration of 0.6 ng/mL) for 24 hours, and 0.70 mcg/kg/hr (target plasma concentration of 1.25 ng/mL) for 24 hours. Table 10: Mean ± SD Pharmacokinetic Parameters in Adults Parameter Loading Infusion (min)/Total Infusion Duration (hrs) 10 min/12 hrs 10 min/24 hrs 10 min/24 hrs 35 min/24 hrs Dexmedetomidine Target Plasma Concentration (ng/mL) and Dose (mcg/kg/hr) 0.3/0.17 0.3/0.17 0.6/0.33 1.25/0.70 t 1/2 * , hour 1.78 ± 0.30 2.22 ± 0.59 2.23 ± 0.21 2.50 ± 0.61 CL, liter/hour 46.3 ± 8.3 43.1 ± 6.5 35.3 ± 6.8 36.5 ± 7.5 V ss , liter 88.7 ± 22.9 102.4 ± 20.3 93.6 ± 17.0 99.6 ± 17.8 Avg C ss # , ng/mL 0.27 ± 0.05 0.27 ± 0.05 0.67 ± 0.10 1.37 ± 0.20 Abbreviations: t 1/2 = half-life, CL = clearance, V ss = steady-state volume of distribution. * Presented as harmonic mean and pseudo standard deviation. # Mean C ss = Average steady-state concentration of dexmedetomidine. The mean C ss was calculated based on post-dose sampling from 2.5 to 9 hours samples for 12 hour infusion and post-dose sampling from 2.5 to 18 hours for 24 hour infusions. The loading doses for each of the above indicated groups were 0.5, 0.5, 1 and 2.2 mcg/kg, respectively. Dexmedetomidine pharmacokinetic parameters in adults after dexmedetomidine maintenance doses of 0.2 mcg/kg/hr to 1.4 mcg/kg/hr for >24 hours were similar to the pharmacokinetic (PK) parameters after dexmedetomidine maintenance dosing for <24 hours in other studies. The values for clearance (CL), volume of distribution (V), and t 1/2 were 39.4 L/hr, 152 L, and 2.67 hours, respectively. Distribution The steady-state volume of distribution (V ss ) of dexmedetomidine was approximately 118 liters. Dexmedetomidine protein binding was assessed in the plasma of normal healthy male and female subjects. The average protein binding was 94% and was constant across the different plasma concentrations tested. Protein binding was similar in males and females. The fraction of dexmedetomidine that was bound to plasma proteins was significantly decreased in subjects with hepatic impairment compared to healthy subjects. The potential for protein binding displacement of dexmedetomidine by fentanyl, ketorolac, theophylline, digoxin and lidocaine was explored in vitro , and negligible changes in the plasma protein binding of dexmedetomidine were observed. The potential for protein binding displacement of phenytoin, warfarin, ibuprofen, propranolol, theophylline and digoxin by dexmedetomidine was explored in vitro and none of these compounds appeared to be significantly displaced by dexmedetomidine. Elimination Metabolism Dexmedetomidine undergoes almost complete biotransformation with very little unchanged dexmedetomidine excreted in urine and feces. Biotransformation involves both direct glucuronidation as well as cytochrome P450 mediated metabolism. The major metabolic pathways of dexmedetomidine are: direct N-glucuronidation to inactive metabolites; aliphatic hydroxylation (mediated primarily by CYP2A6 with a minor role of CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 and CYP2C19) of dexmedetomidine to generate 3-hydroxy-dexmedetomidine, the glucuronide of 3-hydroxy-dexmedetomidine, and 3-carboxy-dexmedetomidine; and N-methylation of dexmedetomidine to generate 3-hydroxy N-methyl-dexmedetomidine, 3-carboxy N-methyl-dexmedetomidine, and dexmedetomidine-N-methyl-O-glucuronide. Excretion The terminal elimination half-life (t 1/2 ) of dexmedetomidine is approximately 2 hours and clearance is estimated to be approximately 39 L/h. A mass balance study demonstrated that after nine days an average of 95% of the radioactivity, following intravenous administration of radiolabeled dexmedetomidine, was recovered in the urine and 4% in the feces. No unchanged dexmedetomidine was detected in the urine. Approximately 85% of the radioactivity recovered in the urine was excreted within 24 hours after the infusion. Fractionation of the radioactivity excreted in urine demonstrated that products of N-glucuronidation accounted for approximately 34% of the cumulative urinary excretion. In addition, aliphatic hydroxylation of parent drug to form 3-hydroxy-dexmedetomidine, the glucuronide of 3-hydroxy-dexmedetomidine, and 3-carboxylic acid-dexmedetomidine together represented approximately 14% of the dose in urine. N-methylation of dexmedetomidine to form 3-hydroxy N-methyl dexmedetomidine, 3-carboxy N-methyl dexmedetomidine, and N-methyl O-glucuronide dexmedetomidine accounted for approximately 18% of the dose in urine. The N-Methyl metabolite itself was a minor circulating component and was undetected in urine. Approximately 28% of the urinary metabolites have not been identified. Specific Populations Male and Female Patients There was no observed difference in dexmedetomidine pharmacokinetics due to sex. Geriatric Patients The pharmacokinetic profile of dexmedetomidine was not altered by age. There were no differences in the pharmacokinetics of dexmedetomidine in young (18 to 40 years), middle age (41 to 65 years), and elderly (>65 years) subjects. Pediatric Patients A population PK analysis was conducted with data collected from mechanically ventilated pediatric patients less than 17 years of age from 4 clinical studies. A linear 2-compartment model was found to best characterize the pooled dexmedetomidine concentration data. Mean PK parameters for each age group are summarized in Table 11. Table 11: Geometric Mean Point Estimates and 95% Confidence Intervals of PK Parameters by Pediatric Age Group Age Group N CL (L/h) Vc (L) 1 to less than 6 months 14 6.94 (5.46, 8.81) 4.34 (3.25, 5.81) 6 to less than 12 months 15 8.15 (7.01, 9.47) 7.29 (5.57, 9.53) 12 to less than 24 months 13 10.76 (9.09, 12.74) 7.35 (5.59, 9.67) 2 to less than 6 years 26 15.89 (14.00, 18.04) 13.78 (10.66, 17.83) 6 to less than 17 years 28 24.45 (19.34, 30.92) 24.47 (17.06, 35.10) Abbreviations: CL = plasma clearance, Vc = volume of the central compartment. Patients with Hepatic Impairment In adult subjects with varying degrees of hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, or C), clearance values for dexmedetomidine were lower than in healthy subjects. The mean clearance values for patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment were 74%, 64% and 53% of those observed in the normal healthy adult subjects, respectively. Mean clearances for free drug were 59%, 51% and 32% of those observed in the normal healthy adult subjects, respectively. Although dexmedetomidine is dosed to effect, it may be necessary to consider dose reduction in subjects with hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Warnings and Precautions ( 5.9 )] . Patients with Renal Impairment Dexmedetomidine pharmacokinetics (C max , T max , AUC, t 1/2 , CL, and V ss ) were not significantly different in patients with severe renal impairment (creatinine clearance: <30 mL/min) compared to healthy subjects. Drug Interaction Studies In vitro studies: In vitro studies in human liver microsomes demonstrated no evidence of cytochrome P450 mediated drug interactions that are likely to be of clinical relevance.

12.1 Mechanism of Action Dexmedetomidine is a relatively selective centrally acting alpha 2 -adrenergic agonist with sedative properties. Alpha 2 selectivity is observed in animals following slow intravenous infusion of low and medium doses (10 to 300 mcg/kg). Both alpha 1 and alpha 2 activity is observed following slow intravenous infusion of high doses (≥1,000 mcg/kg) or with rapid intravenous administration.

12.2 Pharmacodynamics In a study in healthy adult volunteers (N = 10), respiratory rate and oxygen saturation remained within normal limits and there was no evidence of respiratory depression when dexmedetomidine was administered by intravenous infusion at doses within the recommended dose range (0.2 mcg/kg/hr to 0.7 mcg/kg/hr).

12.3 Pharmacokinetics Following intravenous administration to adults, dexmedetomidine exhibits the following pharmacokinetic parameters: a rapid distribution phase with a distribution half-life (t 1/2 ) of approximately 6 minutes; a terminal elimination half-life (t 1/2 ) of approximately 2 hours; and steady-state volume of distribution (V ss ) of approximately 118 liters. Clearance is estimated to be approximately 39 L/h. The mean body weight associated with this clearance estimate was 72 kg. Dexmedetomidine exhibits linear pharmacokinetics in the dosage range of 0.2 mcg/kg/hr to 0.7 mcg/kg/hr when administered to adults by intravenous infusion for up to 24 hours. Table 10 shows the main pharmacokinetic parameters when dexmedetomidine was infused (after appropriate loading doses) at maintenance infusion rates of 0.17 mcg/kg/hr (target plasma concentration of 0.3 ng/mL) for 12 and 24 hours, 0.33 mcg/kg/hr (target plasma concentration of 0.6 ng/mL) for 24 hours, and 0.70 mcg/kg/hr (target plasma concentration of 1.25 ng/mL) for 24 hours. Table 10: Mean ± SD Pharmacokinetic Parameters in Adults Parameter Loading Infusion (min)/Total Infusion Duration (hrs) 10 min/12 hrs 10 min/24 hrs 10 min/24 hrs 35 min/24 hrs Dexmedetomidine Target Plasma Concentration (ng/mL) and Dose (mcg/kg/hr) 0.3/0.17 0.3/0.17 0.6/0.33 1.25/0.70 t 1/2 * , hour 1.78 ± 0.30 2.22 ± 0.59 2.23 ± 0.21 2.50 ± 0.61 CL, liter/hour 46.3 ± 8.3 43.1 ± 6.5 35.3 ± 6.8 36.5 ± 7.5 V ss , liter 88.7 ± 22.9 102.4 ± 20.3 93.6 ± 17.0 99.6 ± 17.8 Avg C ss # , ng/mL 0.27 ± 0.05 0.27 ± 0.05 0.67 ± 0.10 1.37 ± 0.20 Abbreviations: t 1/2 = half-life, CL = clearance, V ss = steady-state volume of distribution. * Presented as harmonic mean and pseudo standard deviation. # Mean C ss = Average steady-state concentration of dexmedetomidine. The mean C ss was calculated based on post-dose sampling from 2.5 to 9 hours samples for 12 hour infusion and post-dose sampling from 2.5 to 18 hours for 24 hour infusions. The loading doses for each of the above indicated groups were 0.5, 0.5, 1 and 2.2 mcg/kg, respectively. Dexmedetomidine pharmacokinetic parameters in adults after dexmedetomidine maintenance doses of 0.2 mcg/kg/hr to 1.4 mcg/kg/hr for >24 hours were similar to the pharmacokinetic (PK) parameters after dexmedetomidine maintenance dosing for <24 hours in other studies. The values for clearance (CL), volume of distribution (V), and t 1/2 were 39.4 L/hr, 152 L, and 2.67 hours, respectively. Distribution The steady-state volume of distribution (V ss ) of dexmedetomidine was approximately 118 liters. Dexmedetomidine protein binding was assessed in the plasma of normal healthy male and female subjects. The average protein binding was 94% and was constant across the different plasma concentrations tested. Protein binding was similar in males and females. The fraction of dexmedetomidine that was bound to plasma proteins was significantly decreased in subjects with hepatic impairment compared to healthy subjects. The potential for protein binding displacement of dexmedetomidine by fentanyl, ketorolac, theophylline, digoxin and lidocaine was explored in vitro , and negligible changes in the plasma protein binding of dexmedetomidine were observed. The potential for protein binding displacement of phenytoin, warfarin, ibuprofen, propranolol, theophylline and digoxin by dexmedetomidine was explored in vitro and none of these compounds appeared to be significantly displaced by dexmedetomidine. Elimination Metabolism Dexmedetomidine undergoes almost complete biotransformation with very little unchanged dexmedetomidine excreted in urine and feces. Biotransformation involves both direct glucuronidation as well as cytochrome P450 mediated metabolism. The major metabolic pathways of dexmedetomidine are: direct N-glucuronidation to inactive metabolites; aliphatic hydroxylation (mediated primarily by CYP2A6 with a minor role of CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 and CYP2C19) of dexmedetomidine to generate 3-hydroxy-dexmedetomidine, the glucuronide of 3-hydroxy-dexmedetomidine, and 3-carboxy-dexmedetomidine; and N-methylation of dexmedetomidine to generate 3-hydroxy N-methyl-dexmedetomidine, 3-carboxy N-methyl-dexmedetomidine, and dexmedetomidine-N-methyl-O-glucuronide. Excretion The terminal elimination half-life (t 1/2 ) of dexmedetomidine is approximately 2 hours and clearance is estimated to be approximately 39 L/h. A mass balance study demonstrated that after nine days an average of 95% of the radioactivity, following intravenous administration of radiolabeled dexmedetomidine, was recovered in the urine and 4% in the feces. No unchanged dexmedetomidine was detected in the urine. Approximately 85% of the radioactivity recovered in the urine was excreted within 24 hours after the infusion. Fractionation of the radioactivity excreted in urine demonstrated that products of N-glucuronidation accounted for approximately 34% of the cumulative urinary excretion. In addition, aliphatic hydroxylation of parent drug to form 3-hydroxy-dexmedetomidine, the glucuronide of 3-hydroxy-dexmedetomidine, and 3-carboxylic acid-dexmedetomidine together represented approximately 14% of the dose in urine. N-methylation of dexmedetomidine to form 3-hydroxy N-methyl dexmedetomidine, 3-carboxy N-methyl dexmedetomidine, and N-methyl O-glucuronide dexmedetomidine accounted for approximately 18% of the dose in urine. The N-Methyl metabolite itself was a minor circulating component and was undetected in urine. Approximately 28% of the urinary metabolites have not been identified. Specific Populations Male and Female Patients There was no observed difference in dexmedetomidine pharmacokinetics due to sex. Geriatric Patients The pharmacokinetic profile of dexmedetomidine was not altered by age. There were no differences in the pharmacokinetics of dexmedetomidine in young (18 to 40 years), middle age (41 to 65 years), and elderly (>65 years) subjects. Pediatric Patients A population PK analysis was conducted with data collected from mechanically ventilated pediatric patients less than 17 years of age from 4 clinical studies. A linear 2-compartment model was found to best characterize the pooled dexmedetomidine concentration data. Mean PK parameters for each age group are summarized in Table 11. Table 11: Geometric Mean Point Estimates and 95% Confidence Intervals of PK Parameters by Pediatric Age Group Age Group N CL (L/h) Vc (L) 1 to less than 6 months 14 6.94 (5.46, 8.81) 4.34 (3.25, 5.81) 6 to less than 12 months 15 8.15 (7.01, 9.47) 7.29 (5.57, 9.53) 12 to less than 24 months 13 10.76 (9.09, 12.74) 7.35 (5.59, 9.67) 2 to less than 6 years 26 15.89 (14.00, 18.04) 13.78 (10.66, 17.83) 6 to less than 17 years 28 24.45 (19.34, 30.92) 24.47 (17.06, 35.10) Abbreviations: CL = plasma clearance, Vc = volume of the central compartment. Patients with Hepatic Impairment In adult subjects with varying degrees of hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, or C), clearance values for dexmedetomidine were lower than in healthy subjects. The mean clearance values for patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment were 74%, 64% and 53% of those observed in the normal healthy adult subjects, respectively. Mean clearances for free drug were 59%, 51% and 32% of those observed in the normal healthy adult subjects, respectively. Although dexmedetomidine is dosed to effect, it may be necessary to consider dose reduction in subjects with hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Warnings and Precautions ( 5.9 )] . Patients with Renal Impairment Dexmedetomidine pharmacokinetics (C max , T max , AUC, t 1/2 , CL, and V ss ) were not significantly different in patients with severe renal impairment (creatinine clearance: <30 mL/min) compared to healthy subjects. Drug Interaction Studies In vitro studies: In vitro studies in human liver microsomes demonstrated no evidence of cytochrome P450 mediated drug interactions that are likely to be of clinical relevance.