نمای کلی
- ماده موثره
- دکسمدتومیدین هیدروکلراید
- راه مصرف
- داخل وریدی
- تاریخ برچسب
- 2023-05-03
موارد مصرف
تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید یک آگونیست نسبتا انتخابی آلفا 2-آدرنرژیک است که برای موارد زیر نشان داده شده است: آرام بخشی بیماران انتوبه نشده قبل و/یا در طول جراحی و سایر روش ها. (1.1)
1.1 آرام‌سازی رویه‌ای تزریق دگزمدتومیدین هیدروکلراید برای آرام‌سازی بیماران انتوبه نشده قبل و/یا در طول جراحی و سایر روش‌ها نشان داده می‌شود.
دوز و روش مصرف
دوز تزریقی دگزمدتومیدین هیدروکلراید را فردی و تیتر کنید تا اثر بالینی مورد نظر داشته باشد. (2.1) تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید را با استفاده از دستگاه انفوزیون کنترل شده انجام دهید. (2.1) محتویات ویال 200 mcg/2mL (100 mcg/mL) را در محلول 0.9% کلرید سدیم رقیق کنید تا غلظت مورد نیاز (4 mcg/mL) را قبل از تجویز به دست آورید. (2.4) برای آرامبخشی رویه ای بزرگسالان: معمولاً با یک میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه شروع می شود و سپس انفوزیون نگهدارنده با 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت شروع می شود و برای دستیابی به اثر بالینی مطلوب با دوزهای 0.2 تا 1 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تیتر می شود. (2.2) دوزهای جایگزین: برای بیماران بالای 65 سال و بیماران لوله گذاری فیبر نوری بیدار توصیه می شود. (2.2)
2.1 دستورالعمل های دوز دوز تزریقی دکسمدتومیدین هیدروکلراید باید فردی باشد و به پاسخ بالینی مورد نظر تیتر شود. تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید برای انفوزیون های بیش از 24 ساعت توصیه نمی شود. تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید باید با استفاده از دستگاه انفوزیون کنترل شده انجام شود.
2.2 اطلاعات دوز جدول 1: اطلاعات دوز موارد مصرف و تجویز شروع آرامبخشی رویه ای برای بیماران بزرگسال: انفوزیون بارگیری یک میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. برای روش های کم تهاجمی مانند جراحی چشم، تزریق بارگیری 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه ممکن است مناسب باشد. برای لوله گذاری فیبر نوری بیدار در بیماران بالغ: انفوزیون بارگیری یک میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه. برای بیماران بالای 65 سال: تزریق بارگیری 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز باید در نظر گرفته شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. حفظ آرامبخشی رویه‌ای برای بیماران بزرگسال: انفوزیون نگهدارنده معمولاً با 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت شروع می شود و برای دستیابی به اثر بالینی مورد نظر با دوزهای 0.2 تا 1 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تیتر می شود. سرعت انفوزیون نگهدارنده باید برای رسیدن به سطح هدفمند آرام بخشی تنظیم شود. برای لوله گذاری فیبر نوری بیدار در بیماران بالغ: انفوزیون نگهدارنده 0.7 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت توصیه می شود تا زمانی که لوله داخل تراشه محکم شود. برای بیماران بالای 65 سال: کاهش دوز باید در نظر گرفته شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کبدی: کاهش دوز باید در نظر گرفته شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.
2.3 تنظیم دوز به دلیل تداخلات فارماکودینامیکی احتمالی، کاهش دوز تزریقی دکسمدتومیدین هیدروکلراید یا سایر داروهای بیهوش کننده، آرام بخش، خواب آور یا مواد افیونی همزمان ممکن است مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. ممکن است لازم باشد کاهش دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی و بیماران سالمند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.
2.4 آماده‌سازی محلول، در حین کار با تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید، باید همیشه تکنیک آسپتیک دقیق حفظ شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. تزریق دگزمدتومیدین هیدروکلراید، 200 میکروگرم در 2 میلی لیتر (100 میکروگرم در میلی لیتر) تزریق دگزمدتومیدین هیدروکلراید باید در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد رقیق شود تا غلظت لازم (4 میکروگرم در میلی لیتر) قبل از تجویز به دست آید. آماده سازی محلول ها، چه برای دوز بارگیری یا انفوزیون نگهدارنده، یکسان است. برای تهیه انفوزیون، 2 میلی لیتر از تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید را برداشته و به 48 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد به مجموع 50 میلی لیتر اضافه کنید. به آرامی تکان دهید تا خوب مخلوط شود.
2.5 تجویز با مایعات دیگر انفوزیون تزریقی دگزمدتومیدین هیدروکلراید نباید از طریق همان کاتتر داخل وریدی با خون یا پلاسما تجویز شود زیرا سازگاری فیزیکی ثابت نشده است. نشان داده شده است که تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید هنگام تجویز با داروهای زیر ناسازگار است: آمفوتریسین B، دیازپام. نشان داده شده است که تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید در صورت تجویز با مایعات داخل وریدی زیر سازگار است: 0.9٪ کلرید سدیم در آب، 5٪ دکستروز در آب، مانیتول 20٪ محلول رینگر لاکتات، محلول 100 میلی گرم در میلی لیتر سولفات منیزیم، محلول کلرید پتاسیم 0.3٪ 2.6 سازگاری با لاستیک طبیعی مطالعات سازگاری برخی از پتانسیل جذب هیدروکلورومید طبیعی را نشان داده است. لاستیک. اگرچه تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید برای اثربخشی تجویز می شود، توصیه می شود از اجزای تجویزی ساخته شده با واشرهای لاستیکی طبیعی مصنوعی یا پوشش داده شده استفاده شود.
اشکال و قدرت‌های دارویی
تزریق دکسمدتومیدین هیدروکلراید، 200 میکروگرم در 2 میلی لیتر (100 میکروگرم در میلی لیتر) در یک ویال شیشه ای. بعد از رقیق سازی استفاده شود. دگزمدتومیدین هیدروکلراید تزریقی 200 میکروگرم در 2 میلی لیتر (100 میکروگرم در میلی لیتر) در یک ویال شیشه ای. بعد از رقیق سازی استفاده شود. (3)
موارد منع مصرف
هیچ کدام. (4)
هشدارها و احتیاط‌ها
5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نظارت: بیماران را در حین دریافت دکسمدتومیدین HCl به طور مداوم تحت نظر داشته باشید. (5.1) برادی کاردی و دستگیری سینوسی: در داوطلبان جوان سالم با تون واگ بالا یا با روش های مختلف تجویز، به عنوان مثال، تزریق سریع وریدی یا بولوس رخ داده است. (5.2) هیپوتانسیون و برادی کاردی: ممکن است نیاز به مداخله پزشکی داشته باشد. ممکن است در بیماران مبتلا به هیپوولمی، دیابت ملیتوس یا فشار خون مزمن و در افراد مسن بارزتر باشد. در بیماران مبتلا به بلوک قلبی پیشرفته یا اختلال عملکرد بطنی با احتیاط مصرف شود. (5.2) مصرف همزمان با سایر گشادکننده‌های عروق یا عوامل کرونوتروپیک منفی: به دلیل اثرات افزایشی فارماکودینامیک با احتیاط مصرف شود. (5.2) فشار خون گذرا: در درجه اول در طول دوز بارگیری مشاهده می شود. کاهش سرعت تزریق بارگذاری را در نظر بگیرید. (5.3) تحریک پذیری: بیماران می توانند با تحریک برانگیخته شوند. این به تنهایی نباید به عنوان فقدان اثر در نظر گرفته شود (5.4) قرار گرفتن طولانی مدت در معرض دکسمدتومیدین بیش از 24 ساعت ممکن است با تحمل و تاکی فیلاکسی و افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی همراه باشد (5.6).
5.1 تجویز دارو دکسمدتومیدین هیدروکلراید باید فقط توسط افراد ماهر در مدیریت بیماران در محیط اتاق عمل تجویز شود. با توجه به اثرات فارماکولوژیک شناخته شده دکسمدتومیدین هیدروکلراید، بیماران باید به طور مداوم در حین دریافت دکسمدتومیدین هیدروکلراید تحت نظر باشند.
5.2 هیپوتانسیون، برادی کاردی و انسداد سینوسی از نظر بالینی دوره های قابل توجهی از برادی کاردی و ایست سینوسی با تجویز دکسمدتومیدین هیدروکلراید در داوطلبان جوان و بالغ سالم با تون واگ بالا یا با روش های مختلف تجویز از جمله تزریق سریع داخل وریدی یا بولوس گزارش شده است. گزارش های افت فشار خون و برادی کاردی با انفوزیون دکسمدتومیدین هیدروکلراید همراه بوده است. برخی از این موارد منجر به فوت شده است. در صورت نیاز به مداخله پزشکی، درمان ممکن است شامل کاهش یا توقف انفوزیون دکسمدتومیدین هیدروکلراید، افزایش سرعت تزریق مایع داخل وریدی، بالا بردن اندام تحتانی و استفاده از عوامل فشار دهنده باشد. از آنجایی که دکسمدتومیدین هیدروکلراید پتانسیل افزایش برادی کاردی ناشی از محرک های واگ را دارد، پزشکان باید آماده مداخله باشند. تجویز داخل وریدی داروهای آنتی کولینرژیک (مانند گلیکوپیرولات، آتروپین) باید برای اصلاح تون واگ در نظر گرفته شود. در کارآزمایی‌های بالینی، گلیکوپیرولات یا آتروپین در درمان بیشتر دوره‌های برادی کاردی ناشی از دکسمدتومیدین هیدروکلراید مؤثر بودند. با این حال، در برخی از بیماران با اختلال عملکرد قلبی عروقی قابل توجه، اقدامات احیای پیشرفته تری مورد نیاز بود. هنگام تجویز دکسمدتومیدین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به بلوک قلبی پیشرفته و/یا اختلال عملکرد بطنی شدید باید احتیاط کرد. از آنجایی که دکسمدتومیدین هیدروکلراید فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک را کاهش می دهد، افت فشار خون و/یا برادی کاردی ممکن است در بیماران مبتلا به هیپوولمی، دیابت شیرین یا فشار خون مزمن و در بیماران مسن بارزتر باشد. در کارآزمایی‌های بالینی که سایر گشادکننده‌های عروق یا عوامل کرونوتروپیک منفی همراه با دکسمدتومیدین هیدروکلراید تجویز شدند، اثر فارماکودینامیکی افزایشی مشاهده نشد. با این وجود، هنگامی که چنین داروهایی همزمان با دکسمدتومیدین هیدروکلراید تجویز می شوند، باید احتیاط کرد.
5.3 فشار خون گذرا فشار خون گذرا عمدتا در طول دوز بارگیری در ارتباط با اثرات اولیه انقباض عروق محیطی دکسمدتومیدین هیدروکلراید مشاهده شده است. درمان فشار خون گذرا به طور کلی ضروری نبوده است، اگرچه کاهش سرعت تزریق بارگذاری ممکن است مطلوب باشد.
5.4 برانگیختگی برخی از بیماران دریافت کننده دکسمدتومیدین هیدروکلراید مشاهده شده است که هنگام تحریک تحریک پذیر و هوشیار هستند. این به تنهایی نباید به عنوان شاهدی بر عدم کارایی در غیاب سایر علائم و نشانه های بالینی در نظر گرفته شود.
5.5 آرامبخشی به روش قطع در افراد بالغ، علائم ترک پس از قطع انفوزیون کوتاه‌مدت دکسمدتومیدین هیدروکلراید (کمتر از 6 ساعت) مشاهده نشد.
5.6 تحمل و تاکی فیلاکسی استفاده از دکسمدتومیدین بیش از 24 ساعت با تحمل و تاکی فیلاکسی و افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی همراه بوده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].
5.7 نارسایی کبدی از آنجایی که کلیرانس دکسمدتومیدین هیدروکلراید با شدت نارسایی کبدی کاهش می یابد، کاهش دوز باید در بیماران با اختلال عملکرد کبدی در نظر گرفته شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].
تداخلات دارویی
داروهای بیهوشی، آرام بخش، خواب آور، مواد افیونی: افزایش اثرات فارماکودینامیک. ممکن است کاهش دوز دکسمدتومیدین هیدروکلراید یا داروی همزمان مورد نیاز باشد. (7.1)
7.1 داروهای بیهوشی، آرام بخش، خواب آور، مواد افیونی تجویز همزمان دکسمدتومیدین هیدروکلراید با داروهای بیهوش کننده، آرام بخش، خواب آور و مواد افیونی احتمالاً منجر به افزایش اثرات می شود. مطالعات خاص این اثرات را با سووفلوران، ایزوفلوران، پروپوفول، آلفنتانیل و میدازولام تایید کرده اند. هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین دکسمدتومیدین هیدروکلراید و ایزوفلوران، پروپوفول، آلفنتانیل و میدازولام نشان داده نشده است. با این حال، به دلیل تداخلات فارماکودینامیکی احتمالی، در صورت تجویز همزمان با دکسمدتومیدین هیدروکلراید، ممکن است کاهش دوز دکسمدتومیدین هیدروکلراید یا بی حس کننده، آرام بخش، خواب آور یا مواد افیونی همزمان مورد نیاز باشد.
7.2 بلوکرهای عصبی عضلانی در یک مطالعه روی 10 داوطلب بالغ سالم، تجویز دکسمدتومیدین هیدروکلراید به مدت 45 دقیقه با غلظت پلاسمایی 1 نانوگرم در میلی لیتر منجر به افزایش معنی دار بالینی در میزان محاصره عصبی عضلانی مرتبط با تجویز روکورونیوم نشد.
عوارض جانبی
شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیش از 2%) افت فشار خون، برادی کاردی و خشکی دهان است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با West-Ward Pharmaceuticals Corp. در 1-877-845-0689، یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی یک دارو در کارآزمایی های بالینی مقایسه کرد. استفاده از دکسمدتومیدین هیدروکلراید با عوارض جانبی جدی زیر همراه بوده است: فشار خون پایین، برادی کاردی و ایست سینوسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] فشار خون گذرا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی اورژانسی درمان، که در بیش از 2 درصد از بیماران در مطالعات آرامبخشی رویه‌ای رخ می‌دهد، شامل افت فشار خون، برادی کاردی خشک و دهان می‌شود. آرامبخشی رویه‌ای اطلاعات واکنش‌های جانبی از دو کارآزمایی برای آرامبخشی رویه‌ای [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] که در آن 318 بیمار بزرگسال دکسمدتومیدین هیدروکلراید دریافت کردند، به دست آمده است. میانگین دوز کلی 1.6 mcg/kg (محدوده: 0.5 تا 6.7)، میانگین دوز در ساعت 1.3 mcg/kg/hr (محدوده: 0.3 تا 6.1) و میانگین مدت انفوزیون 1.5 ساعت (محدوده: 0.1 تا 6.2) بود. جمعیت بین 18 تا 93 سال، ASA I-IV، 30٪ > 65 سال، 52٪ مرد و 61٪ قفقازی بودند. عوارض جانبی اورژانسی درمان که با بروز بیش از 2% رخ می دهند در جدول 2 ارائه شده است. شایع ترین واکنش های جانبی افت فشار خون، برادی کاردی و خشکی دهان بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. معیارهای از پیش تعیین شده برای علائم حیاتی که باید به عنوان عوارض جانبی گزارش شوند در زیر جدول ذکر شده است. کاهش تعداد تنفس و هیپوکسی بین دکسمدتومیدین هیدروکلراید و گروه مقایسه کننده در هر دو مطالعه مشابه بود. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب با بروز > 2%— آرامبخشی رویه‌ای جمعیت عارضه جانبی دکسمدتومیدین هیدروکلراید N = 318 (%) دارونما N = 113 (%) هیپوتانسیون 1 54% 30% افسردگی تنفسی 2 37% 32% برادی کاردی 3 14% تادی کاردی 2% 4 هیپرتانسیون 4% 4 5 5% 17% تهوع 3% 2% خشکی دهان 3% 1% هیپوکسی 6 2% 3% برادی پنه 2% 4% 1 فشار خون به صورت مطلق و نسبی به صورت سیستولیک تعریف شد. فشار خون <80 میلی‌متر جیوه یا <30 درصد کمتر از مقدار انفوزیون دارو قبل از مطالعه، یا فشار خون دیاستولیک کمتر از 50 میلی‌متر جیوه. ارزش تزریق دارو قبل از مطالعه فشار خون بالا به صورت مطلق و نسبی به صورت فشار خون سیستولیک > 180 میلی‌متر جیوه یا > 30 درصد بیشتر از مقدار انفوزیون داروی قبل از مطالعه یا فشار خون دیاستولیک بیش از 100 میلی‌متر جیوه تعریف شد. 5 تاکی کاردی به صورت مطلق و نسبی بیش از 120 ضربه در دقیقه یا > 30 درصد بیشتر از مقدار تزریق دارو قبل از مطالعه تعریف شد. 6 هیپوکسی به صورت مطلق و نسبی به صورت SpO 2 <90% یا 10% کاهش نسبت به پایه تعریف شد.
6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید دکسمدتومیدین هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. افت فشار خون و برادی کاردی شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با استفاده از دکسمدتومیدین هیدروکلراید در طی استفاده پس از تایید دارو بودند. جدول 3: عوارض جانبی تجربه شده در طول استفاده پس از تایید دکسمدتومیدین هیدروکلراید سیستمی کلاس ارگانی دوره ترجیحی اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی اختلالات قلبی آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، بلوک دهلیزی، برادی کاردی، ایست قلبی، انقباض قلبی، نارسایی فوق‌العاده قلبی، تاکی کاردی، تاکی کاردی، آریتمی بطنی، تاکی کاردی بطنی اختلالات چشمی فتوپسی، اختلال بینایی اختلالات گوارشی درد شکم، اسهال، تهوع، استفراغ اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز لرز، هیپرتب، درد، تب، تشنگی، اختلالات کبدی صفراوی اختلالات کبدی، آلرژی، عملکردهای کبدی و غیره افزایش یافته، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته، خون آلکالین فسفاتاز افزایش یافت، اوره خون افزایش یافت، وارونگی موج T الکتروکاردیوگرام، گاماگلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت، QT الکتروکاردیوگرام طولانی مدت اختلالات متابولیسم و تغذیه اسیدوز، هیپرکالمی، هیپوگلیسمی، هیپوولمی، هیپرناترمی اختلالات سیستم عصبی تشنج، سرگیجه، اختلال در گفتار، سرگیجه، ناراحتی عصبی اختلالات آشفتگی، گیج کننده حالت، هذیان، توهم، توهم اختلالات کلیوی و ادراری الیگوری، پلی اوری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن آپنه، برونکواسپاسم، تنگی نفس، هیپرکاپنی، هیپوونتیلاسیون، هیپوکسی، احتقان ریوی، اسیدوز تنفسی هیپر هیدراتیو پوستی و زیر پوستی روش ها بیهوشی سبک اختلالات عروقی نوسانات فشار خون، خونریزی، فشار خون بالا، افت فشار خون
مصرف بیش از حد
تحمل دکسمدتومیدین هیدروکلراید در یک مطالعه مورد مطالعه قرار گرفت که در آن افراد بالغ سالم دوزهایی با دوز توصیه شده 0.2 تا 0.7 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت و بالاتر از آن تجویز شدند. حداکثر غلظت خون به دست آمده در این مطالعه تقریبا 13 برابر مرز بالایی محدوده درمانی بود. بارزترین اثرات مشاهده شده در دو آزمودنی که بالاترین دوز را دریافت کردند، بلوک دهلیزی درجه یک و بلوک قلبی درجه دو بود. هیچ اختلال همودینامیک با بلوک دهلیزی و بطنی مشاهده نشد و بلوک قلبی خود به خود در عرض یک دقیقه برطرف شد. یکی از بیمارانی که دوز بولوس بارگیری دکسمدتومیدین هیدروکلراید رقیق نشده (19.4 میکروگرم بر کیلوگرم) دریافت کرد، دچار ایست قلبی شد که با موفقیت احیا شد.
سوءمصرف و وابستگی
9.1 ماده کنترل شده تزریق دگزمدتومیدین هیدروکلراید یک ماده کنترل شده نیست.
9.3 وابستگی پتانسیل وابستگی دکسمدتومیدین هیدروکلراید در انسان مطالعه نشده است. با این حال، از آنجایی که مطالعات روی جوندگان و نخستی‌ها نشان داده است که دکسمدتومیدین هیدروکلراید اثرات دارویی مشابه با کلونیدین از خود نشان می‌دهد، این امکان وجود دارد که دکسمدتومیدین هیدروکلراید ممکن است در صورت قطع ناگهانی مصرف، باعث ایجاد سندرم ترک شبه کلونیدین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید].
مصرف در گروه‌های خاص
بیماران سالمند: کاهش دوز باید در نظر گرفته شود (2.2، 2.3، 5.1، 8.5) نارسایی کبدی: کاهش دوز باید در نظر گرفته شود (2.1، 2.2، 2.3، 5.7، 8.6) بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است باعث آسیب به جنین شود. هنگامی که برای یک زن پرستار تجویز می شود (8.3) برای اطلاعات مشاوره بیمار به 17 مراجعه کنید. تجدید نظر: 05/2017 8.1 اثرات تراتوژنیک بارداری: بارداری رده C: هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد استفاده از دکسمدتومیدین هیدروکلراید در زنان باردار وجود ندارد. در یک مطالعه آزمایشگاهی جفت انسانی، انتقال جفتی دکسمدتومیدین رخ داد. در یک مطالعه بر روی موش باردار، انتقال دکسمدتومیدین از طریق جفت در هنگام تجویز زیر جلدی دکسمدتومیدین نشاندار شده با رادیواکتیو مشاهده شد. بنابراین، قرار گرفتن در معرض جنین در انسان باید مورد انتظار باشد و دکسمدتومیدین هیدروکلراید تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که مزایای بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. اثرات تراتوژنیک پس از تجویز زیر جلدی دکسمدتومیدین در طول دوره ارگانوژنز جنین (از روز 5 تا 16 بارداری) با دوزهای تا 200 میکروگرم بر کیلوگرم (نماینده دوز تقریباً برابر با حداکثر دوز توصیه شده داخل وریدی انسان بر اساس سطح بدن dexmedetid به دنبال تزریق داخل عرب) مشاهده نشد. دوره اندامزایی جنین (از روز 6 تا 18 حاملگی) با دوزهای تا 96 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً نیمی از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده بر اساس سطح پلاسما تحت مقایسه منحنی زمان). با این حال، سمیت جنینی، همانطور که با افزایش تلفات پس از لانه گزینی و کاهش توله های زنده نشان داده شد، در موش ها با دوز زیر جلدی 200 میکروگرم بر کیلوگرم مشاهده شد. دوز بدون اثر در موش‌ها 20 میکروگرم بر کیلوگرم بود (که نشان‌دهنده دوز کمتر از حداکثر دوز توصیه‌شده داخل وریدی انسان بر اساس مقایسه سطح بدن است). در یکی دیگر از مطالعات سمیت باروری، زمانی که دکسمدتومیدین به صورت زیر جلدی به موش‌های باردار با دوزهای 8 و 32 میکروگرم بر کیلوگرم (که نشان دهنده دوز کمتر از حداکثر دوز توصیه شده داخل وریدی انسان بر اساس مقایسه سطح بدن است) از روز 16 بارداری تا از شیر گرفتن، به موش‌های باردار داده شد، وزن فرزندان کمتری مشاهده شد. علاوه بر این، زمانی که فرزندان گروه mcg/kg 32 اجازه جفت گیری پیدا کردند، افزایش سمیت جنینی و جنینی و تاخیر در رشد حرکتی در فرزندان نسل دوم مشاهده شد.
8.2 زایمان و زایمان ایمنی دکسمدتومیدین هیدروکلراید در طول زایمان و زایمان مطالعه نشده است.
8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا دکسمدتومیدین هیدروکلراید در شیر انسان دفع می شود یا خیر. دکسمدتومیدین نشاندار شده با رادیو به صورت زیر جلدی به موش های ماده شیرده در شیر دفع می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز دکسمدتومیدین هیدروکلراید به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.
8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی برای آرامبخشی رویه ای در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده از دکسمدتومیدین برای آرامبخشی رویه ای در بیماران اطفال ارزیابی نشده است.
8.5 استفاده از سالمندان آرام بخش رویه ای در مجموع 131 بیمار در مطالعات بالینی 65 سال و بالاتر بودند. در مجموع 47 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. افت فشار خون در بیماران 65 سال یا بالاتر (72%) و 75 سال یا بیشتر (74%) در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال (47%)، در موارد بالاتری رخ داد. کاهش دوز بارگیری 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه توصیه می شود و برای بیماران بالای 65 سال باید کاهش انفوزیون نگهدارنده در نظر گرفته شود.
8.6 نارسایی کبدی از آنجایی که کلیرانس دکسمدتومیدین هیدروکلراید با افزایش شدت نارسایی کبدی کاهش می یابد، کاهش دوز باید در بیماران با اختلال عملکرد کبدی در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.
بارداری
اثرات تراتوژنیک: بارداری رده C: هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد استفاده از دکسمدتومیدین هیدروکلراید در زنان باردار وجود ندارد. در یک مطالعه آزمایشگاهی جفت انسانی، انتقال جفتی دکسمدتومیدین رخ داد. در یک مطالعه بر روی موش باردار، انتقال دکسمدتومیدین از طریق جفت در هنگام تجویز زیر جلدی دکسمدتومیدین نشاندار شده با رادیواکتیو مشاهده شد. بنابراین، قرار گرفتن در معرض جنین در انسان باید مورد انتظار باشد و دکسمدتومیدین هیدروکلراید تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که مزایای بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. اثرات تراتوژنیک پس از تجویز زیر جلدی دکسمدتومیدین در طول دوره ارگانوژنز جنین (از روز 5 تا 16 بارداری) با دوزهای تا 200 میکروگرم بر کیلوگرم (نماینده دوز تقریباً برابر با حداکثر دوز توصیه شده داخل وریدی انسان بر اساس سطح بدن dexmedetid به دنبال تزریق داخل عرب) مشاهده نشد. دوره اندامزایی جنین (از روز 6 تا 18 حاملگی) با دوزهای تا 96 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً نیمی از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده بر اساس سطح پلاسما تحت مقایسه منحنی زمان). با این حال، سمیت جنینی، همانطور که با افزایش تلفات پس از لانه گزینی و کاهش توله های زنده نشان داده شد، در موش ها با دوز زیر جلدی 200 میکروگرم بر کیلوگرم مشاهده شد. دوز بدون اثر در موش‌ها 20 میکروگرم بر کیلوگرم بود (که نشان‌دهنده دوز کمتر از حداکثر دوز توصیه‌شده داخل وریدی انسان بر اساس مقایسه سطح بدن است). در یکی دیگر از مطالعات سمیت باروری، زمانی که دکسمدتومیدین به صورت زیر جلدی به موش‌های باردار با دوزهای 8 و 32 میکروگرم بر کیلوگرم (که نشان دهنده دوز کمتر از حداکثر دوز توصیه شده داخل وریدی انسان بر اساس مقایسه سطح بدن است) از روز 16 بارداری تا از شیر گرفتن، به موش‌های باردار داده شد، وزن فرزندان کمتری مشاهده شد. علاوه بر این، زمانی که فرزندان گروه mcg/kg 32 اجازه جفت گیری پیدا کردند، افزایش سمیت جنینی و جنینی و تاخیر در رشد حرکتی در فرزندان نسل دوم مشاهده شد.
مادران شیرده
مشخص نیست که آیا دکسمدتومیدین هیدروکلراید در شیر انسان دفع می شود یا خیر. دکسمدتومیدین نشاندار شده با رادیو به صورت زیر جلدی به موش های ماده شیرده در شیر دفع می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز دکسمدتومیدین هیدروکلراید به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.
مصرف در کودکان
ایمنی و اثربخشی برای آرامبخشی رویه ای در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده از دکسمدتومیدین برای آرامبخشی رویه ای در بیماران اطفال ارزیابی نشده است.
مصرف در سالمندان
آرام بخش رویه ای در مجموع 131 بیمار در مطالعات بالینی 65 سال و بالاتر بودند. در مجموع 47 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. افت فشار خون در بیماران 65 سال یا بالاتر (72%) و 75 سال یا بیشتر (74%) در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال (47%)، در موارد بالاتری رخ داد. کاهش دوز بارگیری 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مدت 10 دقیقه توصیه می شود و برای بیماران بالای 65 سال باید کاهش انفوزیون نگهدارنده در نظر گرفته شود.
توضیحات
دکسمدتومیدین هیدروکلراید تزریقی یک محلول استریل و غیر تب زا است که برای انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق سازی مناسب است. دکسمدتومیدین هیدروکلراید S-انانتیومر مدتومیدین است و از نظر شیمیایی به عنوان مونوهیدروکلرید 4-[(S)-a،2،3-تری متیل بنزیل] ایمیدازول توصیف می شود. دکسمدتومیدین هیدروکلراید دارای وزن مولکولی 236.74 و فرمول مولکولی آن C 13 H 16 N 2 است.
- هیدروکلراید و فرمول ساختاری آن این است: دکسمدتومیدین هیدروکلراید پودری سفید یا تقریباً سفید است که آزادانه در آب محلول است و pKa آن 7.1 است. ضریب تقسیم آن در اکتانول: آب در pH 7.4 2.89 است. دکسمدتومیدین هیدروکلراید به صورت محلول شفاف، بی رنگ و ایزوتونیک با pH 4.5 تا 7.0 عرضه می شود. هر میلی‌لیتر حاوی 118 میکروگرم دکسمدتومیدین هیدروکلراید معادل 100 میکروگرم (0.1 میلی‌گرم) دکسمدتومیدین و 9 میلی‌گرم کلرید سدیم در آب است و پس از رقیق‌سازی استفاده می‌شود. این محلول بدون مواد نگهدارنده است و فاقد مواد افزودنی یا تثبیت کننده های شیمیایی است. فرمول ساختاری
فارماکولوژی بالینی
12.1 مکانیسم اثر دکسمدتومیدین هیدروکلراید یک آگونیست آلفا 2 آدرنرژیک نسبتا انتخابی با خاصیت آرام بخشی است. انتخاب آلفا 2 در حیوانات به دنبال انفوزیون آهسته وریدی دوزهای کم و متوسط (10 تا 300 میکروگرم بر کیلوگرم) مشاهده می شود. هر دو فعالیت آلفا 1 و آلفا 2 به دنبال انفوزیون داخل وریدی آهسته دوزهای بالا (≥1000 میکروگرم بر کیلوگرم) یا با تزریق داخل وریدی سریع مشاهده می شود.
12.2 فارماکودینامیک در یک مطالعه بر روی داوطلبان سالم (N = 10)، سرعت تنفس و اشباع اکسیژن در محدوده طبیعی باقی ماند و هیچ شواهدی دال بر دپرسیون تنفسی زمانی که دکسمدتومیدین هیدروکلراید با انفوزیون داخل وریدی در دوزهایی در محدوده دوز توصیه شده (2/0 تا 7 میلی‌سی‌گرم در ساعت) تجویز شد، وجود نداشت.
12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز داخل وریدی، دکسمدتومیدین پارامترهای فارماکوکینتیک زیر را نشان می دهد: فاز توزیع سریع با نیمه عمر توزیع (t 1/2) تقریباً 6 دقیقه. نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) تقریباً 2 ساعت. و حجم توزیع حالت پایدار (V ss ) تقریباً 118 لیتر است. فاصله تقریباً 39 لیتر در ساعت تخمین زده می شود. میانگین وزن بدن مرتبط با این تخمین ترخیص کالا از گمرک 72 کیلوگرم بود. دکسمدتومیدین فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز 0.2 تا 0.7 mcg/kg/hr نشان می دهد که به صورت انفوزیون داخل وریدی تا 24 ساعت تجویز می شود. جدول 4 پارامترهای فارماکوکینتیک اصلی را نشان می دهد زمانی که دکسمدتومیدین هیدروکلراید (پس از دوزهای بارگیری مناسب) با نرخ انفوزیون نگهدارنده 0.17 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت (غلظت پلاسمایی هدف 0.3 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 12 و 24 ساعت (غلظت 0.30 میلی گرم تار پلاسمایی، 0.30 میلی گرم در ساعت پلاسما) تزریق شد. ng/mL) به مدت 24 ساعت و 0.7 mcg/kg/hr (غلظت پلاسمایی هدف 1.25 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 24 ساعت. جدول 4. میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک پارامتر بارگیری انفوزیون (دقیقه)/مدت زمان انفوزیون کل (ساعت) 10 دقیقه/12 ساعت 10 دقیقه/24 ساعت 10 دقیقه/24 ساعت 35 دقیقه/24 ساعت دکسمدتومیدین هدف پلاسمایی غلظت (ng/kmg) 0.3/0.17 0.3/0.17 0.6/0.33 1.25/0.7 t 1/2 *، ساعت 1.78 ± 0.3 2.22 ± 0.59 2.23 ± 0.21 2.5 ± 0.61 ± 0.3 CL 4.3 ± 4.3 ساعت، لیتر در ساعت 6.5 35.3 ± 6.8 36.5 ± 7.5 ولت ثانیه، لیتر 88.7 ± 22.9 102.4 ± 20.3 93.6 ± 17 99.6 ± 17.8 میانگین C ss #، ng/mL 0.27 ± 0.05 0.27 ± 0.05 0.67 ± 0.05 0.1 ± 0.1 m. انحراف استاندارد شبه # میانگین C ss = میانگین غلظت حالت پایدار دکسمدتومیدین هیدروکلراید. میانگین Css بر اساس نمونه گیری پس از دوز از نمونه های 2.5 تا 9 ساعت برای انفوزیون 12 ساعته و نمونه برداری پس از دوز از 2.5 تا 18 ساعت برای انفوزیون 24 ساعته محاسبه شد. دوز بارگیری برای هر یک از گروه های ذکر شده در بالا به ترتیب 0.5، 0.5، 1 و 2.2 میکروگرم بر کیلوگرم بود. پارامترهای فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین پس از دوزهای نگهدارنده دگزمدتومیدین هیدروکلراید 0.2 تا 1.4 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت برای بیش از 24 ساعت مشابه پارامترهای PK پس از دوز نگهدارنده دگزمدتومیدین هیدروکلراید برای <24 ساعت در مطالعات دیگر بود. مقادیر کلیرانس (CL)، حجم توزیع (V) و t 1/2 به ترتیب 39.4 L/hr، 152 L و 2.67 ساعت بود. توزیع حجم توزیع حالت پایدار (V ss) دکسمدتومیدین تقریباً 118 لیتر بود. اتصال پروتئین دگزمدتومیدین در پلاسمای افراد سالم مرد و زن سالم مورد بررسی قرار گرفت. متوسط اتصال به پروتئین 94٪ بود و در غلظت های مختلف پلاسمایی آزمایش شده ثابت بود. اتصال پروتئین در مردان و زنان مشابه بود. کسری از دکسمدتومیدین هیدروکلراید که به پروتئین های پلاسما متصل شده بود در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد سالم به طور قابل توجهی کاهش یافت. پتانسیل برای جابجایی پروتئین دکسمدتومیدین توسط فنتانیل، کتورولاک، تئوفیلین، دیگوکسین و لیدوکائین در شرایط آزمایشگاهی بررسی شد و تغییرات ناچیز در اتصال پروتئین پلاسما دکسمدتومیدین هیدروکلراید مشاهده شد. پتانسیل جابجایی پروتئین، فنی توئین، وارفارین، ایبوپروفن، پروپرانولول، تئوفیلین و دیگوکسین توسط دکسمدتومیدین هیدروکلراید در شرایط آزمایشگاهی مورد بررسی قرار گرفت و هیچ یک از این ترکیبات به طور قابل توجهی توسط دکسمدتومیدین هیدروکلراید جابجا نشدند. متابولیسم دکسمدتومیدین تقریباً تحت تغییر شکل کامل زیستی قرار می گیرد و دکسمدتومیدین تغییر نکرده بسیار کمی از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. تبدیل زیستی شامل گلوکورونیداسیون مستقیم و همچنین متابولیسم سیتوکروم P450 است. مسیرهای متابولیک اصلی دکسمدتومیدین عبارتند از: N-glucuronidation مستقیم به متابولیت های غیر فعال. هیدروکسیلاسیون آلیفاتیک (در درجه اول توسط CYP2A6) دکسمدتومیدین برای تولید 3-هیدروکسی-دکسمدتومیدین، گلوکورونید 3-هیدروکسی-دکسمدتومیدین و 3-کربوکسی دکسمدتومیدین. و N متیلاسیون دکسمدتومیدین برای تولید 3-هیدروکسی N-متیل-دکسمدتومیدین، 3-کربوکسی N-متیل-دکسمدتومیدین و دکسمدتومیدین-N-متیل O-گلوکورونید. دفع نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) دکسمدتومیدین تقریباً 2 ساعت است و کلیرانس تقریباً 39 لیتر در ساعت تخمین زده می شود. یک مطالعه تعادل جرم نشان داد که پس از 9 روز به طور متوسط 95٪ از رادیواکتیویته، پس از تجویز داخل وریدی دکسمدتومیدین نشاندار شده رادیواکتیو، در ادرار و 4٪ در مدفوع بازیابی شد. دکسمدتومیدین بدون تغییر در ادرار مشاهده نشد. تقریباً 85 درصد از رادیواکتیویته بازیابی شده در ادرار در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون دفع شد. تکه تکه شدن رادیواکتیویته دفع شده در ادرار نشان داد که محصولات N-glucuronidation تقریباً 34 درصد از دفع تجمعی ادرار را تشکیل می دهند. علاوه بر این، هیدروکسیلاسیون آلیفاتیک داروی اصلی برای تشکیل 3-hydroxydexmedetomidine، گلوکورونید 3-hydroxy-dexmedetomidine، و 3-carboxylic acid-dexmedetomidine با هم تقریباً 14٪ از دوز را در ادرار نشان می دهد. N-متیلاسیون دکسمدتومیدین برای تشکیل 3 هیدروکسی N-متیل دکسمدتومیدین، 3-کربوکسی N-متیل دکسمدتومیدین و N-متیل O-گلوکورونید دکسمدتومیدین تقریباً 18٪ از دوز در ادرار را تشکیل می دهد. متابولیت N-متیل خود یک جزء جزئی در گردش بود و در ادرار شناسایی نشد. تقریباً 28 درصد از متابولیت های ادراری شناسایی نشده اند. جنسیت: تفاوتی در فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین هیدروکلراید به دلیل جنسیت مشاهده نشد. سالمندان: مشخصات فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین هیدروکلراید بر اساس سن تغییر نکرد. تفاوتی در فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین هیدروکلراید در افراد جوان (18 تا 40 سال)، میانسال (41 تا 65 سال) و مسن (بیش از 65 سال) وجود نداشت. نارسایی کبدی: در افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A، B یا C)، مقادیر کلیرانس دکسمدتومیدین هیدروکلراید کمتر از افراد سالم بود. میانگین مقادیر کلیرانس برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط و شدید به ترتیب 74%، 64% و 53% از موارد مشاهده شده در افراد سالم سالم بود. میانگین کلیرانس برای داروی آزاد به ترتیب 59%، 51% و 32% موارد مشاهده شده در افراد سالم سالم بود. اگرچه دکسمدتومیدین هیدروکلراید برای اثربخشی تجویز می شود، ممکن است لازم باشد کاهش دوز در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین (Cmax، Tmax، AUC، t 1/2، CL، و Vss) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین: کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم تفاوت معنی داری نداشت. تداخلات دارویی: مطالعات آزمایشگاهی: مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم‌های کبد انسان هیچ شواهدی از تداخلات دارویی با واسطه سیتوکروم P450 که احتمالاً مرتبط بالینی باشد، نشان نداد.
مکانیسم اثر
دگزمدتومیدین هیدروکلراید یک آگونیست نسبتا انتخابی آلفا 2 آدرنرژیک با خاصیت آرام بخشی است. انتخاب آلفا 2 در حیوانات به دنبال انفوزیون آهسته وریدی دوزهای کم و متوسط (10 تا 300 میکروگرم بر کیلوگرم) مشاهده می شود. هر دو فعالیت آلفا 1 و آلفا 2 به دنبال انفوزیون داخل وریدی آهسته دوزهای بالا (≥1000 میکروگرم بر کیلوگرم) یا با تزریق داخل وریدی سریع مشاهده می شود.
فارماکودینامیک
در یک مطالعه بر روی داوطلبان سالم (N = 10)، سرعت تنفس و اشباع اکسیژن در محدوده طبیعی باقی ماند و هیچ شواهدی دال بر دپرسیون تنفسی زمانی که دکسمدتومیدین هیدروکلراید با انفوزیون داخل وریدی در دوزهایی در محدوده دوز توصیه شده (0.2 تا 0.7 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت) تجویز شد، وجود نداشت.
فارماکوکینتیک
پس از تجویز داخل وریدی، دکسمدتومیدین پارامترهای فارماکوکینتیک زیر را نشان می دهد: فاز توزیع سریع با نیمه عمر توزیع (t 1/2) تقریباً 6 دقیقه. نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) تقریباً 2 ساعت. و حجم توزیع حالت پایدار (V ss ) تقریباً 118 لیتر است. فاصله تقریباً 39 لیتر در ساعت تخمین زده می شود. میانگین وزن بدن مرتبط با این تخمین ترخیص کالا از گمرک 72 کیلوگرم بود. دکسمدتومیدین فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز 0.2 تا 0.7 mcg/kg/hr نشان می دهد که به صورت انفوزیون داخل وریدی تا 24 ساعت تجویز می شود. جدول 4 پارامترهای فارماکوکینتیک اصلی را نشان می دهد زمانی که دکسمدتومیدین هیدروکلراید (پس از دوزهای بارگیری مناسب) با نرخ انفوزیون نگهدارنده 0.17 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت (غلظت پلاسمایی هدف 0.3 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 12 و 24 ساعت (غلظت 0.30 میلی گرم تار پلاسمایی، 0.30 میلی گرم در ساعت پلاسما) تزریق شد. ng/mL) به مدت 24 ساعت و 0.7 mcg/kg/hr (غلظت پلاسمایی هدف 1.25 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 24 ساعت. جدول 4. میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک پارامتر بارگیری انفوزیون (دقیقه)/مدت زمان انفوزیون کل (ساعت) 10 دقیقه/12 ساعت 10 دقیقه/24 ساعت 10 دقیقه/24 ساعت 35 دقیقه/24 ساعت دکسمدتومیدین هدف پلاسمایی غلظت (ng/kmg) 0.3/0.17 0.3/0.17 0.6/0.33 1.25/0.7 t 1/2 *، ساعت 1.78 ± 0.3 2.22 ± 0.59 2.23 ± 0.21 2.5 ± 0.61 ± 0.3 CL 4.3 ± 4.3 ساعت، لیتر در ساعت 6.5 35.3 ± 6.8 36.5 ± 7.5 ولت ثانیه، لیتر 88.7 ± 22.9 102.4 ± 20.3 93.6 ± 17 99.6 ± 17.8 میانگین C ss #، ng/mL 0.27 ± 0.05 0.27 ± 0.05 0.67 ± 0.05 0.1 ± 0.1 m. انحراف استاندارد شبه # میانگین C ss = میانگین غلظت حالت پایدار دکسمدتومیدین هیدروکلراید. میانگین Css بر اساس نمونه گیری پس از دوز از نمونه های 2.5 تا 9 ساعت برای انفوزیون 12 ساعته و نمونه برداری پس از دوز از 2.5 تا 18 ساعت برای انفوزیون 24 ساعته محاسبه شد. دوز بارگیری برای هر یک از گروه های ذکر شده در بالا به ترتیب 0.5، 0.5، 1 و 2.2 میکروگرم بر کیلوگرم بود. پارامترهای فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین پس از دوزهای نگهدارنده دگزمدتومیدین هیدروکلراید 0.2 تا 1.4 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت برای بیش از 24 ساعت مشابه پارامترهای PK پس از دوز نگهدارنده دگزمدتومیدین هیدروکلراید برای <24 ساعت در مطالعات دیگر بود. مقادیر کلیرانس (CL)، حجم توزیع (V) و t 1/2 به ترتیب 39.4 L/hr، 152 L و 2.67 ساعت بود. توزیع حجم توزیع حالت پایدار (V ss) دکسمدتومیدین تقریباً 118 لیتر بود. اتصال پروتئین دگزمدتومیدین در پلاسمای افراد سالم مرد و زن سالم مورد بررسی قرار گرفت. متوسط اتصال به پروتئین 94٪ بود و در غلظت های مختلف پلاسمایی آزمایش شده ثابت بود. اتصال پروتئین در مردان و زنان مشابه بود. کسری از دکسمدتومیدین هیدروکلراید که به پروتئین های پلاسما متصل شده بود در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد سالم به طور قابل توجهی کاهش یافت. پتانسیل برای جابجایی پروتئین دکسمدتومیدین توسط فنتانیل، کتورولاک، تئوفیلین، دیگوکسین و لیدوکائین در شرایط آزمایشگاهی بررسی شد و تغییرات ناچیز در اتصال پروتئین پلاسما دکسمدتومیدین هیدروکلراید مشاهده شد. پتانسیل جابجایی پروتئین، فنی توئین، وارفارین، ایبوپروفن، پروپرانولول، تئوفیلین و دیگوکسین توسط دکسمدتومیدین هیدروکلراید در شرایط آزمایشگاهی مورد بررسی قرار گرفت و هیچ یک از این ترکیبات به طور قابل توجهی توسط دکسمدتومیدین هیدروکلراید جابجا نشدند. متابولیسم دکسمدتومیدین تقریباً تحت تغییر شکل کامل زیستی قرار می گیرد و دکسمدتومیدین تغییر نکرده بسیار کمی از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. تبدیل زیستی شامل گلوکورونیداسیون مستقیم و همچنین متابولیسم سیتوکروم P450 است. مسیرهای متابولیک اصلی دکسمدتومیدین عبارتند از: N-glucuronidation مستقیم به متابولیت های غیر فعال. هیدروکسیلاسیون آلیفاتیک (در درجه اول توسط CYP2A6) دکسمدتومیدین برای تولید 3-هیدروکسی-دکسمدتومیدین، گلوکورونید 3-هیدروکسی-دکسمدتومیدین و 3-کربوکسی دکسمدتومیدین. و N متیلاسیون دکسمدتومیدین برای تولید 3-هیدروکسی N-متیل-دکسمدتومیدین، 3-کربوکسی N-متیل-دکسمدتومیدین و دکسمدتومیدین-N-متیل O-گلوکورونید. دفع نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) دکسمدتومیدین تقریباً 2 ساعت است و کلیرانس تقریباً 39 لیتر در ساعت تخمین زده می شود. یک مطالعه تعادل جرم نشان داد که پس از 9 روز به طور متوسط 95٪ از رادیواکتیویته، پس از تجویز داخل وریدی دکسمدتومیدین نشاندار شده رادیواکتیو، در ادرار و 4٪ در مدفوع بازیابی شد. دکسمدتومیدین بدون تغییر در ادرار مشاهده نشد. تقریباً 85 درصد از رادیواکتیویته بازیابی شده در ادرار در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون دفع شد. تکه تکه شدن رادیواکتیویته دفع شده در ادرار نشان داد که محصولات N-glucuronidation تقریباً 34 درصد از دفع تجمعی ادرار را تشکیل می دهند. علاوه بر این، هیدروکسیلاسیون آلیفاتیک داروی اصلی برای تشکیل 3-hydroxydexmedetomidine، گلوکورونید 3-hydroxy-dexmedetomidine، و 3-carboxylic acid-dexmedetomidine با هم تقریباً 14٪ از دوز را در ادرار نشان می دهد. N-متیلاسیون دکسمدتومیدین برای تشکیل 3 هیدروکسی N-متیل دکسمدتومیدین، 3-کربوکسی N-متیل دکسمدتومیدین و N-متیل O-گلوکورونید دکسمدتومیدین تقریباً 18٪ از دوز در ادرار را تشکیل می دهد. متابولیت N-متیل خود یک جزء جزئی در گردش بود و در ادرار شناسایی نشد. تقریباً 28 درصد از متابولیت های ادراری شناسایی نشده اند. جنسیت: تفاوتی در فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین هیدروکلراید به دلیل جنسیت مشاهده نشد. سالمندان: مشخصات فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین هیدروکلراید بر اساس سن تغییر نکرد. تفاوتی در فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین هیدروکلراید در افراد جوان (18 تا 40 سال)، میانسال (41 تا 65 سال) و مسن (بیش از 65 سال) وجود نداشت. نارسایی کبدی: در افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A، B یا C)، مقادیر کلیرانس دکسمدتومیدین هیدروکلراید کمتر از افراد سالم بود. میانگین مقادیر کلیرانس برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط و شدید به ترتیب 74%، 64% و 53% از موارد مشاهده شده در افراد سالم سالم بود. میانگین کلیرانس برای داروی آزاد به ترتیب 59%، 51% و 32% موارد مشاهده شده در افراد سالم سالم بود. اگرچه دکسمدتومیدین هیدروکلراید برای اثربخشی تجویز می شود، ممکن است لازم باشد کاهش دوز در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک دکسمدتومیدین (Cmax، Tmax، AUC، t 1/2، CL، و Vss) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین: کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم تفاوت معنی داری نداشت. تداخلات دارویی: مطالعات آزمایشگاهی: مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم‌های کبد انسان هیچ شواهدی از تداخلات دارویی با واسطه سیتوکروم P450 که احتمالاً مرتبط بالینی باشد، نشان نداد.
سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری
جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی حیوانات با دکسمدتومیدین انجام نشده است. دکسمدتومیدین در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود، چه در روش جهش معکوس باکتریایی (E. coli و سالمونلا تیفی موریوم) و چه در سنجش جهش رو به جلو سلول پستانداران (لنفوم موش). دکسمدتومیدین در آزمایش انحراف کروموزوم لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی با فعال سازی متابولیک S9 موش صحرایی، اما نه بدون آن، کلاستوژنیک بود. در مقابل، دکسمدتومیدین در آزمایش انحراف کروموزوم لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی با یا بدون فعال‌سازی متابولیک S9 انسانی، کلاستوژنیک نبود. اگرچه دکسمدتومیدین در آزمایش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن در موش‌های NMRI باعث ایجاد کلاستوژنیک شد، اما هیچ مدرکی دال بر clastogenicity در موش‌های CD-1 وجود نداشت. باروری در موش های صحرایی نر یا ماده پس از تزریق زیر جلدی روزانه دکسمدتومیدین در دوزهای تا 54 میکروگرم بر کیلوگرم (کمتر از حداکثر دوز توصیه شده داخل وریدی انسان بر اساس mcg/m2) که از 10 هفته قبل از جفت گیری در نرها و 3 هفته قبل از جفت گیری در ماده ها و در طول جفت گیری انجام شد، تحت تأثیر قرار نگرفت.
اطلاعات برای بیماران
17 اطلاعات مشاوره بیمار دگزمدتومیدین هیدروکلراید برای آرامبخشی داخل وریدی کوتاه مدت اندیکاسیون دارد. دوز باید فردی باشد و به اثر بالینی مورد نظر تیتر شود. فشار خون، ضربان قلب و سطح اکسیژن هم به طور مداوم در طول انفوزیون دگزمدتومیدین هیدروکلراید و هم به صورت بالینی مناسب پس از قطع کنترل می شود. هنگامی که دکسمدتومیدین هیدروکلراید بیش از 6 ساعت انفوزیون می شود، باید به بیماران اطلاع داده شود که عصبی بودن، بی قراری و سردردهایی را که ممکن است تا 48 ساعت رخ دهد، گزارش کنند. علاوه بر این، باید به بیماران اطلاع داده شود که علائمی را که ممکن است در عرض 48 ساعت پس از تجویز دکسمدتومیدین هیدروکلراید رخ دهد، گزارش کنند، مانند: ضعف، گیجی، تعریق بیش از حد، کاهش وزن، درد شکم، میل به نمک، اسهال، یبوست، سرگیجه یا سبکی سر. سازنده: HIKMA FARMACÊUTICA (پرتغال)، S.A. Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B – Fervença – 2705-906 Terrugem SNT, PORTUGAL توزیع شده توسط: West-Ward Pharmaceuticals Eatonvised724, NJA0 PIN410-WES/4