دیازوکسید کولین

VYKAT XR برای درمان هایپرفاژی در بزرگسالان و کودکان 4 سال و بالاتر مبتلا به سندرم پرادر ویلی (PWS) اندیکاسیون دارد. VYKAT XR برای درمان هایپرفاژی در بزرگسالان و کودکان 4 سال و بالاتر مبتلا به سندرم پرادر ویلی (PWS) اندیکاسیون دارد. (1)

قرص های طولانی رهش: VYKAT XR 25 میلی گرم دیازوکسید کولین: قرص های سفید، کپسولی شکل، روکش شده با فیلم، قرص های موم دار، با برجسته S-25 در یک طرف. VYKAT XR 75 میلی‌گرم دیازوکسید کولین: قرص‌های سفید، گرد، محدب شکل استاندارد، روکش‌شده با فیلم، قرص‌های موم‌دار، با علامت S-75 در یک طرف. VYKAT XR 150 میلی‌گرم دیازوکسید کولین: قرص‌های سفید، بیضی شکل، روکش‌شده با فیلم، واکس‌دار، با علامت S-150 در یک طرف. قرص های طولانی رهش: 25 ​​میلی گرم، 75 میلی گرم و 150 میلی گرم دیازوکسید کولین. (3)

VYKAT XR در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به دیازوکسید، سایر اجزای VYKAT XR یا به تیازیدها منع مصرف دارد. اریتم مولتی فرم با VYKAT XR گزارش شده است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. حساسیت شناخته شده به دیازوکسید، سایر اجزای VYKAT XR یا به تیازیدها. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپرگلیسمی: هیپرگلیسمی، از جمله کتواسیدوز دیابتی، گزارش شده است. در طول درمان، گلوکز ناشتا و HbA1c را کنترل کنید. در بیمارانی که فاکتورهای خطر هیپرگلیسمی دارند، در چند هفته اول درمان، قند خون ناشتا را بیشتر کنترل کنید. ( 2.3 , 5.1 ) خطر اضافه بار مایعات : ادم، از جمله واکنش های شدید همراه با اضافه بار مایع، گزارش شده است. علائم یا نشانه های ادم یا اضافه بار مایعات را کنترل کنید. ( 2.3 , 5.2 )

5.1 هیپرگلیسمی VYKAT XR باعث افزایش گلوکز خون می شود که در درجه اول به دلیل مهار ترشح انسولین از پانکراس است. هایپرگلیسمی، از جمله واکنش های جانبی شدید مرتبط با کتواسیدوز دیابتی، در بیماران تحت درمان با VYKAT XR در طول کارآزمایی های بالینی رخ داد [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. شرایط تشدید کننده کتواسیدوز دیابتی ممکن است شامل کاهش دوز داروهای ضد هیپرگلیسمی همزمان، افزایش دوز هورمون رشد همزمان، بیماری های تداخلی، جراحی، کاهش حجم یا سوء مصرف الکل باشد. علائم و نشانه های کتواسیدوز عبارتند از تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس. قبل از شروع VYKAT XR، گلوکز پلاسما ناشتا (FPG) و HbA1c را آزمایش کنید. بهینه سازی گلوکز خون در بیمارانی که هیپرگلیسمی دارند. پس از شروع درمان با VYKAT XR، به طور منظم گلوکز ناشتا (FPG یا گلوکز خون ناشتا) و HbA1c را کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. قند خون ناشتا را در چند هفته اول درمان با VYKAT XR در بیماران مبتلا به عوامل خطرزای هیپرگلیسمی، مانند چاقی، افزایش FPG، HbA1c در حد بالای نرمال یا بالاتر، مصرف همزمان هورمون رشد یا استفاده همزمان از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، بیشتر کنترل کنید. علائم و نشانه های هیپرگلیسمی (مانند تشنگی بیش از حد، دفع ادرار بیشتر از حد معمول یا مقدار ادرار بیشتر از حد معمول، یا افزایش اشتها با کاهش وزن) را به بیماران توصیه کنید. اگر بیمار پس از شروع درمان با VYKAT XR دچار هیپرگلیسمی شد، قند خون ناشتا را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، و حداقل دو بار در هفته تا زمانی که گلوکز ناشتا به سطوح طبیعی کاهش یابد، کنترل کنید. نظارت بر کتون ها را در بیماران مبتلا به هیپرگلیسمی بدتر در نظر بگیرید. اگر هیپرگلیسمی با داروهای ضد هیپرگلیسمی در طول درمان VYKAT XR درمان شد، نظارت بر گلوکز ناشتا را حداقل یک بار در هفته به مدت 8 هفته ادامه دهید، سپس هر 2 هفته یک بار و طبق اندیکاسیون بالینی. مشاوره با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با تخصص در درمان هیپرگلیسمی و مشاوره بیماران در مورد تغییرات سبک زندگی را در نظر بگیرید. بر اساس شدت هیپرگلیسمی، VYKAT XR ممکن است به قطع، کاهش یا قطع دوز نیاز داشته باشد تا از پیشرفت به کتواسیدوز جلوگیری شود.

5.2 خطر اضافه بار مایعات ادم، از جمله ادم عمومی، موضعی و محیطی، در 27 درصد از بیماران تحت درمان با VYKAT XR در مقابل 12 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی کنترل شده با دارونما با افراد بدون درمان رخ داد (مطالعه 1). واکنش‌های جانبی شدید مرتبط با اضافه بار مایعات، از جمله ادم ریوی، در بیماران تحت درمان با VYKAT XR در طول کارآزمایی‌های بالینی گزارش شد [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید]. خاصیت ضد دیورتیک دیازوکسید ممکن است منجر به احتباس مایعات قابل توجهی شود که ممکن است نارسایی احتقانی قلب را در بیماران مبتلا به ذخیره قلبی به خطر بیاندازد. VYKAT XR در بیماران با ذخیره قلبی به خطر افتاده مورد مطالعه قرار نگرفته است و باید در این بیماران با احتیاط مصرف شود. علائم یا علائم ادم یا اضافه بار مایعات را تحت نظر بگیرید و مدیریت بالینی مناسب را در نظر بگیرید، که ممکن است شامل کاهش دوز VYKAT XR یا قطع درمان باشد، اگر از نظر بالینی مهم باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

جدول 4 تداخلات دارویی مهم بالینی با VYKAT XR را نشان می دهد. جدول 4: تداخلات دارویی مهم بالینی با مهارکننده‌های قوی CYP1A2 VYKAT XR برای نمونه‌هایی از مهارکننده‌های قوی CYP1A2 و CYP3A4، سوبستراهای حساس CYP1A2 CYP1A1/2P3e، www.fda.gov/CYPandTransporterInteractingDrugs مراجعه کنید. القاء کننده ها پیشگیری یا مدیریت در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP1A2، دوز VYKAT XR را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی VYKAT XR یک بستر CYP1A2 است. مصرف همزمان VYKAT XR با مهارکننده‌های قوی CYP1A2 باعث افزایش قرار گرفتن در معرض دیازوکساید می‌شود که ممکن است فرکانس و/یا شدت واکنش‌های جانبی VYKAT XR را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت بسترهای CYP1A2 استفاده همزمان از VYKAT XR با بسترهای CYP1A2 توصیه نمی شود. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی VYKAT XR یک مهارکننده CYP1A2 است. استفاده همزمان از VYKAT XR با بسترهای CYP1A2 باعث افزایش قرار گرفتن در معرض این بسترها می شود. این ممکن است فرکانس و/یا شدت واکنش های نامطلوب از چنین بسترهایی را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت مهارکننده‌های قوی CYP3A4 فرکانس و شدت واکنش‌های جانبی VYKAT XR را کنترل کنید. کاهش دوز VYKAT XR ممکن است در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مورد نیاز باشد. مکانیسم و ​​اثرات بالینی استفاده همزمان از VYKAT XR با مهارکننده‌های قوی CYP3A4، قرار گرفتن در معرض دیازوکسید را افزایش می‌دهد، که ممکن است فرکانس و/یا شدت واکنش‌های جانبی VYKAT XR را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت القاگرهای دوگانه قوی CYP3A4 / متوسط ​​1A2 استفاده همزمان از VYKAT XR با القاکننده‌های دوگانه قوی CYP3A4/CYP1A2 متوسط ​​توصیه نمی‌شود. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی VYKAT XR زیرلایه ای از CYP3A4 و CYP1A2 است. استفاده همزمان از VYKAT XR با القا کننده های قوی CYP3A4/1A2 متوسط ​​ممکن است قرار گرفتن در معرض VYKAT XR را کاهش دهد. این ممکن است اثربخشی VYKAT XR را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای با پیوند زیاد به پروتئین پیشگیری یا مدیریت نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را در بیمارانی که از کومارین یا مشتقات آن همزمان با VYKAT XR استفاده می کنند، نظارت کنید. در صورت استفاده همزمان با VYKAT XR ممکن است نیاز به اصلاح دوز کومارین یا مشتقات آن باشد. هنگامی که VYKAT XR همزمان با دی فنیل هیدانتوئین استفاده می شود، سطح سرمی دی فنیل هیدانتوئین را کنترل کنید. در صورت استفاده همزمان با VYKAT XR ممکن است نیاز به تغییر دوز دی فنیل هیدانتوئین باشد. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی دیازوکساید به میزان زیادی به پروتئین های سرم متصل می شود. دیازوکسید ممکن است جایگزین داروهای دیگری شود که به پروتئین نیز پیوند بالایی دارند و در نتیجه سطوح خونی داروهایی که همزمان مصرف می‌شوند افزایش یا کاهش می‌یابد. انتظار می رود که تأثیر جابجایی اتصال پروتئین از نظر بالینی برای داروهایی با دامنه درمانی محدود مانند کومارین یا مشتقات آن و دی فنیل هیدانتوئین مهم باشد. جابجایی اتصال پروتئین ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی به دلیل سطوح بالاتر کومارین یا مشتقات خونی یا از دست دادن کارایی به دلیل قرار گرفتن در معرض کمتر دی فنیل هیدانتوئین شود. پیشگیری یا مدیریت تیازید یا سایر دیورتیک‌ها علائم و نشانه‌های هیپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] و هیپراوریسمی زمانی که VYKAT XR همزمان با تیازیدها یا سایر دیورتیک‌ها استفاده می‌شود، نظارت شود. هنگامی که VYKAT XR همزمان با دیورتیک ها استفاده می شود، ممکن است نیاز به تنظیم دوز VYKAT XR یا دیورتیک ها باشد. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی هم دیازوکسید و هم تیازیدها یا سایر دیورتیک ها ممکن است باعث افزایش قند خون و هیپراوریسمی شوند. مصرف همزمان VYKAT XR با تیازیدها یا سایر دیورتیک ها ممکن است اثرات هیپرگلیسمی و هیپراوریسمیک دیازوکساید را تشدید کند [به واکنش های جانبی (6) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. مهارکننده های قوی CYP1A2: دوز VYKAT XR را کاهش دهید. (2.4، 7) بسترهای CYP1A2: استفاده همزمان با VYKAT XR توصیه نمی شود. (7) برای تداخلات دارویی مهم بالینی اطلاعات کامل را ببینید. (7)

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: هایپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خطر اضافه بار مایعات [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش های نامطلوب ناشی از مطالعات بالینی VYKAT XR در بیماران مبتلا به PWS از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام نمی شود، نرخ واکنش های جانبی در آزمایش های بالینی را نمی توان مستقیماً با میزان واکنش های بالینی در آزمایش های بالینی مقایسه کرد. از یک داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. در برنامه توسعه مطالعات بالینی برای درمان هیپرفاژی در بیماران 4 سال و بالاتر با PWS، در مجموع 125 بیمار حداقل 1 دوز VYKAT XR دریافت کردند. بیماران دوزهای VYKAT XR را تا 5.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تا حداکثر دوز 525 میلی گرم در روز) تا 4.86 سال (متوسط: 3.0 سال) در مطالعات زیر دریافت کردند: مطالعه 1: مطالعه 13 هفته ای، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، با بازوی موازی که در آن 126 بیمار در نسبت 2:1 به VYKAT XR یا دارونما تصادفی شدند و حداقل یک دوز VYKAT XR دریافت کردند. مطالعه 2-OLE: یک دوره درمان نگهدارنده با برچسب باز و طولانی مدت در 115 بیمار (میانگین مدت 2.6 سال، حداکثر مدت زمان 4.3 سال) که قبلاً در مطالعه 1 ثبت نام کرده بودند. مطالعه 2-RWP: یک دوره درمان قطع مصرف تصادفی 16 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، که در آن 77 بیمار که مطالعه 1 و مطالعه 2-OLE را تکمیل کرده بودند، در نسبت 1:1 به VYKAT XR یا دارونما تصادفی شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مطالعه 3: یک مطالعه نگهداری طولانی مدت، برچسب باز، روی 77 بیمار که مطالعه 1 و مطالعه 2-OLE را تکمیل کرده بودند. عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با VYKAT XR شد شامل پرخاشگری، دیابت شیرین، احتباس مایعات، هیرسوتیسم، هیپرگلیسمی، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، ادم محیطی، ادم ریوی و راش پاپولار بود. تجزیه و تحلیل های ایمنی اولیه بر اساس مطالعه 1 است. شایع ترین واکنش های جانبی (10٪ یا بیشتر و حداقل 2٪ بیشتر از دارونما) در مطالعه 1 هیپرتریکوزیس، ادم، هیپرگلیسمی و راش بود. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران در مطالعه 1 دریافت کننده VYKAT XR و 2 درصد بیشتر در بیماران تحت درمان با VYKAT XR نسبت به دارونما رخ داده است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از بیماران مبتلا به PWS که VYKAT XR دریافت می‌کنند و حداقل 2٪ بیشتر از دارونما در مطالعه 1 رخ می‌دهد. تورم صورت، ادم ریوی و تورم محیطی. 27% 12% هایپرگلیسمی هیپرگلیسمی شامل دیابت نوع 2 می شود. 17% 5% راش راش شامل درماتیت تماسی، اریتم مولتی فرم، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار و کهیر است. 12% 2% پیرکسی 6% 0% آرترالژی 5% 2% آنفولانزا 5% 2% نازوفارنژیت 5% 2% در مطالعه 2-RWP، عوارض جانبی که اغلب (حداقل 5%) و به میزان بیشتری نسبت به دارونما رخ داده است شامل: اختلالات سیستم ایمنی: افزایش وزن اختلالات سیستم عصبی: هیپرفاژی، اضطراب، بی‌حرکتی، عصبانیت، احتکار اجباری، افکار خودکشی اختلالات تنفسی: فارنژیت استرپتوکوکی، عفونت تنفسی فوقانی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: هیرسوتیسم اریتم چندشکل در یک مورد گزارش شد. یک نفر در مطالعه 3 یک واکنش جانبی جدی از کتواسیدوز دیابتی را تجربه کرد. واکنش های نامطلوب حاصل از کارآزمایی های بالینی یا تجربه پس از بازاریابی دیازوکساید در یک جمعیت تایید نشده واکنش های نامطلوب زیر مرتبط با استفاده از دیازوکساید برای یک جمعیت تایید نشده در مطالعات بالینی یا گزارش های پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: بررسی حساسیت بیش از حد: افزایش اسید اوریک سرم، نوتروپنی گذرا، ترومبوسیتوپنی، کاهش هموگلوبین/هماتوکریت، ائوزینوفیلی اختلالات تنفسی: فشار خون ریوی حواس خاص: آب مروارید اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: ویژگی های غیرطبیعی صورت، شایع ترین واکنش های نامطلوب در حداقل 1% (در ≥0٪) پلاسبو) هیپرتریکوزیس، ادم، هیپرگلیسمی و راش هستند. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Soleno Therapeutics, Inc. به شماره 1-833-765-3661 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

An overdosage of VYKAT XR may cause marked hyperglycemia, which may be associated with ketoacidosis [see Warnings and Precautions (5.1) ] . No specific antidotes for VYKAT XR are known. Monitor ketones in patients with severe hyperglycemia following overdose and consider insulin treatment if necessary. Treat severe hyperglycemia associated with ketoacidosis with prompt insulin administration and restoration of fluid and electrolyte balance. Because of VYKAT XR’s long half-life (approximately 106 hours) in patients with PWS, the symptoms of overdosage (hyperglycemia, with or without ketoacidosis) require prolonged surveillance for periods up to three weeks or until blood sugar levels stabilize within the patient’s normal range. Consider contacting a Poison Help line (1-800-222-1222) or a medical toxicologist for overdosage management recommendations for VYKAT XR.

Risk Summary Available data from case reports with diazoxide use during pregnancy are insufficient to identify a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or other adverse maternal outcomes. Adverse reactions, including hyperglycemia, alopecia, and hypertrichosis lanuginosa, have been reported in neonates exposed to diazoxide in utero prior to delivery (see Clinical Considerations ) . In animal reproduction studies, oral gavage administration of diazoxide choline to pregnant rats during organogenesis at dose exposures equal to the human exposure of 525 mg resulted in no malformations. Maternal and fetal toxicities were observed at a dose approximately equal to the maximum recommended human dose (MRHD) of 525 mg based on AUC (see Data ) . The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the US general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Diazoxide crosses the placenta and has been detected in cord blood. Based on adverse reactions reported in adults, in utero exposure of the infant prior to delivery may produce fetal or neonatal hyperbilirubinemia, thrombocytopenia, altered carbohydrate metabolism, and possibly other adverse reactions. Monitor infants who were exposed to diazoxide in utero for adverse reactions and treat accordingly. Alopecia and hypertrichosis lanuginosa have occurred in a small number of infants whose mothers received oral diazoxide during the last 19 to 60 days of pregnancy. Abnormal hair growth was first noted at the age of one week and persisted when the infants were last seen at the ages of 5 months to one year. An infant born to a mother who was treated with oral diazoxide, 150 mg daily for 47 days prior to delivery, developed hyperglycemia which resolved after a 6-hour insulin infusion. Because there was an inappropriately low plasma insulin concentration for the degree of hyperglycemia, it was considered compatible with transplacental transfer of diazoxide causing inhibition of release of insulin from the neonatal pancreas. Labor or Delivery Intravenous administration of diazoxide during labor may cause cessation of uterine contractions, which may require administration of oxytocic agents to reinstate labor. However, this has not been reported with diazoxide when administered orally. Use caution in administering VYKAT XR during labor. Data Animal Data Diazoxide choline was administered orally to pregnant rats during the period of organogenesis at doses of 40, 100, and 160 mg/kg/day (0.3, 0.6, and 1.2 times the MRHD of 525 mg based on AUC). No malformations were observed; however, decreased fetal body weights, delayed skeletal ossification, and increased fetal resorptions were observed at 160 mg/kg/day (a dose approximately equal to the MRHD based on AUC) which was a maternally toxic dose. In a study in which rabbits were administered diazoxide intravenously, evidence of skeletal and cardiac teratogenic effects was noted at unknown multiples of the MRHD for diazoxide choline.

The safety and effectiveness of VYKAT XR have been established for the treatment of hyperphagia in pediatric patients 4 years of age and older with PWS. Use of VYKAT XR for this indiction is supported by efficacy data from an adequate and well-controlled study that included pediatric patients with PWS [see Clinical Studies (14) ] and safety data from additional studies that included pediatric patients with PWS [see Adverse Reactions (6) ] , and the information on this use is described throughout the labeling. The safety and effectiveness of VYKAT XR have not been established for the treatment of hyperphagia in pediatric patients with PWS less than 4 years of age. Adverse Reactions in Pediatric Patients in an Unapproved Population The following postmarketing adverse reactions have been reported with the use of other diazoxide products for the treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia, an unapproved population [see Adverse Reactions (6) ]: Pulmonary hypertension in pediatric patients less than 6 months of age, including neonates. Transient cataracts in association with hyperosmolar coma in a pediatric patient that subsided with correction of the hyperosmolarity. Development of abnormal facial features with chronic use in pediatric patients. VYKAT XR is not approved and is not recommended for the treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia. Juvenile Animal Toxicity Data Diazoxide choline was orally administered at doses of 29, 58, and 145 mg/kg/day to juvenile rats from weaning (postnatal day 21) through adulthood (postnatal day 91). Reduced body weight and body weight gains, correlated with decreased food consumption, occurred at doses ≥ 58 mg/kg/day. Delayed sexual maturation occurred in males at ≥ 58 mg/kg/day and in females at all doses. Decreased motor activity was observed in males at ≥ 58 mg/kg/day, but no effect was observed on learning and memory at any dose in both males and females. The no adverse effect level (NOAEL) was 29 mg/kg/day, which results in exposures less than the clinical exposure at the maximum recommended human dose (MRHD) of 525 mg based on AUC.

Clinical studies of VYKAT XR did not include any subjects 65 years of age and older to determine whether they respond differently from younger adult subjects.

VYKAT XR contains diazoxide choline. Diazoxide choline is very slightly soluble to soluble in solvents dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, and methanol and practically insoluble in solvents methyl tert -butyl ether. The pKa is 8.44 ± 0.01 Diazoxide choline is 7-Chloro-3-methyl-1λ6, 2,4-benzothiadiazin-2-ide 1,1-dioxide 2- hydroxyethyl(trimethyl)azanium. The empirical formula is C 8 H 6 ClN 2 O 2 S

• C 5 H 14 NO and the molecular weight is 333.83 g/mole. The structural formula is: VYKAT XR is for oral administration and is available as extended-release tablets in the following strengths: 25 mg tablet contains diazoxide choline 25 mg, equivalent to 17.2 mg diazoxide; 75 mg tablet contains diazoxide choline 75 mg, equivalent to 51.6 mg diazoxide; and 150 mg tablet contains diazoxide choline 150 mg, equivalent to 103.2 mg diazoxide. Each tablet contains the following inactive ingredients: carnauba wax, colloidal silicon dioxide, dibasic calcium phosphate dihydrate, hypromellose, magnesium stearate, polyethylene oxide, silicified microcrystalline cellulose, talc, titanium dioxide, and triacetin. Chemical Structure

12.1 Mechanism of Action The exact mechanism of action of diazoxide choline in the treatment of hyperphagia in patients 4 years of age and older with Prader-Willi syndrome (PWS) is unknown.

12.2 Pharmacodynamics VYKAT XR resulted in a reduction in fasting plasma insulin from baseline through 1 year of treatment. Diazoxide increases blood glucose, due primarily to an inhibition of insulin release from the pancreas. Other pharmacodynamic effects of VYKAT XR include increased uric acid, renin secretion and IgG concentrations, and decreased cortisol secretion.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Following oral administration, diazoxide choline is hydrolyzed to diazoxide prior to absorption. Peak diazoxide concentrations occur after 16 hours. VYKAT XR is expected to reach steady state after 7 days. Effect of Food Following administration of 150 mg diazoxide choline to healthy subjects, the C max increased by 39% and AUC inf was unchanged with a high-fat meal, compared to fasted conditions. The median T max was 12 hours in the fasted state, and 8 hours in the fed state. Distribution The volume of distribution of diazoxide following oral administration is about 44.9 L. Diazoxide is extensively bound (91% to 93%) to plasma proteins (primarily human albumin), and crosses the blood-brain barrier. Elimination Metabolism Diazoxide is mainly metabolized by CYP1A2 and to a minor extent by CYP3A4. Diazoxide is metabolized by oxidation or sulfate conjugation at the methyl group resulting in two inactive metabolites. Following long term administration in patients with PWS, only metabolite M1(3-hydroxymethyl-7-chloro-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxide) is detectable in circulation. Excretion Diazoxide is excreted almost exclusively in urine as free or conjugated compound. In humans, following administration of radiolabeled diazoxide, 85 to 92% of the total dose was recovered in urine, with about 31% eliminated as unchanged drug. About 2% of the dose is eliminated in the feces. The terminal half-life following single-dose administration in healthy subjects was 28.7 to 32.4 hours. In patients with PWS, the estimated terminal half-life is 106 hours. Specific Populations Pediatric Patients Approximately 72% of the patients with PWS were under 17 years of age at enrollment. There were no clinically relevant differences in pharmacokinetics in these participants compared to those observed in adult participants. Male and Female Patients No sex-related differences in pharmacokinetics have been observed in clinical trials of VYKAT XR in patients with PWS who have hyperphagia. Patients with Renal or Hepatic Impairment VYKAT XR has not been studied in patients with renal or hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.6 , 8.7) ] . Drug Interaction Studies Drugs That Inhibit CYP1A2 VYKAT XR is metabolized by CYP1A2 and coadministration with a strong CYP1A2 inhibitor may increase exposure of diazoxide and decrease concentrations of diazoxide metabolites. In a clinical study with fluvoxamine (a strong CYP1A2 inhibitor), coadministration with fluvoxamine at an inhibitory dose increased single dose diazoxide C max by 17.5% and AUC 0-inf by 60% compared to the same parameter measured on single dose in the absence of fluvoxamine co-administration [see Drug Interactions (7) ] . Strong CYP3A4 Inhibitor Physiology-based pharmacokinetic model-based analysis suggests that concomitant use of VYKAT XR with itraconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) may increase the AUC inf of VYKAT XR by 1.1 to 2-fold, compared to VYKAT XR alone. Itraconazole did not appreciably affect the C max of VYKAT XR [see Drug Interactions (7) ] . Strong CYP3A4 Inducers Physiology-based pharmacokinetic model-based analysis suggests that concomitant use of VYKAT XR with rifampin (a strong CYP3A4 inducer and moderate CYP1A2 inducer) may decrease the C max and AUC inf of VYKAT XR by 14% to 30% and 40% to 70%, respectively, compared to VYKAT XR alone [see Drug Interactions (7) ] . Drugs that Alter Gastric pH Use of VYKAT XR with gastric pH adjusting-drugs is not expected to affect the pharmacokinetics of diazoxide. Based on population pharmacokinetic modeling, use of VYKAT XR with gastric pH adjusting drugs did not significantly affect relative bioavailability or apparent clearance of diazoxide. Protein Binding Displacement VYKAT XR may also displace bilirubin bound to serum protein, thus resulting in higher blood levels of bilirubin. In Vitro Studies Enzyme systems: Diazoxide choline is an inhibitor of CYP1A2. It is not an inhibitor of CYP2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 or 3A4. It does not induce CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4 at the therapeutic dose range. Transporter systems: Diazoxide choline is a substrate for OAT1, OAT3, and BCRP. It is an inhibitor of OAT1/3. It is not an inhibitor of P-gp, BCRP, MATE1/2-K, OATP1B1/3, OCT1/2 at the therapeutic dose range.

The exact mechanism of action of diazoxide choline in the treatment of hyperphagia in patients 4 years of age and older with Prader-Willi syndrome (PWS) is unknown.

VYKAT XR resulted in a reduction in fasting plasma insulin from baseline through 1 year of treatment. Diazoxide increases blood glucose, due primarily to an inhibition of insulin release from the pancreas. Other pharmacodynamic effects of VYKAT XR include increased uric acid, renin secretion and IgG concentrations, and decreased cortisol secretion.

Absorption Following oral administration, diazoxide choline is hydrolyzed to diazoxide prior to absorption. Peak diazoxide concentrations occur after 16 hours. VYKAT XR is expected to reach steady state after 7 days. Effect of Food Following administration of 150 mg diazoxide choline to healthy subjects, the C max increased by 39% and AUC inf was unchanged with a high-fat meal, compared to fasted conditions. The median T max was 12 hours in the fasted state, and 8 hours in the fed state. Distribution The volume of distribution of diazoxide following oral administration is about 44.9 L. Diazoxide is extensively bound (91% to 93%) to plasma proteins (primarily human albumin), and crosses the blood-brain barrier. Elimination Metabolism Diazoxide is mainly metabolized by CYP1A2 and to a minor extent by CYP3A4. Diazoxide is metabolized by oxidation or sulfate conjugation at the methyl group resulting in two inactive metabolites. Following long term administration in patients with PWS, only metabolite M1(3-hydroxymethyl-7-chloro-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxide) is detectable in circulation. Excretion Diazoxide is excreted almost exclusively in urine as free or conjugated compound. In humans, following administration of radiolabeled diazoxide, 85 to 92% of the total dose was recovered in urine, with about 31% eliminated as unchanged drug. About 2% of the dose is eliminated in the feces. The terminal half-life following single-dose administration in healthy subjects was 28.7 to 32.4 hours. In patients with PWS, the estimated terminal half-life is 106 hours. Specific Populations Pediatric Patients Approximately 72% of the patients with PWS were under 17 years of age at enrollment. There were no clinically relevant differences in pharmacokinetics in these participants compared to those observed in adult participants. Male and Female Patients No sex-related differences in pharmacokinetics have been observed in clinical trials of VYKAT XR in patients with PWS who have hyperphagia. Patients with Renal or Hepatic Impairment VYKAT XR has not been studied in patients with renal or hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.6 , 8.7) ] . Drug Interaction Studies Drugs That Inhibit CYP1A2 VYKAT XR is metabolized by CYP1A2 and coadministration with a strong CYP1A2 inhibitor may increase exposure of diazoxide and decrease concentrations of diazoxide metabolites. In a clinical study with fluvoxamine (a strong CYP1A2 inhibitor), coadministration with fluvoxamine at an inhibitory dose increased single dose diazoxide C max by 17.5% and AUC 0-inf by 60% compared to the same parameter measured on single dose in the absence of fluvoxamine co-administration [see Drug Interactions (7) ] . Strong CYP3A4 Inhibitor Physiology-based pharmacokinetic model-based analysis suggests that concomitant use of VYKAT XR with itraconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) may increase the AUC inf of VYKAT XR by 1.1 to 2-fold, compared to VYKAT XR alone. Itraconazole did not appreciably affect the C max of VYKAT XR [see Drug Interactions (7) ] . Strong CYP3A4 Inducers Physiology-based pharmacokinetic model-based analysis suggests that concomitant use of VYKAT XR with rifampin (a strong CYP3A4 inducer and moderate CYP1A2 inducer) may decrease the C max and AUC inf of VYKAT XR by 14% to 30% and 40% to 70%, respectively, compared to VYKAT XR alone [see Drug Interactions (7) ] . Drugs that Alter Gastric pH Use of VYKAT XR with gastric pH adjusting-drugs is not expected to affect the pharmacokinetics of diazoxide. Based on population pharmacokinetic modeling, use of VYKAT XR with gastric pH adjusting drugs did not significantly affect relative bioavailability or apparent clearance of diazoxide. Protein Binding Displacement VYKAT XR may also displace bilirubin bound to serum protein, thus resulting in higher blood levels of bilirubin. In Vitro Studies Enzyme systems: Diazoxide choline is an inhibitor of CYP1A2. It is not an inhibitor of CYP2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 or 3A4. It does not induce CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4 at the therapeutic dose range. Transporter systems: Diazoxide choline is a substrate for OAT1, OAT3, and BCRP. It is an inhibitor of OAT1/3. It is not an inhibitor of P-gp, BCRP, MATE1/2-K, OATP1B1/3, OCT1/2 at the therapeutic dose range.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Carcinogenicity studies have not been performed with diazoxide choline. Mutagenesis Diazoxide choline was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assay (Ames test) and in the mouse lymphoma assay. Diazoxide choline was not clastogenic in the in vivo rat micronucleus assay. Impairment of Fertility Diazoxide choline was orally administered to male and female rats at doses of 58, 116, and 232 mg/kg/day (1, 2, and 4 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m 2 basis). Females were treated two weeks prior to mating and continuing through conception and implantation and males were treated for four weeks prior to mating continuing for 35 days after mating. No effects on male or female fertility parameters were observed. Decreases in the mean number of corpora lutea, implantation sites, and live embryos occurred at 4 times the MRHD on a mg/m 2 basis.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Administration Instructions Advise patients to swallow tablets whole and not to split, crush, or chew VYKAT XR [see Dosage and Administration (2.2) ] . Hyperglycemia Advise the patient or caregiver that VYKAT XR can cause hyperglycemia, sometimes leading to diabetic ketoacidosis, and that the patient will have monitoring of blood glucose before and during VYKAT XR treatment. Advise patients or caregivers on the signs and symptoms of hyperglycemia (e.g., excessive thirst, urinating more often than usual or higher amount of urine than usual, or increased appetite with weight loss) and ketoacidosis (e.g., nausea, vomiting, abdominal pain, generalized malaise and shortness of breath) and to contact their healthcare provider if these signs or symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Risk of Fluid Overload Advise the patient or caregiver that VYKAT XR may cause edema, including severe adverse reactions associated with fluid overload. Advise patients or caregivers on the signs and symptoms of edema and to contact their healthcare provider if signs or symptoms of edema occur [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Manufactured for: Soleno Therapeutics, Inc. 100 Marine Parkway, Suite 400 Redwood City, CA 94065 © 2025 Soleno Therapeutics, Inc. All rights reserved.