دکسرازوکسان برای تزریق

دکسرازوکسان برای تزریق برای کاهش بروز و شدت کاردیومیوپاتی مرتبط با تجویز دوکسوروبیسین در زنان مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که دوز تجمعی دوکسوروبیسین 300 میلی گرم بر متر مربع دریافت کرده اند و برای حفظ کنترل تومور به درمان با دوکسوروبیسین ادامه می دهند، اندیکاسیون دارد. با شروع درمان با دوکسوروبیسین استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دکسرازوکسان برای تزریق یک عامل محافظ سلولی است که برای کاهش بروز و شدت کاردیومیوپاتی مرتبط با تجویز دوکسوروبیسین در زنان مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که دوز تجمعی دوکسوروبیسین 300 میلی‌گرم بر متر مربع دریافت کرده‌اند و برای حفظ کنترل تومور به درمان دوکسوروبیسین ادامه می‌دهند، نشان داده شده است. از دکسرازوکسان برای تزریق با شروع دوکسوروبیسین استفاده نکنید. (1)

• محتویات ویال را دوباره ساخته و قبل از مصرف رقیق کنید. (2.3)
• دکسرازوکسان را برای تزریق از طریق انفوزیون داخل وریدی در مدت 15 دقیقه تجویز کنید.
• از طریق فشار داخل وریدی تجویز نکنید. (2.1، 2.3)
• نسبت دوز توصیه شده دکسرازوکسان برای تزریق به دوکسوروبیسین 10:1 است (به عنوان مثال، 500 میلی گرم در متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق به 50 میلی گرم در متر مربع دوکسوروبیسین). دوکسوروبیسین را قبل از تزریق دکسرازوکسان تجویز نکنید. (2.1)
• برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه دوز را تا 50 درصد کاهش دهید. (2.2، 8.6)

2.1 دوز توصیه شده دکسرازوکسان را برای تزریق از طریق انفوزیون داخل وریدی در مدت 15 دقیقه تجویز کنید. از طریق فشار داخل وریدی تجویز نکنید. نسبت دوز توصیه شده دکسرازوکسان برای تزریق به دوکسوروبیسین 10:1 است (به عنوان مثال، 500 میلی گرم در متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق به 50 میلی گرم در متر مربع دوکسوروبیسین). دوکسوروبیسین را قبل از تزریق دکسرازوکسان تجویز نکنید. دوکسوروبیسین را ظرف 30 دقیقه پس از اتمام تزریق دکسرازوکسان برای تزریق تجویز کنید.

2.2 تغییرات دوز دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز تزریقی دکسرازوکسان را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه) تا 50 درصد کاهش دهید (دکسرازوکسان تزریقی به دوکسوروبیسین کاهش یافته است به نسبت 5:1 مانند 250 میلی گرم در متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق تا 50 میلی گرم در متر مربع دوکسوروبیسین) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از آنجایی که کاهش دوز دوکسوروبیسین در حضور هیپربیلی روبینمی توصیه می شود، دوز دکسرازوکسان برای تزریق را به طور متناسب (با حفظ نسبت 10:1) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش دهید.

2.3 آماده سازی و تجویز آماده سازی و استفاده از محلول تزریق دکسرازوکسان برای تزریق را با آب استریل برای تزریق، USP بازسازی کنید. با 25 میلی‌لیتر برای یک ویال دکسرازوکسان تزریقی 250 میلی‌گرم و 50 میلی‌لیتر برای یک ویال دکسرازوکسان تزریقی 500 میلی‌گرم، غلظت 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر را به دست آورید. محلول بازسازي شده را با Lactated Ringer's Injection، USP به غلظت 1.3 تا 3.0 mg/ml در كيسه هاي انفوزيون وريدي براي انفوزيون داخل وريدي رقيق كنيد. پس از بازسازی با آب تزریقی استریل، USP، دکسرازوکسان تزریقی به مدت 30 دقیقه در دمای اتاق یا در صورت نیاز به نگهداری، تا 3 ساعت از زمان بازسازی زمانی که در یخچال نگهداری می شود، در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) پایدار است. pH محلول حاصل 1.0 تا 3.0 است. محلول های استفاده نشده را دور بریزید. محلول های انفوزیون رقیق شده به مدت یک ساعت در دمای اتاق یا در صورت نیاز به نگهداری تا 4 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری می شوند. محلول های تزریق دارای pH 3.5 تا 5.5 هستند. محلول های استفاده نشده را دور بریزید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول های حاوی رسوب باید دور ریخته شوند. هنگام دست زدن به محلول و تهیه محلول آماده شده احتیاط کنید. استفاده از دستکش توصیه می شود. اگر پودر یا محلول های دکسرازوکسان تزریقی با پوست یا مخاط تماس پیدا کرد، محل در معرض آن را فورا و به طور کامل با آب و صابون بشویید. از روش های خاص نگهداری و دفع پیروی کنید 1 . نحوه مصرف دکسرازوکسان را برای تزریق با سایر داروها مخلوط نکنید. محلول رقیق نهایی دکسرازوکسان را برای تزریق به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 15 دقیقه قبل از تجویز دوکسوروبیسین تجویز کنید. از طریق فشار داخل وریدی تجویز نکنید. دوکسوروبیسین را ظرف 30 دقیقه پس از اتمام تزریق دکسرازوکسان برای تزریق تجویز کنید.

دکسرازوکسان برای تزریق در ویال های 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم با دوز تک دوز به صورت لیوفیلیزه استریل و بدون پیروژن موجود است. ویال های 250 یا 500 میلی گرمی تک دوز به صورت لیوفیلیزه استریل و بدون پیروژن. (3)

از دکسرازوکسان برای تزریق با رژیم های شیمی درمانی غیر آنتراسیکلین استفاده نکنید. دکسرازوکسان برای تزریق نباید با رژیم های شیمی درمانی غیر آنتراسیکلین استفاده شود. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سرکوب عضلانی: دکسرازوکسان تزریقی ممکن است اثرات سرکوب کننده میلوسکوپی عوامل شیمی درمانی را افزایش دهد. مانیتورینگ هماتولوژیک انجام دهید. (5.1)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.5، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب میلوکسان تزریقی دکسرازوکسان ممکن است به سرکوب سلولی ناشی از عوامل شیمی درمانی اضافه کند. قبل و در طول هر دوره درمان، شمارش کامل خون را انجام دهید، و دکسرازوکسان را برای تزریق و شیمی‌درمانی فقط در صورت برآورده شدن پارامترهای خونی کافی تجویز کنید.

5.2 شیمی درمانی همزمان فقط از دکسرازوکسان برای تزریق در بیمارانی استفاده کنید که دوز تجمعی دوکسوروبیسین 300 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کرده اند و درمان با دوکسوروبیسین را ادامه می دهند. با شروع شیمی درمانی استفاده نکنید زیرا دکسرازوکسان برای تزریق ممکن است با فعالیت ضد توموری رژیم شیمی درمانی تداخل ایجاد کند. در یک کارآزمایی که در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که با فلورواوراسیل، دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید (FAC) با یا بدون دکسرازوکسان برای تزریق درمان شده بودند، که با شروع اولین چرخه درمان با FAC انجام شد، بیمارانی که به طور تصادفی برای تزریق دکسرازوکسان دریافت کردند، نرخ پاسخ کمتری داشتند (48 درصد). 63 درصد و زمان کمتری برای پیشرفت نسبت به بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت دارونما انتخاب شدند.

5.3 سمیت قلبی درمان با دکسرازوکسان برای تزریق، خطر سمیت قلبی ناشی از آنتراسیکلین را به طور کامل از بین نمی برد. برای ارزیابی کسر جهشی بطن چپ (LVEF) قبل و به طور دوره‌ای در طول درمان، عملکرد قلب را کنترل کنید. به طور کلی، اگر نتایج آزمایش نشان دهنده بدتر شدن عملکرد قلبی مرتبط با دوکسوروبیسین باشد، مزیت ادامه درمان باید به دقت در برابر خطر ایجاد آسیب غیر قابل برگشت قلبی ارزیابی شود.

5.4 بدخیمی های ثانویه بدخیمی های ثانویه مانند لوسمی میلوئید حاد (AML) و سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) در مطالعات بیماران اطفال که دکسرازوکسان را برای تزریق در ترکیب با شیمی درمانی دریافت کرده اند گزارش شده است. دکسرازوکسان برای تزریق در بیماران اطفال توصیه نمی شود. برخی از بیماران بزرگسالی که دکسرازوکسان را برای تزریق در ترکیب با عوامل ضد سرطانی شناخته شده به عنوان سرطان زا دریافت کرده اند نیز دچار بدخیمی های ثانویه از جمله AML و MDS شده اند. رازوکسان مخلوط راسمیک است که دکسرازوکسان S(+) - انانتیومر آن است. بدخیمی های ثانویه (در درجه اول لوسمی میلوئیدی حاد) در بیمارانی که به طور مزمن با رازوکسان خوراکی درمان شده اند گزارش شده است. در این بیماران دوز تجمعی رازوکسان از 26 تا 480 گرم و مدت درمان از 42 تا 319 هفته بود. یک مورد لنفوم سلول T، یک مورد لنفوم سلول B و 6 تا 8 مورد کارسینوم سلول بازال یا سلول سنگفرشی پوست نیز در بیماران تحت درمان با رازوکسان گزارش شده است. تجویز طولانی مدت رازوکسان به جوندگان با ایجاد بدخیمی ها همراه بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.5 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، دکسرازوکسان تزریقی می تواند در هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب به جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز دکسرازوکسان در طول دوره اندام زایی منجر به سمیت مادری و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای بسیار کمتر از دوز توصیه شده بالینی شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دکسرازوکسان برای تزریق و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دکسرازوکسان برای تزریق و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

هیچ تداخل دارویی شناسایی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

در مطالعات بالینی، دکسرازوکسان برای تزریق به بیمارانی که داروهای شیمی درمانی برای سرطان دریافت می کردند، تجویز شد. درد هنگام تزریق در بیماران دریافت کننده دکسرازوکسان برای تزریق در مقایسه با دارونما بیشتر مشاهده شد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gland Pharma با شماره 866-770-7144 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های دیگر کارآزمایی‌ها مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. مشخصات واکنش نامطلوب شرح داده شده در این بخش از مطالعات تصادفی، کنترل شده با دارونما و دوسوکور در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که ترکیبی از رژیم شیمی درمانی FAC را با یا بدون دکسرازوکسان برای تزریق دریافت کردند، شناسایی شد. دوز دوکسوروبیسین در هر یک از این کارآزمایی‌ها 50 میلی‌گرم بر متر مربع بود. درمان هر سه هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت قلبی انجام شد. بیماران در کارآزمایی‌های بالینی که FAC را با دکسرازوکسان برای تزریق دریافت کردند، نسبت به بیمارانی که FAC بدون دکسرازوکسان برای تزریق دریافت کردند، لکوپنی، گرانولوسیتوپنی و ترومبوسیتوپنی شدیدتری را تجربه کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 1 زیر بروز عوارض جانبی را برای بیمارانی که FAC با دکسرازوکسان تزریقی یا دارونما در مطالعات سرطان پستان دریافت می‌کنند، فهرست می‌کند. تجربیات نامطلوبی که در طول دوره های 1 تا 6 رخ می دهد برای بیمارانی که دکسرازوکسان برای تزریق یا دارونما با FAC دریافت می کنند که از اولین دوره درمانی آنها شروع می شود (به ترتیب ستون های 1 و 3) نشان داده می شود. تجارب نامطلوب در دوره 7 و بعد از آن برای بیمارانی که در شش دوره اول دارونما با FAC دریافت کردند و سپس دکسرازوکسان برای تزریق یا دارونما با FAC دریافت کردند نیز نمایش داده می شود (به ترتیب ستون های 2 و 4). واکنش‌های نامطلوب ذکر شده در جدول 1 نشان می‌دهد که فراوانی واکنش نامطلوب «درد هنگام تزریق» برای دکسرازوکسان تزریقی در مقایسه با دارونما بیشتر بوده است. جدول 1 درصد واکنش نامطلوب (%) بیماران مبتلا به سرطان پستان با واکنش نامطلوب FAC + دکسرازوکسان برای تزریق FAC + دوره های دارونما 1-6 N = 413 دوره ≥ 7 N = 102 دوره 1-6 N = 458 دوره ≥907 N = 907 N 98 تهوع 77 51 84 60 استفراغ 59 42 72 49 خستگی/ ضعف 61 48 58 55 بی اشتهایی 42 27 47 38 استوماتیت 34 26 41 28 تب 34 22 29 29 18 18 21 14 24 7 درد هنگام تزریق 12 13 3 0 سپسیس 17 12 14 9 مسمومیت عصبی 17 10 13 5 رگه ای / اریتم 5 4 4 2 فلبیت 6 3 3 5 ازوفاژیت 6 3 7 0 4 هفاژی 25 دیس 2 1 برون ریزی 1 3 1 2 کهیر 2 2 2 0 واکنش پوستی 1 1 2 0 را به یاد بیاورید

هیچ داده ای در مورد مصرف بیش از حد در کارآزمایی های محافظت از قلب وجود ندارد. حداکثر دوز تجویز شده در طول آزمایشات محافظت از قلب 1000 میلی گرم بر متر مربع هر سه هفته بود. مطالعات آماده سازی دکسرازوکسان برای تزریق در بیماران سرطانی تحت دیالیز انجام نشده است، اما حفظ کسر دوز قابل توجهی (> 0.4) از دارو بدون تغییر در حوضچه پلاسما، حداقل پارتیشن بندی بافتی یا اتصال، و در دسترس بودن بیش از 90 درصد از سطوح داروی سیستمیک در هر فرم معمولی می تواند با استفاده از هر فرم غیر متصل حذف شود، نشان می دهد که می توان آن را حذف کرد. همودیالیز پادزهر شناخته شده ای برای دکسرازوکسان وجود ندارد. موارد مشکوک به مصرف بیش از حد باید با مراقبت های حمایتی خوب مدیریت شود تا زمانی که سرکوب میلوسکوپی و شرایط مربوط به آن کامل شود. مدیریت مصرف بیش از حد باید شامل درمان عفونت ها، تنظیم مایعات و حفظ نیازهای تغذیه ای باشد.

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، دکسرازوکسان تزریقی می‌تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. داده های انسانی موجود با دکسرازوکسان برای استفاده تزریقی در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز دکسرازوکسان در دوزهای بسیار کمتر از دوز توصیه شده بالینی منجر به سمیت و تراتوژنیسیته مادری در موش‌ها و خرگوش‌ها شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی دکسرازوکسان منجر به سمیت مادری در موش‌های صحرایی در دوزهای ≥2 mg/kg (1/40 دوز انسانی بر اساس mg/m2) و سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در mg/kg 8 (تقریباً 1/10 دوز انسانی بر اساس mg/m 2 در طول دوره‌های حاملگی به ارگان‌ها) شد. اثرات تراتوژنیک در موش صحرایی شامل مقعد بدون سوراخ، میکروفتالمی و آنوفتالمی بود. در فرزندان اجازه رشد تا بلوغ، باروری در موش های صحرایی نر و ماده تحت درمان در رحم در طول اندام زایی در 8 میلی گرم / کیلوگرم مختل شد. در خرگوش ها، دوزهای ≥5 mg/kg (تقریباً 1/10 دوز انسان بر اساس mg/m 2) روزانه در طول دوره اندامزایی باعث سمیت مادری شد و دوزهای 20 mg/kg (1/2 دوز انسان بر اساس mg/m 2) جنینی و تراتوژن بود. اثرات تراتوژنیک در خرگوش شامل چندین ناهنجاری اسکلتی مانند ناهنجاری های دم کوتاه، دنده و قفسه سینه و تغییرات بافت نرم از جمله نواحی خونریزی زیر جلدی، چشمی و قلبی و همچنین آژنزی کیسه صفرا و لوب میانی ریه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود دکسرازوکسان یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به زنان توصیه کنید در طول درمان تزریقی دکسرازوکسان و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری دکسرازوکسان برای تزریق می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع درمان با دکسرازوکسان برای تزریق، وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دکسرازوکسان برای تزریق و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دکسرازوکسان برای تزریق و تا 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، دکسرازوکسان برای تزریق ممکن است باروری مردان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی دکسرازوکسان در بیماران اطفال ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی دکسرازوکسان برای تزریق تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی مواجهه بیشتر با دکسرازوکسان ممکن است در بیماران با عملکرد کلیوی به خطر بیفتد. در بیمارانی که مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه دارند، دوز دکسرازوکسان تزریقی را تا 50 درصد کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، دکسرازوکسان تزریقی می‌تواند باعث آسیب جنینی در زنان باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. داده های انسانی موجود با دکسرازوکسان برای استفاده تزریقی در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز دکسرازوکسان در دوزهای بسیار کمتر از دوز توصیه شده بالینی منجر به سمیت و تراتوژنیسیته مادری در موش‌ها و خرگوش‌ها شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی دکسرازوکسان منجر به سمیت مادری در موش‌های صحرایی در دوزهای ≥2 mg/kg (1/40 دوز انسانی بر اساس mg/m2) و سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در mg/kg 8 (تقریباً 1/10 دوز انسانی بر اساس mg/m 2 در طول دوره‌های حاملگی به ارگان‌ها) شد. اثرات تراتوژنیک در موش صحرایی شامل مقعد بدون سوراخ، میکروفتالمی و آنوفتالمی بود. در فرزندان اجازه رشد تا بلوغ، باروری در موش های صحرایی نر و ماده تحت درمان در رحم در طول اندام زایی در 8 میلی گرم / کیلوگرم مختل شد. در خرگوش ها، دوزهای ≥5 mg/kg (تقریباً 1/10 دوز انسان بر اساس mg/m 2) روزانه در طول دوره اندامزایی باعث سمیت مادری شد و دوزهای 20 mg/kg (1/2 دوز انسان بر اساس mg/m 2) جنینی و تراتوژن بود. اثرات تراتوژنیک در خرگوش شامل چندین ناهنجاری اسکلتی مانند ناهنجاری های دم کوتاه، دنده و قفسه سینه و تغییرات بافت نرم از جمله نواحی خونریزی زیر جلدی، چشمی و قلبی و همچنین آژنزی کیسه صفرا و لوب میانی ریه بود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری دکسرازوکسان برای تزریق می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع درمان با دکسرازوکسان برای تزریق، وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دکسرازوکسان برای تزریق و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دکسرازوکسان برای تزریق و تا 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، دکسرازوکسان برای تزریق ممکن است باروری مردان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

ایمنی و اثربخشی دکسرازوکسان در بیماران اطفال ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

مطالعات بالینی دکسرازوکسان برای تزریق، شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

دکسرازوکسان برای تزریق، یک عامل محافظت کننده از قلب برای استفاده همراه با دوکسوروبیسین، یک لیوفیلیزه استریل و بدون پیروژن است که برای تجویز داخل وریدی در نظر گرفته شده است. از نظر شیمیایی، دکسرازوکسان (S)-4،4'-(1-متیل-1،2-اتاندییل)بیس-2،6-پیپرازیندیون است. فرمول ساختاری به شرح زیر است: C 11 H 16 N 4 O 4 M.W 268.28 دکسرازوکسان، یک عامل کیلیت داخل سلولی، مشتق شده از EDTA است. دکسرازوکسان پودری به رنگ سفید تا زرد روشن است که در دمای 191 تا 197 درجه سانتیگراد ذوب می شود. در آب و 0.1 N HCl حل می شود، کمی در اتانول و متانول محلول است و عملاً در حلال های آلی غیرقطبی نامحلول است. pKa 2.1 است. دکسرازوکسان دارای ضریب تقسیم اکتانول/آب 0.025 است و به سرعت بالای pH 7.0 تجزیه می شود. هر ویال 250 میلی گرمی حاوی دکسرازوکسان هیدروکلراید معادل 250 میلی گرم دکسرازوکسان است. اسید هیدروکلریک، NF برای تنظیم pH اضافه می شود. هنگامی که طبق دستورالعمل با 25 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP بازسازی می شود، هر میلی لیتر حاوی: 10 میلی گرم دکسرازوکسان است. pH محلول حاصل 1.0 تا 3.0 است. هر ویال 500 میلی گرمی حاوی دکسرازوکسان هیدروکلراید معادل 500 میلی گرم دکسرازوکسان است. اسید هیدروکلریک، NF برای تنظیم pH اضافه می شود. هنگامی که طبق دستورالعمل با 50 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP بازسازی می شود، هر میلی لیتر حاوی: 10 میلی گرم دکسرازوکسان است. pH محلول حاصل 1.0 تا 3.0 است. محلول های تزریقی دکسرازوکسان بازسازی شده تهیه شده از آب استریل برای تزریق، USP، برای رقیق شدن بیشتر با Lactated Ringer's Injection، USP، برای انفوزیون سریع قطره ای داخل وریدی در نظر گرفته شده است. از طریق فشار داخل وریدی تجویز نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. dexrazoxane-spl-structure

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن دکسرازوکسان برای تزریق فعالیت محافظت سلولی خود را اعمال می کند به طور کامل شناخته نشده است. دکسرازوکسان یک مشتق حلقوی EDTA است که به غشای سلولی نفوذ می کند. نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دکسرازوکسان به صورت داخل سلولی به یک عامل کیلیت باز حلقه ای تبدیل می شود که با تولید رادیکال های آزاد با واسطه آهن که تا حدودی مسئول کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین است تداخل می کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در بیماران سرطانی پیشرفته با عملکرد طبیعی کلیه و کبد مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک دکسرازوکسان را می توان به اندازه کافی با یک مدل باز دو محفظه با حذف مرتبه اول توصیف کرد. دکسرازوکسان به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای در محدوده دوز 60 تا 900 میلی گرم بر متر مربع با 60 میلی گرم در متر مربع دوکسوروبیسین و در دوز ثابت 500 میلی گرم بر متر مربع با دوکسوروبیسین 50 میلی گرم بر متر مربع تجویز شده است. سینتیک وضعیت دکسرازوکسان مستقل از دوز است، همانطور که با رابطه خطی بین ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما و دوزهای تجویز شده از 60 تا 900 میلی گرم بر متر مربع نشان داده شده است. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی دکسرازوکسان 36.5 میکروگرم بر میلی لیتر در 15 دقیقه پس از تجویز داخل وریدی دوز 500 میلی گرم در متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق در طی 15 تا 30 دقیقه قبل از دوز 50 میلی گرم بر متر مربع دوکسوروبیسین بود. پارامترهای مهم فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در جدول 2 خلاصه شده است: جدول 2: خلاصه میانگین (%CV a) پارامترهای فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در نسبت دوز 10:1 دکسرازوکسان برای تزریق:دوکسوروبیسین دوز دوکسوروبیسین (mg/m 2) دکسرازوکسان نیمه عمر حذف آزمودنی ها (h) پاکسازی پلاسما (L/h/m 2 ) کلیرینس کلیوی (L/h/m 2) b حجم توزیع (L/m 2) 50 60 500 600 10 5 2.5 (16) (16) 2.1 (2.8) 2.1 (81.2) 3.35 (36) ------- 22.4 (22) 22.0 (55) a ضریب تغییرات b حجم توزیع حالت پایدار توزیع پس از یک فاز توزیع سریع (0.2 تا 0.3 ساعت)، دکسرازوکسان در عرض دو تا چهار ساعت به تعادل پس از توزیع می رسد. میانگین تخمینی حجم توزیع حالت پایدار دکسرازوکسان 22.4 L/m 2 بعد از 500 mg/m 2 دکسرازوکسان برای تزریق و سپس 50 mg/m 2 دوکسوروبیسین است که نشان دهنده توزیع در کل آب بدن (25 L/m 2 ) است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که دکسرازوکسان به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود. متابولیسم مطالعات متابولیسم کیفی با دکسرازوکسان وجود داروی بدون تغییر، یک محصول برش دی‌اسید-دی آمید و دو محصول حلقه مونو اسید-مونوآمید را در ادرار حیوانات و انسان تایید کرده‌اند. سطوح متابولیت در مطالعات فارماکوکینتیک اندازه گیری نشد. دفع دفع ادرار نقش مهمی در دفع دکسرازوکسان دارد. چهل و دو درصد از دوز 500 mg/m2 دکسرازوکسان برای تزریق از طریق ادرار دفع شد. کلیرانس کلیوی به طور متوسط ​​3.35 L/h/m 2 بعد از 500 mg/m2 دکسرازوکسان برای تزریق و سپس 50 mg/m2 دوکسوروبیسین است. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک کودکان پس از تزریق دکسرازوکسان در بیماران اطفال ارزیابی نشده است. اثر نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک دکسرازوکسان پس از یک انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای 150 میلی گرم بر متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق ارزیابی شد. کلیرانس دکسرازوکسان در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی کاهش یافت. در مقایسه با گروه کنترل، میانگین مقدار AUC 0-inf در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​(CL CR 30-50 میلی لیتر در دقیقه) تا شدید (CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه) دو برابر بیشتر بود. مدل‌سازی نشان داد که در صورت کاهش 50 درصدی دوز در افراد با مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی‌لیتر در دقیقه در مقایسه با افراد کنترل (CL CR > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) می‌توان به نوردهی معادل (AUC 0-inf) دست یافت. اثر نارسایی کبدی فارماکوکینتیک پس از تزریق دکسرازوکسان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است. دوز دکسرازوکسان برای تزریق به دوز دوکسوروبیسین بستگی دارد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تداخلات دارویی هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک دوکسوروبیسین (50 میلی گرم بر متر مربع) و متابولیت غالب آن، دوکسوروبیسینول، در حضور دکسرازوکسان (500 میلی گرم بر متر مربع) در یک مطالعه متقاطع در بیماران سرطانی مشاهده نشد.

مکانیسمی که توسط آن دکسرازوکسان برای تزریق فعالیت محافظت سلولی خود را اعمال می کند به طور کامل شناخته نشده است. دکسرازوکسان یک مشتق حلقوی EDTA است که به غشای سلولی نفوذ می کند. نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دکسرازوکسان به صورت داخل سلولی به یک عامل کیلیت باز حلقه ای تبدیل می شود که با تولید رادیکال های آزاد با واسطه آهن که تا حدودی مسئول کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسایکلین است تداخل می کند.

فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در بیماران سرطانی پیشرفته با عملکرد طبیعی کلیه و کبد مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک دکسرازوکسان را می توان به اندازه کافی با یک مدل باز دو محفظه با حذف مرتبه اول توصیف کرد. دکسرازوکسان به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای در محدوده دوز 60 تا 900 میلی گرم بر متر مربع با 60 میلی گرم در متر مربع دوکسوروبیسین و در دوز ثابت 500 میلی گرم بر متر مربع با دوکسوروبیسین 50 میلی گرم بر متر مربع تجویز شده است. سینتیک وضعیت دکسرازوکسان مستقل از دوز است، همانطور که با رابطه خطی بین ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما و دوزهای تجویز شده از 60 تا 900 میلی گرم بر متر مربع نشان داده شده است. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی دکسرازوکسان 36.5 میکروگرم بر میلی لیتر در 15 دقیقه پس از تجویز داخل وریدی دوز 500 میلی گرم در متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق در طی 15 تا 30 دقیقه قبل از دوز 50 میلی گرم بر متر مربع دوکسوروبیسین بود. پارامترهای مهم فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در جدول 2 خلاصه شده است: جدول 2: خلاصه میانگین (%CV a) پارامترهای فارماکوکینتیک دکسرازوکسان در نسبت دوز 10:1 دکسرازوکسان برای تزریق:دوکسوروبیسین دوز دوکسوروبیسین (mg/m 2) دکسرازوکسان نیمه عمر حذف آزمودنی ها (h) پاکسازی پلاسما (L/h/m 2 ) کلیرینس کلیوی (L/h/m 2) b حجم توزیع (L/m 2) 50 60 500 600 10 5 2.5 (16) (16) 2.1 (2.8) 2.1 (81.2) 3.35 (36) ------- 22.4 (22) 22.0 (55) a ضریب تغییرات b حجم توزیع حالت پایدار توزیع پس از یک فاز توزیع سریع (0.2 تا 0.3 ساعت)، دکسرازوکسان در عرض دو تا چهار ساعت به تعادل پس از توزیع می رسد. میانگین تخمینی حجم توزیع حالت پایدار دکسرازوکسان 22.4 L/m 2 بعد از 500 mg/m 2 دکسرازوکسان برای تزریق و سپس 50 mg/m 2 دوکسوروبیسین است که نشان دهنده توزیع در کل آب بدن (25 L/m 2 ) است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که دکسرازوکسان به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود. متابولیسم مطالعات متابولیسم کیفی با دکسرازوکسان وجود داروی بدون تغییر، یک محصول برش دی‌اسید-دی آمید و دو محصول حلقه مونو اسید-مونوآمید را در ادرار حیوانات و انسان تایید کرده‌اند. سطوح متابولیت در مطالعات فارماکوکینتیک اندازه گیری نشد. دفع دفع ادرار نقش مهمی در دفع دکسرازوکسان دارد. چهل و دو درصد از دوز 500 mg/m2 دکسرازوکسان برای تزریق از طریق ادرار دفع شد. کلیرانس کلیوی به طور متوسط ​​3.35 L/h/m 2 بعد از 500 mg/m2 دکسرازوکسان برای تزریق و سپس 50 mg/m2 دوکسوروبیسین است. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک کودکان پس از تزریق دکسرازوکسان در بیماران اطفال ارزیابی نشده است. اثر نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک دکسرازوکسان پس از یک انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای 150 میلی گرم بر متر مربع دکسرازوکسان برای تزریق ارزیابی شد. کلیرانس دکسرازوکسان در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی کاهش یافت. در مقایسه با گروه کنترل، میانگین مقدار AUC 0-inf در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​(CL CR 30-50 میلی لیتر در دقیقه) تا شدید (CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه) دو برابر بیشتر بود. مدل‌سازی نشان داد که در صورت کاهش 50 درصدی دوز در افراد با مقادیر کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی‌لیتر در دقیقه در مقایسه با افراد کنترل (CL CR > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) می‌توان به نوردهی معادل (AUC 0-inf) دست یافت. اثر نارسایی کبدی فارماکوکینتیک پس از تزریق دکسرازوکسان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است. دوز دکسرازوکسان برای تزریق به دوز دوکسوروبیسین بستگی دارد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تداخلات دارویی هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک دوکسوروبیسین (50 میلی گرم بر متر مربع) و متابولیت غالب آن، دوکسوروبیسینول، در حضور دکسرازوکسان (500 میلی گرم بر متر مربع) در یک مطالعه متقاطع در بیماران سرطانی مشاهده نشد.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی طولانی مدت با دکسرازوکسان در حیوانات انجام نشده است. با این وجود، مطالعه‌ای توسط موسسه ملی سرطان گزارش داده است که دوز طولانی‌مدت با رازوکسان (مخلوط راسمیک دکسرازوکسان، ICRF-187 و انانتیومر آن ICRF-186) با ایجاد بدخیمی‌ها در موش‌ها و احتمالاً در موش‌ها مرتبط است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. دکسرازوکسان در آزمایش جهش معکوس باکتریایی (ایمز) جهش زا نبود، اما مشخص شد که برای لنفوسیت های انسانی در شرایط آزمایشگاهی و گلبول های قرمز مغز استخوان موش در داخل بدن (آزمایش میکرونوکلئوس) کلاستوژنیک است. دکسرازوکسان تزریقی بر اساس اثرات در مطالعات سم شناسی با دوز مکرر، پتانسیل ایجاد اختلال در باروری در بیماران مرد را دارد. آتروفی بیضه با تجویز دکسرازوکسان در دوزهای کم 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته به مدت 6 هفته در موش ها (1/3 دوز انسان بر اساس mg/m 2) و کمتر از mg/kg 20 در هفته به مدت 13 هفته در سگ ها (تقریباً برابر با دوز انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار سرکوب میلوسیتوپنی درمان با دکسرازوکسان برای تزریق با لکوپنی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی همراه است. نظارت هماتولوژیک را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به بیماران زن در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید و به پزشک خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دکسرازوکسان برای تزریق و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دکسرازوکسان برای تزریق و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با دکسرازوکسان تزریقی و تا 2 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به مردان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که دکسرازوکسان برای تزریق ممکن است باروری را مختل کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. تولید کننده: Gland Pharma Limited D.P.Pally، Hyderabad-500043، هند. تجدید نظر شده: ژوئن 2025