دکسترومتورفان هیدروبروماید و کینیدین سولفات

5 هشدارها و احتیاط ها ترومبوسیتوپنی یا سایر واکنش های حساسیت مفرط: در صورت بروز قطع شود. (5.1) هپاتیت: در صورت بروز قطع شود. (5.2) طولانی شدن QT: اگر نمی توان از مصرف همزمان داروهایی که فاصله QT را طولانی می کند اجتناب کرد یا اگر همزمان از مهارکننده های CYP3A4 استفاده می شود، ECG را کنترل کنید. (5.3) هیپرتروفی بطن چپ (LVH) یا اختلال عملکرد بطن چپ (LVD): ECG را در بیماران مبتلا به LVH یا LVD کنترل کنید. (5.3) بستر CYP2D6: هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین CYP2D6 را مهار می کند. تجمع داروی اصلی و/یا شکست در تشکیل متابولیت ممکن است ایمنی و/یا اثربخشی داروهای متابولیزه شده CYP2D6 را کاهش دهد. دوز سوبسترای CYP2D6 را تنظیم کنید یا در صورت لزوم از درمان جایگزین استفاده کنید. (5.4، 12.4) سرگیجه: اقدامات احتیاطی برای کاهش سقوط انجام دهید. (5.5) سندرم سروتونین: استفاده از دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات با مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای خطر را افزایش می دهد. در صورت بروز قطع شود. (5.6، 7.4) اثرات آنتی کولینرژیک کینیدین: برای بدتر شدن در میاستنی گراویس و سایر شرایط حساس نظارت کنید. (5.7)

5.1 ترومبوسیتوپنی و سایر واکنش های حساسیتی کینیدین می تواند باعث ترومبوسیتوپنی با واسطه ایمنی شود که می تواند شدید یا کشنده باشد. علائم غیراختصاصی مانند سبکی سر، لرز، تب، تهوع و استفراغ، می توانند قبل از ترومبوسیتوپنی یا بروز کنند. در صورت بروز ترومبوسیتوپنی، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات باید فوراً قطع شوند، مگر اینکه ترومبوسیتوپنی به وضوح مرتبط با دارو نباشد، زیرا ادامه مصرف آن خطر خونریزی کشنده را افزایش می دهد. به همین ترتیب، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات نباید در بیماران حساس دوباره شروع شود، زیرا ترومبوسیتوپنی سریعتر و شدیدتر از دوره اولیه ممکن است رخ دهد. دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در صورت مشکوک بودن به ترومبوسیتوپنی ناشی از سیستم ایمنی از داروهای مرتبط ساختاری، از جمله کینین و مفلوکین، نباید استفاده شوند، زیرا ممکن است حساسیت متقابل ایجاد شود. ترومبوسیتوپنی مرتبط با کینیدین معمولاً، اما نه همیشه، طی چند روز پس از قطع داروی حساس کننده برطرف می شود. کینیدین همچنین با یک سندرم شبه لوپوس که شامل پلی آرتریت است، گاهی اوقات با تست آنتی بادی ضد هسته ای مثبت همراه است. سایر موارد شامل بثورات، برونکواسپاسم، لنفادنوپاتی، کم خونی همولیتیک، واسکولیت، یووئیت، آنژیوادم، آگرانولوسیتوز، سندرم سیکا، میالژی، افزایش سطح سرمی آنزیم های اسکلتی-عضلانی و پنومونیت است.

5.2 سمیت کبدی هپاتیت، از جمله هپاتیت گرانولوماتوز، در بیمارانی که کینیدین دریافت می کنند، به طور کلی در چند هفته اول درمان گزارش شده است. تب ممکن است یک علامت تظاهر کننده باشد و ترومبوسیتوپنی یا سایر علائم حساسیت نیز ممکن است رخ دهد. اکثر موارد با قطع کینیدین بهبود می یابند.

5.3 اثرات قلبی دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات باعث طولانی شدن QTc وابسته به دوز می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. طولانی شدن QT می تواند باعث تاکی کاردی بطنی از نوع تورساد د پوینت شود که با افزایش درجه طولانی شدن این خطر افزایش می یابد. هنگام شروع دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در بیماران در معرض خطر طولانی شدن QT و تورساد د پوینتس، ارزیابی الکتروکاردیوگرافی (ECG) فاصله QT باید در ابتدا و 3 تا 4 ساعت پس از اولین دوز انجام شود. این شامل بیمارانی است که همزمان داروهایی را مصرف می‌کنند/شروع می‌کنند که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند یا مهارکننده‌های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​هستند، و بیماران مبتلا به هیپرتروفی بطن چپ (LVH) یا اختلال عملکرد بطن چپ (LVD). LVH و LVD بیشتر در بیماران مبتلا به فشار خون مزمن، بیماری عروق کرونر شناخته شده یا سابقه سکته مغزی وجود دارد. LVH و LVD را می توان با استفاده از اکوکاردیوگرافی یا سایر روش های تصویربرداری قلب مناسب تشخیص داد. مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP3A شامل، اما محدود به آن‌ها نمی‌شود، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین، آمپرناویر، آپپریپیتانت، دیلترومیسینول آمپفلوئر، آب گریپ فروت و وراپامیل. در صورت تغییر عوامل خطر برای آریتمی در طول درمان با هیدروبرومید دکسترومتورفان و سولفات کینیدین، ECG را مجددا ارزیابی کنید. عوامل خطر عبارتند از مصرف همزمان داروهای مرتبط با طولانی شدن QT، اختلالات الکترولیتی (هیپوکالمی، هیپومنیزیمی)، برادی کاردی و سابقه خانوادگی اختلال QT. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی باید قبل از شروع درمان با دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات اصلاح شوند و در طول درمان باید تحت نظر قرار گیرند. اگر بیمارانی که دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مصرف می کنند علائمی را تجربه کردند که می تواند نشان دهنده بروز آریتمی های قلبی باشد، مانند سنکوپ یا تپش قلب، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات باید قطع شود و بیمار بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرد.

5.4 استفاده همزمان از سوبستراهای CYP2D6 کینیدین موجود در دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات CYP2D6 را در بیمارانی که CYP2D6 در غیر این صورت از نظر ژنتیکی وجود ندارد یا فعالیت آن از نظر دارویی از نظر دارویی مهار نشده است، مهار می کند ، (12.5) ] . به دلیل این اثر روی CYP2D6، تجمع داروی اصلی و/یا شکست در تشکیل متابولیت فعال ممکن است ایمنی و/یا اثربخشی داروهایی را که همزمان با دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات استفاده می‌شوند کاهش دهد که توسط CYP2D6 متابولیزه می‌شوند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.5)].

5.5 سرگیجه دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات ممکن است باعث سرگیجه شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اقدامات احتیاطی برای کاهش خطر زمین خوردن باید انجام شود، به ویژه برای بیمارانی که اختلال حرکتی دارند که بر راه رفتن تأثیر می گذارد یا سابقه زمین خوردن دارند. در یک کارآزمایی کنترل‌شده دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، 10 درصد از بیمارانی که دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مصرف می‌کردند و 5 درصد از بیمارانی که دارونما مصرف می‌کردند، دچار سرگیجه شدند.

5.6 سندرم سروتونین هنگامی که با داروهای SSRI (مانند فلوکستین) یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (مانند کلومیپرامین و ایمی پرامین)، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات استفاده می شود ممکن است باعث "سندرم سروتونین" شود، با تغییراتی از جمله تغییر وضعیت ذهنی، فشار خون بالا، پرفشاری خون، هیپرلکس، بی قراری استفراغ، لرز و لرزش [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید، مصرف بیش از حد (10) ] .

5.7 اثرات آنتی کولینرژیک مانیتور کینیدین برای بدتر شدن وضعیت بالینی در میاستنی گراویس و سایر شرایطی که ممکن است تحت تأثیر اثرات آنتی کولینرژیک قرار گیرند.

5.8 CYP2D6 Poor Metabolizers The quinidine component of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate is intended to inhibit CYP2D6 so that higher exposure to dextromethorphan can be achieved compared to when dextromethorphan is given alone [see Warnings and Precautions (5.4) and Clinical Pharmacology (12.3) , (12.5) ] . Approximately 7 to 10% of Caucasians and 3 to 8% of African Americans lack the capacity to metabolize CYP2D6 substrates and are classified as poor metabolizers (PMs). The quinidine component of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate is not expected to contribute to the effectiveness of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate in PMs, but adverse events of the quinidine are still possible. In those patients who may be at risk of significant toxicity due to quinidine, genotyping to determine if they are PMs should be considered prior to making the decision to treat with dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate.

Desipramine: Exposure increases 8-fold. Reduce desipramine dose and adjust based on clinical response. ( 7.5 , 12.4 ) Paroxetine: Exposure increases 2-fold. Reduce paroxetine dose and adjust based on clinical response. ( 7.5 , 12.4 ) Digoxin: Increased digoxin substrate plasma concentration may occur. ( 7.6 )

7.1 MAOIs Do not use dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate with monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) or in patients who have taken MAOIs within the preceding 14 days [see Contraindications (4.3) ] .

7.2 Drugs that Prolong QT and are Metabolized by CYP2D6 Do not use with drugs that both prolong QT interval and are metabolized by CYP2D6 (e.g., thioridazine or pimozide) [see Contraindications (4.4) ] .

7.3 Drugs that Prolong QT and Concomitant CYP3A4 Inhibitors Recommend ECG in patients taking drugs with dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate that prolong the QT interval and in patients taking concomitant moderate or strong CYP3A4 inhibitors [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

7.4 SSRIs and Tricyclic Antidepressants Use of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate with SSRIs or tricyclic antidepressants increases the risk of ‘serotonin syndrome’ [see Warnings and Precautions (5.6) ] .

7.5 CYP2D6 Substrate The co-administration of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate with drugs that undergo extensive CYP2D6 metabolism may result in altered drug effects, due to accumulation of parent drug and/or failure of metabolite formation [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Therapy with medications that are primarily metabolized by CYP2D6 and that have a relatively narrow therapeutic index should be initiated at a low dose if a patient is receiving dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate concurrently. If dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate is added to the treatment regimen of a patient already receiving a drug primarily metabolized by CYP2D6, the need for a dose modification of the original medication should be considered. The extent to which CYP2D6 interactions may pose clinical problems will depend on the pharmacokinetics of the substrate involved. In cases of prodrugs whose actions are mediated by the CYP2D6-produced metabolites (for example, codeine and hydrocodone, whose analgesic and antitussive effects appear to be mediated by morphine and hydromorphone, respectively), it may not be possible to achieve the desired clinical benefits in the presence of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate due to quinidine-mediated inhibition of CYP2D6. Consider use of alternative treatment with dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate when clinically indicated. Drug interactions with desipramine and paroxetine have been studied in controlled clinical trials with a higher dose combination of dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg) than dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate; study results are described below. No other drug interactions with CYP2D6 substrates have been systematically investigated, although concomitant use of such drugs was allowed in clinical trials with dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate and in clinical trials with higher dose formulations of dextromethorphan/quinidine. Desipramine (CYP2D6 substrate): The tricyclic antidepressant desipramine is metabolized primarily by CYP2D6. A drug interaction study was conducted between a higher combination dose of dextromethorphan (dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg) and desipramine 25 mg. The combination dose of dextromethorphan/quinidine increased steady state desipramine levels approximately 8-fold. If dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate and desipramine are prescribed concomitantly, the initial dose of desipramine should be markedly reduced. The dose of desipramine can then be adjusted based on clinical response; however, a dose above 40 mg/day is not recommended. Paroxetine (CYP2D6 inhibitor and substrate): When the combination dose of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg was added to paroxetine at steady state, paroxetine exposure (AUC 0-24 ) increased by 1.7 fold and C max increased by 1.5 fold. Consideration should be given to initiating treatment with a lower dose of paroxetine if given with dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate. The dose of paroxetine can then be adjusted based on clinical response; however, dosage above 35 mg/day is not recommended.

7.6 دیگوکسین کینیدین یک مهارکننده گلیکوپروتئین P است. مصرف همزمان کینیدین با دیگوکسین، یک سوبسترای گلیکوپروتئین P، منجر به افزایش سطح سرمی دیگوکسین می شود که ممکن است تا دو برابر شود. در بیمارانی که همزمان دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مصرف می کنند غلظت دیگوکسین پلاسما باید به دقت کنترل شود و در صورت لزوم دوز دیگوکسین کاهش یابد.

7.7 الکل مانند هر داروی دیگر CNS، هنگام مصرف دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات در ترکیب با سایر داروهای مرکزی و الکل باید احتیاط کرد.

در مجموع 946 بیمار در چهار مطالعه فاز 3 کنترل‌شده و کنترل‌نشده PBA شرکت کردند و حداقل یک دوز از محصول ترکیبی دکسترومتورفان/کینیدین را با قدرت‌های مختلف در دوز توصیه‌شده یا بالاتر از دوز توصیه شده دریافت کردند. از این بیماران، 393 بیمار به مدت حداقل 180 روز و 294 بیمار حداقل به مدت یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین قرار گرفتن در معرض 168 روز بود. کارآزمایی‌های کنترل‌شده فقط بیماران مبتلا به ALS یا MS را ثبت کردند. مطالعات کنترل نشده 136 بیمار مبتلا به PBA ثانویه به طیف گسترده ای از شرایط عصبی زمینه ای از جمله سکته مغزی (45 بیمار) و آسیب مغزی تروماتیک (23 بیمار) را وارد مطالعه کردند. در نتیجه، بیماران مبتلا به سایر بیماری های عصبی زمینه ای ممکن است عوارض جانبی دیگری را تجربه کنند که در زیر توضیح داده نشده است. شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥ 3% و دو برابر بیشتر از دارونما) در بیمارانی که دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات مصرف می کنند اسهال، سرگیجه، سرفه، استفراغ، آستنی، ادم محیطی، عفونت مجاری ادراری، آنفولانزا-ترانس گلوتام، افزایش گرما و آنفولانزا گلوتام است. (6.1) برای گزارش عوارض جانبی مشکوک، با Sun Pharmaceutical Industries, Inc. به شماره 1-800-818-4555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی یک مطالعه 12 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات (دکسترومتورفان 20 میلی‌گرم/کینیدین 10 میلی‌گرم) (N = 107) و ترکیب 30 میلی‌گرم دکسترومتورفان (10 میلی‌گرم = N=10 کوئین) را ارزیابی کرد. 109). تقریباً 60 درصد بیماران مبتلا به ALS و 40 درصد مبتلا به ام اس بودند. سن بیماران 25 تا 80 سال و میانگین سنی آنها 51 سال بود. سه (3) بیمار ALS در هر بازوی درمان دارویی و 1 بیمار ALS در بازوی دارونما در طول دوره 12 هفته ای کنترل دارونما جان باختند. همه مرگ‌ها با پیشرفت طبیعی ALS مطابقت داشتند. عوارض جانبی که منجر به قطع می شود شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بروز ≥ 2% و بیشتر از دارونما) که منجر به قطع مصرف 20 میلی گرم دکسترومتورفان / 10 میلی گرم کینیدین دو بار در روز شد، اسپاسم عضلانی (3%)، نارسایی تنفسی (1%) (2%)، درد شکم (2%) بود. (2%)، سقوط (1%) و اسپاسم عضلانی (2%). شایع ترین عوارض جانبی واکنش های جانبی دارویی که در ≥ 3٪ از بیمارانی که 20 میلی گرم دکسترومتورفان / 10 میلی گرم کینیدین را دو بار در روز دریافت می کردند، و با بروز 2 برابر دارونما در کارآزمایی های بالینی کوتاه مدت در ALS و MS در جدول 1 ارائه شده است. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شود، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. جدول 1: واکنش های دارویی نامطلوب با بروز ≥ 3% بیماران و ≥ 2 برابر دارونما در بیماران تحت درمان با دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات بر اساس کلاس سیستم-ارگان و اصطلاح ترجیحی دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات =19% N=10% 13 6 سرگیجه 10 5 سرفه 5 2 استفراغ 5 1 آستنی 5 2 ادم محیطی 5 1 عفونت ادراری 4 1 آنفولانزا 4 1 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز 3 0 نفخ 3 1 6.2 قرار گرفتن در معرض طولانی مدت با دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات تجربه در کارآزمایی های بالینی برچسب باز با مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما مطابقت دارد.

6.3 تجارب ایمنی اجزای جداگانه عوارض جانبی زیر با استفاده از اجزای منفرد دکسترومتورفان هیدروبرومید و کینیدین سولفات، دکسترومتورفان و کینیدین از تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دکسترومتورفان خواب آلودگی، سرگیجه، عصبی بودن یا بی قراری، حالت تهوع، استفراغ و درد معده. سینچونیسم کینیدین اغلب نشانه مسمومیت مزمن با کینیدین است، اما ممکن است در بیماران حساس پس از یک دوز متوسط ​​چند صد میلی گرمی ظاهر شود. سینکونیسم با حالت تهوع، استفراغ، اسهال، سردرد، وزوز گوش، کاهش شنوایی، سرگیجه، تاری دید، دوبینی، ترس از نور، گیجی و هذیان مشخص می شود. تشنج، دلهره و آتاکسی با درمان با کینیدین گزارش شده است، اما مشخص نیست که اینها صرفاً نتایج افت فشار خون و در نتیجه هیپوپرفیوژن مغزی در بیماران تحت درمان برای نشانه های قلبی عروقی نبوده باشد. واکنش های روان پریشی حاد به دنبال اولین دوز کینیدین گزارش شده است، اما به نظر می رسد این واکنش ها بسیار نادر هستند. سایر عوارض جانبی که گاهی با کینیدین گزارش می شود شامل افسردگی، میدریاز، اختلال در درک رنگ، شب کوری، اسکوتوماتا، نوریت بینایی، از دست دادن میدان بینایی، حساسیت به نور، کراتوپاتی و ناهنجاری های رنگدانه پوست است.

12.1 مکانیسم اثر دکسترومتورفان (DM) یک آگونیست گیرنده سیگما-1 و یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA است. کینیدین با مهار رقابتی سیتوکروم P450 2D6 که مسیر اصلی تبدیل زیستی دکسترومتورفان را کاتالیز می کند، سطوح پلاسمایی دکسترومتورفان را افزایش می دهد. مکانیسمی که توسط آن دکسترومتورفان اثرات درمانی را در بیماران مبتلا به عواطف کاذب بولبار اعمال می کند ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر دکسترومتورفان 30 میلی گرم/کینیدین 10 میلی گرم (برای 7 دوز) بر طولانی شدن QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور (به استثنای موکسی فلوکساسین)، با دارونما و کنترل مثبت (400 میلی گرم TQ بیش از 400 میلی گرم موکسی فلوکساسین در مردان سالم به صورت متقاطع و سالم مورد بررسی قرار گرفت. زنان با ژنوتیپ متابولیزه کننده گسترده (EM) CYP2D6. میانگین تغییرات QTcF برای دکسترومتورفان 30 میلی گرم بر کینیدین 10 میلی گرم 8/6 میلی ثانیه و برای کنترل مثبت مرجع (موکسی فلوکساسین) 1/9 میلی ثانیه بود. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت با دارونما پس از اصلاح خط پایه 10.2 (12.6) میلی ثانیه بود. این دوز آزمایشی برای نشان دادن قرار گرفتن در معرض حالت پایدار در بیماران با فنوتیپ متابولایزر گسترده CYP2D6 کافی است. اثرات دوزهای فوق‌درمانی دکسترومتورفان/کینیدین (30 میلی‌گرم در 30 میلی‌گرم و 60 میلی‌گرم در 60 میلی‌گرم، برای 7 دوز) بر افزایش طول مدت QTc در یک طرح متقاطع تصادفی، کنترل‌شده با دارونما، دوسوکور با یک کنترل مثبت با برچسب باز اضافی (400 میلی‌گرم موکسی‌لونته) در بازوهای سالم بررسی شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت با دارونما پس از اصلاح پایه به ترتیب 10.2 (14.6) و 18.4 (22.7) میلی‌ثانیه پس از دوزهای دکسترومتورفان/کینیدین 30 میلی‌گرم/30 میلی‌گرم و 60/60 میلی‌گرم بود. دوزهای فوق درمانی برای نشان دادن افزایش قرار گرفتن در معرض ناشی از تداخلات دارویی و دارویی و اختلال عملکرد اندام کافی است.

12.3 Pharmacokinetics Dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate contains dextromethorphan and quinidine, both of which are metabolized primarily by liver enzymes. Quinidine’s primary pharmacological action in dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate is to competitively inhibit the metabolism of dextromethorphan catalyzed by CYP2D6 in order to increase and prolong plasma concentrations of dextromethorphan [see Warnings and Precautions (5.4) , (5.8) , and Clinical Pharmacology (12.5) ] . Studies were conducted with the individual components of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate in healthy subjects to determine single-dose and multiple-dose kinetics of orally administered dextromethorphan in combination with quinidine. The increase in dextromethorphan levels appeared approximately dose proportional when the dextromethorphan dose was increased from 20 mg to 30 mg in the presence of 10 mg of quinidine. Absorption Following single and repeated combination doses of dextromethorphan 30 mg/quinidine 10 mg, dextromethorphan/quinidine-treated subjects had an approximately 20-fold increase in dextromethorphan exposure compared to dextromethorphan given without quinidine. Following repeated doses of dextromethorphan 30 mg/quinidine 10 mg and dextromethorphan 20 mg/ quinidine 10 mg (dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate), maximal plasma concentrations (C max ) of dextromethorphan are reached approximately 3 to 4 hours after dosing and maximal plasma concentrations of quinidine are reached approximately 1 to 2 hours after dosing. In extensive metabolizers, mean C max and AUC 0-12 values of dextromethorphan and dextrorphan increased as doses of dextromethorphan increased from 20 to 30 mg; mean C max and AUC 0-12 values of quinidine appeared similar. The mean plasma C max of quinidine following twice daily co-administration of dextromethorphan 30 mg/quinidine 10 mg in patients with PBA was within 1 to 3% of the concentrations required for antiarrhythmic efficacy (2 to 5 mcg/mL). Dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate may be taken without regard to meals as food does not affect the exposure of dextromethorphan and quinidine significantly. Distribution After dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate administration, protein binding remains essentially the same as that after administration of the individual components; dextromethorphan is approximately 60 to 70% protein bound and quinidine is approximately 80 to 89% protein bound. Metabolism and Excretion Dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate is a combination product containing dextromethorphan and quinidine. Dextromethorphan is metabolized by CYP2D6 and quinidine is metabolized by CYP3A4. After dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg administration in extensive metabolizers, the elimination half-life of dextromethorphan was approximately 13 hours and the elimination half-life of quinidine was approximately 7 hours. There are several hydroxylated metabolites of quinidine. The major metabolite of quinidine is 3-hydroxyquinidine. The 3-hydroxymetabolite is considered to be at least half as pharmacologically active as quinidine with respect to cardiac effects such as QT prolongation. When the urine pH is less than 7, about 20% of administered quinidine appears unchanged in the urine, but this fraction drops to as little as 5% when the urine is more alkaline. Renal clearance involves both glomerular filtration and active tubular secretion, moderated by (pH-dependent) tubular reabsorption. Specific Populations Geriatric Use The pharmacokinetics of dextromethorphan/quinidine have not been investigated systematically in elderly subjects (aged > 65 years), although such subjects were included in the clinical program. A population pharmacokinetic analysis of 170 subjects (148 subjects < 65 years old and 22 subjects ≥ 65 years old) administered dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg revealed similar pharmacokinetics in subjects < 65 years and those ≥ 65 years of age. Pediatric Use The pharmacokinetics of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate in pediatric patients have not been studied. Gender A population pharmacokinetic analysis based on data from 109 subjects (75 male; 34 female) showed no apparent gender differences in the pharmacokinetics of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate. Race A population pharmacokinetic analysis of race with 109 subjects (20 Caucasian; 71 Hispanic; 18 Black) revealed no apparent racial differences in the pharmacokinetics of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate. Renal Impairment In a study of a combination dose of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg TWICE DAILY in 12 subjects with mild (CLCR 50 to 80 mL/min) or moderate (CLCR 30 to 50 mL/min) renal impairment (6 each) compared to 9 healthy subjects (matched in gender, age, and weight range to impaired subjects), subjects showed little difference in quinidine or dextromethorphan pharmacokinetics compared to healthy subjects. Dose adjustment is, therefore, not required in mild or moderate renal impairment. Dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate has not been studied in patients with severe renal impairment. Hepatic Impairment In a study of a combination dose of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg TWICE DAILY in 12 subjects with mild or moderate hepatic impairment (as indicated by the Child-Pugh method; 6 each) compared to 9 healthy subjects (matched in gender, age, and weight range to impaired subjects), subjects with moderate hepatic impairment showed similar dextromethorphan AUC and C max and clearance compared to healthy subjects. Mild to moderate hepatic impairment had little effect on quinidine pharmacokinetics. Patients with moderate impairment showed an increased frequency of adverse events. Therefore, dosage adjustment is not required in patients with mild and moderate hepatic impairment, although additional monitoring for adverse reactions should be considered. Quinidine clearance is unaffected by hepatic cirrhosis, although there is an increased volume of distribution that leads to an increase in the elimination half-life. Neither dextromethorphan alone nor dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate has been evaluated in patients with severe hepatic impairment.

12.4 Drug-Drug Interactions The potential for dextromethorphan and quinidine to inhibit or induce cytochrome P450 in vitro were evaluated in human microsomes. Dextromethorphan did not inhibit (< 20% inhibition) any of the tested isoenzymes: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4 in human liver microsomes at concentrations up to 5 microM. Quinidine did not inhibit (< 30% inhibition) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, or CYP3A4 in human microsomes at concentrations up to 5 microM. Quinidine inhibited CYP2D6 with a half maximal inhibitory concentration (IC 50 ) of less than 0.05 microM. Neither dextromethorphan nor quinidine induced CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4 in human hepatocytes at concentrations up to 4.8 microM. Desipramine (CYP2D6 substrate) Co-administration of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg with the tricyclic antidepressant desipramine, a CYP2D6 substrate, when desipramine was given at a dose of 25 mg once daily in 13 healthy volunteers resulted in an approximately 8-fold increase in steady state desipramine exposure (C min ) compared to desipramine given alone. Therefore, concomitant administration of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate and drugs undergoing CYP2D6 metabolism should be evaluated for appropriate dose adjustment or alternative medication if the concomitant medication depends primarily on CYP2D6 metabolism and has a narrow therapeutic index, or if it relies on CYP2D6 for conversion to an active species [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Paroxetine (CYP2D6 inhibitor and substrate) Co-administration of the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine and a higher combination dose of dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg) was studied in 27 healthy volunteers. Group 1 (N = 14) received paroxetine 20 mg once daily for 12 days followed by the addition of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg twice daily for 8 days. Group 2 (N = 13) received dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg twice daily for 8 days followed by the addition of paroxetine 20 mg once daily for 12 days. Dextromethorphan exposure (AUC 0-12 ) and C max increased by 1.5 fold and 1.4 fold, respectively, and quinidine exposure (AUC 0-12 ) and C max increased by 1.4 fold and 1.3 fold, respectively, and dextrorphan exposure (AUC 0-12 ) and C max decreased by 14% and 18%, respectively, and paroxetine exposure (AUC 0-24 ) and C max increased by 2.3 fold and 2.0 fold, respectively, when paroxetine was added to the combination dose of dextromethorphan/quinidine at steady state (Group 2). When the combination dose of dextromethorphan/quinidine was added to paroxetine at steady state (Group 1), paroxetine exposure (AUC 0-24 ) and C max increased by 1.7 fold and 1.5 fold, respectively, while dextromethorphan and quinidine exposure did not change significantly and dextrorphan exposure (AUC 0-12 ) and C max decreased by 34% and 33%, respectively. Based on these results, when dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate is prescribed with drugs such as paroxetine that inhibit or are extensively metabolized by CYP2D6, consideration should be given to initiating treatment with a lower dose. The dose of paroxetine can then be adjusted based on clinical response; however, dosage above 35 mg/day is not recommended [see Warnings and Precautions (5.4)] . NMDA receptor antagonists (memantine) A drug interaction study was conducted between a higher combination dose of dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg) and memantine 20 mg/day to investigate the pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions in 52 healthy subjects. Both dextromethorphan and memantine are antagonists of the N- methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, which could theoretically result in an additive effect at NMDA receptors and potentially an increased incidence of adverse events. There was no significant difference in the plasma concentrations of dextromethorphan and dextrorphan before and after the administration of memantine. Plasma concentrations of quinidine increased 20 to 30% when memantine was added to dextromethorphan 30 mg/ quinidine 30 mg.

12.5 Pharmacogenomics The quinidine component of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate is intended to inhibit CYP2D6 so that higher exposure to dextromethorphan can be achieved compared to when dextromethorphan is given alone. Approximately 7 to 10% of Caucasians and 3 to 8% of African Americans generally lack the capacity to metabolize CYP2D6 substrates and are classified as PMs. The quinidine component of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate is not expected to contribute to the effectiveness of dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate in PMs, but adverse events of the quinidine are still possible. In those patients who may be at risk of significant toxicity due to quinidine, genotypin­g to determine if they are PMs should be considered prior to making the decision to treat with dextromethorphan hydrobromide and quinidine sulfate [see Warnings and Precautions (5.4) , (5.8) , and Clinical Pharmacology (12.3) ] .