دیازپام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افسردگی CNS: افسردگی سیستم عصبی مرکزی (CNS) را کنترل کنید. هنگامی که با الکل یا سایر داروهای مضعف CNS استفاده شود، ممکن است باعث افزایش اثر مضعف CNS شود. (5.4، 7.2) رفتار و افکار خودکشی: بیماران را از نظر افکار و رفتار خودکشی تحت نظر بگیرید. (5.5) گلوکوم: VALTOCO می تواند فشار داخل چشم را در بیماران مبتلا به گلوکوم افزایش دهد. VALTOCO در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز تنها در صورت دریافت درمان مناسب می تواند مورد استفاده قرار گیرد. (4، 5.6) آرام‌بخشی نوزادان و سندرم ترک: استفاده از VALTOCO در دوران بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی نوزاد و/یا ترک نوزاد شود. ( 5.7 , 8.1 )

5.1 خطر مصرف همزمان با مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها، از جمله VALTOCO، و مواد افیونی ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. به دلیل این خطرات، تجویز همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی را برای بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با مصرف داروهای مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. اگر تصمیم به تجویز همزمان VALTOCO با مواد افیونی گرفته می‌شود، کمترین دوز مؤثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید و بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی تنفسی و آرام‌بخشی از نزدیک دنبال کنید. به بیماران و مراقبان در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از VALTOCO با مواد افیونی توصیه کنید.

5.2 سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد استفاده از بنزودیازپین ها، از جمله VALTOCO، کاربران را در معرض خطرات سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد قرار می دهد که می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها اغلب (اما نه همیشه) شامل استفاده از دوزهای بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است و معمولاً شامل مصرف همزمان سایر داروها، الکل، و/یا مواد غیرقانونی می شود که با افزایش فرکانس پیامدهای نامطلوب جدی، از جمله افسردگی تنفسی، مصرف بیش از حد، یا مرگ همراه است. قبل از تجویز VALTOCO و در طول درمان، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را ارزیابی کنید. استفاده از VALTOCO، به ویژه در بیماران در معرض خطر بالا، مستلزم مشاوره در مورد خطرات و استفاده صحیح از VALTOCO همراه با نظارت بر علائم و نشانه های سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد است. از فرکانس دوز توصیه شده تجاوز نکنید. اجتناب یا به حداقل رساندن مصرف همزمان داروهای مضعف CNS و سایر مواد مرتبط با سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد (مانند مسکن های مخدر، محرک ها)؛ و به بیماران در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده توصیه شود. اگر مشکوک به اختلال مصرف مواد هستید، بیمار را ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان اولیه را انجام دهید (یا به آنها ارجاع دهید).

5.3 واکنش‌های وابستگی و ترک پس از استفاده از VALTOCO بیشتر از حد توصیه شده برای بیمارانی که از VALTOCO بیشتر از آنچه توصیه می‌شود استفاده می‌کنند، برای کاهش خطر واکنش‌های ترک، از یک کاهش تدریجی برای قطع VALTOCO استفاده کنید (برای کاهش دوز باید از یک برنامه خاص برای بیمار استفاده شود). بیمارانی که پس از قطع مصرف بنزودیازپین یا کاهش سریع دوز، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی ترک هستند، کسانی که دوزهای بالاتر مصرف می‌کنند و کسانی که مدت‌زمان مصرف طولانی‌تری داشته‌اند. واکنش‌های قطع حاد مصرف مداوم بنزودیازپین‌ها ممکن است منجر به وابستگی فیزیکی قابل توجه بالینی شود. اگرچه VALTOCO فقط برای استفاده متناوب نشان داده شده است [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]، در صورت استفاده بیشتر از توصیه شده، قطع ناگهانی یا کاهش سریع دوز VALTOCO، یا تجویز فلومازنیل (یک آنتاگونیست بنزودیازپین که منجر به قطع حاد می شود، ممکن است منجر به بروز واکنش حاد شود) (به عنوان مثال، تشنج) [به سوء مصرف مواد مخدر مراجعه کنید و وابستگی (9.3) ]. سندرم ترک طولانی‌مدت در برخی موارد، مصرف‌کنندگان بنزودیازپین به سندرم ترک طولانی‌مدت مبتلا شده‌اند که علائم ترک آن از هفته‌ها تا بیش از 12 ماه طول می‌کشد.

5.4 افسردگی CNS بنزودیازپین ها، از جمله VALTOCO، باعث ایجاد افسردگی CNS می شوند. از شرکت در فعالیت های خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند (مانند کار با ماشین آلات، رانندگی وسیله نقلیه موتوری یا دوچرخه سواری) احتیاط کنید تا زمانی که اثرات دارو، مانند خواب آلودگی، فروکش نکرده و شرایط پزشکی آنها اجازه می دهد. اگرچه VALTOCO صرفاً برای استفاده متناوب نشان داده شده است، پتانسیل اثرات مضعف CNS-CNS هنگام استفاده همزمان با الکل یا سایر داروهای مضعف CNS باید توسط تجویز کننده در نظر گرفته شود و توصیه های مناسب به بیمار و/یا مراقب ارائه شود.

5.5 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله VALTOCO، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در آنالیز تلفیقی نشانگر بیماران دارونما با رویدادها/1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادهای دارویی در بیماران دارویی / بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی برای 1.9 خطر نسبی افکار بالینی بود نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هرکسی که قصد تجویز VALTOCO یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتارهای خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.6 گلوکوم بنزودیازپین ها، از جمله VALTOCO، می توانند فشار داخل چشم را در بیماران مبتلا به گلوکوم افزایش دهند. VALTOCO در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز تنها در صورت دریافت درمان مناسب می تواند مورد استفاده قرار گیرد. VALTOCO در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک منع مصرف دارد.

5.7 سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان استفاده از VALTOCO در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (دپرسیون تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (پررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزاد شود. نوزادانی که در دوران بارداری یا زایمان در معرض VALTOCO قرار گرفته اند را از نظر نشانه های آرام بخشی و نوزادانی که در دوران بارداری در معرض VALTOCO قرار گرفته اند را از نظر علائم ترک کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید.

5.8 خطر عوارض جانبی جدی در نوزادان به دلیل نگهدارنده بنزیل الکل VALTOCO برای استفاده در نوزادان یا نوزادان تایید نشده است. عوارض جانبی جدی و کشنده از جمله "سندرم نفس کشیدن" می تواند در نوزادان و نوزادان کم وزنی که با داروهای نگهدارنده بنزیل الکل از جمله VALTOCO درمان می شوند، رخ دهد. "سندرم نفس کشیدن" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن ممکن است عوارض جانبی جدی رخ دهد مشخص نیست (VALTOCO حاوی 10.5 میلی گرم بنزیل الکل در هر 0.1 میلی لیتر است) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: خطر مصرف همزمان با مواد افیونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] وابستگی و واکنش های ترک پس از استفاده از VALTOCO بیشتر از حد توصیه شده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات پیشگیرانه] اقدامات احتیاطی (5.4) ] رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] گلوکوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سندرم آرام بخش و ترک نوزادان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] خطر عوارض جانبی جدی در نوزادان به دلیل نگهدارنده بنزیل الکل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)]. شایع ترین عوارض جانبی (حداقل 4 درصد) خواب آلودگی، سردرد و ناراحتی بینی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Neurelis، Inc. به شماره 1-866-696-3873 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی VALTOCO توسط کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از ژل رکتوم دیازپام، و همچنین مطالعات برچسب باز و با دوز مکرر VALTOCO در افراد سالم و بیماران صرع پشتیبانی می‌شود. ژل رکتال دیازپام در مطالعاتی که قبلاً با ژل رکتوم دیازپام انجام شده بود، داده‌های عوارض جانبی از مطالعات دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و مطالعات برچسب باز جمع‌آوری شد. اکثر عوارض جانبی از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​و ماهیت گذرا بودند. دو بیمار که ژل رکتوم دیازپام دریافت کرده بودند، 7 تا 15 هفته پس از درمان فوت کردند. هیچ یک از این مرگ ها مربوط به ژل رکتوم دیازپام در نظر گرفته نشد. شایع ترین عوارض جانبی (حداقل 4 درصد) در دو مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما، خواب آلودگی، سردرد و اسهال بود. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. تقریباً 1.4٪ از 573 بیمار که ژل رکتوم دیازپام را در کارآزمایی‌های بالینی صرع دریافت کرده بودند، درمان را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند. واکنش نامطلوب که اغلب با قطع همراه بود (در سه بیمار رخ داد) خواب آلودگی بود. سایر عوارض جانبی که بیشتر با قطع همراه بود و در دو بیمار رخ داد، هیپوونتیلاسیون و راش بود. عوارض جانبی مرتبط با قطع مصرف که در یک بیمار اتفاق افتاد عبارت بودند از استنی، هیپرکینزی، ناهماهنگی، اتساع عروق و کهیر. در دو مطالعه گروه موازی دوسوکور، کنترل شده با دارونما [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، برای گروهی که با ژل رکتوم دیازپام درمان شده بودند، 2 درصد بود، در مقابل 2 درصد برای گروه دارونما. در گروه ژل رکتوم دیازپام، یک بیمار به دلیل راش و یک بیمار به دلیل بی حالی مصرف را قطع کرد. جدول 4: عوارض جانبی که در بیش از 1% از بیماران در کارآزمایی‌های گروه موازی، کنترل شده با دارونما با ژل رکتوم دیازپام و شایع‌تر از دارونما واکنش نامطلوب ژل رکتوم دیازپام N=101% دارونما N=104% N=104% خواب‌آلودگی 23 هه 23 3 <1 سرگیجه 3 2 سرخوشی 3 0 عدم هماهنگی 3 0 راش 3 0 آسم 2 0 اتساع عروق 2 0 VALTOCO (اسپری بینی دیازپام) مطالعات بالینی بیماران مبتلا به صرع 2 سال و بالاتر برای حمایت از ایمنی و تحمل VALTOCO برای درمان تشنج‌های تکراری حاد انجام شد. در مجموع 255 بیمار 2 سال و بالاتر VALTOCO دریافت کردند که از این تعداد 143 بیمار VALTOCO حداقل به مدت 1 سال دریافت کردند. به غیر از عوارض جانبی مربوط به تجویز موضعی بینی، عوارض جانبی گزارش شده در این مطالعات مشابه مواردی بود که در کارآزمایی های اثربخشی ژل رکتوم دیازپام مشاهده شد. شایع ترین عوارض جانبی موضعی که در حداقل 1 درصد از بیماران تحت درمان با VALTOCO رخ داد، ناراحتی بینی (5 درصد)، دیسژئوزی (2 درصد)، اپیستاکسی (2 درصد) و رینوره (1 درصد) بود. سایر عوارض جانبی ژل رکتال دیازپام قبلاً بر روی 573 بیمار مبتلا به صرع در طول تمام کارآزمایی‌های بالینی تجویز شده است که فقط برخی از آنها با دارونما کنترل شده بودند. تمام وقایع ذکر شده در زیر حداقل در 1% از 573 فردی که در معرض ژل رکتوم دیازپام قرار گرفته بودند رخ داده است. بدن به طور کلی: استنی قلبی عروقی: فشار خون پایین، اتساع عروق عصبی: بیقراری، گیجی، تشنج، دیزآرتری، ناتوانی عاطفی، اختلال گفتار، تفکر غیرطبیعی، سرگیجه تنفسی: سکسکه عوارض جانبی نادر زیر قبلاً با مصرف دیازپام گزارش شده است: افسردگی، اختلال در گفتار، سنکوپ، تغییر در میل جنسی، احتباس ادرار، برادی کاردیا، کودآلودگی عضلانی، قلب و عروق نوتروپنی و زردی واکنش های متناقض مانند حالت های حاد بیش از حد برانگیخته، اضطراب، توهم، افزایش اسپاستیسیته عضلانی، بی خوابی، عصبانیت، اختلالات خواب و تحریک با سایر محصولات دیازپام گزارش شده است. اگر این حوادث با استفاده از VALTOCO رخ دهد، تجویز کننده باید قطع مصرف را در نظر بگیرد.

9.1 ماده کنترل شده VALTOCO حاوی دیازپام، یک ماده کنترل شده در جدول IV است.

9.2 سوء استفاده VALTOCO یک بنزودیازپین و یک مضعف CNS با پتانسیل سوء استفاده و اعتیاد است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. حتی مصرف بنزودیازپین ها طبق تجویز ممکن است بیماران را در معرض خطر سوء استفاده و سوء استفاده از داروهای خود قرار دهد. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها ممکن است منجر به اعتیاد شود. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها اغلب (اما نه همیشه) شامل استفاده از دوزهای بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است و معمولاً شامل مصرف همزمان سایر داروها، الکل و/یا مواد غیرقانونی است که با افزایش فرکانس پیامدهای نامطلوب جدی از جمله افسردگی تنفسی، مصرف بیش از حد یا مرگ همراه است. بنزودیازپین‌ها اغلب توسط افرادی که از مواد مخدر و سایر مواد سوء مصرف می‌کنند و افراد مبتلا به اختلالات اعتیادآور جستجو می‌کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی زیر با سوء مصرف و/یا استفاده نادرست بنزودیازپین رخ داده است: درد شکم، فراموشی، بی اشتهایی، اضطراب، پرخاشگری، آتاکسی، تاری دید، گیجی، افسردگی، عدم مهار، بی‌حسی، سرگیجه، سرخوشی، اختلال در تمرکز و حافظه، سوء هاضمه، تحریک‌پذیری، درد عضلانی، تکلم، لرزش، و سرگیجه. عوارض جانبی شدید زیر با سوء مصرف و/یا استفاده نادرست بنزودیازپین رخ داده است: هذیان، پارانویا، افکار و رفتار خودکشی، تشنج، کما، مشکل تنفس و مرگ. مرگ بیشتر با مصرف چند ماده (به ویژه بنزودیازپین ها با سایر داروهای مضعف CNS مانند مواد افیونی و الکل) همراه است. در مطالعات بالینی با VALTOCO در دوزهای توصیه شده، عوارض جانبی ناشی از سوء مصرف شامل سرخوشی، خواب آلودگی، آرامبخشی، فراموشی پیشرونده، افسردگی، اضطراب، توهم و بی قراری بود.

9.3 وابستگی وابستگی فیزیکی پس از استفاده از VALTOCO به دفعات بیشتر از توصیه شده VALTOCO ممکن است وابستگی فیزیکی را در صورت استفاده بیشتر از حد توصیه شده ایجاد کند. وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. اگرچه VALTOCO فقط برای استفاده متناوب نشان داده شده است [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]، در صورت استفاده بیشتر از توصیه شده، قطع ناگهانی یا کاهش سریع دوز یا تجویز فلومازنیل، آنتاگونیست بنزودیازپین، ممکن است باعث تسریع واکنش های حاد قطع مصرف شود. بیمارانی که پس از قطع مصرف بنزودیازپین یا کاهش سریع دوز در معرض خطر افزایش عوارض جانبی ترک قرار دارند، شامل کسانی هستند که دوزهای بالاتر (یعنی دوزهای بالاتر و/یا مکرر) مصرف می کنند و کسانی که مدت زمان مصرف طولانی تری داشته اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که از VALTOCO بیشتر از آنچه توصیه می شود استفاده می کنند، برای کاهش خطر واکنش های ترک، از یک کاهش تدریجی برای قطع VALTOCO استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های ترک حاد علائم و نشانه های ترک حاد مرتبط با بنزودیازپین ها شامل حرکات غیر ارادی غیرطبیعی، اضطراب، تاری دید، مسخ شخصیت، افسردگی، غیرواقعی شدن، سرگیجه، خستگی، واکنش های جانبی گوارشی (مانند، تهوع، کاهش وزن، تهوع، کاهش استفراغ)، استفراغ می باشد. سردرد، هیپراکوزیس، فشار خون بالا، تحریک پذیری، بی خوابی، اختلال حافظه، درد و سفتی عضلات، حملات پانیک، فتوفوبیا، بی قراری، تاکی کاردی و لرزش. علائم و نشانه‌های حاد ترک شدیدتر، از جمله واکنش‌های تهدیدکننده زندگی، شامل کاتاتونی، تشنج، هذیان، افسردگی، توهم، شیدایی، روان پریشی، تشنج و خودکشی است. سندرم ترک طولانی مدت سندرم محرومیت طولانی همراه با بنزودیازپین ها با اضطراب، اختلال شناختی، افسردگی، بی خوابی، شکل گیری، علائم حرکتی (مانند ضعف، لرزش، انقباضات عضلانی)، پارستزی و وزوز گوش مشخص می شود که بیش از 4 تا 6 هفته بعد از قطع اولیه قطع می شود. علائم ترک طولانی مدت ممکن است از هفته ها تا بیش از 12 ماه طول بکشد. در نتیجه، ممکن است در افتراق علائم ترک از ظهور مجدد یا ادامه علائمی که بنزودیازپین برای آنها استفاده شده است، مشکل وجود داشته باشد. تحمل تحمل به VALTOCO ممکن است پس از استفاده بیشتر از مقدار توصیه شده ایجاد شود. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). ممکن است تحمل به اثر درمانی بنزودیازپین ها ایجاد شود. با این حال، تحمل کمی نسبت به واکنش های فراموشی و سایر اختلالات شناختی ناشی از بنزودیازپین ها ایجاد می شود. توصیه می شود که بیماران با VALTOCO نه بیشتر از هر پنج روز یکبار و نه بیش از پنج بار در ماه تحت درمان قرار گیرند. VALTOCO برای استفاده مزمن و روزانه به عنوان یک ضد تشنج توصیه نمی شود. استفاده روزانه مزمن از دیازپام ممکن است دفعات و/یا شدت تشنج های تونیک کلونیک را افزایش دهد که نیاز به افزایش دوز داروهای ضد تشنج استاندارد دارد. در چنین مواردی، قطع ناگهانی دیازپام مزمن نیز ممکن است با افزایش موقتی دفعات و/یا شدت تشنج همراه باشد.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند VALTOCO قرار دارند، بررسی می کند. به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی توصیه می شود که به زنان بارداری که در دوران بارداری از VALTOCO استفاده می کنند، با تماس با شماره 1-888-233-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org، در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر نوزادانی که از مادرانی که در اواخر بارداری از بنزودیازپین استفاده می کردند، گزارش شده است که علائم آرام بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌کنند (به داده‌های انسانی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، تجویز دیازپام در طول دوره ارگانوژنز بارداری منجر به افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای بیشتر از موارد مصرف بالینی شد. داده‌های مربوط به دیازپام و سایر بنزودیازپین‌ها احتمال افزایش مرگ سلول‌های عصبی و اثرات طولانی‌مدت بر عملکرد عصبی-رفتاری و ایمونولوژیک را بر اساس یافته‌های حیوانی پس از قرار گرفتن در معرض قبل از تولد یا اوایل پس از تولد در دوزهای مرتبط بالینی نشان می‌دهد (به داده‌های حیوانی مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادانی که در دوران بارداری یا زایمان در معرض VALTOCO قرار گرفته اند را از نظر نشانه های آرام بخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی و مشکلات تغذیه کنترل کنید. نوزادانی را که در دوران بارداری در معرض VALTOCO قرار گرفته اند از نظر علائم قطع مصرف کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقص‌های مادرزادی عمده گزارش نمی‌کنند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، اما هیچ الگوی ثابتی مشاهده نشد. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانی نشان داده شده است که دیازپام در صورت مصرف خوراکی با دوزهای منفرد 100 میلی گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (تقریباً 13 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD = 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز] یا بیشتر بر اساس mg/m2) باعث افزایش بروز ناهنجاری های جنینی در موش ها و همسترها می شود. شکاف کام و اگزانسفالی شایع ترین و به طور مداوم ناهنجاری های گزارش شده است که در این گونه ها با تجویز دوزهای سمی بالای دیازپام برای مادر در طول اندام زایی ایجاد می شود. در مطالعات حیوانی منتشر شده، تجویز بنزودیازپین ها یا سایر داروهایی که مهار GABAergic را در موش های نوزادی افزایش می دهند گزارش شده است که منجر به تخریب نوروپتوتیک گسترده در مغز در حال رشد در غلظت های پلاسمایی مرتبط با کنترل تشنج در انسان می شود. پنجره آسیب پذیری نسبت به این تغییرات در موش ها (روزهای 0-14 پس از زایمان) شامل دوره ای از رشد مغز است که در سه ماهه سوم بارداری در انسان اتفاق می افتد.

8.2 خطر شیردهی خلاصه دیازپام در شیر انسان دفع می شود. گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین‌ها قرار دارند، وجود دارد. هیچ داده ای برای ارزیابی اثرات دیازپام و/یا متابولیت(های) فعال آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به اسپری بینی VALTOCO و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از VALTOCO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض VALTOCO قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VALTOCO در کودکان 2 سال تا 16 سال ثابت شده است. استفاده از VALTOCO در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده ژل رکتوم دیازپام در بیماران بزرگسال و کودکان، مطالعات فراهمی زیستی بزرگسالان که VALTOCO را با ژل رکتوم دیازپام مقایسه می‌کند، داده‌های فارماکوکینتیک بیمار، و مطالعات ایمنی بدون برچسب VALTOCO شامل بیماران 1 ساله تا 1 ساله تایید شده است. فارماکولوژی بالینی (12.3)، و مطالعات بالینی (14) ]. ایمنی و اثربخشی VALTOCO در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. VALTOCO برای استفاده در نوزادان یا نوزادان تایید نشده است. افسردگی طولانی مدت CNS در نوزادان تحت درمان با دیازپام مشاهده شده است. عوارض جانبی جدی از جمله واکنش‌های کشنده و "سندرم نفس نفس زدن" در نوزادان نارس و نوزادان کم وزن در بخش مراقبت‌های ویژه نوزادان که داروهای حاوی بنزیل الکل را به عنوان نگهدارنده دریافت می‌کردند، رخ داد. در این موارد، دوزهای بنزیل الکل 99 تا 234 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، سطوح بالایی از بنزیل الکل و متابولیت های آن را در خون و ادرار تولید کرد (سطح بنزیل الکل خون 0.61 تا 1.378 میلی مول در لیتر). عوارض جانبی دیگر شامل وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی بود. نوزادان نارس و با وزن کم ممکن است احتمال بیشتری برای ایجاد این واکنش ها داشته باشند زیرا ممکن است کمتر قادر به متابولیسم بنزیل الکل باشند. حداقل مقدار بنزیل الکلی که در آن ممکن است عوارض جانبی جدی رخ دهد مشخص نیست (VALTOCO حاوی 10.5 میلی گرم بنزیل الکل در هر 0.1 میلی لیتر است) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] 8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی VALTOCO تعداد کافی افراد را از افراد جوان تر از 65 سال و پاسخ های متفاوت را شامل نمی شود. بنابراین، در بیماران مسن، VALTOCO باید با احتیاط مصرف شود، زیرا نیمه عمر افزایش یافته و در نتیجه کلیرانس دیازپام آزاد کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. همچنین توصیه می شود که دوز را کاهش دهید تا احتمال آتاکسی یا بیش از حد آرام بخش کاهش یابد.

8.6 اختلال در عملکرد تنفسی VALTOCO باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد تنفسی مرتبط با فرآیند بیماری همزمان (مانند آسم، پنومونی) یا آسیب عصبی استفاده شود.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیق اثر دیازپام به طور کامل شناخته نشده است، اما تصور می شود که شامل تقویت انتقال عصبی GABAergic ناشی از اتصال در محل بنزودیازپین گیرنده GABA A است.

12.2 فارماکودینامیک اثرات دیازپام بر CNS به دوز تجویز شده، راه تجویز و وجود یا عدم وجود سایر داروها بستگی دارد.

12.3 فارماکوکینتیک اطلاعات فارماکوکینتیک VALTOCO پس از تجویز بینی از مطالعات انجام شده در افراد بالغ سالم و همچنین بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به صرع 2 سال و بالاتر به دست آمد. جذب در یک مطالعه فارماکوکینتیک در افراد بالغ سالم، بالاترین غلظت دیازپام پلاسما پس از تجویز بینی VALTOCO در 1.5 ساعت به دست آمد. حجم تخمینی توزیع دیازپام در حالت پایدار 0.8 تا 1.0 L/kg است. فراهمی زیستی مطلق VALTOCO نسبت به دیازپام داخل وریدی 97٪ بود. میانگین نیمه عمر حذف دیازپام پس از تجویز دوز 10 میلی گرمی VALTOCO حدود 49.2 ساعت بود. در مطالعه فارماکوکینتیک دیگری در افراد بالغ سالم، قرار گرفتن در معرض پلاسمایی دیازپام (Cmax و AUC) تقریباً متناسب با دوز از 5 میلی گرم به 20 میلی گرم افزایش یافت. در یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی در افراد بالغ سالم، قرار گرفتن در معرض دیازپام (C max و AUCs) پس از تجویز 15 و 20 میلی گرم اسپری بینی VALTOCO و ژل رکتوم دیازپام مورد ارزیابی قرار گرفت. پارامترهای PK دیازپام برای VALTOCO 2 تا 4 برابر کمتر متغیر بود و در محدوده آنهایی بود که با ژل رکتوم دیازپام مشاهده شد. در یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به صرع، پارامترهای فارماکوکینتیک بین حالت‌های تشنجی در مقابل حالت‌های غیر تشنجی مشابه بود. توزیع هم دیازپام و هم متابولیت اصلی فعال آن دسمتیل دیازپام به طور گسترده به پروتئین های پلاسما (95-98٪) متصل می شوند. متابولیسم و ​​حذف مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از آماده سازی کبد انسان نشان می دهد که CYP2C19 و CYP3A4 ایزوآنزیم های اصلی درگیر در متابولیسم اکسیداتیو اولیه دیازپام هستند. در مقالات گزارش شده است که دیازپام به طور گسترده در پلاسما به یک متابولیت فعال اصلی، دسمتیل دیازپام، و دو متابولیت فعال جزئی، 3- هیدروکسی دیازپام (تمازپام) و 3- هیدروکسی-N-دیازپام (اگزازپام) متابولیزه می شود. در دوزهای درمانی، دسمتیل دیازپام در پلاسما در غلظت هایی معادل غلظت دیازپام یافت می شود در حالی که اگزازپام و تمازپام معمولاً قابل تشخیص نیستند. متابولیسم دیازپام عمدتاً کبدی است و شامل دمتیلاسیون (شامل CYP2C19 و CYP3A4 در درجه اول) و 3-هیدروکسیلاسیون (شامل در درجه اول CYP3A4) و به دنبال آن گلوکورونیداسیون است. تنوع مشخص بین فردی در پاکسازی دیازپام که در مقالات گزارش شده است احتمالاً ناشی از تغییرپذیری CYP2C19 (که مشخص است پلی‌مورفیسم ژنتیکی را نشان می‌دهد؛ حدود 3 تا 5 درصد از ساکنان قفقازی فعالیت کم یا بدون فعالیت دارند و "متابولیزکننده ضعیف" هستند) و CYP3A4 نسبت داده می‌شود. هیچ مهاری در حضور مهارکننده‌های انتخابی برای CYP2A6، CYP2C9، CYP2D6، CYP2E1 یا CYP1A2 نشان داده نشد، که نشان می‌دهد این آنزیم‌ها به طور قابل توجهی در متابولیسم دیازپام نقش ندارند. جمعیت‌های خاص بیماران سالمند مطالعه روی تجویز تک دوز IV دیازپام (0.1 میلی‌گرم/کیلوگرم) نشان می‌دهد که نیمه عمر حذف دیازپام به صورت خطی با افزایش سن افزایش می‌یابد که از حدود 15 ساعت در 18 سالگی (بزرگسالان جوان سالم) تا حدود 100 ساعت در 95 سال کاهش می‌یابد. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بررسی ادبیات بیماران اطفال نشان می دهد که پس از تجویز وریدی (0.33 میلی گرم بر کیلوگرم)، نیمه عمر دیازپام در کودکان 6 تا 12 ساله تقریباً 21-15 ساعت است. بر اساس مطالعات شبیه سازی، در کودکان 2 تا 5 ساله، حداکثر غلظت پلاسمایی متوسط ​​(Cmax) و سطح متوسط ​​زیر منحنی غلظت پلاسمایی (AUC 0-t) دیازپام پس از یک بار مصرف VALTOCO تقریباً 2 برابر بیشتر از بزرگسالان است. در بیماران اطفال 6 تا 11 ساله، میانه C max و میانه AUC 0-t دیازپام به دنبال یک بار مصرف VALTOCO تقریبا 1.4 برابر بیشتر از بزرگسالان است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک دیازپام در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی با VALTOCO در افراد مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشد. بررسی ادبیات نشان می دهد که پس از تجویز 0.1 تا 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم دیازپام به صورت داخل وریدی، نیمه عمر دیازپام در افراد مبتلا به سیروز الکلی (24=n) در مقایسه با افراد کنترل همسان با سن (n=37) با نصف کاهش کلیرانس، دو تا پنج برابر افزایش یافت. با این حال، درجه دقیق نارسایی کبدی در این افراد در این مقاله مشخص نشده است. تأثیر جنسیت، نژاد، و سیگار کشیدن هیچ مطالعه فارماکوکینتیک هدفمندی برای ارزیابی تأثیر جنسیت، نژاد، و سیگار کشیدن بر فارماکوکینتیک دیازپام انجام نشده است. با این حال، تجزیه و تحلیل کمکی جمعیتی از بیماران تحت درمان پس از تجویز ژل رکتوم دیازپام، نشان داد که نه جنسیت و نه مصرف سیگار هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک دیازپام نداشتند.