دکسرازوکسان

دکسرازوکسان برای تزریق برای کاهش بروز و شدت کاردیومیوپاتی مرتبط با تجویز دوکسوروبیسین در زنان مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که دوز تجمعی دوکسوروبیسین 300 میلی گرم بر متر مربع دریافت کرده اند و برای حفظ کنترل تومور به درمان با دوکسوروبیسین ادامه می دهند، اندیکاسیون دارد. با شروع درمان با دوکسوروبیسین استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دکسرازوکسان برای تزریق یک عامل محافظ سلولی است که برای کاهش بروز و شدت کاردیومیوپاتی مرتبط با تجویز دوکسوروبیسین در زنان مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که دوز تجمعی دوکسوروبیسین 300 میلی‌گرم بر متر مربع دریافت کرده‌اند و برای حفظ کنترل تومور به درمان دوکسوروبیسین ادامه می‌دهند، نشان داده شده است. از دکسرازوکسان برای تزریق با شروع دوکسوروبیسین استفاده نکنید.

محتویات ویال را دوباره ساخته و قبل از مصرف رقیق کنید. (2.3) دکسرازوکسان را برای تزریق با آهسته I.V تجویز کنید. انفوزیون داخل وریدی با فشار یا قطره سریع از کیسه. (2.1، 2.3) نسبت دوز توصیه شده دکسرازوکسان برای تزریق به دوکسوروبیسین 10:1 است (به عنوان مثال، 500 میلی گرم در متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق به 50 میلی گرم در متر مربع دوکسوروبیسین). دوکسوروبیسین را قبل از تزریق دکسرازوکسان تجویز نکنید. (2.1) برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه دوز را 50 درصد کاهش دهید. ( 2.2 , 8.7 )

2.1 دوز توصیه شده دکسرازوکسان را برای تزریق با IV آهسته تجویز کنید. انفوزیون داخل وریدی با فشار یا قطره سریع از کیسه. نسبت دوز توصیه شده دکسرازوکسان برای تزریق به دوکسوروبیسین 10:1 است (به عنوان مثال، 500 میلی گرم در متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق به 50 میلی گرم در متر مربع دوکسوروبیسین). دوکسوروبیسین را قبل از تزریق دکسرازوکسان تجویز نکنید. دوکسوروبیسین را ظرف 30 دقیقه پس از اتمام تزریق دکسرازوکسان برای تزریق تجویز کنید.

2.2 تغییر دوز دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: دوز تزریقی دکسرازوکسان را در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​تا شدید کلیوی (مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه) تا 50 درصد کاهش دهید (دکسرازوکسان برای تزریق به دوکسوروبیسین کاهش یافته است. مانند 250 mg/m 2 دکسرازوکسان برای تزریق تا 50 mg/m 2 دوکسوروبیسین) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: از آنجایی که کاهش دوز دوکسوروبیسین در حضور هیپربیلی روبینمی توصیه می شود، دوز دکسرازوکسان برای تزریق را به طور متناسب (با حفظ نسبت 10:1) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش دهید.

2.3 تهیه و تجویز آماده سازی و نحوه استفاده از محلول انفوزیون: دکسرازوکسان تزریقی باید با تزریق 0.167 مولار (M/6) لاکتات سدیم، USP، بازسازی شود تا غلظت 10 میلی گرم دکسرازوکسان برای تزریق برای هر میلی لیتر لاکتات سدیم ایجاد شود. محلول آماده شده باید توسط IV آهسته داده شود. انفوزیون داخل وریدی با فشار یا قطره سریع از کیسه. پس از اتمام انفوزیون تزریقی دکسرازوکسان و قبل از گذشت زمان کلی 30 دقیقه (از شروع انفوزیون دکسرازوکسان تزریقی)، تزریق داخل وریدی دوکسوروبیسین باید انجام شود. دکسرازوکسان بازسازی شده برای تزریق، هنگامی که به کیسه تزریق خالی منتقل می شود، زمانی که در دمای اتاق کنترل شده، 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) یا در یخچال، 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود، به مدت 6 ساعت از زمان بازسازی پایدار است. محلول های استفاده نشده را دور بریزید. محلول تزریقی دکسرازوکسان بازسازی شده ممکن است با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP تا محدوده غلظت 1.3 تا 5 میلی گرم در میلی لیتر در کیسه های انفوزیون داخل وریدی رقیق شود. محلول های به دست آمده در دمای اتاق کنترل شده، 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) یا در یخچال، 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) به مدت 6 ساعت پایدار هستند. محلول های استفاده نشده را دور بریزید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول های حاوی رسوب باید دور ریخته شوند. هنگام دست زدن و تهیه محلول آماده شده احتیاط کنید. استفاده از دستکش توصیه می شود. اگر پودر یا محلول های دکسرازوکسان تزریقی با پوست یا مخاط تماس پیدا کرد، فوراً و کاملاً با آب و صابون ناحیه در معرض آن را بشویید. از روش های خاص نگهداری و دفع پیروی کنید. 1 روش مصرف: دکسرازوکسان را برای تزریق با سایر داروها مخلوط نکنید. محلول آماده شده باید توسط IV آهسته داده شود. انفوزیون داخل وریدی با فشار یا قطره سریع از کیسه. پس از اتمام انفوزیون تزریقی دکسرازوکسان و قبل از گذشت زمان کلی 30 دقیقه (از شروع انفوزیون دکسرازوکسان تزریقی)، تزریق داخل وریدی دوکسوروبیسین باید انجام شود.

دکسرازوکسان برای تزریق در ویال های 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم به صورت لیوفیلیزه های استریل و بدون پیروژن موجود است. ویال های 250 یا 500 میلی گرمی تک دوز به عنوان لیوفیلیزه های استریل و بدون پیروژن.

از دکسرازوکسان برای تزریق با رژیم های شیمی درمانی غیر آنتراسیکلین استفاده نکنید. دکسرازوکسان برای تزریق نباید با رژیم های شیمی درمانی غیر آنتراسیکلین استفاده شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب میلوکسان: دکسرازوکسان ممکن است اثرات سرکوب کننده میلوموترهای شیمی درمانی را افزایش دهد. مانیتورینگ هماتولوژیک انجام دهید. (5.1) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران زن در مورد پتانسیل باروری از خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. ( 5.5 , 8.1 )

5.1 سرکوب میلوسوکسان دکسرازوکسان ممکن است به سرکوب سلولی ناشی از عوامل شیمی درمانی اضافه کند. قبل و در طول هر دوره درمان، شمارش کامل خون را انجام دهید، و دکسرازوکسان و شیمی درمانی را فقط در صورت برآورده شدن پارامترهای هماتولوژیک کافی انجام دهید.

5.2 شیمی درمانی همزمان فقط از دکسرازوکسان در بیمارانی استفاده کنید که دوز تجمعی دوکسوروبیسین 300 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کرده اند و درمان با دوکسوروبیسین را ادامه می دهند. با شروع شیمی درمانی استفاده نکنید زیرا دکسرازوکسان ممکن است با فعالیت ضد توموری رژیم شیمی درمانی تداخل ایجاد کند. در یک کارآزمایی انجام شده در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که با فلورواوراسیل، دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید (FAC) با یا بدون دکسرازوکسان که با شروع اولین چرخه درمان با FAC خود تحت درمان قرار گرفتند، بیمارانی که به‌طور تصادفی برای دریافت دکسرازوکسان انتخاب شدند، نرخ پاسخ کمتری داشتند (48 درصد در مقایسه با بیمارانی که زمان کمتری را دریافت کردند تا 63 درصد پیشرفت مکان را دریافت کردند).

5.3 سمیت قلبی درمان با دکسرازوکسان خطر سمیت قلبی ناشی از آنتراسیکلین را به طور کامل از بین نمی برد. برای ارزیابی کسر جهشی بطن چپ (LVEF) قبل و به طور دوره‌ای در طول درمان، عملکرد قلب را کنترل کنید. به طور کلی، اگر نتایج آزمایش نشان دهنده بدتر شدن عملکرد قلبی مرتبط با دوکسوروبیسین باشد، مزیت ادامه درمان باید به دقت در برابر خطر ایجاد آسیب غیر قابل برگشت قلبی ارزیابی شود.

5.4 بدخیمی های ثانویه بدخیمی های ثانویه مانند لوسمی میلوئیدی حاد (AML) و سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) در مطالعات بیماران اطفال که دکسرازوکسان را همراه با شیمی درمانی دریافت کرده اند گزارش شده است. دکسرازوکسان برای تزریق در بیماران اطفال توصیه نمی شود. برخی از بیماران بزرگسالی که دکسرازوکسان را در ترکیب با عوامل ضد سرطان شناخته شده به عنوان سرطان زا دریافت کرده اند نیز دچار بدخیمی های ثانویه از جمله AML و MDS شده اند. رازوکسان مخلوط راسمیک است که دکسرازوکسان S(+) - انانتیومر آن است. بدخیمی های ثانویه (در درجه اول لوسمی میلوئیدی حاد) در بیمارانی که به طور مزمن با رازوکسان خوراکی درمان شده اند گزارش شده است. در این بیماران دوز تجمعی رازوکسان از 26 گرم تا 480 گرم و مدت درمان از 42 تا 319 هفته بود. یک مورد لنفوم سلول T، یک مورد لنفوم سلول B و 6 تا 8 مورد کارسینوم سلول بازال یا سلول سنگفرشی پوست نیز در بیماران تحت درمان با رازوکسان گزارش شده است. تجویز طولانی مدت رازوکسان به جوندگان با ایجاد بدخیمی ها همراه بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.5 سمیت جنین-جنین دکسرازوکسان در صورت تجویز به زنان باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. تجویز دکسرازوکسان در طول دوره ارگانوژنز منجر به سمیت مادر، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای بسیار کمتر از دوز توصیه شده بالینی شد [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از باردار شدن خودداری کنند و در طول درمان از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

هیچ تداخل دارویی شناسایی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

در مطالعات بالینی، دکسرازوکسان برای بیمارانی که داروهای شیمی درمانی برای سرطان دریافت می کردند، تجویز شد. درد هنگام تزریق در بیماران دریافت کننده دکسرازوکسان در مقابل دارونما بیشتر مشاهده شد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eugia US LLC به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های دیگر کارآزمایی‌ها مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. مشخصات واکنش نامطلوب شرح داده شده در این بخش از مطالعات تصادفی، کنترل شده با دارونما و دوسوکور در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که ترکیبی از رژیم شیمی درمانی FAC را با یا بدون دکسرازوکسان دریافت کردند، شناسایی شد. دوز دوکسوروبیسین در هر یک از این کارآزمایی‌ها 50 میلی‌گرم بر متر مربع بود. درمان هر سه هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت قلبی انجام شد. بیمارانی که در کارآزمایی‌های بالینی FAC با دکسرازوکسان دریافت کردند، لکوپنی، گرانولوسیتوپنی و ترومبوسیتوپنی شدیدتری نسبت به بیماران دریافت‌کننده FAC بدون دکسرازوکسان تجربه کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 1 زیر بروز عوارض جانبی را برای بیماران دریافت کننده FAC با دکسرازوکسان یا دارونما در مطالعات سرطان پستان فهرست می کند. تجربیات نامطلوبی که در طول دوره های 1 تا 6 رخ می دهد برای بیمارانی که دکسرازوکسان یا دارونما با FAC را با اولین دوره درمانی خود شروع می کنند (به ترتیب ستون های 1 و 3) نشان داده می شود. تجارب نامطلوبی که در دوره 7 و بعد از آن برای بیمارانی که در شش دوره اول دارونما با FAC دریافت کردند و سپس دکسرازوکسان یا دارونما با FAC دریافت کردند نیز نمایش داده می شود (به ترتیب ستون های 2 و 4). عوارض جانبی فهرست شده در جدول 1 نشان می دهد که فراوانی واکنش نامطلوب "درد هنگام تزریق" برای بازوی دکسرازوکسان در مقایسه با دارونما بیشتر بوده است. جدول 1: درصد واکنش نامطلوب (%) بیماران مبتلا به سرطان پستان با واکنش نامطلوب FAC + دکسرازوکسان FAC + دوره های دارونما 1 تا 6 N = 413 دوره ≥ 7 N = 102 دوره 1 تا 6 N = 458 دوره ≥ 7 Ncia 0997 Alope = 997 77 51 84 60 استفراغ 59 42 72 49 خستگی/بی‌حالی 61 48 58 55 بی‌اشتهایی 42 27 47 38 استوماتیت 34 26 41 28 تب 34 22 29 18 21 29 18 23 عفونت 24 7 درد روشن است تزریق 12 13 3 0 سپسیس 17 12 14 9 مسمومیت عصبی 17 10 13 5 رگه ای / اریتم 5 4 4 2 فلبیت 6 3 3 5 مری 6 3 7 4 دیسفاژی 8 0 10 همورواژی 21 5 3 1 2 کهیر 2 2 2 0 یادآوری واکنش پوستی 1 1 2 0

هیچ داده ای در مورد مصرف بیش از حد در کارآزمایی های محافظت از قلب وجود ندارد. حداکثر دوز تجویز شده در طول کارآزمایی های محافظت از قلب 1000 میلی گرم بر متر مربع هر سه هفته بود. مطالعات تطبیق با دکسرازوکسان در بیماران سرطانی تحت دیالیز انجام نشده است، اما حفظ کسر دوز قابل توجهی (> 0.4) از داروی بدون تغییر در مخزن پلاسما، حداقل تقسیم بافتی یا اتصال، و در دسترس بودن بیش از 90 درصد از سطوح داروی سیستمیک به شکل غیرمرتبط با استفاده از روش معمولی، نشان می‌دهد که می‌توان آن را حذف کرد. پادزهر شناخته شده ای برای دکسرازوکسان وجود ندارد. موارد مشکوک به مصرف بیش از حد باید با مراقبت های حمایتی خوب مدیریت شود تا زمانی که سرکوب میلوسکوپی و شرایط مربوط به آن کامل شود. مدیریت مصرف بیش از حد باید شامل درمان عفونت ها، تنظیم مایعات و حفظ نیازهای تغذیه ای باشد.

مادران شیرده: مصرف دارو یا شیردهی را قطع کنید. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری دکسرازوکسان در صورت تجویز به زنان باردار می تواند به جنین آسیب برساند. تجویز دکسرازوکسان در دوزهای بسیار کمتر از دوز توصیه شده بالینی منجر به سمیت مادری، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها شد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطرات احتمالی آن برای جنین مطلع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. داده های حیوانی دکسرازوکسان در دوزهای ≥ 2 mg/kg (1/40 دوز انسانی بر اساس mg/m 2) و سمیت جنینی و تراتوژنیسیته 8 mg/kg (تقریباً 1/10 دوز انسان بر اساس mg/m 2 در طول دوره بارداری ارگانوژن) منجر به سمیت مادری در موش‌ها شد. اثرات تراتوژنیک در موش صحرایی شامل مقعد بدون سوراخ، میکروفتالمی و آنوفتالمی بود. در فرزندان اجازه رشد تا بلوغ، باروری در موش های صحرایی نر و ماده تحت درمان در رحم در طول اندام زایی در 8 میلی گرم / کیلوگرم مختل شد. در خرگوش ها، دوزهای ≥ 5 mg/kg (تقریباً 1/10 دوز انسان بر اساس mg/m2) روزانه در طول دوره اندامزایی باعث سمیت مادری شد و دوزهای 20 mg/kg (1/2 دوز انسان بر اساس mg/m2) جنینی و تراتوژن بود. اثرات تراتوژنیک در خرگوش شامل چندین ناهنجاری اسکلتی مانند ناهنجاری های دم کوتاه، دنده و قفسه سینه و تغییرات بافت نرم از جمله نواحی خونریزی زیر جلدی، چشمی و قلبی و همچنین آژنزی کیسه صفرا و لوب میانی ریه بود.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا دکسرازوکسان یا متابولیت های آن در شیر انسان دفع می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از دکسرازوکسان، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی دکسرازوکسان در بیماران اطفال ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی دکسرازوکسان شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 زنان دارای پیشگیری از بارداری بالقوه باروری: دکسرازوکسان هنگام تجویز در دوران بارداری می تواند باعث آسیب به جنین شود. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی مواجهه بیشتر با دکسرازوکسان ممکن است در بیماران با عملکرد کلیوی به خطر بیفتد. در بیمارانی که مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه دارند، دوز دکسرازوکسان را تا 50 درصد کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر دکسرازوکسان در صورت تجویز به زنان باردار می تواند به جنین آسیب برساند. تجویز دکسرازوکسان در دوزهای بسیار کمتر از دوز توصیه شده بالینی منجر به سمیت مادری، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها شد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطرات احتمالی آن برای جنین مطلع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. داده های حیوانی دکسرازوکسان در دوزهای ≥ 2 mg/kg (1/40 دوز انسانی بر اساس mg/m 2) و سمیت جنینی و تراتوژنیسیته 8 mg/kg (تقریباً 1/10 دوز انسان بر اساس mg/m 2 در طول دوره بارداری ارگانوژن) منجر به سمیت مادری در موش‌ها شد. اثرات تراتوژنیک در موش صحرایی شامل مقعد بدون سوراخ، میکروفتالمی و آنوفتالمی بود. در فرزندان اجازه رشد تا بلوغ، باروری در موش های صحرایی نر و ماده تحت درمان در رحم در طول اندام زایی در 8 میلی گرم / کیلوگرم مختل شد. در خرگوش ها، دوزهای ≥ 5 mg/kg (تقریباً 1/10 دوز انسان بر اساس mg/m2) روزانه در طول دوره اندامزایی باعث سمیت مادری شد و دوزهای 20 mg/kg (1/2 دوز انسان بر اساس mg/m2) جنینی و تراتوژن بود. اثرات تراتوژنیک در خرگوش شامل چندین ناهنجاری اسکلتی مانند ناهنجاری های دم کوتاه، دنده و قفسه سینه و تغییرات بافت نرم از جمله نواحی خونریزی زیر جلدی، چشمی و قلبی و همچنین آژنزی کیسه صفرا و لوب میانی ریه بود.

مشخص نیست که آیا دکسرازوکسان یا متابولیت های آن در شیر انسان دفع می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از دکسرازوکسان، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی دکسرازوکسان در بیماران اطفال ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

مطالعات بالینی دکسرازوکسان شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

دکسرازوکسان برای تزریق، یک عامل محافظت کننده از قلب برای استفاده همراه با دوکسوروبیسین، یک لیوفیلیزه استریل و بدون پیروژن است که برای تجویز داخل وریدی در نظر گرفته شده است. از نظر شیمیایی، دکسرازوکسان (S)-4,4’-(1-methyl-1,2-ethanediyl)bis-2,6-piperazinedione است. فرمول ساختاری به شرح زیر است: دکسرازوکسان، یک عامل کیلیت داخل سلولی، مشتقی از EDTA است. دکسرازوکسان برای تزریق یک پودر یا کیک لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید یا صورتی کم رنگ است که در دمای 191 تا 197 درجه سانتی گراد ذوب می شود. در آب و 0.1 N HCl حل می شود، کمی در اتانول و متانول محلول است و عملاً در حلال های آلی غیرقطبی نامحلول است. pKa 2.1 است. دکسرازوکسان دارای ضریب تقسیم اکتانول/آب 0.025 است و به سرعت بالای pH 7.0 تجزیه می شود. هر ویال 250 میلی گرمی حاوی دکسرازوکسان هیدروکلراید معادل 250 میلی گرم دکسرازوکسان است. اسید هیدروکلریک، NF برای تنظیم pH اضافه می شود. هنگامی که طبق دستورالعمل با ویال 25 میلی لیتری 0.167 مولار (M/6) تزریق لاکتات سدیم، رقیق کننده USP ارائه می شود، هر میلی لیتر حاوی: 10 میلی گرم دکسرازوکسان است. PH محلول حاصل 5/3 تا 5/5 است. هر ویال 500 میلی گرمی حاوی دکسرازوکسان هیدروکلراید معادل 500 میلی گرم دکسرازوکسان است. اسید هیدروکلریک، NF برای تنظیم pH اضافه می شود. هنگامی که طبق دستورالعمل با ویال 50 میلی لیتری 0.167 مولار (M/6) تزریق لاکتات سدیم، رقیق کننده USP ارائه می شود، هر میلی لیتر حاوی: 10 میلی گرم دکسرازوکسان است. PH محلول حاصل 5/3 تا 5/5 است. dexrazoxane-str

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن دکسرازوکسان فعالیت محافظ سلولی خود را اعمال می کند به طور کامل شناخته نشده است. دکسرازوکسان یک مشتق حلقوی EDTA است که به غشای سلولی نفوذ می کند. نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دکسرازوکسان به صورت داخل سلولی به یک عامل کیلیت باز حلقه ای تبدیل می شود که با تولید رادیکال های آزاد با واسطه آهن که تا حدودی مسئول کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین است تداخل می کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در بیماران سرطانی پیشرفته با عملکرد طبیعی کلیه و کبد مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک دکسرازوکسان را می توان به اندازه کافی با یک مدل باز دو بخش با حذف مرتبه اول توصیف کرد. دکسرازوکسان به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای در محدوده دوز 60 تا 900 میلی گرم بر متر مربع با 60 میلی گرم در متر مربع دوکسوروبیسین و در دوز ثابت 500 میلی گرم بر متر مربع با دوکسوروبیسین 50 میلی گرم بر متر مربع تجویز شده است. سینتیک وضعیت دکسرازوکسان مستقل از دوز است، همانطور که با رابطه خطی بین ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما و دوزهای تجویز شده از 60 تا 900 میلی گرم بر متر مربع نشان داده شده است. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی دکسرازوکسان 36.5 میکروگرم بر میلی لیتر در 15 دقیقه پس از تجویز داخل وریدی دوز 500 میلی گرم در متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق در طی 15 تا 30 دقیقه قبل از دوز 50 میلی گرم بر متر مربع دوکسوروبیسین بود. پارامترهای مهم فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در جدول 2 خلاصه شده است: جدول 2: خلاصه میانگین (%CV a) پارامترهای فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در نسبت دوز 10:1 دکسرازوکسان: دوکسوروبیسین a ضریب تغییرات b حجم توزیع حالت پایدار دوز دوکسوروبیسین (mg/m2) دوز دکسرازوکسان (mg/m2) تعداد افراد نیمه عمر حذف (h) کلیرینس پلاسما (L/h/m 2) ترخیص کلیوی (b/mL/m2) 2 ) 50 500 10 2.5 (16) 7.88 (18) 3.35 (36) 22.4 (22) 60 600 5 2.1 (29) 6.25 (31) --- 22.0 (55) توزیع: پس از یک فاز توزیع سریع (0.2 تا 0.3 ساعت)، دکسرازوکسان در عرض 2 تا 4 ساعت به تعادل پس از توزیع می رسد. میانگین تخمینی حجم توزیع حالت پایدار دکسرازوکسان 22.4 L/m2 بعد از 500 mg/m2 دکسرازوکسان و سپس 50 mg/m2 دوکسوروبیسین است که نشان دهنده توزیع در کل آب بدن (25 L/m2) است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که دکسرازوکسان به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود. متابولیسم: مطالعات متابولیسم کیفی با دکسرازوکسان وجود داروی بدون تغییر، یک محصول برش دی اسید-دی آمید و دو محصول حلقه مونو اسید-مونوآمید را در ادرار حیوانات و انسان تایید کرده است. سطوح متابولیت در مطالعات فارماکوکینتیک اندازه گیری نشد. دفع: دفع ادرار نقش مهمی در دفع دکسرازوکسان دارد. چهل و دو درصد از دوز 500 mg/m2 دکسرازوکسان از طریق ادرار دفع شد. کلیرانس کلیوی به طور متوسط ​​3.35 L/h/m 2 بعد از 500 mg/m2 دکسرازوکسان برای تزریق و سپس 50 mg/m2 دوکسوروبیسین است. جمعیت های خاص: کودکان: فارماکوکینتیک پس از تجویز دکسرازوکسان در بیماران اطفال ارزیابی نشده است. اثر نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک دکسرازوکسان پس از یک انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای 150 میلی گرم بر متر مربع دکسرازوکسان ارزیابی شد. کلیرانس دکسرازوکسان در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی کاهش یافت. در مقایسه با گروه کنترل، میانگین مقدار AUC 0-inf در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​(CL CR 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) تا شدید (CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه) 2 برابر بیشتر بود. مدل‌سازی نشان داد که اگر دوز در افراد با مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی‌لیتر در دقیقه در مقایسه با افراد کنترل (CL CR > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) تا 50 درصد کاهش یابد، می‌توان به نوردهی معادل (AUC-inf) دست یافت. تاثیر نارسایی کبدی: تجویز دکسرازوکسان زیر در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است. دوز دکسرازوکسان به دوز دوکسوروبیسین بستگی دارد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تداخلات دارویی: در یک مطالعه متقاطع در بیماران سرطانی، تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک دوکسوروبیسین (50 میلی گرم بر متر مربع) و متابولیت غالب آن، دوکسوروبیسینول، در حضور دکسرازوکسان (500 میلی گرم بر متر مربع) مشاهده نشد.

مکانیسمی که توسط آن دکسرازوکسان فعالیت محافظت سلولی خود را اعمال می کند به طور کامل شناخته نشده است. دکسرازوکسان یک مشتق حلقوی EDTA است که به غشای سلولی نفوذ می کند. نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دکسرازوکسان به صورت داخل سلولی به یک عامل کیلیت باز حلقه ای تبدیل می شود که با تولید رادیکال های آزاد با واسطه آهن که تا حدودی مسئول کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین است تداخل می کند.

فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در بیماران سرطانی پیشرفته با عملکرد طبیعی کلیه و کبد مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک دکسرازوکسان را می توان به اندازه کافی با یک مدل باز دو بخش با حذف مرتبه اول توصیف کرد. دکسرازوکسان به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای در محدوده دوز 60 تا 900 میلی گرم بر متر مربع با 60 میلی گرم در متر مربع دوکسوروبیسین و در دوز ثابت 500 میلی گرم بر متر مربع با دوکسوروبیسین 50 میلی گرم بر متر مربع تجویز شده است. سینتیک وضعیت دکسرازوکسان مستقل از دوز است، همانطور که با رابطه خطی بین ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما و دوزهای تجویز شده از 60 تا 900 میلی گرم بر متر مربع نشان داده شده است. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی دکسرازوکسان 36.5 میکروگرم بر میلی لیتر در 15 دقیقه پس از تجویز داخل وریدی دوز 500 میلی گرم در متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق در طی 15 تا 30 دقیقه قبل از دوز 50 میلی گرم بر متر مربع دوکسوروبیسین بود. پارامترهای مهم فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در جدول 2 خلاصه شده است: جدول 2: خلاصه میانگین (%CV a) پارامترهای فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در نسبت دوز 10:1 دکسرازوکسان: دوکسوروبیسین a ضریب تغییرات b حجم توزیع حالت پایدار دوز دوکسوروبیسین (mg/m2) دوز دکسرازوکسان (mg/m2) تعداد افراد نیمه عمر حذف (h) کلیرینس پلاسما (L/h/m 2) ترخیص کلیوی (b/mL/m2) 2 ) 50 500 10 2.5 (16) 7.88 (18) 3.35 (36) 22.4 (22) 60 600 5 2.1 (29) 6.25 (31) --- 22.0 (55) توزیع: پس از یک فاز توزیع سریع (0.2 تا 0.3 ساعت)، دکسرازوکسان در عرض 2 تا 4 ساعت به تعادل پس از توزیع می رسد. میانگین تخمینی حجم توزیع حالت پایدار دکسرازوکسان 22.4 L/m2 بعد از 500 mg/m2 دکسرازوکسان و سپس 50 mg/m2 دوکسوروبیسین است که نشان دهنده توزیع در کل آب بدن (25 L/m2) است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که دکسرازوکسان به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود. متابولیسم: مطالعات متابولیسم کیفی با دکسرازوکسان وجود داروی بدون تغییر، یک محصول برش دی اسید-دی آمید و دو محصول حلقه مونو اسید-مونوآمید را در ادرار حیوانات و انسان تایید کرده است. سطوح متابولیت در مطالعات فارماکوکینتیک اندازه گیری نشد. دفع: دفع ادرار نقش مهمی در دفع دکسرازوکسان دارد. چهل و دو درصد از دوز 500 mg/m2 دکسرازوکسان از طریق ادرار دفع شد. کلیرانس کلیوی به طور متوسط ​​3.35 L/h/m 2 بعد از 500 mg/m2 دکسرازوکسان برای تزریق و سپس 50 mg/m2 دوکسوروبیسین است. جمعیت های خاص: کودکان: فارماکوکینتیک پس از تجویز دکسرازوکسان در بیماران اطفال ارزیابی نشده است. اثر نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک دکسرازوکسان پس از یک انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای 150 میلی گرم بر متر مربع دکسرازوکسان ارزیابی شد. کلیرانس دکسرازوکسان در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی کاهش یافت. در مقایسه با گروه کنترل، میانگین مقدار AUC 0-inf در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​(CL CR 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) تا شدید (CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه) 2 برابر بیشتر بود. مدل‌سازی نشان داد که اگر دوز در افراد با مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی‌لیتر در دقیقه در مقایسه با افراد کنترل (CL CR > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) تا 50 درصد کاهش یابد، می‌توان به نوردهی معادل (AUC-inf) دست یافت. تاثیر نارسایی کبدی: تجویز دکسرازوکسان زیر در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است. دوز دکسرازوکسان به دوز دوکسوروبیسین بستگی دارد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تداخلات دارویی: در یک مطالعه متقاطع در بیماران سرطانی، تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک دوکسوروبیسین (50 میلی گرم بر متر مربع) و متابولیت غالب آن، دوکسوروبیسینول، در حضور دکسرازوکسان (500 میلی گرم بر متر مربع) مشاهده نشد.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی طولانی مدت با دکسرازوکسان در حیوانات انجام نشده است. با این وجود، مطالعه‌ای توسط موسسه ملی سرطان گزارش داده است که دوز طولانی‌مدت با رازوکسان (مخلوط راسمیک دکسرازوکسان، ICRF-187، و انانتیومر آن ICRF-186) با ایجاد بدخیمی‌ها در موش‌ها و احتمالاً در موش‌ها مرتبط است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. دکسرازوکسان در آزمایش جهش معکوس باکتریایی (ایمز) جهش زا نبود، اما مشخص شد که برای لنفوسیت های انسانی در شرایط آزمایشگاهی و گلبول های قرمز مغز استخوان موش در داخل بدن (آزمایش میکرونوکلئوس) کلاستوژنیک است. دکسرازوکسان بر اساس اثرات در مطالعات سم شناسی با دوز مکرر این پتانسیل را دارد که باروری را در بیماران مرد مختل کند. آتروفی بیضه با تجویز دکسرازوکسان در دوزهای کم 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته به مدت 6 هفته در موش ها (1/3 دوز انسان بر اساس mg/m 2) و کمتر از mg/kg 20 در هفته به مدت 13 هفته در سگ ها (تقریباً برابر با دوز انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار 17.1 سرکوب میلودرمان با دکسرازوکسان با لکوپنی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی همراه است. نظارت هماتولوژیک را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

17.2 مشاوره مسمومیت جنینی با بیماران در برنامه ریزی و پیشگیری از بارداری. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که دکسرازوکسان می تواند به جنین آسیب برساند و در طول درمان از روش های پیشگیری از بارداری بسیار مؤثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.6) مراجعه کنید. توزیع شده توسط: Eugia US LLC 279 Princeton-Hightstown Rd. E. Windsor, NJ 08520 سازنده: Gland Pharma Limited D.P. Pally، Dundigal Post Hyderabad-500 043، هند