دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات

نمای کلی

ماده موثره: دکسترومتورفان هیدروبرومید، سولفات کینیدین
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2025-02-03

موارد مصرف

کپسول‌های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات برای درمان عواقب شبه بلبار (PBA) اندیکاسیون دارند. PBA ثانویه به انواع شرایط عصبی غیرمرتبط رخ می دهد و با اپیزودهای غیرارادی، ناگهانی و مکرر خنده و/یا گریه مشخص می شود. اپیزودهای PBA معمولاً خارج از تناسب یا ناسازگار با وضعیت عاطفی زیربنایی رخ می دهند. PBA یک وضعیت خاص است، متمایز از سایر انواع بی ثباتی عاطفی که ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری یا آسیب عصبی رخ دهد. کپسول هیدروبرومید دکسترومتورفان و کپسول سولفات کینیدین یک محصول ترکیبی حاوی دکسترومتورفان هیدروبرومید (آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA و آگونیست سیگما-1) و سولفات کینیدین (یک مهارکننده CYP450 2D6) است که برای درمان عارضه شبه‌بولبار (BAP) نشان داده شده است. (1)

دوز و روش مصرف

دوز شروع: روزانه یک کپسول خوراکی به مدت 7 روز. ( 2.1 ) دوز نگهدارنده: پس از 7 روز، 1 کپسول هر 12 ساعت. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز شروع توصیه شده دکسترومتورفان هیدروبرومید و کپسول سولفات کینیدین روزانه یک کپسول خوراکی برای هفت روز اولیه درمان است. در روز هشتم درمان و پس از آن، دوز روزانه باید در مجموع دو کپسول در روز باشد که هر 12 ساعت یک کپسول داده شود. نیاز به ادامه درمان باید به صورت دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد، زیرا بهبود خود به خود PBA در برخی بیماران رخ می دهد.

اشکال و قدرت‌های دارویی

کپسول‌های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات حاوی 20 میلی‌گرم دکسترومتورفان هیدروبرومید و 10 میلی‌گرم سولفات کینیدین در یک کپسول ژلاتین سخت مات سفید تا مات به رنگ سفید با علامت 'H' روی کلاه با جوهر سیاه و 'D22' روی بدنه با پودر پرشده سفید به رنگ سیاه حک شده است. کپسول: دکسترومتورفان هیدروبرومید 20 میلی گرم / کوینیدین سولفات 10 میلی گرم. (3)

موارد منع مصرف

مصرف همزمان با کینیدین، کینین یا مفلوکین. ( 4.1 ) بیماران با سابقه ترومبوسیتوپنی ناشی از کینیدین، کینین یا مفلوکین، هپاتیت یا سایر واکنش های حساسیتی. (4.2) بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به دکسترومتورفان. (4.2) با MAOI یا ظرف 14 روز پس از قطع MAOI استفاده کنید. قبل از شروع MAOI، 14 روز پس از قطع دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات صبر کنید. (4.3) طولانی شدن فاصله QT، سندرم مادرزادی QT طولانی، سابقه حاکی از تورساد د پوینت یا نارسایی قلبی. (4.4) بلوک دهلیزی بطنی (AV) کامل بدون ضربان ساز کاشته شده، یا بیمارانی که در معرض خطر بالای بلوک کامل AV هستند. (4.4) مصرف همزمان با داروهایی که هم فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند و هم توسط CYP2D6 متابولیزه می‌شوند (مثلاً تیوریدازین یا پیموزید). (4.4)

4.1 کینیدین و داروهای مرتبط کپسول های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات حاوی کینیدین هستند و نباید همزمان با سایر داروهای حاوی کینیدین، کینین یا مفلوکین استفاده شوند.

4.2 حساسیت مفرط دکسترومتورفان هیدروبرومید و کپسول کینیدین سولفات در بیماران با سابقه دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، کینین، مفلوکین یا ترومبوسیتوپنی ناشی از کینیدین، هپاتیت، افسردگی شبیه مغز استخوان، منع مصرف دارد. کپسول‌های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات نیز در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به دکسترومتورفان (مانند راش، کهیر) منع مصرف دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

4.3 MAOI کپسول‌های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیمارانی که مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) مصرف می‌کنند یا در بیمارانی که MAOI را در 14 روز گذشته مصرف کرده‌اند، به دلیل خطر تداخلات دارویی جدی و احتمالاً کشنده، از جمله سندروم سروتونین، منع مصرف دارند. قبل از شروع MAOI، حداقل 14 روز پس از قطع مصرف دکسترومتورفان هیدروبرومید و کپسول سولفات کینیدین باقی بماند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

4.4 دکسترومتورفان هیدروبرومید قلبی عروقی و کپسول سولفات کینیدین در بیماران با فاصله QT طولانی مدت، سندرم مادرزادی QT طولانی یا سابقه نشان دهنده تورساد د پوینت و در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3]). کپسول‌های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که هم فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند و هم توسط CYP2D6 متابولیزه می‌شوند (مانند تیوریدازین و پیموزید) منع مصرف دارند، زیرا ممکن است اثرات آن بر فاصله QT افزایش یابد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.2)]. کپسول های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران با بلوک دهلیزی بطنی کامل (AV) بدون ضربان ساز کاشته شده، یا در بیمارانی که در معرض خطر بلوک کامل AV هستند، منع مصرف دارند.

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوسیتوپنی یا سایر واکنش های حساسیت مفرط: در صورت بروز قطع شود. (5.1) هپاتیت: در صورت بروز قطع شود. (5.2) طولانی شدن QT: اگر نمی توان از مصرف همزمان داروهایی که فاصله QT را طولانی می کند اجتناب کرد یا اگر همزمان از مهارکننده های CYP3A4 استفاده می شود، ECG را کنترل کنید. (5.3) هیپرتروفی بطن چپ (LVH) یا اختلال عملکرد بطن چپ (LVD): ECG را در بیماران مبتلا به LVH یا LVD کنترل کنید. ( 5.3 ) بستر CYP2D6: دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات CYP2D6 را مهار می کند. تجمع داروی اصلی و/یا شکست در تشکیل متابولیت ممکن است ایمنی و/یا اثربخشی داروهای متابولیزه شده CYP2D6 را کاهش دهد. دوز سوبسترای CYP2D6 را تنظیم کنید یا در صورت لزوم از درمان جایگزین استفاده کنید. (5.4، 12.4) سرگیجه: اقدامات احتیاطی برای کاهش سقوط انجام دهید. (5.5) سندرم سروتونین: استفاده از دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات با مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای خطر را افزایش می دهد. در صورت بروز قطع شود. (5.6، 7.4) اثرات آنتی کولینرژیک کینیدین: برای بدتر شدن در میاستنی گراویس و سایر شرایط حساس نظارت کنید. (5.7)

5.1 ترومبوسیتوپنی و سایر واکنش های حساسیتی کینیدین می تواند باعث ترومبوسیتوپنی با واسطه ایمنی شود که می تواند شدید یا کشنده باشد. علائم غیراختصاصی مانند سبکی سر، لرز، تب، تهوع و استفراغ، می توانند قبل از ترومبوسیتوپنی یا بروز کنند. در صورت بروز ترومبوسیتوپنی، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات باید فوراً قطع شوند، مگر اینکه ترومبوسیتوپنی به وضوح مرتبط با دارو نباشد، زیرا ادامه مصرف آن خطر خونریزی کشنده را افزایش می دهد. به همین ترتیب، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات نباید در بیماران حساس دوباره شروع شود، زیرا ترومبوسیتوپنی سریعتر و شدیدتر از دوره اولیه ممکن است رخ دهد. دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در صورت مشکوک بودن به ترومبوسیتوپنی ناشی از سیستم ایمنی از داروهای مرتبط ساختاری، از جمله کینین و مفلوکین، نباید استفاده شوند، زیرا ممکن است حساسیت متقابل ایجاد شود. ترومبوسیتوپنی مرتبط با کینیدین معمولاً، اما نه همیشه، طی چند روز پس از قطع داروی حساس کننده برطرف می شود. کینیدین همچنین با یک سندرم شبه لوپوس که شامل پلی آرتریت است، گاهی اوقات با تست آنتی بادی ضد هسته ای مثبت همراه است. سایر موارد شامل بثورات، برونکواسپاسم، لنفادنوپاتی، کم خونی همولیتیک، واسکولیت، یووئیت، آنژیوادم، آگرانولوسیتوز، سندرم سیکا، میالژی، افزایش سطح سرمی آنزیم های اسکلتی-عضلانی و پنومونیت است.

5.2 سمیت کبدی هپاتیت، از جمله هپاتیت گرانولوماتوز، در بیمارانی که کینیدین دریافت می کنند، به طور کلی در چند هفته اول درمان گزارش شده است. تب ممکن است یک علامت تظاهر کننده باشد و ترومبوسیتوپنی یا سایر علائم حساسیت نیز ممکن است رخ دهد. اکثر موارد با قطع کینیدین بهبود می یابند.

5.3 اثرات قلبی دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات باعث طولانی شدن QTc وابسته به دوز می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. طولانی شدن QT می تواند باعث تاکی کاردی بطنی از نوع تورساد د پوینت شود که با افزایش درجه طولانی شدن این خطر افزایش می یابد. هنگام شروع دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران در معرض خطر طولانی شدن QT و تورساد د پوینتس، ارزیابی الکتروکاردیوگرافی (ECG) فاصله QT باید در ابتدا و 3 تا 4 ساعت پس از اولین دوز انجام شود. این شامل بیمارانی است که همزمان داروهایی را مصرف می‌کنند/شروع می‌کنند که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند یا مهارکننده‌های CYP3A4 قوی یا متوسط هستند، و بیماران مبتلا به هیپرتروفی بطن چپ (LVH) یا اختلال عملکرد بطن چپ (LVD). LVH و LVD بیشتر در بیماران مبتلا به فشار خون مزمن، بیماری عروق کرونر شناخته شده یا سابقه سکته مغزی وجود دارد. LVH و LVD را می توان با استفاده از اکوکاردیوگرافی یا سایر روش های تصویربرداری قلب مناسب تشخیص داد. مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP3A شامل، اما محدود به آن‌ها نمی‌شود، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین، آمپرناویر، آپپریپیتانت، دیلترومیسینول آمپفلوئر، آب گریپ فروت و وراپامیل. در صورت تغییر عوامل خطر برای آریتمی در طول درمان با هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین، ECG را مجددا ارزیابی کنید. عوامل خطر عبارتند از مصرف همزمان داروهای مرتبط با طولانی شدن QT، اختلالات الکترولیتی (هیپوکالمی، هیپومنیزیمی)، برادی کاردی و سابقه خانوادگی اختلال QT. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی باید قبل از شروع درمان با دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات اصلاح شوند و در طول درمان باید تحت نظر قرار گیرند. اگر بیمارانی که دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مصرف می کنند علائمی را تجربه کردند که می تواند نشان دهنده بروز آریتمی های قلبی باشد، مانند سنکوپ یا تپش قلب، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات باید قطع شود و بیمار بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرد.

5.4 استفاده همزمان از سوبستراهای CYP2D6 کینیدین موجود در دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات CYP2D6 را در بیمارانی که CYP2D6 در غیر این صورت از نظر ژنتیکی وجود ندارد یا فعالیت آن از نظر دارویی از نظر دارویی مهار نمی شود، مهار می کند (به هشدارها و پیشینه شناسی مراجعه کنید). 12.3)، (12.5)]. به دلیل این اثر روی CYP2D6، تجمع داروی اصلی و/یا شکست در تشکیل متابولیت فعال ممکن است ایمنی و/یا اثربخشی داروهایی را که همزمان با دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات استفاده می‌شوند که توسط CYP2D6 متابولیزه می‌شوند کاهش دهد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.5).

5.5 سرگیجه دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات ممکن است باعث سرگیجه شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اقدامات احتیاطی برای کاهش خطر زمین خوردن باید انجام شود، به ویژه برای بیمارانی که اختلال حرکتی دارند که بر راه رفتن تأثیر می گذارد یا سابقه زمین خوردن دارند. در یک کارآزمایی کنترل‌شده دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، 10 درصد از بیمارانی که دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مصرف می‌کردند و 5 درصد از بیمارانی که دارونما مصرف می‌کردند، دچار سرگیجه شدند.

5.6 سندرم سروتونین هنگامی که با داروهای SSRI (مانند فلوکستین) یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (مانند کلومیپرامین و ایمی پرامین)، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات استفاده می شود ممکن است باعث "سندرم سروتونین" شود، با تغییراتی از جمله تغییر وضعیت ذهنی، فشار خون بالا، پرفشاری خون، هیپرلکس، بی قراری اسهال، لرز و لرزش [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. مصرف بیش از حد (10)].

5.7 اثرات آنتی کولینرژیک مانیتور کینیدین برای بدتر شدن وضعیت بالینی در میاستنی گراویس و سایر شرایطی که ممکن است تحت تأثیر اثرات آنتی کولینرژیک قرار گیرند.

5.8 متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 جزء کینیدین هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین برای مهار CYP2D6 در نظر گرفته شده است، به طوری که در مقایسه با زمانی که دکسترومتورفان به تنهایی تجویز می شود، می توان در معرض بیشتر دکسترومتورفان قرار گرفت. 12.3)، (12.5)]. تقریباً 7 تا 10 درصد از قفقازی ها و 3 تا 8 درصد از آمریکایی های آفریقایی تبار فاقد ظرفیت متابولیزه کردن سوبستراهای CYP2D6 هستند و به عنوان متابولیسم ضعیف (PMs) طبقه بندی می شوند. انتظار نمی رود که جزء کینیدین هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین به اثربخشی هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین در PM کمک کند، اما عوارض جانبی کینیدین هنوز ممکن است. در بیمارانی که ممکن است در معرض خطر سمیت قابل توجهی به دلیل کینیدین باشند، باید قبل از تصمیم گیری برای درمان با دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، ژنوتیپ برای تعیین PMs بودن آنها در نظر گرفته شود.

تداخلات دارویی

دزیپرامین: قرار گرفتن در معرض 8 برابر افزایش می یابد. دوز دزیپرامین را کاهش دهید و بر اساس پاسخ بالینی تنظیم کنید. (7.5، 12.4) پاروکستین: قرار گرفتن در معرض 2 برابر افزایش می یابد. دوز پاروکستین را کاهش دهید و بر اساس پاسخ بالینی تنظیم کنید. (7.5، 12.4) دیگوکسین: ممکن است غلظت پلاسمایی بستر دیگوکسین افزایش یابد. (7.6)

7.1 MAOIها از دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات همراه با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) یا در بیمارانی که MAOI را در 14 روز گذشته مصرف کرده اند استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید].

7.2 داروهایی که QT را طولانی می کنند و توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند با داروهایی که هم فاصله QT را طولانی می کنند و هم توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند (مثلاً تیوریدازین یا پیموزید) استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4.4) مراجعه کنید].

7.3 داروهایی که QT را طولانی‌تر می‌کنند و همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 ECG را در بیمارانی که داروهایی با دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مصرف می‌کنند که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند و در بیمارانی که همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط یا قوی استفاده می‌کنند، توصیه می‌کنند.

7.4 SSRI ها و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای استفاده از دکسترومتورفان هیدروبرومید و سولفات کینیدین همراه با SSRI ها یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای خطر "سندرم سروتونین" را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

7.5 سوبسترای CYP2D6 تجویز همزمان دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات با داروهایی که متابولیسم گسترده CYP2D6 را متحمل می شوند، ممکن است به دلیل تجمع داروی اصلی و/یا شکست در تشکیل متابولیت، منجر به تغییر اثرات دارو شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (4). اگر بیمار همزمان دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات را دریافت می کند، درمان با داروهایی که عمدتاً توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند و شاخص درمانی نسبتاً محدودی دارند، باید با دوز پایین شروع شود. اگر دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات به رژیم درمانی بیماری که قبلاً دارویی را دریافت می کند که عمدتاً توسط CYP2D6 متابولیزه شده است اضافه شود، نیاز به تغییر دوز داروی اصلی باید در نظر گرفته شود. میزانی که ممکن است تداخلات CYP2D6 مشکلات بالینی ایجاد کند به فارماکوکینتیک سوبسترای درگیر بستگی دارد. در موارد پیش‌داروهایی که اثرات آن‌ها توسط متابولیت‌های تولید شده توسط CYP2D6 انجام می‌شود (به عنوان مثال، کدئین و هیدروکودون که به نظر می‌رسد اثرات ضددردی و ضدسرفه‌شان به ترتیب توسط مورفین و هیدرومورفون ایجاد می‌شود)، ممکن است در حضور دکسترومتورفان کوئید مدیای کوئینفیدین و کوئینلفید کوئن‌دیدین به فواید بالینی مورد نظر دست یافت. مهار CYP2D6 استفاده از درمان جایگزین با هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین را در صورت نیاز بالینی در نظر بگیرید. تداخلات دارویی با دزیپرامین و پاروکستین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با ترکیب دوز بالاتر دکسترومتورفان/کینیدین (دکسترومتورفان 30 میلی‌گرم/کینیدین 30 میلی‌گرم) نسبت به دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مطالعه شده است. نتایج مطالعه در زیر شرح داده شده است. هیچ تداخل دارویی دیگری با سوبستراهای CYP2D6 به طور سیستماتیک بررسی نشده است، اگرچه استفاده همزمان از چنین داروهایی در کارآزمایی‌های بالینی با هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین و در کارآزمایی‌های بالینی با فرمولاسیون‌های دکسترومتورفان/کینیدین با دوز بالاتر مجاز بود. دزیپرامین (سوبسترای CYP2D6): دزیپرامین ضد افسردگی سه حلقه ای عمدتاً توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. یک مطالعه تداخل دارویی بین دوز ترکیبی بالاتر دکسترومتورفان (دکسترومتورفان 30 میلی گرم/ کینیدین 30 میلی گرم) و دزیپرامین 25 میلی گرم انجام شد. دوز ترکیبی دکسترومتورفان/کینیدین سطوح دزیپرامین حالت پایدار را تقریباً 8 برابر افزایش داد. اگر دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات و دزیپرامین به طور همزمان تجویز شوند، دوز اولیه دزیپرامین باید به طور قابل توجهی کاهش یابد. سپس دوز دزیپرامین را می توان بر اساس پاسخ بالینی تنظیم کرد. با این حال، دوز بالای 40 میلی گرم در روز توصیه نمی شود. پاروکستین (بازدارنده و سوبسترای CYP2D6): هنگامی که دوز ترکیبی دکسترومتورفان 30 میلی گرم / کینیدین 30 میلی گرم به پاروکستین در حالت ثابت اضافه شد، قرار گرفتن در معرض پاروکستین (AUC 0-24) 1.7 برابر و C max 1.5 برابر افزایش یافت. در صورت تجویز دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات باید به شروع درمان با دوز کمتر پاروکستین توجه داشت. سپس دوز پاروکستین را می توان بر اساس پاسخ بالینی تنظیم کرد. با این حال، دوز بالای 35 میلی گرم در روز توصیه نمی شود.

7.6 دیگوکسین کینیدین یک مهارکننده گلیکوپروتئین P است. مصرف همزمان کینیدین با دیگوکسین، یک سوبسترای گلیکوپروتئین P، منجر به افزایش سطح سرمی دیگوکسین می شود که ممکن است تا دو برابر شود. در بیمارانی که همزمان دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مصرف می کنند غلظت دیگوکسین پلاسما باید به دقت کنترل شود و در صورت لزوم دوز دیگوکسین کاهش یابد.

7.7 الکل مانند هر داروی دیگر CNS، هنگام مصرف دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در ترکیب با سایر داروهای مرکزی و الکل باید احتیاط کرد.

عوارض جانبی

در مجموع 946 بیمار در چهار مطالعه فاز 3 کنترل‌شده و کنترل‌نشده PBA شرکت کردند و حداقل یک دوز از محصول ترکیبی دکسترومتورفان/کینیدین را با قدرت‌های مختلف در دوز توصیه‌شده یا بالاتر از دوز توصیه شده دریافت کردند. از این بیماران، 393 بیمار به مدت حداقل 180 روز و 294 بیمار حداقل به مدت یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین قرار گرفتن در معرض 168 روز بود. کارآزمایی‌های کنترل‌شده فقط بیماران مبتلا به ALS یا MS را ثبت کردند. مطالعات کنترل نشده 136 بیمار مبتلا به PBA ثانویه به طیف گسترده ای از شرایط عصبی زمینه ای از جمله سکته مغزی (45 بیمار) و آسیب مغزی تروماتیک (23 بیمار) را وارد مطالعه کردند. در نتیجه، بیماران مبتلا به سایر بیماری های عصبی زمینه ای ممکن است عوارض جانبی دیگری را تجربه کنند که در زیر توضیح داده نشده است. شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥ 3% و دو برابر بیشتر از دارونما) در بیمارانی که دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مصرف می کنند اسهال، سرگیجه، سرفه، استفراغ، آستنی، ادم محیطی، عفونت مجاری ادراری، آنفولانزا-ترانس گلوتام، افزایش گرما و آنفولانزا گلوتام است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 1-866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی یک مطالعه 12 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، دکسترومتورفان هیدروبرومید و سولفات کینیدین (دکسترومتورفان 20 میلی‌گرم/کینیدین 10 میلی‌گرم) (N=107) و 30 میلی‌گرم دکسترومتورفان (10 میلی‌گرم N=1 کوئینید) را ارزیابی کرد (10 میلی‌گرم دکسترومتورفان در مقایسه با 1=1 کوئینید). تقریباً 60 درصد بیماران مبتلا به ALS و 40 درصد مبتلا به ام اس بودند. سن بیماران 25 تا 80 سال و میانگین سنی آنها 51 سال بود. سه (3) بیمار ALS در هر بازوی درمان دارویی و 1 بیمار ALS در بازوی دارونما در طول دوره 12 هفته ای کنترل دارونما جان باختند. همه مرگ‌ها با پیشرفت طبیعی ALS مطابقت داشتند. عوارض جانبی که منجر به قطع می شود شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بروز ≥ 2% و بیشتر از دارونما) که منجر به قطع مصرف 20 میلی گرم دکسترومتورفان / 10 میلی گرم کینیدین دو بار در روز شد، اسپاسم عضلانی (3%)، نارسایی تنفسی (1%) (2%)، درد شکم (2%) بود. (2%)، سقوط (1%) و اسپاسم عضلانی (2%). شایع ترین عوارض جانبی واکنش های جانبی دارویی که در ≥ 3٪ از بیمارانی که 20 میلی گرم دکسترومتورفان / 10 میلی گرم کینیدین را دو بار در روز دریافت می کردند، و با بروز 2 برابر دارونما در کارآزمایی های بالینی کوتاه مدت در ALS و MS در جدول 1 ارائه شده است. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شود، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. جدول 1: عوارض جانبی دارویی با بروز ≥3% بیماران و ≥ 2 برابر دارونما در بیماران تحت درمان با دکسترومتورفان هیدروبروماید و کینیدین سولفات بر اساس کلاس سیستم-ارگان و اصطلاح ترجیحی دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات %1010% N=101% N= 13 6 سرگیجه 10 5 سرفه 5 2 استفراغ 5 1 آستنی 5 2 ادم محیطی 5 1 عفونت ادراری 4 1 آنفولانزا 4 1 افزایش گاماگلوتامیل ترانسفراز 3 0 نفخ 3 1 6.2 قرار گرفتن در معرض طولانی مدت با هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین تجربه در کارآزمایی های بالینی برچسب باز با مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما مطابقت دارد.

6.3 تجارب ایمنی اجزای جداگانه عوارض جانبی زیر با استفاده از اجزای منفرد دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، دکسترومتورفان و کینیدین از تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دکسترومتورفان خواب آلودگی، سرگیجه، عصبی بودن یا بی قراری، حالت تهوع، استفراغ و درد معده. سینچونیسم کینیدین اغلب نشانه مسمومیت مزمن با کینیدین است، اما ممکن است در بیماران حساس پس از یک دوز متوسط چند صد میلی گرمی ظاهر شود. سینکونیسم با حالت تهوع، استفراغ، اسهال، سردرد، وزوز گوش، کاهش شنوایی، سرگیجه، تاری دید، دوبینی، ترس از نور، گیجی و هذیان مشخص می شود. تشنج، دلهره و آتاکسی با درمان با کینیدین گزارش شده است، اما مشخص نیست که اینها صرفاً نتایج افت فشار خون و در نتیجه هیپوپرفیوژن مغزی در بیماران تحت درمان برای نشانه های قلبی عروقی نبوده باشد. واکنش های روان پریشی حاد به دنبال اولین دوز کینیدین گزارش شده است، اما به نظر می رسد این واکنش ها بسیار نادر باشند. سایر عوارض جانبی که گاهی با کینیدین گزارش می شود شامل افسردگی، میدریاز، اختلال در درک رنگ، شب کوری، اسکوتوماتا، نوریت بینایی، از دست دادن میدان بینایی، حساسیت به نور، کراتوپاتی و ناهنجاری های رنگدانه پوست است.

مصرف بیش از حد

ارزیابی و درمان مصرف بیش از حد دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات بر اساس تجربه با اجزای جداگانه، دکسترومتورفان و کینیدین است. متابولیسم جزء دکسترومتورفان هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین توسط جزء کینیدین مهار می شود، به طوری که اثرات نامطلوب مصرف بیش از حد به دلیل دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات ممکن است در مقایسه با مصرف بیش از حد دکسترومت به تنهایی شدیدتر یا پایدارتر باشد. در طول توسعه هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین، ترکیبات دوز دکسترومتورفان / کینیدین حاوی دوز دکسترومتورفان تا 6 برابر بیشتر و دوز کینیدین 12 برابر مورد مطالعه قرار گرفت. شایع ترین عوارض جانبی تهوع خفیف تا متوسط، سرگیجه و سردرد بود. مهمترین عوارض جانبی مصرف بیش از حد کینیدین، آریتمی بطنی و افت فشار خون است. سایر علائم و نشانه های مصرف بیش از حد ممکن است شامل استفراغ، اسهال، وزوز گوش، کاهش شنوایی با فرکانس بالا، سرگیجه، تاری دید، دوبینی، فتوفوبیا، سردرد، گیجی و هذیان باشد. در حالی که دوزهای درمانی کینیدین برای درمان آریتمی قلبی یا مالاریا به طور کلی 10 برابر یا بیشتر از دوز کینیدین در دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات است، آریتمی قلبی بالقوه کشنده، از جمله تورساد د آنینیدین ممکن است در اثر اکسپونت اکسورکس رخ دهد. مصرف بیش از حد هیدروبرومید و سولفات کینیدین عوارض جانبی مصرف بیش از حد دکسترومتورفان شامل تهوع، استفراغ، بی‌حالی، کما، افسردگی تنفسی، تشنج، تاکی کاردی، تحریک پذیری بیش از حد و روان پریشی سمی است. سایر عوارض جانبی شامل آتاکسی، نیستاگموس، دیستونی، تاری دید و تغییر در رفلکس های عضلانی است. دکسترومتورفان ممکن است باعث سندرم سروتونین شود و این خطر با مصرف بیش از حد افزایش می یابد، به ویژه اگر همراه با سایر عوامل سروتونرژیک، SSRI ها یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای مصرف شود.

10.1 درمان مصرف بیش از حد در حالی که سطح کینیدین سرم را می توان اندازه گیری کرد، نظارت الکتروکاردیوگرافی فاصله QTc پیش بینی کننده بهتری برای آریتمی ناشی از کینیدین است. درمان تاکی کاردی بطنی پلی‌مورفیک ناپایدار از نظر همودینامیک (شامل تورساد د پوینتز) یا کاردیوورژن فوری است یا اگر یک ضربان ساز قلب در جای خود باشد یا فوراً در دسترس باشد، ضربان‌سازی اوردرایو فوری است. پس از ضربان قلب یا کاردیوورژن، مدیریت بیشتر باید بر اساس طول فاصله QTc هدایت شود. عواملی که در طولانی شدن QTc نقش دارند (به ویژه هیپوکالمی و هیپومنیزیمی) باید جستجو شوند و (در صورت امکان) به شدت اصلاح شوند. پیشگیری از تورسادهای مکرر ممکن است مستلزم گام‌سازی بیش از حد مداوم یا تجویز محتاطانه ایزوپروترنول (30 تا 150 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه) باشد. به دلیل احتمال تئوریک اثرات طولانی مدت QT که ممکن است به اثرات کینیدین افزوده شود، باید از سایر داروهای ضد آریتمی با فعالیت های کلاس I (پروکاین آمید) یا کلاس III (در صورت امکان) اجتناب شود. اگر فاصله QTc پس از کاردیوورژن طولانی شود، آنگاه تاکی آریتمی بطنی چند شکلی قبل از کاردیوورژن (طبق تعریف) torsades de pointes بود. در این مورد، داروهای ضد آریتمی کلاس Ib مانند لیدوکائین بعید است ارزشی داشته باشند، و سایر ضد آریتمی های کلاس I و کلاس III احتمالاً وضعیت را تشدید می کنند. افت فشار خون ناشی از کینیدین که به دلیل آریتمی نیست، احتمالاً نتیجه بلوک α و شل شدن عروق مرتبط با کینیدین است. درمان افت فشار خون باید بر اساس اقدامات علامتی و حمایتی باشد. تکمیل حجم مرکزی (موقعیت یابی ترندلنبورگ، تزریق سالین) ممکن است درمان کافی باشد. مداخلات دیگری که گزارش شده است در این شرایط مفید بوده اند، مداخلاتی هستند که مقاومت عروق محیطی را افزایش می دهند، از جمله کاتکول آمین های آلفا آگونیست (نوراپی نفرین). کینیدین: مطالعات کافی در مورد زغال فعال خوراکی در مصرف بیش از حد کینیدین در انسان گزارش نشده است، اما داده های حیوانی وجود دارد که نشان دهنده افزایش قابل توجه دفع سیستمیک بدنبال این مداخله است، و حداقل یک مورد انسانی وجود دارد که در آن نیمه عمر حذف کینیدین در سرم ظاهراً با تکرار لاواژ معده کوتاه شده است. در صورت وجود ایلئوس باید از زغال چوب فعال اجتناب شود. دوز معمولی 1 گرم بر کیلوگرم است که هر 2 تا 6 ساعت به صورت دوغاب با 8 میلی لیتر بر کیلوگرم آب لوله کشی تجویز می شود. اگرچه حذف کلیوی کینیدین ممکن است از نظر تئوری با مانورهایی برای اسیدی کردن ادرار تسریع شود، اما چنین مانورهایی بالقوه خطرناک هستند و هیچ فایده ای ندارند. کینیدین به طور مفیدی از طریق دیالیز از گردش خون خارج نمی شود. پس از مصرف بیش از حد کینیدین، داروهایی که حذف کینیدین را به تأخیر می اندازند (سایمتیدین، مهارکننده های کربنیک انیدراز، دیورتیک های تیازیدی) باید قطع شوند، مگر اینکه کاملاً ضروری باشد. دکسترومتورفان: درمان مصرف بیش از حد دکسترومتورفان باید با اقدامات علامتی و حمایتی انجام شود.

سوءمصرف و وابستگی

دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات یک آنتاگونیست غیررقابتی NMDA و آگونیست گیرنده سیگما-1 با میل ترکیبی کم است که به طور سیستماتیک در حیوانات یا انسان ها برای پتانسیل سوء استفاده، تحمل یا وابستگی فیزیکی مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات یک محصول ترکیبی حاوی دکسترومتورفان و کینیدین است و موارد سوء مصرف دکسترومتورفان عمدتاً در نوجوانان گزارش شده است. در حالی که کارآزمایی‌های بالینی رفتار جستجوی دارو را نشان ندادند، این مشاهدات سیستماتیک نبودند و نمی‌توان بر اساس این تجربه حدی را پیش‌بینی کرد که هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین پس از عرضه به بازار تا چه حد مورد سوء استفاده، منحرف و/یا سوء استفاده قرار می‌گیرند. بنابراین، بیماران با سابقه سوءمصرف دارو باید از نظر علائم سوء استفاده یا سوء استفاده از دکسترومتورفان هیدروبرومید و سولفات کینیدین (مانند ایجاد تحمل، افزایش دوز، رفتار جستجوی دارو) از نزدیک تحت نظر باشند.

مصرف در گروه‌های خاص

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات خوراکی انجام شده بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها، ترکیبی از دکسترومتورفان/کینیدین سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیته (خرگوش‌ها) و کشندگی جنینی را هنگام تجویز به حیوانات باردار نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی هنگامی که دکسترومتورفان/کینیدین به صورت خوراکی (0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، مرگ و میر جنین-جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد و اسکلتی کاهش یافت. کمترین دوز آزمایش شده (5/100 mg/kg/day) تقریباً 1/50 برابر دوز توصیه شده انسانی (RHD) 40/20 mg/day بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دو مطالعه جداگانه (0/0، 5/60، 15/60 و 30/60 mg/kg/day؛ 0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 mg/kg/day) منجر به افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی در تمام موارد ناهنجار جنینی شد. دوز بدون اثر (5/100 mg/kg/day) تقریباً 2/100 برابر RHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی به موش های ماده در دوران بارداری و شیردهی در دو مطالعه جداگانه (0/0، 5/100، 15/100 و 30/100 mg/kg/day) تجویز شد. 0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 mg/kg/day)، بقای و وزن توله سگ در تمام دوزها کاهش یافت و در دوزهای متوسط و بالا تاخیر رشدی در فرزندان مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده (5/100 mg/kg/day) تقریباً 1/50 برابر RHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی (0/0، 5/50، 15/50، 25/50 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر و ماده در روز پس از زایمان (PND) 7 تجویز شد، بالاترین دوز منجر به مرگ نورون ها در مغز (تالاموس و بصل النخاع) شد. PND 7 در موش صحرایی مربوط به سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی است، اما ممکن است تا حدود سه سالگی در انسان ادامه یابد.

8.2 خطر شیردهی خلاصه کینیدین در شیر انسان دفع می شود. مشخص نیست که آیا دکسترومتورفان در شیر انسان دفع می شود یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کینیدین یا دکسترومتورفان بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران مبتلا به PBA در مطالعات بالینی دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، 14 درصد 65 سال و بالاتر و 2 درصد 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی تنظیم دوز دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی ارزیابی نشده است. با این حال، افزایش در سطوح دکسترومتورفان و / یا کینیدین احتمالا مشاهده می شود.

8.7 اختلال کبدی تنظیم دوز دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط کبدی لازم نیست. فارماکوکینتیک دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. با این حال، افزایش سطح دکسترومتورفان و/یا کینیدین احتمالاً مشاهده می شود.

بارداری

خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات خوراکی انجام شده بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها، ترکیبی از دکسترومتورفان/کینیدین سمیت رشدی، از جمله تراتوژنیسیته (خرگوش‌ها) و کشندگی جنینی را هنگام تجویز به حیوانات باردار نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی هنگامی که دکسترومتورفان/کینیدین به صورت خوراکی (0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، مرگ و میر جنین-جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد و اسکلتی کاهش یافت. کمترین دوز آزمایش شده (5/100 mg/kg/day) تقریباً 1/50 برابر دوز توصیه شده انسانی (RHD) 40/20 mg/day بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دو مطالعه جداگانه (0/0، 5/60، 15/60 و 30/60 mg/kg/day؛ 0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 mg/kg/day) منجر به افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی در تمام موارد ناهنجار جنینی شد. دوز بدون اثر (5/100 mg/kg/day) تقریباً 2/100 برابر RHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی به موش های ماده در دوران بارداری و شیردهی در دو مطالعه جداگانه (0/0، 5/100، 15/100 و 30/100 mg/kg/day) تجویز شد. 0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 mg/kg/day)، بقای و وزن توله سگ در تمام دوزها کاهش یافت و در دوزهای متوسط و بالا تاخیر رشدی در فرزندان مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده (5/100 mg/kg/day) تقریباً 1/50 برابر RHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی (0/0، 5/50، 15/50، 25/50 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر و ماده در روز پس از زایمان (PND) 7 تجویز شد، بالاترین دوز منجر به مرگ نورون ها در مغز (تالاموس و بصل النخاع) شد. PND 7 در موش صحرایی مربوط به سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی است، اما ممکن است تا حدود سه سالگی در انسان ادامه یابد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال زیر 18 سال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از کل تعداد بیماران مبتلا به PBA در مطالعات بالینی دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، 14 درصد 65 سال و بالاتر و 2 درصد 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

توضیحات

کپسول های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات فرمول خوراکی دکسترومتورفان هیدروبرومید USP و کینیدین سولفات USP در ترکیب دوز ثابت هستند. دکسترومتورفان هیدروبرومید ماده فعال دارویی دکسترومتورفان هیدروبرومید و کپسول سولفات کینیدین است که بر روی سیستم عصبی مرکزی (CNS) اثر می‌گذارد. نام شیمیایی دکسترومتورفان هیدروبرومید مورفینان، 3-متوکسی-17-متیل-، (9α، 13α، 14α)، هیدروبرومید مونوهیدرات است. دکسترومتورفان هیدروبرومید دارای فرمول مولکولی C 18 H 25 NO است

HBr
H 2 O با وزن مولکولی 370.33. فرمول ساختاری این است: سولفات کینیدین یک مهارکننده خاص متابولیسم اکسیداتیو وابسته به CYP2D6 است که در کپسول‌های هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین برای افزایش فراهمی زیستی سیستمیک دکسترومتورفان استفاده می‌شود. نام شیمیایی کینیدین سولفات cinchonan-9-o1، 6’-methoxy-، (9S) sulfate (2:1)، (نمک)، دی هیدرات است. دی هیدرات سولفات کینیدین دارای فرمول مولکولی (C 20 H 24 N 2 O 2 ) 2 است.
H 2 SO 4
2H 2 O با وزن مولکولی 782.96. فرمول ساختاری این است: محصول ترکیبی، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کپسول سولفات کینیدین، پودری سفید تا مایل به سفید است. کپسول های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات برای مصرف خوراکی موجود است که حاوی 20 میلی گرم دکسترومتورفان هیدروبرومید، USP و 10 میلی گرم کینیدین سولفات، USP است. مواد فعال دکسترومتورفان هیدروبرومید، USP و کینیدین سولفات، USP هستند. مواد غیر فعال کپسول عبارتند از دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی. پوسته کپسول حاوی ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. جوهر چاپ سیاه حاوی محلول آمونیاک، اکسید آهن سیاه، هیدروکسید پتاسیم، پروپیلن گلیکول و شلاک است. دکسترومتورفان-هیدربرومید-ساختار کینیدین-ساختار سولفات

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر دکسترومتورفان (DM) یک آگونیست گیرنده سیگما-1 و یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA است. کینیدین با مهار رقابتی سیتوکروم P450 2D6 که مسیر اصلی تبدیل زیستی دکسترومتورفان را کاتالیز می کند، سطوح پلاسمایی دکسترومتورفان را افزایش می دهد. مکانیسمی که توسط آن دکسترومتورفان اثرات درمانی را در بیماران مبتلا به عواطف کاذب بولبار اعمال می کند ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر دکسترومتورفان 30 میلی گرم/کینیدین 10 میلی گرم (برای 7 دوز) بر طولانی شدن QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور (به استثنای موکسی فلوکساسین)، با دارونما و کنترل مثبت (400 میلی گرم TQ بیش از 400 میلی گرم موکسی فلوکساسین در مردان سالم به صورت متقاطع و سالم مورد بررسی قرار گرفت. زنان با ژنوتیپ متابولیزه کننده گسترده (EM) CYP2D6. میانگین تغییرات QTcF برای دکسترومتورفان 30 میلی گرم بر کینیدین 10 میلی گرم 8/6 میلی ثانیه و برای کنترل مثبت مرجع (موکسی فلوکساسین) 1/9 میلی ثانیه بود. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت با دارونما پس از اصلاح خط پایه 10.2 (12.6) میلی ثانیه بود. این دوز آزمایشی برای نشان دادن قرار گرفتن در معرض حالت پایدار در بیماران با فنوتیپ متابولایزر گسترده CYP2D6 کافی است. اثرات دوزهای فوق‌درمانی دکسترومتورفان/کینیدین (30 میلی‌گرم/30 میلی‌گرم و 60 میلی‌گرم/60 میلی‌گرم، برای 7 دوز) بر طولانی‌شدن QTc در یک طرح متقاطع تصادفی، کنترل‌شده با دارونما، دوسوکور، با یک کنترل سالم با برچسب باز اضافی (400-400) بررسی شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت با دارونما پس از اصلاح پایه به ترتیب 10.2 (14.6) و 18.4 (22.7) میلی‌ثانیه پس از دوزهای دکسترومتورفان/کینیدین 30 میلی‌گرم/30 میلی‌گرم و 60/60 میلی‌گرم بود. دوزهای فوق درمانی برای نشان دادن افزایش قرار گرفتن در معرض ناشی از تداخلات دارویی و دارویی و اختلال عملکرد اندام کافی است.

12.3 فارماکوکینتیک دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات حاوی دکسترومتورفان و کینیدین است که هر دو عمدتاً توسط آنزیم های کبدی متابولیزه می شوند. عمل دارویی اولیه کینیدین در هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین این است که بطور رقابتی متابولیسم دکسترومتورفان کاتالیز شده توسط CYP2D6 را به منظور افزایش و طولانی‌تر کردن غلظت دکسترومتورفان در پلاسمایی مهار می‌کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید، فارماکیکال (55in4). 12.5)]. مطالعاتی بر روی اجزای منفرد هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین در افراد سالم برای تعیین سینتیک تک دوز و چند دوز دکسترومتورفان خوراکی در ترکیب با کینیدین انجام شد. افزایش سطح دکسترومتورفان تقریباً متناسب با دوز ظاهر شد که دوز دکسترومتورفان از 20 میلی گرم به 30 میلی گرم در حضور 10 میلی گرم کینیدین افزایش یافت. جذب پس از دوزهای ترکیبی منفرد و مکرر دکسترومتورفان 30 میلی گرم/کینیدین 10 میلی گرم، افراد تحت درمان با دکسترومتورفان/کینیدین تقریباً 20 برابر افزایش مواجهه با دکسترومتورفان در مقایسه با دکسترومتورفان بدون کینیدین داشتند. پس از دوزهای مکرر دکسترومتورفان 30 میلی گرم در کینیدین 10 میلی گرم و دکسترومتورفان 20 میلی گرم بر کینیدین 10 میلی گرم (دکسترومتورفان هیدروبرومید و سولفات کینیدین)، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) دکسترومتورفان تقریباً 4 ساعت پس از دوز ماکزیممین به 3 به دست می آید. تقریباً 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می آیند. در متابولیزورهای گسترده، با افزایش دوز دکسترومتورفان از 20 به 30 میلی گرم، میانگین Cmax و AUC 0-12 مقادیر دکسترومتورفان و دکسترورفان افزایش یافت. میانگین Cmax و AUC 0-12 مقادیر کینیدین مشابه ظاهر شد. میانگین C max پلاسمایی کینیدین پس از تجویز همزمان دکسترومتورفان 30 میلی گرم در کینیدین 10 میلی گرم در روز در بیماران مبتلا به PBA بین 1 تا 3 درصد غلظت های مورد نیاز برای اثر ضد آریتمی (2 تا 5 میکروگرم در میلی لیتر) بود. دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد، زیرا غذا تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض دکسترومتورفان و کینیدین ندارد. توزیع پس از تجویز دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، اتصال پروتئین اساساً مانند پس از تجویز اجزای جداگانه باقی می ماند. دکسترومتورفان تقریباً 60 تا 70 درصد به پروتئین و کینیدین تقریباً 80 تا 89 درصد به پروتئین متصل است. متابولیسم و دفع دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات یک محصول ترکیبی حاوی دکسترومتورفان و کینیدین است. دکسترومتورفان توسط CYP2D6 و کینیدین توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند. پس از تجویز دکسترومتورفان 30 میلی گرم/کینیدین 30 میلی گرم در متابولیزورهای گسترده، نیمه عمر حذف دکسترومتورفان تقریباً 13 ساعت و نیمه عمر حذف کینیدین تقریباً 7 ساعت بود. چندین متابولیت هیدروکسیله کینیدین وجود دارد. متابولیت اصلی کینیدین 3-هیدروکسی کینیدین است. 3-هیدروکسی متابولیت با توجه به اثرات قلبی مانند طولانی شدن QT حداقل نیمی از کینیدین از نظر دارویی فعال است. هنگامی که PH ادرار کمتر از 7 است، حدود 20٪ از کینیدین تجویز شده بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود، اما این کسر زمانی که ادرار قلیایی تر است به 5٪ کاهش می یابد. کلیرانس کلیوی شامل فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال است که توسط بازجذب لوله ای (وابسته به pH) تعدیل می شود. جمعیت های خاص استفاده در سالمندان فارماکوکینتیک دکسترومتورفان/کینیدین به طور سیستماتیک در افراد مسن (بالای 65 سال) بررسی نشده است، اگرچه چنین افراد در برنامه بالینی گنجانده شده بودند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 170 نفر (148 نفر کمتر از 65 سال و 22 نفر ≥ 65 سال) که دکسترومتورفان 30 میلی گرم / کینیدین 30 میلی گرم تجویز کردند، فارماکوکینتیک مشابهی را در افراد کمتر از 65 سال و افراد بالای 65 سال نشان داد. استفاده در کودکان فارماکوکینتیک دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران کودکان مطالعه نشده است. جنسیت A تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بر اساس داده های 109 نفر (75 مرد؛ 34 زن) هیچ تفاوت جنسیتی آشکاری در فارماکوکینتیک هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین نشان نداد. نژاد تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نژاد با 109 نفر (20 قفقازی؛ 71 اسپانیایی؛ 18 سیاه) هیچ تفاوت نژادی آشکاری را در فارماکوکینتیک دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات نشان نداد. نارسایی کلیوی در یک مطالعه دوز ترکیبی دکسترومتورفان 30 میلی‌گرم/کینیدین 30 میلی‌گرم دو بار در روز در 12 فرد مبتلا به اختلال کلیوی خفیف (CLCR 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه) یا متوسط (CLCR 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه) با وزن کلیوی (6 نفر در محدوده سنی، 9 نفر) در مقایسه با سنین مختلف افراد دارای اختلال)، افراد تفاوت کمی در فارماکوکینتیک کینیدین یا دکسترومتورفان نشان دادند. در مقایسه با افراد سالم بنابراین، در نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط، نیازی به تنظیم دوز نیست. دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مطالعه نشده است. نارسایی کبدی در مطالعه ای روی دوز ترکیبی دکسترومتورفان 30 میلی گرم / کینیدین 30 میلی گرم دو بار در روز در 12 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط (همانطور که با روش Child-Pugh نشان داده شده است. هر کدام 6 نفر) در مقایسه با 9 فرد سالم (که از نظر جنسیت، سن و محدوده وزن با افراد آسیب دیده مطابقت داشتند)، افراد با نارسایی کبدی متوسط، AUC و C max دکسترومتورفان و کلیرانس مشابهی را در مقایسه با افراد سالم نشان دادند. نارسایی کبدی خفیف تا متوسط تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک کینیدین داشت. بیماران با نارسایی متوسط، فراوانی عوارض جانبی را افزایش دادند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط، نیازی به تنظیم دوز نیست، اگرچه نظارت بیشتر برای عوارض جانبی باید در نظر گرفته شود. کلیرانس کینیدین تحت تأثیر سیروز کبدی قرار نمی گیرد، اگرچه افزایش حجم توزیع وجود دارد که منجر به افزایش نیمه عمر حذف می شود. نه دکسترومتورفان به تنهایی و نه دکسترومتورفان هیدروبرومید و سولفات کینیدین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است.

12.4 تداخلات دارو و دارو پتانسیل دکسترومتورفان و کینیدین برای مهار یا القای سیتوکروم P450 در شرایط آزمایشگاهی در میکروزوم های انسانی ارزیابی شد. دکسترومتورفان هیچ یک از ایزوآنزیم‌های آزمایش‌شده را مهار نکرد (بازدارندگی کمتر از 20%): CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2D6، CYP2E1، یا در غلظت‌های CYP2E1 تا 5 میکرومتر از CYP3A انسانی. کینیدین CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2E1 یا CYP3A4 را در میکروزوم های انسانی در غلظت های تا 5 میکرومولار مهار نکرد (بازداری کمتر از 30٪). کینیدین CYP2D6 را با نیمی از حداکثر غلظت مهاری (IC50) کمتر از 0.05 میکرومولار مهار کرد. نه دکسترومتورفان و نه کینیدین CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را در غلظت‌های تا 4.8 میکرومولار در سلول‌های کبدی انسان ایجاد نکردند. دزیپرامین (سوبسترای CYP2D6) تجویز همزمان دکسترومتورفان 30 میلی گرم در کینیدین 30 میلی گرم با دزیپرامین ضد افسردگی سه حلقه ای، یک سوبسترای CYP2D6، زمانی که دزیپرامین با دوز 25 میلی گرم یک بار در روز در 13 داوطلب سالم تقریباً 8 برابر افزایش یافت. قرار گرفتن در معرض (Cmin) در مقایسه با دزیپرامین تجویز شده به تنهایی. بنابراین، تجویز همزمان دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات و داروهایی که تحت متابولیسم CYP2D6 قرار می‌گیرند، باید برای تنظیم دوز مناسب یا داروی جایگزین ارزیابی شوند، اگر داروی همزمان عمدتاً به متابولیسم CYP2D6 بستگی دارد و دارای شاخص درمانی محدودی است، یا اگر وابسته به یک گونه فعال CYP2D6 است. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)]. پاروکستین (بازدارنده و سوبسترای CYP2D6) تجویز همزمان مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین پاروکستین و دوز ترکیبی بالاتر دکسترومتورفان/کینیدین (دکسترومتورفان 30 میلی گرم/ کینیدین 30 میلی گرم) در 27 داوطلب سالم مورد مطالعه قرار گرفت. گروه 1 (N = 14) پاروکستین 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 روز دریافت کرد و سپس دکسترومتورفان 30 میلی گرم / کینیدین 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز اضافه شد. گروه 2 (N = 13) دکسترومتورفان 30 میلی گرم / کینیدین 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز و سپس اضافه کردن پاروکستین 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 روز دریافت کردند. قرار گرفتن در معرض دکسترومتورفان (AUC 0-12) و Cmax به ترتیب 1.5 برابر و 1.4 برابر افزایش یافت و قرار گرفتن در معرض کینیدین (AUC 0-12) و Cmax به ترتیب 1.4 برابر و 1.3 برابر افزایش یافت و دکستروفان 1-1% کاهش یافت. و 18٪، و قرار گرفتن در معرض پاروکستین (AUC 0-24) و C max به ترتیب 2.3 برابر و 2.0 برابر، زمانی که پاروکستین افزایش یافت. به دوز ترکیبی دکسترومتورفان/کینیدین در حالت پایدار اضافه شد (گروه 2). هنگامی که دوز ترکیبی دکسترومتورفان/کینیدین در حالت پایدار به پاروکستین اضافه شد (گروه 1)، قرار گرفتن در معرض پاروکستین (AUC 0-24) و Cmax به ترتیب 1.7 برابر و 1.5 برابر افزایش یافت، در حالی که دکسترومتورفان و کینیدین تغییر معنی داری نداشتند (معروف به دکسترومتورفان و کینیدین دکستروموفان و AUr در معرض C و C max تغییر معنی داری نداشتند. 0-12) و C max به ترتیب 34 درصد و 33 درصد کاهش یافتند. بر اساس این نتایج، هنگامی که دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات همراه با داروهایی مانند پاروکستین که CYP2D6 را مهار می کنند یا به طور گسترده متابولیزه می شوند، تجویز می شود، باید شروع درمان با دوز پایین تر مورد توجه قرار گیرد. سپس دوز پاروکستین را می توان بر اساس پاسخ بالینی تنظیم کرد. با این حال، دوز بالای 35 میلی گرم در روز توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده NMDA (ممانتین) یک مطالعه تداخل دارویی بین دوز ترکیبی بالاتر دکسترومتورفان/کینیدین (دکسترومتورفان 30 میلی گرم/ کینیدین 30 میلی گرم) و ممانتین 20 میلی گرم در روز برای بررسی تداخلات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک در افراد سالم انجام شد. هر دو دکسترومتورفان و ممانتین آنتاگونیست های گیرنده N- متیل-D-آسپارتات (NMDA) هستند، که از نظر تئوری می تواند منجر به یک اثر افزایشی در گیرنده های NMDA و به طور بالقوه افزایش بروز عوارض جانبی شود. تفاوت معنی داری در غلظت پلاسمایی دکسترومتورفان و دکستروفان قبل و بعد از تجویز ممانتین وجود نداشت. غلظت پلاسمایی کینیدین با افزودن ممانتین به دکسترومتورفان 30 میلی گرم / کینیدین 30 میلی گرم 20 تا 30 درصد افزایش یافت.

12.5 فارماکوژنومیک جزء کینیدین هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین برای مهار CYP2D6 در نظر گرفته شده است به طوری که در مقایسه با زمانی که دکسترومتورفان به تنهایی تجویز می شود، می توان در معرض قرار گرفتن بیشتر با دکسترومتورفان قرار گرفت. تقریباً 7 تا 10 درصد از قفقازی ها و 3 تا 8 درصد از آمریکایی های آفریقایی تبار به طور کلی فاقد ظرفیت متابولیزه کردن سوبستراهای CYP2D6 هستند و به عنوان PMs طبقه بندی می شوند. انتظار نمی رود که جزء کینیدین هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین به اثربخشی هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین در PM کمک کند، اما عوارض جانبی کینیدین هنوز ممکن است. در بیمارانی که ممکن است در معرض خطر سمیت قابل توجهی به دلیل کینیدین باشند، ژنوتیپ برای تعیین PMs بودن آنها باید قبل از تصمیم گیری برای درمان با هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین در نظر گرفته شود.

مکانیسم اثر

دکسترومتورفان (DM) یک آگونیست گیرنده سیگما-1 و یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA است. کینیدین با مهار رقابتی سیتوکروم P450 2D6 که مسیر اصلی تبدیل زیستی دکسترومتورفان را کاتالیز می کند، سطوح پلاسمایی دکسترومتورفان را افزایش می دهد. مکانیسمی که توسط آن دکسترومتورفان اثرات درمانی را در بیماران مبتلا به عواطف کاذب بولبار اعمال می کند ناشناخته است.

فارماکودینامیک

الکتروفیزیولوژی قلب اثر دکسترومتورفان 30 میلی گرم/کینیدین 10 میلی گرم (برای 7 دوز) بر طولانی شدن QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور (به استثنای موکسی فلوکساسین)، دارونما و کنترل مثبت (400 میلی گرم موکسی فلوکساسین) با یک مطالعه متقاطع کامل از مردان و زنان ناشتا با QT 50 روزه سالم مورد بررسی قرار گرفت. ژنوتیپ متابولیزه کننده گسترده (EM). میانگین تغییرات QTcF برای دکسترومتورفان 30 میلی گرم بر کینیدین 10 میلی گرم 8/6 میلی ثانیه و برای کنترل مثبت مرجع (موکسی فلوکساسین) 1/9 میلی ثانیه بود. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت با دارونما پس از اصلاح خط پایه 10.2 (12.6) میلی ثانیه بود. این دوز آزمایشی برای نشان دادن قرار گرفتن در معرض حالت پایدار در بیماران با فنوتیپ متابولایزر گسترده CYP2D6 کافی است. اثرات دوزهای فوق‌درمانی دکسترومتورفان/کینیدین (30 میلی‌گرم/30 میلی‌گرم و 60 میلی‌گرم/60 میلی‌گرم، برای 7 دوز) بر طولانی‌شدن QTc در یک طرح متقاطع تصادفی، کنترل‌شده با دارونما، دوسوکور، با یک کنترل سالم با برچسب باز اضافی (400-400) بررسی شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت با دارونما پس از اصلاح پایه به ترتیب 10.2 (14.6) و 18.4 (22.7) میلی‌ثانیه پس از دوزهای دکسترومتورفان/کینیدین 30 میلی‌گرم/30 میلی‌گرم و 60/60 میلی‌گرم بود. دوزهای فوق درمانی برای نشان دادن افزایش قرار گرفتن در معرض ناشی از تداخلات دارویی و دارویی و اختلال عملکرد اندام کافی است.

فارماکوکینتیک

دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات حاوی دکسترومتورفان و کینیدین است که هر دو عمدتاً توسط آنزیم های کبدی متابولیزه می شوند. عمل دارویی اولیه کینیدین در هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین این است که بطور رقابتی متابولیسم دکسترومتورفان کاتالیز شده توسط CYP2D6 را به منظور افزایش و طولانی‌تر کردن غلظت دکسترومتورفان در پلاسمایی مهار می‌کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید، فارماکیکال (55in4). 12.5)]. مطالعاتی بر روی اجزای منفرد هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین در افراد سالم برای تعیین سینتیک تک دوز و چند دوز دکسترومتورفان خوراکی در ترکیب با کینیدین انجام شد. افزایش سطح دکسترومتورفان تقریباً متناسب با دوز ظاهر شد که دوز دکسترومتورفان از 20 میلی گرم به 30 میلی گرم در حضور 10 میلی گرم کینیدین افزایش یافت. جذب پس از دوزهای ترکیبی منفرد و مکرر دکسترومتورفان 30 میلی گرم/کینیدین 10 میلی گرم، افراد تحت درمان با دکسترومتورفان/کینیدین تقریباً 20 برابر افزایش مواجهه با دکسترومتورفان در مقایسه با دکسترومتورفان بدون کینیدین داشتند. پس از دوزهای مکرر دکسترومتورفان 30 میلی گرم در کینیدین 10 میلی گرم و دکسترومتورفان 20 میلی گرم بر کینیدین 10 میلی گرم (دکسترومتورفان هیدروبرومید و سولفات کینیدین)، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) دکسترومتورفان تقریباً 4 ساعت پس از دوز ماکزیممین به 3 به دست می آید. تقریباً 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می آیند. در متابولیزورهای گسترده، با افزایش دوز دکسترومتورفان از 20 به 30 میلی گرم، میانگین Cmax و AUC 0-12 مقادیر دکسترومتورفان و دکسترورفان افزایش یافت. میانگین Cmax و AUC 0-12 مقادیر کینیدین مشابه ظاهر شد. میانگین C max پلاسمایی کینیدین پس از تجویز همزمان دکسترومتورفان 30 میلی گرم در کینیدین 10 میلی گرم در روز در بیماران مبتلا به PBA بین 1 تا 3 درصد غلظت های مورد نیاز برای اثر ضد آریتمی (2 تا 5 میکروگرم در میلی لیتر) بود. دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد، زیرا غذا تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض دکسترومتورفان و کینیدین ندارد. توزیع پس از تجویز دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، اتصال پروتئین اساساً مانند پس از تجویز اجزای جداگانه باقی می ماند. دکسترومتورفان تقریباً 60 تا 70 درصد به پروتئین و کینیدین تقریباً 80 تا 89 درصد به پروتئین متصل است. متابولیسم و دفع دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات یک محصول ترکیبی حاوی دکسترومتورفان و کینیدین است. دکسترومتورفان توسط CYP2D6 و کینیدین توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند. پس از تجویز دکسترومتورفان 30 میلی گرم/کینیدین 30 میلی گرم در متابولیزورهای گسترده، نیمه عمر حذف دکسترومتورفان تقریباً 13 ساعت و نیمه عمر حذف کینیدین تقریباً 7 ساعت بود. چندین متابولیت هیدروکسیله کینیدین وجود دارد. متابولیت اصلی کینیدین 3-هیدروکسی کینیدین است. 3-هیدروکسی متابولیت با توجه به اثرات قلبی مانند طولانی شدن QT حداقل نیمی از کینیدین از نظر دارویی فعال است. هنگامی که PH ادرار کمتر از 7 است، حدود 20٪ از کینیدین تجویز شده بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود، اما این کسر زمانی که ادرار قلیایی تر است به 5٪ کاهش می یابد. کلیرانس کلیوی شامل فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال است که توسط بازجذب لوله ای (وابسته به pH) تعدیل می شود. جمعیت های خاص استفاده در سالمندان فارماکوکینتیک دکسترومتورفان/کینیدین به طور سیستماتیک در افراد مسن (بالای 65 سال) بررسی نشده است، اگرچه چنین افراد در برنامه بالینی گنجانده شده بودند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 170 نفر (148 نفر کمتر از 65 سال و 22 نفر ≥ 65 سال) که دکسترومتورفان 30 میلی گرم / کینیدین 30 میلی گرم تجویز کردند، فارماکوکینتیک مشابهی را در افراد کمتر از 65 سال و افراد بالای 65 سال نشان داد. استفاده در کودکان فارماکوکینتیک دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران کودکان مطالعه نشده است. جنسیت A تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بر اساس داده های 109 نفر (75 مرد؛ 34 زن) هیچ تفاوت جنسیتی آشکاری در فارماکوکینتیک هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین نشان نداد. نژاد تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نژاد با 109 نفر (20 قفقازی؛ 71 اسپانیایی؛ 18 سیاه) هیچ تفاوت نژادی آشکاری را در فارماکوکینتیک دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات نشان نداد. نارسایی کلیوی در یک مطالعه دوز ترکیبی دکسترومتورفان 30 میلی‌گرم/کینیدین 30 میلی‌گرم دو بار در روز در 12 فرد مبتلا به اختلال کلیوی خفیف (CLCR 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه) یا متوسط (CLCR 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه) با وزن کلیوی (6 نفر در محدوده سنی، 9 نفر) در مقایسه با سنین مختلف افراد دارای اختلال)، افراد تفاوت کمی در فارماکوکینتیک کینیدین یا دکسترومتورفان نشان دادند. در مقایسه با افراد سالم بنابراین، در نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط، نیازی به تنظیم دوز نیست. دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مطالعه نشده است. نارسایی کبدی در مطالعه ای روی دوز ترکیبی دکسترومتورفان 30 میلی گرم / کینیدین 30 میلی گرم دو بار در روز در 12 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط (همانطور که با روش Child-Pugh نشان داده شده است. هر کدام 6 نفر) در مقایسه با 9 فرد سالم (که از نظر جنسیت، سن و محدوده وزن با افراد آسیب دیده مطابقت داشتند)، افراد با نارسایی کبدی متوسط، AUC و C max دکسترومتورفان و کلیرانس مشابهی را در مقایسه با افراد سالم نشان دادند. نارسایی کبدی خفیف تا متوسط تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک کینیدین داشت. بیماران با نارسایی متوسط، فراوانی عوارض جانبی را افزایش دادند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط، نیازی به تنظیم دوز نیست، اگرچه نظارت بیشتر برای عوارض جانبی باید در نظر گرفته شود. کلیرانس کینیدین تحت تأثیر سیروز کبدی قرار نمی گیرد، اگرچه افزایش حجم توزیع وجود دارد که منجر به افزایش نیمه عمر حذف می شود. نه دکسترومتورفان به تنهایی و نه دکسترومتورفان هیدروبرومید و سولفات کینیدین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در یک مطالعه سرطان زایی 26 هفته ای در موش تراریخته Tg.rasH2، دکسترومتورفان و کینیدین، به تنهایی و در ترکیب، در دوزهای خوراکی تا 100/100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ شواهد بالقوه سرطان زایی نشان نداد. در یک مطالعه سرطان‌زایی دو ساله در موش‌ها، دکسترومتورفان/کینیدین در دوزهای خوراکی 0/0، 5/100، 20/100، 50/100، 50/0، 0/100 mg/kg/day تجویز شد. هیچ یافته تومور قابل توجهی از نظر بیولوژیکی مشاهده نشد. بالاترین دوز آزمایش شده (50/100 mg/kg/day) تقریباً 12/50 برابر دوز توصیه شده انسانی (RHD) 40/20 mg/day بر اساس mg/m2 است. جهش زایی دکسترومتورفان / کینیدین در یک روش آزمایشگاهی انحراف کروموزومی در لنفوسیت های انسانی منفی بود. دکسترومتورفان در آزمایش‌های in vitro (جهش معکوس باکتریایی، انحراف کروموزومی در لنفوسیت‌های انسانی) و in vivo (ریزهسته موش) منفی بود. کینیدین در یک روش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی و در یک روش میکرونوکلئوس موش in vivo منفی بود. ناهنجاری های کروموزومی ناشی از کینیدین در یک روش آزمایشگاهی انحراف کروموزومی در حضور فعال سازی متابولیک. اختلال در باروری هنگامی که دکسترومتورفان/کینیدین به صورت خوراکی (0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به موش های صحرایی نر و ماده قبل و در حین جفت گیری تجویز شد، و تا روز 7 بارداری ادامه یافت، بیشترین تأثیر آزمایش در ماده ها مشاهده شد. تقریباً 12/50 برابر RHD بر اساس mg/m2.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار حساسیت مفرط به بیماران توصیه می شود که واکنش حساسیت به دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات ممکن است رخ دهد. به بیماران باید آموزش داده شود که اگر پس از مصرف کپسول‌های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات دچار علائم حساسیت مفرط شدند، فوراً به دنبال مراقبت‌های پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اثرات قلبی به بیماران توصیه می شود در صورت احساس ضعف یا از دست دادن هوشیاری فوراً با پزشک خود مشورت کنند. باید به بیماران توصیه شود که در صورت داشتن سابقه شخصی یا خانوادگی طولانی شدن QTc به پزشک خود اطلاع دهند [به موارد منع مصرف (4.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. سرگیجه به بیماران توصیه شود که دکسترومتورفان هیدروبرومید و کپسول سولفات کینیدین ممکن است باعث سرگیجه شوند. اقدامات احتیاطی برای کاهش خطر زمین خوردن باید انجام شود، به ویژه برای بیمارانی که اختلال حرکتی بر راه رفتن تأثیر می گذارد یا سابقه زمین خوردن دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران اطلاع دهید که دکسترومتورفان هیدروبرومید و کپسول سولفات کینیدین خطر تداخلات دارویی نامطلوب را افزایش می دهد. به بیماران آموزش دهید که قبل از مصرف کپسول‌های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، همه داروهایی را که مصرف می‌کنند به پزشک خود اطلاع دهند. قبل از مصرف هر گونه داروی جدید، بیماران باید به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند که از دکسترومتورفان هیدروبرومید و کپسول سولفات کینیدین استفاده می کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. دستورالعمل‌های دوز به بیماران دستور دهید کپسول‌های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات را دقیقاً طبق دستور مصرف کنند. به بیماران دستور دهید که بیش از 2 کپسول در یک دوره 24 ساعته مصرف نکنند و مطمئن شوند که فاصله تقریبی 12 ساعت بین دوزها وجود دارد و پس از فراموش کردن یک دوز، دوز دوز مصرف نکنند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. عمومی بیماران نباید کپسول های دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات را به دیگران به اشتراک بگذارند یا به دیگران بدهند، حتی اگر علائم مشابهی داشته باشند، زیرا ممکن است به آنها آسیب برساند. به بیماران توصیه کنید در صورت تداوم یا بدتر شدن علائم PBA با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. به بیماران توصیه کنید که این دارو و تمام داروها را دور از دسترس کودکان و حیوانات خانگی قرار دهند. تولید شده برای: Camber Pharmaceuticals, Inc., Piscataway, NJ 08854 توسط: HETERO TM Hetero Labs Limited Jeedimetla, Hyderabad - 500 055, India. بازبینی شده: 01/2025 dextroandquinicamberlogo