دکسترومتورفان هیدروبروماید، بوپروپیون هیدروکلراید

قبل از شروع درمان با AUVELITY: فشار خون را ارزیابی کنید. غربالگری بیماران از نظر سابقه اختلال دوقطبی، مانیا یا هیپومانیا؛ و تعیین کنید که آیا بیماران داروهای دیگری حاوی بوپروپیون یا دکسترومتورفان دریافت می کنند یا خیر. ( 2.1 ) برای MDD، دوز شروع AUVELITY 45 mg/105 mg یک بار در روز در صبح است. در روز 4، به حداکثر دوز توصیه شده AUVELITY 45 میلی گرم / 105 میلی گرم دو بار در روز، به فاصله حداقل 8 ساعت افزایش دهید. از دو دوز در یک روز تجاوز نکنید. (2.2) برای بی قراری همراه با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر، دوز شروع AUVELITY 30 میلی گرم / 105 میلی گرم یک بار در روز در صبح است. در روز 8، بر اساس میزان تحمل، به AUVELITY 30 میلی‌گرم/105 میلی‌گرم دو بار در روز، با فاصله حداقل 8 ساعت، افزایش دهید. در روز 15، بر اساس میزان تحمل، حداکثر دوز توصیه شده AUVELITY را 45 میلی گرم/105 میلی گرم دو بار در روز، با فاصله حداقل 8 ساعت، افزایش دهید. از دو دوز در یک روز تجاوز نکنید. ( 2.3 ) قرص ها را به طور کامل ببلعید، له نکنید، تقسیم نکنید یا نجوید. (2.2، 2.3) نارسایی کلیوی متوسط: برای بیماران مبتلا به MDD یا بی قراری همراه با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر، حداکثر دوز توصیه شده یک قرص 45 میلی گرم / 105 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در صبح است. (2.4، 8.6) متابولیسم های ضعیف CYP2D6: برای بیماران مبتلا به MDD یا بی قراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر، حداکثر دوز توصیه شده یک قرص 45 میلی گرم / 105 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در صبح است. (2.6، 8.8، 12.3)

2.1 توصیه های مهم قبل از شروع و در طول درمان با AUVELITY قبل از شروع و در طول درمان با AUVELITY: فشار خون را ارزیابی کرده و به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر سابقه شخصی یا خانوادگی اختلال دوقطبی، مانیا یا هیپومانیا غربال کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیماران را غربال کنید تا مشخص شود آیا آنها داروهای دیگری حاوی بوپروپیون یا دکسترومتورفان دریافت می کنند یا خیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.5، 5.8) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده برای درمان اختلال افسردگی اساسی دوز اولیه توصیه شده از AUVELITY (45 میلی گرم دکسترومتورفان هیدروبرومید و / 105 میلی گرم بوپروپیون هیدروکلراید) یک قرص یک بار در روز در صبح است. پس از 3 روز در روز 4، دوز توصیه شده را به حداکثر یک قرص دو بار در روز، حداقل با فاصله 8 ساعت افزایش دهید. از دو دوز در یک روز تجاوز نکنید. AUVELITY را به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید، له نکنید، تقسیم نکنید یا نجوید.

2.3 دوز توصیه شده برای درمان بی قراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر برنامه تیتراسیون توصیه شده به شرح زیر است: دوز اولیه توصیه شده AUVELITY 30 میلی گرم / 105 میلی گرم یک بار در روز، در صبح است. در روز 8، بر اساس میزان تحمل، به AUVELITY 30 میلی گرم/105 میلی گرم دو بار در روز، با فاصله حداقل 8 ساعت، افزایش دهید. در روز 15، پس از شروع AUVELITY، بر اساس میزان تحمل به حداکثر دوز توصیه شده 45 میلی گرم/105 میلی گرم دو بار در روز، با فاصله حداقل 8 ساعت، افزایش دهید. از دو دوز در یک روز تجاوز نکنید. AUVELITY را به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید، له نکنید، تقسیم نکنید یا نجوید.

2.4 توصیه های دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، توصیه های دوز برای AUVELITY به شرح زیر است: برای بیماران مبتلا به MDD، شروع توصیه شده و حداکثر دوز توصیه شده برای شروع و حداکثر دوز مصرفی روزانه 45 میلی گرم یک بار در روز است. 8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]. برای بیماران مبتلا به بی قراری همراه با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر، دوز اولیه توصیه شده 30 میلی گرم / 105 میلی گرم یک بار در روز در صبح است. در روز 8، بر اساس میزان تحمل به حداکثر دوز توصیه شده 45 میلی گرم / 105 میلی گرم یک بار در روز در صبح افزایش دهید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.5 توصیه‌های دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 هنگامی که AUVELITY با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 تجویز می‌شود، توصیه‌های دوز برای AUVELITY به شرح زیر است: برای MDD، شروع توصیه‌شده و حداکثر دوز توصیه شده 45 میلی‌گرم در روز در 105 میلی‌گرم در روز است. ), فارماکولوژی بالینی ( 12.3 )]. برای بی قراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر، دوز اولیه توصیه شده 30 میلی گرم / 105 میلی گرم یک بار در روز در صبح است. در روز 8، بر اساس میزان تحمل به حداکثر دوز توصیه شده 45 میلی گرم / 105 میلی گرم یک بار در روز در صبح افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 توصیه های دوز برای متابولایزرهای شناخته شده ضعیف CYP2D6 (PMs) برای بیمارانی که متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 شناخته می شوند، توصیه های دوز به شرح زیر است: برای MDD، دوز اولیه توصیه شده و حداکثر 45 میلی گرم / 105 میلی گرم یک بار در روز در صبح است [استفاده در جامعه شناسی خاص را ببینید. 12.3)]. برای بی قراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر، دوز اولیه توصیه شده 30 میلی گرم / 105 میلی گرم یک بار در روز در صبح است. در روز 8، بر اساس میزان تحمل به حداکثر دوز توصیه شده 45 میلی گرم / 105 میلی گرم یک بار در روز در صبح افزایش دهید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.7 تعویض بیمار از یک داروی ضد افسردگی مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) یا از آن، حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان افسردگی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با AUVELITY باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 14 روز پس از قطع AUVELITY قبل از شروع یک ضد افسردگی MAOI مهلت داشته باشد [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تشنج: خطر وابسته به دوز است. در صورت بروز تشنج مصرف را قطع کنید. (4، 5.2) افزایش فشار خون و فشار خون بالا: AUVELITY می تواند فشار خون را افزایش دهد و باعث فشار خون بالا شود. فشار خون را قبل از شروع درمان ارزیابی کنید و در طول درمان به طور دوره ای کنترل کنید. (5.3) فعال شدن شیدایی یا هیپومانیا: بیماران را از نظر اختلال دوقطبی غربال کنید. (5.4) روان پریشی و سایر واکنش های عصبی روانی: به بیماران دستور دهید در صورت بروز چنین واکنش هایی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. (5.5) گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته در بیمارانی با زوایای باریک آناتومیک درمان نشده و تحت درمان با داروهای ضد افسردگی رخ داده است. (5.6) سرگیجه: AUVELITY ممکن است باعث سرگیجه شود. اقدامات احتیاطی را برای کاهش سقوط انجام دهید و هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید. (5.7) سندرم سروتونین: استفاده از AUVELITY با مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای خطر را افزایش می دهد. در صورت بروز قطع شود. (5.8، 7.1) سمیت جنینی-جنی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. درمان را در زنان باردار قطع کنید و برای زنانی که قصد بارداری دارند از درمان جایگزین استفاده کنید. (5.9، 8.1، 8.3) هیپوناترمی: می تواند همراه با SIADH رخ دهد. (5.10)

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و جوانان در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در مورد داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایر کلاس های ضد افسردگی) که شامل تقریباً 77000 بیمار بزرگسال و 4500 بیمار کودک بود، بروز رفتارهای خودکشی در بیماران جوان و دارای افکار ضد افسردگی 4 سال بود. بزرگتر از در بیماران تحت درمان با دارونما تنوع قابل توجهی در خطر افکار و رفتارهای خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما خطر افزایشی در بیماران جوان برای اکثر داروهای مورد مطالعه مشاهده شد. تفاوت در خطر مطلق افکار و رفتارهای خودکشی در نشانه‌های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز آن در بیماران مبتلا به MDD بود. تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد افکار و رفتارهای خودکشی به ازای هر 1000 بیمار تحت درمان در جدول 1 ارائه شده است. محدوده سنی تفاوت دارو و دارونما در تعداد بیمارانی که افکار یا رفتارهای خودکشی دارند در هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما کمتر از 18 سال 14 بیمار اضافی 18-24 سال 5 بیمار اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25-65 سال سن کمتر است یا نه بیمار 65-25 ساله ناشناخته تر خطر افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان به استفاده طولانی مدت، یعنی بیش از چهار ماهگی گسترش می یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از مطالعات نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD وجود دارد که نشان می دهد داروهای ضد افسردگی عود افسردگی را به تاخیر می اندازند و افسردگی خود یک عامل خطر برای افکار و رفتارهای خودکشی است. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی را برای هرگونه نشانه ای برای بدتر شدن بالینی و ظهور افکار و رفتارهای خودکشی، به ویژه در چند ماه اولیه درمان دارویی، و در زمان های تغییر دوز، تحت نظر بگیرید. با اعضای خانواده یا مراقبان بیماران مشورت کنید تا تغییرات رفتاری را تحت نظر داشته باشند و به ارائه دهنده خدمات بهداشتی هشدار دهند. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع AUVELITY را در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است یا افکار یا رفتارهای خودکشی فوری را تجربه می کنند، در نظر بگیرید.

5.2 تشنج بوپروپیون، جزء AUVELITY، می تواند باعث تشنج شود. خطر تشنج با بوپروپیون وابسته به دوز است. هنگامی که یک قرص رهش پایدار بوپروپیون هیدروکلراید (HCl) تا 300 میلی گرم در روز (تقریباً 1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه AUVELITY) دوز می شد، بروز تشنج تقریباً 0.1٪ (1/1000) بود و به حدود 0.4٪ در حداکثر دوز توصیه شده (4/10) افزایش یافت. 400 میلی گرم در روز (تقریباً 2 برابر حداکثر). دوز توصیه شده روزانه AUVELITY). خطر تشنج نیز به عوامل بیمار، موقعیت های بالینی و داروهای همزمان که آستانه تشنج را کاهش می دهند، مرتبط است. این خطرات را قبل از شروع درمان با AUVELITY در نظر بگیرید. AUVELITY در بیماران مبتلا به اختلال تشنج، تشخیص فعلی یا قبلی بی‌اشتهایی عصبی یا پرخوری عصبی، یا قطع ناگهانی الکل، بنزودیازپین‌ها، باربیتورات‌ها و داروهای ضدصرع منع مصرف دارد. شرایط زیر نیز می تواند خطر تشنج را افزایش دهد: آسیب شدید به سر. ناهنجاری‌های شریانی؛ تومور CNS یا عفونت CNS؛ سکته مغزی شدید؛ مصرف همزمان سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند (مانند سایر محصولات بوپروپیون، داروهای ضد روان پریشی، ضد افسردگی های سه حلقه ای، تئوفیلین و کورتیکواستروئیدهای سیستمیک). اختلالات متابولیک (به عنوان مثال، هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، نارسایی شدید کبدی، و هیپوکسی)؛ استفاده از داروهای غیرقانونی (به عنوان مثال، کوکائین)؛ یا سوء استفاده یا سوء استفاده از داروهای تجویزی مانند محرک های CNS. شرایط مستعد اضافی عبارتند از دیابت شیرین تحت درمان با داروهای خوراکی کاهنده قند خون یا انسولین. استفاده از داروهای بی اشتهایی؛ و استفاده بیش از حد از الکل، بنزودیازپین ها، آرام بخش ها/ خواب آورها یا مواد افیونی. از آنجایی که خطر تشنج با بوپروپیون وابسته به دوز است، بیماران را برای استفاده از سایر محصولات حاوی بوپروپیون قبل از شروع AUVELITY غربالگری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان AUVELITY با سایر محصولات حاوی بوپروپیون از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از خطر آگاه کنید. اگر بیمار دچار تشنج شد، AUVELITY را قطع کنید و درمان را دوباره شروع نکنید.

5.3 افزایش فشار خون و فشار خون بالا AUVELITY حاوی بوپروپیون است که می تواند باعث افزایش فشار خون و فشار خون شود. اگر AUVELITY همزمان با MAOIها یا سایر داروهایی که فعالیت دوپامینرژیک یا نورآدرنرژیک را افزایش می‌دهند، استفاده شود، خطر ابتلا به فشار خون افزایش می‌یابد [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. داده های یک کارآزمایی مقایسه ای از فرمولاسیون قرص رهش پایدار بوپروپیون HCl، سیستم ترانس درمال نیکوتین (NTS)، ترکیب بوپروپیون رهش پایدار به اضافه NTS، و دارونما به عنوان کمکی به ترک سیگار، نشان دهنده بروز بالاتر فشار خون در بیماران تحت درمان با ترکیب Np و TS bupro با رهش پایدار است. در این کارآزمایی، 6.1٪ از افراد تحت درمان با ترکیب بوپروپیون رهش پایدار و NTS در مقایسه با 2.5٪، 1.6٪ و 3.1٪ از افراد تحت درمان با بوپروپیون رهش پایدار، NTS و دارونما به ترتیب فشار خون داشتند. اکثر این افراد شواهدی از فشار خون بالا داشتند. سه نفر (1.2٪) تحت درمان با ترکیب بوپروپیون رهش پایدار و NTS و 1 نفر (0.4٪) تحت درمان با NTS، داروی مطالعه را به دلیل فشار خون بالا متوقف کردند در مقایسه با هیچ یک از افراد تحت درمان با بوپروپیون رهش پایدار یا دارونما. فشار خون را در بیمارانی که ترکیبی از بوپروپیون و جایگزین نیکوتین دریافت می کنند، کنترل کنید. در یک کارآزمایی بالینی یک فرمول قرص بوپروپیون با رهش فوری در افراد MDD با نارسایی احتقانی قلب پایدار (N = 36)، بوپروپیون با تشدید فشار خون از قبل موجود در 2 نفر همراه بود که منجر به قطع درمان بوپروپیون شد. هیچ کارآزمایی کنترل‌شده‌ای وجود ندارد که ایمنی بوپروپیون را در بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی ناپایدار ارزیابی کند. فشار خون را قبل از شروع درمان ارزیابی کنید، و فشار خون را در طول درمان با AUVELITY به طور دوره ای کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

5.4 فعال شدن مانیا یا هیپومانیا درمان ضد افسردگی می تواند یک دوره شیدایی، مختلط یا هیپومانیا را تسریع کند. به نظر می رسد این خطر در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی یا افرادی که دارای عوامل خطر اختلال دوقطبی هستند، افزایش می یابد. قبل از شروع AUVELITY، بیماران را از نظر سابقه اختلال دوقطبی و وجود عوامل خطر برای اختلال دوقطبی (مانند سابقه خانوادگی اختلال دوقطبی، خودکشی یا افسردگی) غربال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. AUVELITY برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است.

5.5 سایکوز و سایر واکنش های عصبی روانپزشکی AUVELITY حاوی بوپروپیون است. بیماران افسرده تحت درمان با بوپروپیون دارای علائم و نشانه های عصبی روانی مختلفی از جمله هذیان، توهم، روان پریشی، اختلال تمرکز، پارانویا و گیجی هستند. برخی از این بیماران تشخیص اختلال دوقطبی داشتند. در برخی موارد، این علائم با کاهش دوز و/یا قطع درمان کاهش یافت. AUVELITY حاوی دکسترومتورفان است. مصرف بیش از حد دکسترومتورفان می تواند باعث روان پریشی سمی، بی حسی، کما و بیش از حد تحریک پذیری شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطرات واکنش‌های عصبی روانی وابسته به دوز است، بیماران را برای استفاده از سایر محصولات حاوی بوپروپیون یا دکسترومتورفان قبل از شروع AUVELITY غربالگری کنید. اگر استفاده همزمان از AUVELITY با سایر محصولات حاوی بوپروپیون یا دکسترومتورفان از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از نظر واکنش‌های عصبی-روانی تحت نظر قرار دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید] و به بیماران دستور دهید در صورت بروز چنین واکنش‌هایی با پزشک تماس بگیرند.

5.6 گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله بوپروپیون، جزء AUVELITY رخ می دهد، ممکن است باعث حمله بسته شدن زاویه در بیمار با زوایای باریک آناتومیکی شود که ایریدکتومی اختراعی ندارد. از مصرف داروهای ضد افسردگی، از جمله AUVELITY، در بیمارانی که زوایای آناتومیک باریک درمان نشده‌اند، خودداری کنید.

5.7 سرگیجه AUVELITY ممکن است باعث سرگیجه شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات کنترل شده AUVELITY در افسردگی، 14 درصد از بیماران دریافت کننده AUVELITY و 6 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، دچار سرگیجه شدند. در یک مطالعه کنترل‌شده کوتاه‌مدت AUVELITY در بی‌قراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر، ۹ درصد از بیماران دریافت‌کننده AUVELITY و ۳ درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، سرگیجه را تجربه کردند. اقدامات احتیاطی را برای کاهش خطر افتادن انجام دهید، به ویژه برای بیمارانی که اختلال حرکتی بر راه رفتن تأثیر می گذارد یا کسانی که سابقه زمین خوردن دارند. به بیماران در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله وسایل نقلیه موتوری، احتیاط کنید تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان AUVELITY بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد.

5.8 سندرم سروتونین AUVELITY حاوی دکسترومتورفان است. استفاده همزمان از AUVELITY با SSRI ها یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای ممکن است باعث سندرم سروتونین شود، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی با تغییراتی از جمله تغییر وضعیت ذهنی، فشار خون بالا، بی قراری، میوکلونوس، هایپرترمی، هایپررفلکسی، دیافورز، لرز، و لرزش (1.0) (به تداخل دارویی مراجعه کنید). استفاده همزمان از AUVELITY با MAOIs منع مصرف دارد. علاوه بر این، AUVELITY را در بیمار تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی شروع نکنید. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمار مصرف کننده AUVELITY، قبل از شروع درمان با MAOI، AUVELITY را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. قبل از شروع AUVELITY، بیماران را برای استفاده از سایر محصولات حاوی دکسترومتورفان غربال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. اگر مصرف همزمان AUVELITY با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را کنترل کنید. در صورت بروز علائم فوق فوراً AUVELITY و/یا داروی سروتونرژیک همزمان را قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید.

5.9 سمیت جنینی- جنینی بر اساس مطالعات حیوانی، AUVELITY ممکن است هنگام تجویز در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود. در مطالعات سمیت رشدی در موش‌ها و خرگوش‌ها، زمانی که ترکیبی از دکسترومتورفان/کینیدین به حیوانات باردار داده شد، ناهنجاری‌های جنینی (خرگوش‌ها) و مرگ‌زایی جنینی در فرزندان نشان داده شد. یافته‌های سمیت عصبی در موش‌های جوان تحت درمان با ترکیبی از دکسترومتورفان/کینیدین در روز پس از تولد (PND) 7 مشاهده شد که مربوط به سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی است و ممکن است تا سه سال اول زندگی در انسان ادامه یابد. اثر جداگانه دکسترومتورفان بر سمیت رشدی در دوز بالینی توصیه شده نامشخص است. درمان را در زنان باردار قطع کنید و به بیمار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. از درمان جایگزین برای زنانی که قصد بارداری دارند استفاده کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.10 هیپوناترمی هیپوناترمی در نتیجه درمان با AUVELITY رخ داده است. یک مورد با سدیم سرم 115 میلی مول در لیتر در یک مورد تحت درمان با AUVELITY در یک مطالعه بالینی قبل از بازاریابی گزارش شد. بیماران سالمند ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به هیپوناترمی باشند. هیپوناترمی ممکن است نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. مصرف همزمان Auvelity با یک ضد افسردگی سروتونرژیک ممکن است خطر هیپوناترمی را افزایش دهد. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت دچار کمبود حجم هستند، می‌توانند در معرض خطر بیشتری باشند. AUVELITY را در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار قطع کنید و مداخلات پزشکی مناسب را انجام دهید. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که می تواند منجر به زمین خوردن شود. موارد شدیدتر و/یا حادتر شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ بوده است. [به استفاده در جمعیت های خاص (بخش 8.5) مراجعه کنید]

مهارکننده های قوی CYP2D6: برای بیماران مبتلا به MDD یا بی قراری مرتبط با زوال عقل به دلیل بیماری آلزایمر، حداکثر دوز توصیه شده یک قرص 45 میلی گرم دکسترومتورفان هیدروبرومید / 105 میلی گرم بوپروپیون هیدروکلراید خوراکی یک بار در روز در صبح است. (2.5، 7.1) القا کننده های قوی CYP2B6: از مصرف خودداری کنید. ( 7.1 ) سوبستراهای CYP2D6: قرار گرفتن در معرض داروهایی که سوبستراهای CYP2D6 هستند را افزایش می دهد. (7.1) دیگوکسین: ممکن است سطح دیگوکسین پلاسما را کاهش دهد. سطح دیگوکسین را کنترل کنید. (7.1) داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند: مصرف همزمان ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد. (7.1) داروهای دوپامینرژیک: سمیت سیستم عصبی مرکزی (CNS) با مصرف همزمان ممکن است رخ دهد. (7.1) تداخلات آزمایش دارو و آزمایشگاه: AUVELITY می‌تواند نتایج آزمایش ادرار را برای آمفتامین‌ها مثبت کاذب کند. (7.2)

7.1 داروهای دارای تداخلات بالینی مهم با AUVELITY جدول 4: تداخلات دارویی مهم بالینی با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز AUVELITY (MAOIs) تأثیر بالینی مصرف همزمان AUVELITY با MAOIها خطر بروز بحران سندروم فشار خون سروتونین را افزایش می دهد. مداخله AUVELITY در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند (از جمله MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی) یا در بیمارانی که MAOI را در 14 روز قبل مصرف کرده اند، منع مصرف دارد. حداقل 14 روز پس از قطع AUVELITY قبل از شروع MAOI [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.7)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.8)] اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک مصرف همزمان AUVELITY باعث افزایش خطر سروتونرژیک با سایر داروها می شود. مداخله هنگام استفاده همزمان از AUVELITY با سایر داروهایی که ممکن است بر سیستم های انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر بگذارند، علائم سندرم سروتونین را کنترل کنید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع AUVELITY و/یا داروی سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند، تأثیر بالینی AUVELITY حاوی بوپروپیون است که می تواند باعث تشنج شود. مصرف همزمان با سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد. مداخله هنگام تجویز همزمان AUVELITY با داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اگر بیمار دچار تشنج شد، AUVELITY را قطع کنید و درمان را دوباره شروع نکنید. مهارکننده های قوی CYP2D6 تأثیر بالینی مصرف همزمان AUVELITY با مهارکننده های قوی CYP2D6 باعث افزایش غلظت پلاسمایی دکسترومتورفان می شود. مداخله زمانی که AUVELITY با مهارکننده های قوی CYP2D6 تجویز می شود، تنظیم دوز ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر عوارض جانبی بالقوه منتسب به دکسترومتورفان، مانند خواب آلودگی و سرگیجه، تحت نظر بگیرید. القا کننده های قوی تاثیر بالینی CYP2B6 استفاده همزمان از AUVELITY با القا کننده های قوی CYP2B6 باعث کاهش غلظت پلاسمایی دکسترومتورفان و بوپروپیون می شود و ممکن است کارایی AUVELITY را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله از مصرف همزمان AUVELITY با القا کننده های قوی CYP2B6 خودداری کنید. در صورت نیاز، جایگزین هایی را برای القا کننده های قوی CYP2B6 در نظر بگیرید. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 تاثیر بالینی سوبستراهای CYP2D6 مصرف همزمان AUVELITY با داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند می تواند قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای CYP2D6 هستند افزایش دهد. داروهایی که به فعال سازی متابولیک توسط CYP2D6 نیاز دارند داروهایی که برای مؤثر بودن به فعال سازی متابولیک توسط CYP2D6 نیاز دارند، در صورت تجویز همزمان با AUVELITY می توانند اثربخشی خود را کاهش دهند. مداخله بسترهای CYP2D6 هنگامی که همزمان با AUVELITY استفاده می شود، ممکن است لازم باشد دوز بسترهای CYP2D6 کاهش یابد، به ویژه برای داروهایی با شاخص درمانی محدود. داروهایی که نیاز به فعال سازی متابولیک توسط CYP2D6 دارند بیمارانی که همزمان با AUVELITY تحت درمان قرار می گیرند ممکن است برای موثر بودن نیاز به افزایش دوز داروهایی داشته باشند که نیاز به فعال سازی توسط CYP2D6 دارند. تأثیر بالینی دیگوکسین مصرف همزمان AUVELITY با دیگوکسین ممکن است سطح دیگوکسین پلاسما را کاهش دهد. مداخله در بیمارانی که همزمان با AUVELITY و دیگوکسین درمان می شوند، سطح دیگوکسین پلاسما را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثرات بالینی داروهای دوپامینرژیک سمیت CNS زمانی گزارش شد که بوپروپیون با لوودوپا یا آمانتادین تجویز شد. عوارض جانبی شامل بی قراری، بی قراری، لرزش، آتاکسی، اختلال در راه رفتن، سرگیجه و سرگیجه است. مداخله هنگام تجویز AUVELITY همزمان با داروهای دوپامینرژیک احتیاط کنید. الکل Clinical Impact AUVELITY حاوی بوپروپیون است که می تواند عوارض جانبی عصبی روانی را افزایش دهد یا تحمل الکل را کاهش دهد. مداخله مصرف الکل باید در طول درمان با AUVELITY به حداقل برسد یا اجتناب شود.

7.2 تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی آزمایشات غربالگری ایمنی آزمایش ادرار مثبت کاذب برای آمفتامین در بیمارانی که بوپروپیون مصرف می کنند گزارش شده است. این به دلیل عدم اختصاصی بودن برخی از تست های غربالگری است. نتایج آزمایش مثبت کاذب ممکن است حتی پس از قطع درمان با بوپروپیون باشد. آزمایشات تاییدی، مانند کروماتوگرافی گازی/ طیف سنجی جرمی، بوپروپیون را از آمفتامین ها متمایز می کند.

7.1 داروهای دارای تداخلات بالینی مهم با AUVELITY جدول 4: تداخلات دارویی مهم بالینی با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز AUVELITY (MAOIs) تأثیر بالینی مصرف همزمان AUVELITY با MAOIها خطر بروز بحران سندروم فشار خون سروتونین را افزایش می دهد. مداخله AUVELITY در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند (از جمله MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی) یا در بیمارانی که MAOI را در 14 روز قبل مصرف کرده اند، منع مصرف دارد. حداقل 14 روز پس از قطع AUVELITY قبل از شروع MAOI [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.7)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.8)] اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک مصرف همزمان AUVELITY باعث افزایش خطر سروتونرژیک با سایر داروها می شود. مداخله هنگام استفاده همزمان از AUVELITY با سایر داروهایی که ممکن است بر سیستم های انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر بگذارند، علائم سندرم سروتونین را کنترل کنید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع AUVELITY و/یا داروی سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند، تأثیر بالینی AUVELITY حاوی بوپروپیون است که می تواند باعث تشنج شود. مصرف همزمان با سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد. مداخله هنگام تجویز همزمان AUVELITY با داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اگر بیمار دچار تشنج شد، AUVELITY را قطع کنید و درمان را دوباره شروع نکنید. مهارکننده های قوی CYP2D6 تأثیر بالینی مصرف همزمان AUVELITY با مهارکننده های قوی CYP2D6 باعث افزایش غلظت پلاسمایی دکسترومتورفان می شود. مداخله زمانی که AUVELITY با مهارکننده های قوی CYP2D6 تجویز می شود، تنظیم دوز ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر عوارض جانبی بالقوه منتسب به دکسترومتورفان، مانند خواب آلودگی و سرگیجه، تحت نظر بگیرید. القا کننده های قوی تاثیر بالینی CYP2B6 استفاده همزمان از AUVELITY با القا کننده های قوی CYP2B6 باعث کاهش غلظت پلاسمایی دکسترومتورفان و بوپروپیون می شود و ممکن است کارایی AUVELITY را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله از مصرف همزمان AUVELITY با القا کننده های قوی CYP2B6 خودداری کنید. در صورت نیاز، جایگزین هایی را برای القا کننده های قوی CYP2B6 در نظر بگیرید. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 تاثیر بالینی سوبستراهای CYP2D6 مصرف همزمان AUVELITY با داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند می تواند قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای CYP2D6 هستند افزایش دهد. داروهایی که به فعال سازی متابولیک توسط CYP2D6 نیاز دارند داروهایی که برای مؤثر بودن به فعال سازی متابولیک توسط CYP2D6 نیاز دارند، در صورت تجویز همزمان با AUVELITY می توانند اثربخشی خود را کاهش دهند. مداخله بسترهای CYP2D6 هنگامی که همزمان با AUVELITY استفاده می شود، ممکن است لازم باشد دوز بسترهای CYP2D6 کاهش یابد، به ویژه برای داروهایی با شاخص درمانی محدود. داروهایی که نیاز به فعال سازی متابولیک توسط CYP2D6 دارند بیمارانی که همزمان با AUVELITY تحت درمان قرار می گیرند ممکن است برای موثر بودن نیاز به افزایش دوز داروهایی داشته باشند که نیاز به فعال سازی توسط CYP2D6 دارند. تأثیر بالینی دیگوکسین مصرف همزمان AUVELITY با دیگوکسین ممکن است سطح دیگوکسین پلاسما را کاهش دهد. مداخله در بیمارانی که همزمان با AUVELITY و دیگوکسین درمان می شوند، سطح دیگوکسین پلاسما را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثرات بالینی داروهای دوپامینرژیک سمیت CNS زمانی گزارش شد که بوپروپیون با لوودوپا یا آمانتادین تجویز شد. عوارض جانبی شامل بی قراری، بی قراری، لرزش، آتاکسی، اختلال در راه رفتن، سرگیجه و سرگیجه است. مداخله هنگام تجویز AUVELITY همزمان با داروهای دوپامینرژیک احتیاط کنید. الکل Clinical Impact AUVELITY حاوی بوپروپیون است که می تواند عوارض جانبی عصبی روانی را افزایش دهد یا تحمل الکل را کاهش دهد. مداخله مصرف الکل باید در طول درمان با AUVELITY به حداقل برسد یا اجتناب شود.

7.2 تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی آزمایشات غربالگری ایمنی آزمایش ادرار مثبت کاذب برای آمفتامین در بیمارانی که بوپروپیون مصرف می کنند گزارش شده است. این به دلیل عدم اختصاصی بودن برخی از تست های غربالگری است. نتایج آزمایش مثبت کاذب ممکن است حتی پس از قطع درمان با بوپروپیون باشد. آزمایشات تاییدی، مانند کروماتوگرافی گازی/ طیف سنجی جرمی، بوپروپیون را از آمفتامین ها متمایز می کند.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و بزرگسالان جوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] افزایش فشار خون و فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 از Maniascautation و اقدامات احتیاطی پیشگیرانه از هشیاری و احتیاط) مراجعه کنید. (5.4)] روان پریشی و سایر واکنش های عصبی روانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] گلوکوم زاویه بسته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] سرگیجه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] سمیت جنینی و جنینی [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها در مورد هیزمی. و اقدامات احتیاطی (5.10)] MDD: شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪ و بیش از دو برابر بیشتر از دارونما): سرگیجه، سردرد، اسهال، خواب آلودگی، خشکی دهان، اختلال عملکرد جنسی و هیپرهیدروزیس. (6.1) بی قراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر: شایع ترین واکنش های جانبی (≥5٪ و بیش از دو برابر بیشتر از دارونما): سرگیجه و سوء هاضمه. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Axsome Therapeutics با شماره 1-800-484-1672 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. AUVELITY از نظر ایمنی در 2550 بیمار بزرگسال که در کارآزمایی‌های بالینی با دوز چندگانه برای اختلال افسردگی اساسی، بی‌قراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر یا نشانه‌های دیگر شرکت کردند، ارزیابی شده است. از این میان، 918 بیمار حداقل به مدت 6 ماه با AUVELITY و 251 بیمار حداقل به مدت 1 سال تحت درمان با AUVELITY قرار گرفتند. اختلال افسردگی اساسی داده های زیر بر اساس مطالعه 6 هفته ای کنترل شده با دارونما است که در آن AUVELITY (162=n) یا دارونما (164=n) دو بار در روز برای بیماران مبتلا به MDD (مطالعه 1) تجویز شد. دموگرافیک بیمارانی که در این مطالعه شرکت کردند در مطالعات بالینی خلاصه شده است [به مطالعات بالینی (بخش 14.1) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب منجر به قطع در مطالعه 6 هفته ای کنترل شده با دارونما، 4 درصد از بیماران تحت درمان با AUVELITY و 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های جانبی، شرکت را متوقف کردند. واکنش نامطلوبی که منجر به قطع مطالعه در 1% از بیماران تحت درمان با AUVELITY شد، اضطراب (2%) بود. شایع ترین عوارض جانبی در مطالعه بالینی 6 هفته ای کنترل شده با دارونما، شایع ترین (بروز 5٪ برای AUVELITY و بیش از دو برابر بیشتر از دارونما) عوارض جانبی سرگیجه (16٪)، سردرد (8٪)، اسهال (7٪)، خواب آلودگی (7٪)، اختلالات جنسی (6٪)، اختلالات جنسی (6٪)، اختلالات جنسی (6٪) بود. جدول 2 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2٪ از بیماران تحت درمان با AUVELITY و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه 1 رخ داده است. جدول 2: عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به MDD تحت درمان با AUVELITY و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در یک مطالعه 6 هفته ای کنترل شده با دارونما (مطالعه 1) رخ می دهد. خستگی شامل خستگی، بی حالی ج پارستزی شامل پارستزی، هیپوآستزی واکنش نامطلوب AUVELITY (N=162) % دارونما (N=164) % سرگیجه 16 6 تهوع 13 9 سردرد 8 4 اسهال 7 3 خواب آلودگی 7 3 خشکی دهان 6 2 اختلال عملکرد جنسی 6 0 هیپرهیدروزیس 2 بی اشتهایی 40 اشتها 4 1 بی خوابی 4 2 آرترالژی 3 0 خستگی b 3 2 پارستزی ج 3 0 بینایی تاری 3 0 بی قراری مرتبط با زوال عقل به دلیل بیماری آلزایمر داده های زیر بر اساس 5 هفته است. مطالعه گروهی موازی کنترل شده با دارونما که در آن AUVELITY (159=n) یا دارونما (158=n) دو بار در روز برای بیماران مبتلا به بی قراری مرتبط با زوال عقل به دلیل بیماری آلزایمر تجویز شد. [به مطالعات بالینی (بخش 14.2 مراجعه کنید)] واکنش های نامطلوب منجر به قطع در مطالعه 5 هفته ای کنترل شده با دارونما، 1.3٪ از بیماران تحت درمان با AUVELITY و 1.3٪ از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های جانبی، شرکت را متوقف کردند. هیچ واکنش نامطلوب فردی منجر به قطع در بیش از یک موضوع رخ نداد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در مطالعه بالینی 5 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، شایع‌ترین (بروز 5 درصد برای AUVELITY و بیش از دو برابر بیشتر از دارونما) عوارض جانبی شامل سرگیجه (9٪) و سوء هاضمه (6٪) بود. جدول 3 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2٪ از بیماران تحت درمان با AUVELITY و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در یک مطالعه 5 هفته ای کنترل شده با دارونما رخ داده است (مطالعه 3). جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در ≥2% از بیماران بزرگسال مبتلا به بی‌قراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر که با AUVELITY و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در یک مطالعه 5 هفته‌ای تحت درمان با دارونما رخ می‌دهد (مطالعه 3، Digozziness شامل اختلال پس از درمان است. b خواب آلودگی شامل خواب آلودگی، پرخوابی است. c سوء هاضمه شامل ناراحتی شکمی، سوء هاضمه، گاستریت، درد بالای شکم، بیماری ریفلاکس معده به مری است. d خستگی شامل آستنی، بی حالی، خستگی است. e تهوع شامل حالت تهوع، استفراغ است. f علائم روان پریشی شامل کاتاتونی، هذیان، توهم، توهم بصری است. g حالت سردرگمی شامل حالت سردرگمی، هذیان، سرگردانی است. h عفونت باکتریایی شامل آبسه اندام، عفونت استافیلوکوک، عفونت مجاری ادراری است. واکنش نامطلوب AUVELITY (N=159) % دارونما (N=158) % سرگیجه a 9 3 خواب آلودگی b 8 4 سوء هاضمه 6 1 خستگی d 6 3 تهوع و 5 3 خشکی دهان 4 3 سردرد 4 3 یبوست یبوست 0 یبوست 3 حالت تهوع 3 1 سرفه 3 1 عفونت باکتریایی h 3 1 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر با استفاده از AUVELITY و اجزای منفرد آن شناسایی شده است. AUVELITY، دکسترومتورفان و بوپروپیون، در طول استفاده پس از بازاریابی. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. AUVELITY: احساس غیر طبیعی، وزوز گوش، و لرزش. دکسترومتورفان خواب آلودگی، سرگیجه، عصبی بودن یا بی قراری، حالت تهوع، استفراغ و درد معده. بدن بوپروپیون (عمومی): آرترالژی، درد عضلانی و تب همراه با بثورات پوستی و سایر علائم حاکی از افزایش حساسیت تاخیری. این علائم ممکن است شبیه بیماری سرم باشد. قلبی عروقی: بلوک کامل دهلیزی، اکستراسیستول، افت فشار خون، فشار خون بالا (در برخی موارد شدید)، فلبیت، آمبولی ریوی و الگوی/سندرم بروگادا. دستگاه گوارش: کولیت، ازوفاژیت، خونریزی گوارشی، خونریزی لثه، هپاتیت، سوراخ شدن روده، پانکراتیت و زخم معده. غدد درون ریز: هایپرگلیسمی، هیپوگلیسمی، هیپوناترمی و سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک. همیک و لنفاوی: کم خونی، لکوسیتوز، لکوپنی، لنفادنوپاتی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی. هنگامی که بوپروپیون با وارفارین تجویز می شد، تغییر PT و/یا INR، که به ندرت با عوارض هموراژیک یا ترومبوتیک همراه بود، مشاهده شد. متابولیک و تغذیه: گلیکوزوری. عضلانی-اسکلتی: سفتی عضلانی/تب/رابدومیولیز و ضعف عضلانی. سیستم عصبی: الکتروانسفالوگرام غیرطبیعی (EEG)، پرخاشگری، بی قراری، آکینزی، آفازی، کما، خودکشی کامل، هذیان، هذیان، افسردگی، دیزآرتری، سرخوشی، سندرم اکستراپیرامیدال (دیسکینزی، دیستونی، هیپوکینزی، پارکینسونیسم)، توهم افراطی، واکنش هومیک، هومیک نورالژی، نوروپاتی، هراس، افکار پارانوئید، روان پریشی، بی قراری، خودکشی ایده پردازی، اقدام به خودکشی، آشکارسازی دیسکینزی دیررس، مننژیت آسپتیک و لرزش. تنفسی: پنومونی. اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آلوپسی، آنژیوادم، درماتیت لایه بردار، هیرسوتیسم، سندرم استیونز جانسون، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد، و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS). حواس خاص: ناشنوایی، افزایش فشار داخل چشم، میدریاز و وزوز گوش. دستگاه ادراری تناسلی: انزال غیر طبیعی، سیستیت، دیسپارونی، سوزش ادرار، ژنیکوماستی، یائسگی، نعوظ دردناک، سالپنژیت، بی اختیاری ادرار، احتباس ادرار و واژینیت.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) نارسایی شدید کبدی: از مصرف خودداری کنید. (8.7)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی از جمله AUVELITY قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-866-961-2388 یا به صورت آنلاین در آدرس زیر ثبت کنند: https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/antidepressants/. خلاصه خطر بر اساس مطالعات حیوانی، AUVELITY ممکن است هنگام مصرف در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود. AUVELITY در دوران بارداری توصیه نمی شود. اگر زنی در حین درمان با AUVELITY باردار شد، درمان را قطع کنید و با بیمار در مورد خطر احتمالی برای جنین مشورت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. در مطالعات خوراکی که بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، ترکیبی از دکسترومتورفان/کینیدین سمیت رشدی، از جمله ناهنجاری‌های جنینی (خرگوش) و مرگ جنینی را در هنگام تجویز به حیوانات باردار نشان داد. هنگامی که بوپروپیون به تنهایی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی تجویز شد، شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای تقریباً 21 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 210 میلی‌گرم در روز وجود نداشت. هنگامی که بوپروپیون به تنهایی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در دوزهای تقریباً 2 تا 5 برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای بوپروپیون تقریباً 5 برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد. یافته‌های سمیت عصبی در موش‌های جوان تحت درمان با ترکیبی از دکسترومتورفان/کینیدین در روز پس از تولد (PND) 7 مشاهده شد که مربوط به سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی است و ممکن است تا سه سال اول زندگی در انسان ادامه یابد. بر اساس این یافته ها، AUVELITY ممکن است در هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های بالینی موجود در مورد استفاده از AUVELITY در دوران بارداری برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. با این حال، داده های موجود در مورد یکی از اجزای جداگانه AUVELITY، بوپروپیون، وجود دارد. داده های حاصل از مطالعات اپیدمیولوژیک زنان باردار که در سه ماهه اول در معرض بوپروپیون قرار گرفتند، به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را شناسایی نکردند (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با افسردگی درمان نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری یک مطالعه آینده نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اوتیمیک بودند و در ابتدای بارداری از داروهای ضد افسردگی مصرف می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. زنانی که در دوران بارداری داروهای ضدافسردگی را قطع کردند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه دادند، بیشتر در معرض عود افسردگی شدید بودند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده برای مادر و اثرات بالقوه بر جنین را در نظر بگیرید. داده‌های داده‌های انسانی بوپروپیون داده‌های ثبت بین‌المللی ثبت بارداری بوپروپیون (675 مواجهه در سه ماهه اول) و یک مطالعه همگروهی گذشته‌نگر با استفاده از پایگاه داده United Healthcare (1213 مواجهه در سه ماهه اول) به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری‌ها را نشان نداد. رجیستری برای ارزیابی نقایص خاص طراحی و یا توانمند نشده بود، اما افزایش احتمالی ناهنجاری های قلبی را پیشنهاد کرد. پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول، خطر افزایش ناهنجاری های قلبی عروقی به طور کلی مشاهده نشده است. میزان ناهنجاری‌های قلبی عروقی مشاهده‌شده آینده‌نگر در حاملگی‌های با قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول از ثبت بین‌المللی ثبت بارداری بوپروپیون 1.3٪ بود (9 ناهنجاری قلبی عروقی/675 مواجهه با بوپروپیون مادر در سه ماهه اول)، که مشابه میزان ناهنجاری‌های پس‌زمینه قلبی است. داده‌های پایگاه داده United Healthcare که تعداد محدودی از موارد در معرض ناهنجاری‌های قلبی عروقی را داشت، و یک مطالعه مورد-شاهدی (11700 نوزاد با ناهنجاری‌های قلبی عروقی و 20093 نوزاد با ناهنجاری‌های غیر قلبی عروقی) استفاده از داروهای ضدافسردگی خود گزارش‌شده، از جمله بیماری‌های ناشی از بیماری بوپروپیون ملی (=728) (NBDPS) یک را نشان نداد افزایش خطر ناهنجاری های قلبی عروقی به طور کلی پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول. یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر انسداد مجرای خروجی بطن چپ (LVOTO) یا نقص دیواره بین بطنی (VSD) متناقض است و نتیجه گیری در مورد ارتباط احتمالی را اجازه نمی دهد. پایگاه داده United Healthcare فاقد قدرت کافی برای ارزیابی انجمن LVOTO بود. NBDPS پس از در نظر گرفتن جزئی شرایط مادری، خطر کمی افزایش یافته است (n = 14؛ نسبت شانس تعدیل شده [OR] = 1.18؛ 95% فاصله اطمینان: 0.58، 2.43)، و مطالعه موردی اپیدمیولوژی Slone خطر افزایش LVOTO را پیدا نکرد. مطالعه اپیدمیولوژی اسلون افزایش خطر ابتلا به VSD را پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول مادر نشان داد (n = 17؛ OR = 2.5؛ 95% CI: 1.3، 5.0) اما خطر افزایش سایر ناهنجاری های قلبی عروقی مورد مطالعه (از جمله LVOTO مانند بالا) را پیدا نکرد. مطالعه پایگاه داده NBDPS و United Healthcare ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض بوپروپیون مادر در سه ماهه اول و VSD پیدا نکرد. برای یافته‌های LVOTO و VSD، مطالعات با تعداد کم موارد در معرض، یافته‌های متناقض در بین مطالعات، و پتانسیل یافته‌های تصادفی از مقایسه‌های چندگانه در مطالعات مورد شاهدی محدود شدند. داده های حیوانی در مطالعات انجام شده بر روی موش های باردار، دکسترومتورفان-بوپروپیون به ترتیب در طول دوره اندامزایی به صورت خوراکی در دوزهای 0-0، 26-57، 34-75 و 68-150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تجویز دکسترومتورفان-بوپروپیون بر وزن بدن، افزایش وزن، مصرف غذا یا بارداری در هیچ سطح دوزی تأثیری نداشت و یافته‌های پاتولوژیک ناخوشایند یا یافته‌های جفت یا جنین را در هیچ سطح دوزی ایجاد نکرد. سطح بدون اثر برای یافته های اندام تناسلی در موش 68-150 میلی گرم بر کیلوگرم در هر دو جنس بود که تقریباً 3.7/3.5 برابر MRHD برای AUVELITY بر اساس mg/m2 است. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی (0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد، مرگ و میر جنین-جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد و کاهش استخوان بندی در تمام سطوح استخوانی مشاهده شد. تجویز خوراکی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در دو مطالعه جداگانه (0/0، 5/60، 15/60 و 30/60 mg/kg/day). 0/0، 5/100، 15/100، و 50/100 mg/kg/day) منجر به افزایش بروز ناهنجاری های جنینی در تمام موارد به جز کمترین دوز آزمایش شده شد. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی به موش های ماده در دوران بارداری و شیردهی در دو مطالعه جداگانه (0/0، 5/100، 15/100 و 30/100 mg/kg/day) تجویز شد. 0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 mg/kg/day)، بقای و وزن توله سگ در تمام دوزها کاهش یافت و در دوزهای متوسط ​​و بالا تاخیر رشدی در فرزندان مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی شناسایی نشد. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی (0/0، 5/50، 15/50، 25/50 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر و ماده در روز پس از زایمان (PND) 7 تجویز شد، بالاترین دوز منجر به مرگ نورون ها در مغز (تالاموس و بصل النخاع) شد. PND 7 در موش صحرایی مربوط به سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی است، اما ممکن است تا حدود سه سالگی در انسان ادامه یابد. در مطالعات انجام شده بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها، بوپروپیون به تنهایی در طول دوره اندام‌زایی به ترتیب با دوزهای تا 450 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 21 و 14 برابر MRHD، بر اساس mg/m2) خوراکی تجویز شد. شواهدی از ناهنجاری های جنینی در موش ها وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در کمترین دوز آزمایش شده (25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 2 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای mg/kg/day 50 (تقریباً 5 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و بیشتر مشاهده شد. هیچ سمیت مادری در دوزهای mg/kg/day 50 یا کمتر مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، بوپروپیون که به صورت خوراکی به موش‌های باردار در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7 برابر MRHD بر اساس mg/m2) از لانه‌گزینی جنینی تا شیردهی به موش‌های صحرایی داده شد، تأثیری بر رشد یا تکامل توله‌ها نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های متون منتشر شده وجود بوپروپیون و متابولیت های آن را در شیر انسان گزارش می دهند (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات بوپروپیون یا متابولیت های آن بر تولید شیر وجود ندارد. داده‌های محدود گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد استفاده از بوپروپیون در بیماران شیرده، ارتباط واضحی از عوارض جانبی در شیرخواران شیرده را شناسایی نکرده است. یافته‌های سمیت عصبی در موش‌های نوجوان تحت درمان با ترکیبی از دکسترومتورفان/کوینیدین در روز پس از تولد (PND) 7 مشاهده شد که مربوط به سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی است و ممکن است تا سه سال اول زندگی در انسان ادامه یابد [به استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.1). مشخص نیست که آیا دکسترومتورفان در شیر انسان وجود دارد یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات دکسترومتورفان بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال مسمومیت عصبی، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با AUVELITY و تا 5 روز پس از دوز نهایی، شیردهی توصیه نمی شود. داده ها در یک مطالعه شیردهی روی 10 زن، سطوح بوپروپیون خوراکی و متابولیت های فعال آن در شیر دوش داده شده اندازه گیری شد. متوسط ​​مواجهه روزانه نوزاد (با فرض مصرف روزانه 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم) با بوپروپیون و متابولیت‌های فعال آن 2 درصد دوز تنظیم‌شده با وزن مادر بود. گزارش‌های پس از بازاریابی، تشنج را در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌کنند، توصیف کرده‌اند. ارتباط قرار گرفتن در معرض بوپروپیون و این تشنج نامشخص است.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس مطالعات حیوانی، AUVELITY ممکن است هنگام تجویز در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. با این حال، اثر جداگانه دکسترومتورفان بر سمیت رشد در دوز بالینی توصیه شده نامشخص است. برای زنانی که قصد بارداری دارند از درمان جایگزین استفاده کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی AUVELITY در بیماران اطفال ثابت نشده است. AUVELITY حاوی بوپروپیون است. داروهای ضد افسردگی، از جمله بوپروپیون، خطر افکار و رفتارهای خودکشی را در بیماران اطفال افزایش می‌دهند [به جعبه هشدار، هشدار و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان، 720 بیمار 65 ساله و بالاتر در مطالعات بالینی AUVELITY برای بیقراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. از مجموع بیماران تحت درمان با AUVELITY در این مطالعات، 368 نفر 65 تا کمتر از 75 سال سن داشتند، در حالی که 352 نفر 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران سالمند و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. AUVELITY با هیپوناترمی قابل توجه بالینی در بیماران سالمند مرتبط است، که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این عارضه جانبی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

8.6 اختلال کلیوی تنظیم دوز AUVELITY در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک AUVELITY در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی ارزیابی نشده است. AUVELITY در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز AUVELITY در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک AUVELITY در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) ارزیابی نشده است. AUVELITY در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود.

8.8 متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 تنظیم دوز در بیمارانی که به عنوان متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 شناخته می شوند توصیه می شود، زیرا این بیماران غلظت دکسترومتورفان بالاتری نسبت به متابولایزرهای گسترده/متوسط ​​CYP2D6 دارند [دوز و نحوه تجویز (2.6)، فارماکولوژی بالینی را ببینید (1.3).

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی از جمله AUVELITY قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-866-961-2388 یا به صورت آنلاین در آدرس زیر ثبت کنند: https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/antidepressants/. خلاصه خطر بر اساس مطالعات حیوانی، AUVELITY ممکن است هنگام مصرف در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود. AUVELITY در دوران بارداری توصیه نمی شود. اگر زنی در حین درمان با AUVELITY باردار شد، درمان را قطع کنید و با بیمار در مورد خطر احتمالی برای جنین مشورت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. در مطالعات خوراکی که بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، ترکیبی از دکسترومتورفان/کینیدین سمیت رشدی، از جمله ناهنجاری‌های جنینی (خرگوش) و مرگ جنینی را در هنگام تجویز به حیوانات باردار نشان داد. هنگامی که بوپروپیون به تنهایی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی تجویز شد، شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای تقریباً 21 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 210 میلی‌گرم در روز وجود نداشت. هنگامی که بوپروپیون به تنهایی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در دوزهای تقریباً 2 تا 5 برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای بوپروپیون تقریباً 5 برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد. یافته‌های سمیت عصبی در موش‌های جوان تحت درمان با ترکیبی از دکسترومتورفان/کینیدین در روز پس از تولد (PND) 7 مشاهده شد که مربوط به سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی است و ممکن است تا سه سال اول زندگی در انسان ادامه یابد. بر اساس این یافته ها، AUVELITY ممکن است در هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های بالینی موجود در مورد استفاده از AUVELITY در دوران بارداری برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. با این حال، داده های موجود در مورد یکی از اجزای جداگانه AUVELITY، بوپروپیون، وجود دارد. داده های حاصل از مطالعات اپیدمیولوژیک زنان باردار که در سه ماهه اول در معرض بوپروپیون قرار گرفتند، به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را شناسایی نکردند (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با افسردگی درمان نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری یک مطالعه آینده نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اوتیمیک بودند و در ابتدای بارداری از داروهای ضد افسردگی مصرف می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. زنانی که در دوران بارداری داروهای ضدافسردگی را قطع کردند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه دادند، بیشتر در معرض عود افسردگی شدید بودند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده برای مادر و اثرات بالقوه بر جنین را در نظر بگیرید. داده‌های داده‌های انسانی بوپروپیون داده‌های ثبت بین‌المللی ثبت بارداری بوپروپیون (675 مواجهه در سه ماهه اول) و یک مطالعه همگروهی گذشته‌نگر با استفاده از پایگاه داده United Healthcare (1213 مواجهه در سه ماهه اول) به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری‌ها را نشان نداد. رجیستری برای ارزیابی نقایص خاص طراحی یا ارائه نشده است، اما افزایش احتمالی ناهنجاری های قلبی را پیشنهاد می کند. پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول، خطر افزایش ناهنجاری های قلبی عروقی به طور کلی مشاهده نشده است. میزان ناهنجاری‌های قلبی عروقی مشاهده‌شده آینده‌نگر در حاملگی‌های با قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول از ثبت بین‌المللی ثبت بارداری بوپروپیون 1.3٪ بود (9 ناهنجاری قلبی عروقی/675 مواجهه با بوپروپیون مادر در سه ماهه اول)، که مشابه میزان ناهنجاری‌های پس‌زمینه قلبی است. داده‌های پایگاه داده United Healthcare که تعداد محدودی از موارد در معرض ناهنجاری‌های قلبی عروقی را داشت، و یک مطالعه مورد-شاهدی (11700 نوزاد با ناهنجاری‌های قلبی عروقی و 20093 نوزاد با ناهنجاری‌های غیر قلبی عروقی) استفاده از داروهای ضدافسردگی خود گزارش‌شده، از جمله بیماری‌های ناشی از بیماری بوپروپیون ملی (=728) (NBDPS) یک را نشان نداد افزایش خطر ناهنجاری های قلبی عروقی به طور کلی پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول. یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر انسداد مجرای خروجی بطن چپ (LVOTO) یا نقص دیواره بین بطنی (VSD) متناقض است و نتیجه گیری در مورد ارتباط احتمالی را اجازه نمی دهد. پایگاه داده United Healthcare فاقد قدرت کافی برای ارزیابی انجمن LVOTO بود. NBDPS پس از در نظر گرفتن جزئی شرایط مادری، خطر کمی افزایش یافته است (n = 14؛ نسبت شانس تعدیل شده [OR] = 1.18؛ 95% فاصله اطمینان: 0.58، 2.43)، و مطالعه موردی اپیدمیولوژی Slone خطر افزایش LVOTO را پیدا نکرد. مطالعه اپیدمیولوژی اسلون افزایش خطر ابتلا به VSD را پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول مادر نشان داد (n = 17؛ OR = 2.5؛ 95% CI: 1.3، 5.0) اما خطر افزایش سایر ناهنجاری های قلبی عروقی مورد مطالعه (از جمله LVOTO مانند بالا) را پیدا نکرد. مطالعه پایگاه داده NBDPS و United Healthcare ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض بوپروپیون مادر در سه ماهه اول و VSD پیدا نکرد. برای یافته‌های LVOTO و VSD، مطالعات با تعداد کم موارد در معرض، یافته‌های متناقض در بین مطالعات، و پتانسیل یافته‌های تصادفی از مقایسه‌های چندگانه در مطالعات مورد شاهدی محدود شدند. داده های حیوانی در مطالعات انجام شده بر روی موش های باردار، دکسترومتورفان-بوپروپیون به ترتیب در طول دوره اندامزایی به صورت خوراکی در دوزهای 0-0، 26-57، 34-75 و 68-150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تجویز دکسترومتورفان-بوپروپیون بر وزن بدن، افزایش وزن، مصرف غذا یا بارداری در هیچ سطح دوزی تأثیری نداشت و یافته‌های پاتولوژیک ناخوشایند یا یافته‌های جفت یا جنین را در هیچ سطح دوزی ایجاد نکرد. سطح بدون اثر برای یافته های اندام تناسلی در موش 68-150 میلی گرم بر کیلوگرم در هر دو جنس بود که تقریباً 3.7/3.5 برابر MRHD برای AUVELITY بر اساس mg/m2 است. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی (0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد، مرگ و میر جنین-جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد و کاهش استخوان بندی در تمام سطوح استخوانی مشاهده شد. تجویز خوراکی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در دو مطالعه جداگانه (0/0، 5/60، 15/60 و 30/60 mg/kg/day). 0/0، 5/100، 15/100، و 50/100 mg/kg/day) منجر به افزایش بروز ناهنجاری های جنینی در تمام موارد به جز کمترین دوز آزمایش شده شد. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی به موش های ماده در دوران بارداری و شیردهی در دو مطالعه جداگانه (0/0، 5/100، 15/100 و 30/100 mg/kg/day) تجویز شد. 0/0، 5/100، 15/100 و 50/100 mg/kg/day)، بقای و وزن توله سگ در تمام دوزها کاهش یافت و در دوزهای متوسط ​​و بالا تاخیر رشدی در فرزندان مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی شناسایی نشد. هنگامی که دکسترومتورفان / کینیدین به صورت خوراکی (0/0، 5/50، 15/50، 25/50 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر و ماده در روز پس از زایمان (PND) 7 تجویز شد، بالاترین دوز منجر به مرگ نورون ها در مغز (تالاموس و بصل النخاع) شد. PND 7 در موش صحرایی مربوط به سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی است، اما ممکن است تا حدود سه سالگی در انسان ادامه یابد. در مطالعات انجام شده بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها، بوپروپیون به تنهایی در طول دوره اندام‌زایی به ترتیب با دوزهای تا 450 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 21 و 14 برابر MRHD، بر اساس mg/m2) خوراکی تجویز شد. شواهدی از ناهنجاری های جنینی در موش ها وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در کمترین دوز آزمایش شده (25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 2 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای mg/kg/day 50 (تقریباً 5 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و بیشتر مشاهده شد. هیچ سمیت مادری در دوزهای mg/kg/day 50 یا کمتر مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، بوپروپیون که به صورت خوراکی به موش‌های باردار در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7 برابر MRHD بر اساس mg/m2) از لانه‌گزینی جنینی تا شیردهی به موش‌های صحرایی داده شد، تأثیری بر رشد یا تکامل توله‌ها نداشت.

12.1 مکانیسم اثر دکسترومتورفان یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA (یک گیرنده گلوتامات یونوتروپیک) و یک آگونیست گیرنده سیگما-1 است. مکانیسم دکسترومتورفان در درمان MDD و بی قراری مرتبط با زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر نامشخص است. بوپروپیون با مهار رقابتی سیتوکروم P450 2D6 که مسیر اصلی تبدیل زیستی دکسترومتورفان را کاتالیز می کند، سطوح پلاسمایی دکسترومتورفان را افزایش می دهد. مکانیسم اثر بوپروپیون در درمان MDD نامشخص است. با این حال، ممکن است به مکانیسم های نورآدرنرژیک و/یا دوپامینرژیک مربوط باشد. بوپروپیون یک مهارکننده نسبتا ضعیف بازجذب نوراپی نفرین و دوپامین است و مونوآمین اکسیداز یا بازجذب سروتونین را مهار نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز توصیه شده، AUVELITY فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک AUVELITY ترکیبی از دکسترومتورفان و بوپروپیون است. بوپروپیون متابولیسم دکسترومتورفان را از طریق CYP2D6 مهار می کند. هنگامی که دکسترومتورفان همزمان با بوپروپیون تجویز می‌شود، فارماکوکینتیک غیرخطی را در حالت پایدار نشان می‌دهد، با تغییرات بیشتر از متناسب با دوز در AUC و Cmax برای دوزهای مختلف دکسترومتورفان [60 تا 120 میلی‌گرم (0.67-1.33 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای تغییرات AULITY) دوزهای بوپروپیون [150 تا 300 میلی گرم (0.71-1.43 برابر حداکثر دوز توصیه شده AUVELITY)]. غلظت پلاسمایی حالت پایدار دکسترومتورفان و بوپروپیون هنگامی که به صورت AUVELITY داده می شود در عرض 8 روز حاصل می شود. نسبت‌های تجمعی برای دکسترومتورفان در حالت پایدار هنگامی که به‌عنوان AUVELITY داده می‌شود، به ترتیب بر اساس Cmax و AUC 0 تا 12 20 و 32 است، در مقایسه با 1.3 و 1.4 به ترتیب برای دکسترومتورفان بدون بوپروپیون. نسبت تجمع بوپروپیون در حالت پایدار به ترتیب 1.1 و 1.5 بر اساس C max و AUC 0-12 است. جذب میانگین T max دکسترومتورفان و بوپروپیون زمانی که به صورت AUVELITY داده می شد به ترتیب 3 ساعت و 2 ساعت بود. C max متابولیت هیدروکسی بوپروپیون تقریباً 3 ساعت پس از مصرف رخ داد و تقریباً 14 برابر اوج سطح بوپروپیون و AUC 0-12 آن حدود 19 برابر بوپروپیون بود. C max متابولیت های اریتروهیدروکسی بوپروپیون و ترئوهیدروکسی بوپروپیون تقریباً 4 ساعت پس از دوز رخ داد و به ترتیب تقریباً برابر و 5 برابر بوپروپیون بود. مقادیر AUC 0-12 به ترتیب 2/1 و 7 برابر بوپروپیون بود. اثر Food AUVELITY را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. دکسترومتورفان C max و AUC 0-12 بدون تغییر بودند و به ترتیب 14٪ کاهش یافتند و بوپروپیون C max و AUC 0-12 به ترتیب 3٪ و 6٪ افزایش یافتند، زمانی که AUVELITY همراه با غذا تجویز شد. توزیع اتصال دکسترومتورفان به پروتئین پلاسما تقریباً 60-70٪ و بوپروپیون 84٪ است. میزان اتصال پروتئین متابولیت هیدروکسی بوپروپیون مشابه با بوپروپیون است. در حالی که میزان اتصال پروتئین متابولیت ترئوهیدروکسی بوپروپیون تقریباً نصف آن چیزی است که بوپروپیون مشاهده می شود. حذف پس از 8 روز مصرف AUVELITY در متابولیزورهای گسترده، میانگین نیمه عمر حذف دکسترومتورفان تقریباً 3 برابر به 22 ساعت افزایش یافت، در مقایسه با دکسترومتورفان بدون بوپروپیون. میانگین نیمه عمر حذف دکسترومتورفان و بوپروپیون به ترتیب 22 ساعت و 15 ساعت بود. نیمه عمر حذف ظاهری متابولیت های هیدروکسی بوپروپیون، اریتروهیدروکسی بوپروپیون و ترئوهیدروکسی بوپروپیون به ترتیب تقریباً 35، 44 و 33 ساعت بود. متابولیسم دکسترومتورفان در درجه اول توسط CYP2D6 به دکستروفان متابولیزه می شود. بوپروپیون به طور گسترده با سه متابولیت فعال متابولیزه می شود: هیدروکسی بوپروپیون که از طریق هیدروکسیلاسیون گروه ترت بوتیل بوپروپیون و ایزومرهای آمینو الکلی ترئوهیدروکسی بوپروپیون و اریتروهیدروکسی بوپروپیون که از طریق احیای گروه کربونیل تشکیل می شوند. یافته های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2B6 ایزوآنزیم اصلی در تشکیل هیدروکسی بوپروپیون است، در حالی که آنزیم های سیتوکروم P450 در تشکیل ترئوهیدروکسی بوپروپیون دخیل نیستند. اکسیداسیون زنجیره جانبی بوپروپیون منجر به تشکیل یک مزدوج گلیسین متا کلروبنزوئیک اسید می شود که سپس به عنوان متابولیت اصلی ادرار دفع می شود. قدرت و سمیت متابولیت ها نسبت به بوپروپیون به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، در یک آزمایش غربالگری ضد افسردگی در موش ها نشان داده شده است که هیدروکسی بوپروپیون یک دوم قوی تر از بوپروپیون است، در حالی که ترئوهیدروکسی بوپروپیون و اریتروهیدروکسی بوپروپیون 5 برابر قوی تر از بوپروپیون هستند. دفع در متابولایزرهای گسترده CYP2D6، تقریباً 52-37 درصد از دوز خوراکی دکسترومتورفان از طریق ادرار بازیابی می شود. کمتر از 2٪ از دوز تجویز شده به عنوان داروی اصلی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. در متابولیسم های ضعیف CYP2D6، تقریباً 45 تا 83 درصد از دوز تجویز شده در ادرار بازیابی می شود. تقریباً 26٪ از دوز تجویز شده به عنوان داروی اصلی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. پس از تجویز خوراکی 200 میلی گرم از 14 سی بوپروپیون در انسان، 87% و 10% از دوز رادیواکتیو به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. تنها 0.5 درصد از دوز خوراکی به صورت بوپروپیون بدون تغییر دفع شد. جمعیت‌های خاص بیماران سالمند یک مطالعه با دوز چندگانه با برچسب باز برای ارزیابی فارماکوکینتیک AUVELITY در حداکثر دوز توصیه‌شده در حالت پایدار در 18 فرد سالم سالمند (65 تا 85 سال) و 10 فرد بالغ سالم (18 تا 45 سال) انجام شد. پس از تجویز خوراکی AUVELITY، در روز 8 برای دکسترومتورفان، بوپروپیون و همه متابولیت‌های ارزیابی‌شده به حالت پایدار رسید و قرار گرفتن در معرض آن‌ها، همانطور که با AUC و C max اندازه‌گیری شد، عموماً بین گروه‌های سنی سالمندان و بزرگسالان جوان در روز 1 و روز 8 قابل مقایسه بود. میانگین هندسی و فواصل اطمینان 90 درصد (CIs) پارامترهای فارماکوکینتیک (Cmax و AUC) دکسترومتورفان و بوپروپیون پس از تجویز AUVELITY در سالمندان سالم (65 تا 85 سال) و بزرگسالان سالم (18 تا 45 سال) به طور خلاصه در بیماران هندی نشان داده شده است. فارماکوکینتیک AUVELITY در بیماران اطفال مطالعه نشده است. مرد و زن / گروه های نژادی یا قومی هیچ تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی بر اساس جنس و نژاد برای AUVELITY مشاهده نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 اثرات نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی، و وضعیت متابولیسم ضعیف CYP2D6 بر قرار گرفتن در معرض AUVELITY در شکل 1 خلاصه شده است. شکل 1: اثرات سن، نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی، و وضعیت متابولیزور ضعیف CYP2D6 بر AUVELITY PK نتایج بر اساس غلظت پلاسمایی AUVELITY پس از 8 روز دوز دو بار در روز است. مرجع = بزرگسالان سالم 18-45 ساله برای مطالعه سالمندان، افراد سالم همسان برای مطالعات نارسایی کلیوی و کبدی، و متابولیزورهای گسترده یا فوق گسترده CYP2D6. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از صفر تا 12 ساعت. BUP = بوپروپیون; CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. DM = دکسترومتورفان؛ GMRs = نسبت های متوسط ​​هندسی. PK = فارماکوکینتیک. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی پتانسیل دکسترومتورفان و بوپروپیون برای مهار یا القای سیتوکروم P450 در شرایط آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان مورد ارزیابی قرار گرفت. بوپروپیون و متابولیت های آن (هیدروکسی بوپروپیون، اریتروهیدروکسی بوپروپیون، ترئوهیدروکسی بوپروپیون) مهارکننده های CYP2D6 هستند. دکسترومتورفان در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A4 را مهار نمی‌کند. دکسترومتورفان باعث القای CYP1A2، CYP3A4 یا CYP2B6 نمی شود. دکسترومتورفان سوبسترای ناقل P-gp انسانی است. دکسترومتورفان انتقال دهنده ها را در غلظت های مربوط به درمان مهار نمی کند. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی اثرات سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض AUVELITY در شکل 2 خلاصه شده است [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. شکل 2: اثرات ترکیبات همزمان بر روی AUVELITY PK نتایج بر اساس غلظت پلاسمایی حالت پایدار دو بار در روز دوز AUVELITY است. داده ها GMR و 90% CI هستند. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از صفر تا 12 ساعت. BUP = بوپروپیون; CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. DM = دکسترومتورفان؛ GMRs = نسبت های متوسط ​​هندسی. PK = فارماکوکینتیک. داده های ادبیات دیگوکسین نشان داد که قرار گرفتن در معرض دیگوکسین زمانی که یک دوز خوراکی 0.5 میلی گرمی دیگوکسین 24 ساعت پس از یک دوز خوراکی منفرد خوراکی 150 میلی گرم بوپروپیون طولانی رهش در داوطلبان سالم تجویز شد، کاهش می یابد. شکل 1 شکل 2

AUVELITY ترکیبی از دکسترومتورفان و بوپروپیون است. بوپروپیون متابولیسم دکسترومتورفان را از طریق CYP2D6 مهار می کند. هنگامی که دکسترومتورفان همزمان با بوپروپیون تجویز می‌شود، فارماکوکینتیک غیرخطی را در حالت پایدار نشان می‌دهد، با تغییرات بیشتر از متناسب با دوز در AUC و Cmax برای دوزهای مختلف دکسترومتورفان [60 تا 120 میلی‌گرم (0.67-1.33 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای تغییرات AULITY) دوزهای بوپروپیون [150 تا 300 میلی گرم (0.71-1.43 برابر حداکثر دوز توصیه شده AUVELITY)]. غلظت پلاسمایی حالت پایدار دکسترومتورفان و بوپروپیون هنگامی که به صورت AUVELITY داده می شود در عرض 8 روز حاصل می شود. نسبت‌های تجمعی برای دکسترومتورفان در حالت پایدار هنگامی که به‌عنوان AUVELITY داده می‌شود، به ترتیب بر اساس Cmax و AUC 0 تا 12 20 و 32 است، در مقایسه با 1.3 و 1.4 به ترتیب برای دکسترومتورفان بدون بوپروپیون. نسبت تجمع بوپروپیون در حالت پایدار به ترتیب 1.1 و 1.5 بر اساس C max و AUC 0-12 است. جذب میانگین T max دکسترومتورفان و بوپروپیون زمانی که به صورت AUVELITY داده می شد به ترتیب 3 ساعت و 2 ساعت بود. C max متابولیت هیدروکسی بوپروپیون تقریباً 3 ساعت پس از مصرف رخ داد و تقریباً 14 برابر اوج سطح بوپروپیون و AUC 0-12 آن حدود 19 برابر بوپروپیون بود. C max متابولیت های اریتروهیدروکسی بوپروپیون و ترئوهیدروکسی بوپروپیون تقریباً 4 ساعت پس از دوز رخ داد و به ترتیب تقریباً برابر و 5 برابر بوپروپیون بود. مقادیر AUC 0-12 به ترتیب 2/1 و 7 برابر بوپروپیون بود. اثر Food AUVELITY را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. دکسترومتورفان C max و AUC 0-12 بدون تغییر بودند و به ترتیب 14٪ کاهش یافتند و بوپروپیون C max و AUC 0-12 به ترتیب 3٪ و 6٪ افزایش یافتند، زمانی که AUVELITY همراه با غذا تجویز شد. توزیع اتصال دکسترومتورفان به پروتئین پلاسما تقریباً 60-70٪ و بوپروپیون 84٪ است. میزان اتصال پروتئین متابولیت هیدروکسی بوپروپیون مشابه با بوپروپیون است. در حالی که میزان اتصال پروتئین متابولیت ترئوهیدروکسی بوپروپیون تقریباً نصف آن چیزی است که بوپروپیون مشاهده می شود. حذف پس از 8 روز مصرف AUVELITY در متابولیزورهای گسترده، میانگین نیمه عمر حذف دکسترومتورفان تقریباً 3 برابر به 22 ساعت افزایش یافت، در مقایسه با دکسترومتورفان بدون بوپروپیون. میانگین نیمه عمر حذف دکسترومتورفان و بوپروپیون به ترتیب 22 ساعت و 15 ساعت بود. نیمه عمر حذف ظاهری متابولیت های هیدروکسی بوپروپیون، اریتروهیدروکسی بوپروپیون و ترئوهیدروکسی بوپروپیون به ترتیب تقریباً 35، 44 و 33 ساعت بود. متابولیسم دکسترومتورفان در درجه اول توسط CYP2D6 به دکستروفان متابولیزه می شود. بوپروپیون به طور گسترده با سه متابولیت فعال متابولیزه می شود: هیدروکسی بوپروپیون که از طریق هیدروکسیلاسیون گروه ترت بوتیل بوپروپیون و ایزومرهای آمینو الکلی ترئوهیدروکسی بوپروپیون و اریتروهیدروکسی بوپروپیون که از طریق احیای گروه کربونیل تشکیل می شوند. یافته های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2B6 ایزوآنزیم اصلی در تشکیل هیدروکسی بوپروپیون است، در حالی که آنزیم های سیتوکروم P450 در تشکیل ترئوهیدروکسی بوپروپیون دخیل نیستند. اکسیداسیون زنجیره جانبی بوپروپیون منجر به تشکیل یک مزدوج گلیسین متا کلروبنزوئیک اسید می شود که سپس به عنوان متابولیت اصلی ادرار دفع می شود. قدرت و سمیت متابولیت ها نسبت به بوپروپیون به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، در یک آزمایش غربالگری ضد افسردگی در موش ها نشان داده شده است که هیدروکسی بوپروپیون یک دوم قوی تر از بوپروپیون است، در حالی که ترئوهیدروکسی بوپروپیون و اریتروهیدروکسی بوپروپیون 5 برابر قوی تر از بوپروپیون هستند. دفع در متابولایزرهای گسترده CYP2D6، تقریباً 52-37 درصد از دوز خوراکی دکسترومتورفان از طریق ادرار بازیابی می شود. کمتر از 2٪ از دوز تجویز شده به عنوان داروی اصلی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. در متابولیسم های ضعیف CYP2D6، تقریباً 45 تا 83 درصد از دوز تجویز شده در ادرار بازیابی می شود. تقریباً 26٪ از دوز تجویز شده به عنوان داروی اصلی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. پس از تجویز خوراکی 200 میلی گرم از 14 سی بوپروپیون در انسان، 87% و 10% از دوز رادیواکتیو به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. تنها 0.5 درصد از دوز خوراکی به صورت بوپروپیون بدون تغییر دفع شد. جمعیت‌های خاص بیماران سالمند یک مطالعه با دوز چندگانه با برچسب باز برای ارزیابی فارماکوکینتیک AUVELITY در حداکثر دوز توصیه‌شده در حالت پایدار در 18 فرد سالم سالمند (65 تا 85 سال) و 10 فرد بالغ سالم (18 تا 45 سال) انجام شد. پس از تجویز خوراکی AUVELITY، در روز 8 برای دکسترومتورفان، بوپروپیون و همه متابولیت‌های ارزیابی‌شده به حالت پایدار رسید و قرار گرفتن در معرض آن‌ها، همانطور که با AUC و C max اندازه‌گیری شد، عموماً بین گروه‌های سنی سالمندان و بزرگسالان جوان در روز 1 و روز 8 قابل مقایسه بود. میانگین هندسی و فواصل اطمینان 90 درصد (CIs) پارامترهای فارماکوکینتیک (Cmax و AUC) دکسترومتورفان و بوپروپیون پس از تجویز AUVELITY در سالمندان سالم (65 تا 85 سال) و بزرگسالان سالم (18 تا 45 سال) به طور خلاصه در بیماران هندی نشان داده شده است. فارماکوکینتیک AUVELITY در بیماران اطفال مطالعه نشده است. مرد و زن / گروه های نژادی یا قومی هیچ تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی بر اساس جنس و نژاد برای AUVELITY مشاهده نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 اثرات نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی، و وضعیت متابولیسم ضعیف CYP2D6 بر قرار گرفتن در معرض AUVELITY در شکل 1 خلاصه شده است. شکل 1: اثرات سن، نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی، و وضعیت متابولیزور ضعیف CYP2D6 بر AUVELITY PK نتایج بر اساس غلظت پلاسمایی AUVELITY پس از 8 روز دوز دو بار در روز است. مرجع = بزرگسالان سالم 18-45 ساله برای مطالعه سالمندان، افراد سالم همسان برای مطالعات نارسایی کلیوی و کبدی، و متابولیزورهای گسترده یا فوق گسترده CYP2D6. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از صفر تا 12 ساعت. BUP = بوپروپیون; CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. DM = دکسترومتورفان؛ GMRs = نسبت های متوسط ​​هندسی. PK = فارماکوکینتیک. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی پتانسیل دکسترومتورفان و بوپروپیون برای مهار یا القای سیتوکروم P450 در شرایط آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان مورد ارزیابی قرار گرفت. بوپروپیون و متابولیت های آن (هیدروکسی بوپروپیون، اریتروهیدروکسی بوپروپیون، ترئوهیدروکسی بوپروپیون) مهارکننده های CYP2D6 هستند. دکسترومتورفان در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A4 را مهار نمی‌کند. دکسترومتورفان باعث القای CYP1A2، CYP3A4 یا CYP2B6 نمی شود. دکسترومتورفان سوبسترای ناقل P-gp انسانی است. دکسترومتورفان انتقال دهنده ها را در غلظت های مربوط به درمان مهار نمی کند. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی اثرات سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض AUVELITY در شکل 2 خلاصه شده است [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. شکل 2: اثرات ترکیبات همزمان بر روی AUVELITY PK نتایج بر اساس غلظت پلاسمایی حالت پایدار دو بار در روز دوز AUVELITY است. داده ها GMR و 90% CI هستند. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از صفر تا 12 ساعت. BUP = بوپروپیون; CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. DM = دکسترومتورفان؛ GMRs = نسبت های متوسط ​​هندسی. PK = فارماکوکینتیک. داده های ادبیات دیگوکسین نشان داد که قرار گرفتن در معرض دیگوکسین زمانی که یک دوز خوراکی 0.5 میلی گرمی دیگوکسین 24 ساعت پس از یک دوز خوراکی منفرد خوراکی 150 میلی گرم بوپروپیون طولانی رهش در داوطلبان سالم تجویز شد، کاهش می یابد. شکل 1 شکل 2

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. افکار و رفتارهای خودکشی به بیماران و مراقبان توصیه کنید که به دنبال ظهور افکار و رفتار خودکشی باشند، به ویژه در اوایل درمان و زمانی که دوز آن افزایش یا کاهش می یابد، و به آنها دستور دهید که چنین علائمی را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی گزارش کنند [به هشدار جعبه، و هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1)]. واکنش های حساسیت به AUVELITY ممکن است رخ دهد. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده علائمی که نشان دهنده حساسیت مفرط هستند، مانند بثورات پوستی، خارش، کهیر، درد قفسه سینه، ادم، تنگی نفس، آرترالژی، میالژی یا تب، فوراً به پزشک مراجعه کنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تشنج به بیماران توصیه کنید که AUVELITY می تواند باعث تشنج شود و مصرف زیاد یا قطع ناگهانی الکل، بنزودیازپین ها، داروهای ضد صرع، یا آرام بخش ها/ خواب آورها می تواند خطر را افزایش دهد. به بیماران توصیه کنید مصرف الکل را به حداقل برسانند یا از آن اجتناب کنند. به بیماران آموزش دهید که طبق دستور از AUVELITY استفاده کنند و اگر در طول درمان دچار تشنج شدند، AUVELITY را قطع کنند و دوباره شروع نکنند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. افزایش فشار خون و پرفشاری خون به بیماران توصیه کنید که AUVELITY می تواند باعث افزایش فشار خون و فشار خون شود و این خطر در صورت استفاده با برخی از داروهای دیگر مانند MAOI و داروهایی که فعالیت دوپامینرژیک یا نورآدرنرژیک را افزایش می دهند افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). فعال شدن مانیا یا هیپومانیا به بیماران توصیه کنید علائم فعال شدن شیدایی/هیپومانیا را مشاهده کنند و به آنها دستور دهید که چنین علائمی را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سایکوز و سایر واکنش‌های عصبی روانپزشکی به بیماران اطلاع دهید که تغییرات خلقی شامل هذیان، توهم، روان پریشی، اختلال تمرکز، پارانویا، و گیجی با استفاده از بوپروپیون، یکی از اجزای AUVELITY، رخ داده است. به بیماران آموزش دهید که در صورت مشاهده چنین علائمی به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. گلوکوم زاویه بسته باید به بیماران توصیه شود که مصرف AUVELITY می تواند باعث اتساع خفیف مردمک شود که در افراد مستعد می تواند منجر به یک دوره گلوکوم زاویه بسته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. سرگیجه به بیماران توصیه کنید که AUVELITY ممکن است باعث سرگیجه شود. به بیماران اطلاع دهید تا اقدامات احتیاطی را برای کاهش خطر افتادن انجام دهند، به ویژه برای بیمارانی که اختلال حرکتی دارند که بر راه رفتن تأثیر می گذارد یا سابقه زمین خوردن دارند. به بیماران در مورد کار با ماشین آلات خطرناک از جمله وسایل نقلیه موتوری احتیاط کنید تا زمانی که بدانند چگونه تحت تأثیر AUVELITY قرار می گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سندرم سروتونین به بیماران در مورد خطر ابتلا به سندرم سروتونین، به ویژه با استفاده همزمان از AUVELITY با SSRI ها یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، احتیاط کنید. به بیماران آموزش دهید که در صورت مشاهده علائم یا علائم سندرم سروتونین با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند یا به اورژانس گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن در طول درمان با AUVELITY به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. به بیماران توصیه کنید که یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض AUVELITY قرار گرفته اند نظارت می کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. هیپوناترمی به بیماران توصیه کنید که اگر با دیورتیک ها درمان می شوند، یا در غیر این صورت حجم آنها کم شده است، یا سالخورده هستند، ممکن است در حین مصرف AUVELITY در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به هیپوناترمی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. شیردهی به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با AUVELITY و تا 5 روز پس از دوز نهایی شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. اطلاعات تجویز به بیماران توصیه کنید که بیش از دو قرص را در یک روز مصرف نکنند و حداقل 8 ساعت فاصله بین دوزها داشته باشند [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. تداخلات دارویی به بیماران اطلاع دهید که AUVELITY خطر تداخلات دارویی را افزایش می دهد. به بیماران آموزش دهید که قبل از مصرف AUVELITY، تمام داروهایی را که مصرف می کنند به پزشک خود اطلاع دهند. قبل از مصرف هر گونه داروی جدید، بیماران باید به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند که AUVELITY مصرف می کنند. به بیماران توصیه کنید که AUVELITY می تواند واکنش های عصبی-روانی نامطلوب را افزایش دهد یا تحمل الکل را کاهش دهد و از مصرف الکل در طول درمان با AUVELITY اجتناب یا محدود کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. محصولات حاوی بوپروپیون به بیماران اطلاع دهید که AUVELITY حاوی بوپروپیون است که یک ماده فعال در داروهایی برای مصارف دیگر است. به بیماران توصیه کنید که تمام داروهایی را که مصرف می‌کنند، از جمله سایر محصولات حاوی بوپروپیون، به ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود اطلاع دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.5)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. محصولات حاوی دکسترومتورفان به بیماران اطلاع دهید که AUVELITY حاوی دکسترومتورفان است که یک ماده فعال در داروهایی برای مصارف دیگر است. به بیماران توصیه کنید که تمام داروهایی را که مصرف می‌کنند، از جمله سایر محصولات حاوی دکسترومتورفان، به ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود اطلاع دهند. توزیع شده توسط: Axsome Therapeutics, Inc. New York, NY 10007 AXSOME THERAPEUTICS و AUVELITY علائم تجاری یا علائم تجاری ثبت شده Axsome Therapeutics, Inc. در ایالات متحده و سایر کشورها هستند. برای اطلاعات ثبت اختراع: www.axsome.com/IP ©2026 Axsome Therapeutics, Inc. کلیه حقوق محفوظ است. AUV-USPI-004.002-20260602