دیکلوناک سدیم و میزوپروستول

2. دوز و نحوه تجویز 2.1 اطلاعات مهم درباره میزان مصرف قبل از تصمیم به استفاده از قرص‌های تاخیری دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول، فواید و خطرات بالقوه قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول و سایر گزینه‌های درمانی را به دقت بررسی کنید. از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. پس از مشاهده پاسخ به درمان اولیه با دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری میزوپروستول، دوز و فرکانس باید متناسب با نیاز هر بیمار تنظیم شود. قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری برای بیمارانی که دوز مناسب از هر دو ماده فعال را دریافت نمی کنند توصیه نمی شود. قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول، یک محصول ترکیبی ثابت، به‌صورت قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری 50 میلی‌گرم در 200 میکروگرم (50 میلی‌گرم دیکلوفناک سدیم و 200 میلی‌گرم میزوپروستول) یا دیکلوفناک دیکلوفناک دیکلوفناک سدیم و قرص‌های دیکلوفناک دیکلوفناک 200 میلی‌گرم در 200 میکروگرم تجویز می‌شود. mcg (75 میلی گرم دیکلوفناک سدیم و 200 میکروگرم میزوپروستول).

2.2 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به استئوآرتریت دوز توصیه شده برای درمان استئوآرتریت برای حداکثر محافظت از مخاط دستگاه گوارش، قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری 50 میلی گرم / 200 میکروگرم سه بار در روز است. برای بیمارانی که دچار عدم تحمل هستند، می توان از قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول تاخیر رهش 75 میلی گرم در 200 میکروگرم دو بار در روز یا دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری 50 میلی گرم در 200 میکروگرم دو بار در روز استفاده کرد، اما این دوزها در پیشگیری از زخم کمتر موثر هستند. دوز روزانه دیکلوفناک سدیم بیش از 150 میلی گرم در روز توصیه نمی شود. دوز روزانه اجزای تحویل شده با این رژیم ها به شرح زیر است: رژیم آرتروز دیکلوفناک سدیم (mg/day) Misoprostol (mcg/day) دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول قرص تاخیری رهش 50 میلی گرم/200 میکروگرم سه بار در روز دو بار در روز * 150 100 600 400 میلی گرم دیکلوفناک دیکلوفناک دیکلوزلاز 400 قرص دیکلوفناک دیکلوفناز و قرص اشتباه 50 mcg دو بار در روز * 150 400 * برای بیمارانی که عدم تحمل را تجربه می کنند. این دوزها در پیشگیری از زخم کمتر موثر هستند. 2.3 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید دوز توصیه شده برای درمان آرتریت روماتوئید قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول 50 میلی گرم/200 میکروگرم سه یا چهار بار در روز است. برای بیمارانی که دچار عدم تحمل می شوند، می توان از قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول تاخیر رهش 75 میلی گرم در 200 میکروگرم دو بار در روز یا دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری 50 میلی گرم در 200 میکروگرم دو بار در روز استفاده کرد، اما در پیشگیری از زخم تاثیر کمتری دارند. دوز روزانه دیکلوفناک سدیم بیش از 200 میلی گرم در روز توصیه نمی شود. دوز روزانه اجزای تحویل شده با این رژیم ها به شرح زیر است: رژیم آرتریت روماتوئید دیکلوفناک سدیم (میلی گرم در روز) میزوپروستول (میلی گرم در روز) دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول قرص تأخیری رهش 50 میلی گرم/200 میکروگرم چهار بار در روز سه بار در روز دو بار در روز * 200 150 100 800 دیکلوآک و دیکلوآک 80060 قرص تاخیری 75 میلی گرم / 200 میکروگرم دو بار در روز * 150 400 * برای بیمارانی که عدم تحمل را تجربه می کنند. این دوزها در پیشگیری از زخم کمتر مؤثر هستند. 2.4 توصیه‌های دوز اضافی قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری حاوی میزوپروستول هستند که از زخم معده و اثنی عشر محافظت می‌کند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. برای پیشگیری از زخم معده، رژیم های 200 میکروگرم چهار و سه بار در روز از نظر درمانی معادل هستند، اما محافظت بیشتری نسبت به رژیم دو بار در روز دارند. برای پیشگیری از زخم اثنی عشر، رژیم چهار بار در روز محافظت بیشتری نسبت به رژیم های سه یا دو بار در روز دارد. با این حال، رژیم چهار بار در روز کمتر از رژیم سه بار در روز تحمل می شود، زیرا معمولاً اسهال خود محدود شده مربوط به دوز میزوپروستول است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، و رژیم دو بار در روز ممکن است بهتر از سه بار در روز در برخی بیماران تحمل شود. دوزها ممکن است با استفاده از فرآورده‌های جداگانه (میزوپروستول و دیکلوفناک سدیم) جداگانه تنظیم شوند، پس از آن بیمار ممکن است به دوز مناسب قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با تأخیر رهش تغییر یابد. در صورت اندیکاسیون بالینی، میزوپروستول با قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری برای بهینه سازی دوز و/یا دفعات مصرف میزوپروستول، ممکن است مناسب باشد. از دوز کلی میزوپروستول 800 میکروگرم در روز تجاوز نکنید و بیش از 200 میکروگرم میزوپروستول را در هر زمان تجویز نکنید. در صورت لزوم استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP2C9، حداکثر دوز کل روزانه دیکلوفناک 100 میلی‌گرم در روز است. از دوز دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول 50 میلی گرم/200 میکروگرم دو بار در روز تجاوز نکنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. برای اطلاعات بیشتر، به اطلاعات مربوط به تجویز محصولات منفرد دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول مراجعه کنید.

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 پارگی رحم، سقط جنین، زایمان زودرس، یا نقایص مادرزادی با میزوپروستول و مسمومیت جنینی با NSAID ها تجویز میزوپروستول، یکی از اجزای تشکیل دهنده دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول، می تواند باعث اختلال در زایمان زودرس در زنان باردار شود، قرص های حاملگی را با تأخیر رهش کند. یا نقص مادرزادی پارگی رحم زمانی رخ داده است که میزوپروستول به زنان باردار برای القای زایمان یا سقط جنین تجویز می شود. قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در زنان باردار منع مصرف دارد. قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در زنان در سنین باروری توصیه نمی شود. بیماران باید در مورد خاصیت سقط جنین آگاه شوند و هشدار داده شود که دارو را به دیگران ندهید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. اگر قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با تاخیر رهش تجویز می‌شوند، قبل از شروع درمان، وضعیت بارداری زنان با پتانسیل باروری را بررسی کنید و توصیه کنید در طول درمان با دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری میزوپروستول، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنید [به مصرف در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.3)]. دیکلوفناک بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین NSAID ها، از جمله دیکلوفناک، جزء قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها، از جمله دیکلوفناک، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی سیکلواکسیژناز-2 (COX-2) تا سه سال، افزایش خطر رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده است که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID، مانند دیکلوفناک، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می‌رود فواید آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر از قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده می‌شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.3 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله دیکلوفناک، باعث عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ می شوند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی می تواند در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان با NSAID علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2٪ تا 4٪ از بیمارانی که به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم پپتیک و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین)، داروهای ضد انعقاد یا مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. استراتژی‌هایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID: از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه‌ترین مدت ممکن استفاده کنید. از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید. در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید. در صورت مشکوک شدن به یک عارضه جانبی جدی GI، به سرعت ارزیابی و درمان را آغاز کنید و مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری را تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، قطع کنید. در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 سمیت کبدی در کارآزمایی‌های بالینی با دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تأخیری میزوپروستول، افزایش معنی‌دار آلانین آمینوترانسفراز (ALT) (سرم گلوتامیک پیروویک ترانس آمیناز [SGPT]، بیش از 3 برابر حد بالای محدوده نرمال، 6 درصد از بیماران تحت درمان با socloac [ULN]) رخ داد. و قرص میزوپروستول با رهش تاخیری و در 1.4٪ از 1691 بیمار تحت درمان با دیکلوفناک سدیم این افزایش‌ها عموماً گذرا بودند و با قطع درمان با دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تأخیری میزوپروستول، سطح آنزیم به محدوده طبیعی بازگشت. به نظر نمی رسد که جزء میزوپروستول دیکلوفناک سدیم و قرص های میزوپروستول با رهش تاخیری اثرات کبدی ناشی از جزء دیکلوفناک سدیم را تشدید کند. در کارآزمایی‌های بالینی محصولات حاوی دیکلوفناک، افزایش معنی‌دار (یعنی بیش از 3 برابر ULN) آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) (سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز [SGOT]) در حدود 2٪ از تقریباً 5700 بیمار در برخی از زمان‌ها در طول درمان با دیکلوفناک اندازه‌گیری نشد (ALT). در یک کارآزمایی بزرگ و کنترل‌شده با برچسب باز روی 3700 بیمار تحت درمان با دیکلوفناک سدیم خوراکی به مدت 2 تا 6 ماه، بیماران ابتدا در 8 هفته و 1200 بیمار مجدداً در هفته 24 تحت نظارت قرار گرفتند. افزایش معنی دار ALT و/یا AST در حدود 4 درصد از بیماران رخ داد و شامل افزایش مشخص (یعنی بیش از 8 برابر ULN) در حدود 1 درصد از 3700 بیمار بود. در آن مطالعه برچسب باز، بروز بالاتری از افزایش مرزی (کمتر از 3 برابر ULN)، متوسط ​​(3 تا 8 برابر ULN) و مشخص (بیشتر از 8 برابر ULN) افزایش ALT یا AST در بیماران دریافت کننده دیکلوفناک در مقایسه با سایر NSAID ها مشاهده شد. افزایش ترانس آمینازها در بیماران مبتلا به استئوآرتریت بیشتر از بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید مشاهده شد. تقریباً تمام افزایش معنی دار ترانس آمینازها قبل از اینکه بیماران علامت دار شوند، شناسایی شدند. آزمایش‌های غیرطبیعی در طول 2 ماه اول درمان با دیکلوفناک در 42 بیمار از 51 بیمار در همه کارآزمایی‌هایی که افزایش قابل توجه ترانس آمیناز داشتند، رخ داد. در گزارش‌های پس از بازاریابی، مواردی از سمیت کبدی ناشی از دارو در ماه اول و در برخی موارد، در 2 ماه اول درمان گزارش شده است، اما می‌تواند در هر زمانی در طول درمان با دیکلوفناک رخ دهد. نظارت پس از بازاریابی مواردی از واکنش‌های شدید کبدی، از جمله نکروز کبد، یرقان، هپاتیت برق‌آسا با و بدون زردی و نارسایی کبد را گزارش کرده است. برخی از این موارد گزارش شده منجر به مرگ و میر یا پیوند کبد شده است. در یک مطالعه گذشته‌نگر مبتنی بر جمعیت اروپایی، 10 مورد آسیب کبدی ناشی از داروی دیکلوفناک با استفاده فعلی در مقایسه با عدم استفاده از دیکلوفناک با نسبت شانس تعدیل شده آماری معنی‌دار 4 برابر آسیب کبدی همراه بود. در این مطالعه خاص، بر اساس تعداد کلی 10 مورد آسیب کبدی مرتبط با دیکلوفناک، نسبت شانس تعدیل شده با جنسیت مونث، دوزهای 150 میلی گرم یا بیشتر، و مدت استفاده برای بیش از 90 روز بیشتر افزایش یافت. پزشکان باید ترانس آمینازها را در ابتدا و به طور دوره ای در بیمارانی که درمان طولانی مدت با دیکلوفناک دریافت می کنند اندازه گیری کنند، زیرا سمیت کبدی شدید ممکن است بدون پیشروی علائم متمایز ایجاد شود. زمان بهینه برای انجام اولین و بعدی اندازه گیری ترانس آمینازها مشخص نیست. بر اساس داده‌های کارآزمایی بالینی و تجربیات پس از بازاریابی، ترانس آمینازها باید طی 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان با دیکلوفناک کنترل شوند. با این حال، واکنش های شدید کبدی می تواند در هر زمانی در طول درمان با دیکلوفناک رخ دهد. اگر آزمایش‌های غیرطبیعی کبد ادامه یا بدتر شد، اگر علائم بالینی و/یا علائم منطبق با بیماری کبد ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی، درد شکمی، اسهال، ادرار تیره و غیره)، باید فوراً از قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با تأخیر رهش استفاده کرد. علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم «شبیه آنفولانزا») را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با تاخیر رهش را فورا قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید. برای به حداقل رساندن خطر بالقوه یک رویداد نامطلوب مرتبط با کبد در بیماران تحت درمان با دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تأخیری میزوپروستول، باید از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه‌ترین مدت ممکن استفاده شود. هنگام تجویز قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری همراه با داروهایی که بالقوه سمیت کبدی شناخته شده‌اند (مانند آنتی‌بیوتیک‌ها، ضد صرع) احتیاط کنید.

5.5 NSAIDهای فشار خون بالا، از جمله دیکلوفناک، جزء دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول، می‌توانند منجر به شروع جدید پرفشاری خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.6 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز مشترک Coxib و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از دیکلوفناک ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود فواید آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. در صورت استفاده از قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.7 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. اثرات کلیوی دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول با رهش تاخیری ممکن است پیشرفت اختلال عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود تسریع کند. وضعیت صحیح حجم در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در حین استفاده از قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می‌رود فواید آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. در صورت استفاده از قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAID ها، حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.8 واکنش های آنافیلاکسی قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری با واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به اجزای منفرد دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین مرتبط است [به موارد منع مصرف (4 و 9) توجه کنید. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.9 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران با این نوع حساسیت به آسپرین منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که از قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران مبتلا به آسم از قبل (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر بگیرید.

5.10 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله دیکلوفناک، جزء قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکروز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. بیماران را از علائم و نشانه‌های واکنش‌های جدی پوستی آگاه کنید و در اولین بروز بثورات پوستی یا هر علامت دیگری از حساسیت مفرط، مصرف دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری میزوپروستول را قطع کنند. قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری در بیمارانی که قبلاً واکنش‌های جدی پوستی به NSAID دارند، منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.11 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از NSAID مانند دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول استفاده می‌کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت خود را نشان می‌دهد. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید.

5.12 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با دیکلوفناک سدیم و قرص تاخیری رهش میزوپروستول علائم یا نشانه های کم خونی دارد، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله دیکلوفناک یک جزء دیکلوفناک سدیم و قرص های میزوپروستول با رهش تاخیری، ممکن است خطر بروز حوادث خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد، داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین)، و SSRI ها و مهارکننده های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.13 پوشاندن التهاب و تب فعالیت فارماکولوژیک دیکلوفناک، جزء قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری، در کاهش التهاب و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.14 نظارت آزمایشگاهی از آنجا که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی و آسیب کلیوی می تواند بدون علائم یا علائم هشدار دهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی مدت NSAID را با شمارش کامل خون (CBC) و مشخصات شیمیایی به صورت دوره ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.7) مراجعه کنید].

7. تداخلات دارویی برای تداخلات دارویی مهم با دیکلوفناک و میزوپروستول به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: تداخلات دارویی مهم بالینی با داروهای دیکلوفناک و میزوپروستول که با هموستاز تداخل دارند تأثیر بالینی: دیکلوفناک و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان دیکلوفناک و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد. ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول را با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین)، SSRIs و SNRI از نظر علائم خونریزی زیر نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی آسپرین: مطالعات بالینی کنترل شده نشان داد که استفاده همزمان از NSAID ها و دوزهای ضد درد آسپرین هیچ اثر درمانی بیشتری نسبت به استفاده از NSAID ها به تنهایی ایجاد نمی کند. در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از یک NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی از بروز عوارض جانبی GI در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تأخیری میزوپروستول و دوزهای ضددرد آسپرین معمولاً به دلیل افزایش خطر خونریزی توصیه نمی‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری جایگزین آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیستند. مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های بتا تأثیر بالینی: NSAID‌ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده‌های ACE، ARBs یا مسدودکننده‌های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند. در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا دارای نارسایی کلیوی هستند، تجویز همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله: مصرف همزمان این داروها باید با احتیاط انجام شود. بیماران باید به اندازه کافی هیدراته شوند و نیاز بالینی به نظارت بر عملکرد کلیه باید در شروع درمان همزمان و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی شود. در طول مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول و مهارکننده‌های ACE، ARBs یا مسدودکننده‌های بتا، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می‌آید. در طول مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول و مهارکننده‌های ACE یا ARBs در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیوی، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اثر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAIDها اثر ناتریورتیک دیورتیک‌های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک‌های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می‌دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول با دیورتیک‌ها، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی دیگوکسین: گزارش شده است که مصرف همزمان دیکلوفناک با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود. مداخله: در طول مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول قرص تاخیری رهش و دیگوکسین، سطح دیگوکسین سرم را کنترل کنید. تاثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول قرص تاخیری رهش و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی متوترکسات: استفاده همزمان از NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). مداخله: در طول مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و قرص های تاخیری رهش میزوپروستول و متوترکسات، بیماران را از نظر مسمومیت با متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان دیکلوفناک و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و قرص های تاخیری رهش میزوپروستول و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان دیکلوفناک با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (به عنوان مثال، دیفلونیزال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد، با افزایش کم یا بدون افزایش اثر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول با رهش تاخیری با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها توصیه نمی شود. تاثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان دیکلوفناک و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب عضلانی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول قرص تاخیری رهش و پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. از مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری به مدت دو روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسید خودداری کنید. اثرات بالینی آنتی اسیدها: آنتی اسیدها فراهمی زیستی اسید میزوپروستول را کاهش می دهند. آنتی اسیدها همچنین ممکن است جذب دیکلوفناک را به تاخیر بیندازند. آنتی اسیدهای حاوی منیزیم اسهال مرتبط با میزوپروستول را تشدید می کنند. مداخله: مصرف همزمان دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول تاخیری رهش و آنتی اسیدهای حاوی منیزیم توصیه نمی شود. اثرات بالینی کورتیکواستروئیدها: مصرف همزمان کورتیکواستروئیدها با دیکلوفناک ممکن است خطر زخم گوارشی یا خونریزی را افزایش دهد. مداخله: بیماران با مصرف همزمان قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با تأخیر رهش با کورتیکواستروئیدها را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP2C9: دیکلوفناک توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450، عمدتاً توسط CYP2C9 متابولیزه می‌شود. مصرف همزمان دیکلوفناک با مهارکننده‌های CYP2C9 (به عنوان مثال، وریکونزاول) ممکن است قرار گرفتن در معرض و سمیت دیکلوفناک را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] در حالی که مصرف همزمان با القاکننده‌های CYP2C9 (مثلا ریفامپین) ممکن است منجر به کم‌خونی دیکلوفناک شود. مداخله: مهارکننده‌های CYP2C9: هنگامی که استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP2C9 ضروری است، کل دوز روزانه دیکلوفناک نباید از کمترین دوز توصیه شده دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول 50 میلی‌گرم در 200 میکروگرم دو بار در روز تجاوز کند [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP2C9: وقتی قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری همراه با القاکننده‌های CYP2C9 تجویز می‌شوند، ممکن است تنظیم دوز تجویز شود. در صورت لزوم دوز بالاتر دیکلوفناک، محصولات جداگانه میزوپروستول و دیکلوفناک را تجویز کنید.

6. عوارض جانبی واکنش های نامطلوب زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] خونریزی گوارشی، زخم و سوراخ شدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] فشار خون بالا [نگاه کنید به هشدارها و موارد پیشگیرانه] (5.5.5. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] سمیت کلیوی و هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] آنافیلاکتیک واکنش‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] واکنش‌های جدی پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] سمیت هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] 6.1 کارآزمایی‌های بالینی تجربه از آنجایی که آزمایش‌های بالینی متفاوتی در شرایط مختلف انجام می‌شوند. دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در کارآزمایی های بالینی مقایسه کرد داروی دیگری است و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. اطلاعات عوارض جانبی دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده چندملیتی بر روی بیش از 2000 بیمار دریافت‌کننده قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری 50 میلی‌گرم در 200 میکروگرم یا دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول به‌عنوان قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول به‌عنوان قرص‌های تاخیری رهش 70 میلی‌گرم و میزوپروستول به‌عنوان قرص‌های 70 میلی‌گرم و میزوپروستول با رهش تاخیری گرفته شده است. کارآزمایی‌های کور و کنترل‌شده دیکلوفناک سدیم قرص های تاخیری و قرص های میزوپروستول. اختلالات گوارشی دستگاه گوارش بالاترین بروز عوارض جانبی گزارش شده را برای بیمارانی که قرص‌های تأخیری دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول دریافت می‌کنند داشتند. این رویدادها به طور کلی جزئی بود، اما منجر به قطع درمان در 9٪ از بیمارانی که دیکلوفناک سدیم و قرص تاخیری رهش میزوپروستول دریافت می کردند و 5٪ از بیمارانی که دیکلوفناک سدیم دریافت می کردند، شد. برای نرخ زخم دستگاه گوارش، [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. اختلال گوارشی دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول با تأخیر رهش دیکلوفناک سدیم درد شکم 21% 15% اسهال 19% 11% سوء هاضمه 14% 11% تهوع 11% 6% نفخ شکم 9% 4% دیکلوفناک سدیم باعث دفع بیشتر درد می شود. اسهال و سایر علائم گوارشی غیر از دیکلوفناک به تنهایی. اسهال و درد شکم در اوایل دوره درمان ایجاد شد و معمولاً به خودی خود محدود شد (پس از 2 تا 7 روز برطرف شد). موارد نادری از اسهال عمیق که منجر به کم آبی شدید در بیماران دریافت کننده میزوپروستول می شود گزارش شده است. بیماران مبتلا به یک بیماری زمینه ای مانند بیماری التهابی روده یا کسانی که در صورت بروز کم آبی در آنها خطرناک است، در صورت تجویز قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری باید به دقت تحت نظر قرار گیرند. بروز اسهال را می توان با تجویز قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری همراه با غذا و با اجتناب از مصرف همزمان با آنتی اسیدهای حاوی منیزیم به حداقل رساند. اختلالات زنان و زایمان که قبلاً با استفاده از میزوپروستول گزارش شده بود، برای زنانی که قرص‌های تأخیری دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول دریافت می‌کردند نیز گزارش شده است (به زیر مراجعه کنید). خونریزی واژینال پس از یائسگی ممکن است مربوط به تجویز قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری باشد. در صورت بروز، اقدامات تشخیصی باید برای رد پاتولوژی زنان انجام شود [به هشدارها، موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. سایر تجارب نامطلوب دیگری که گهگاه با دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول، دیکلوفناک یا سایر NSAIDها یا میزوپروستول گزارش شده‌اند عبارتند از: بدن به طور کلی: آستنی، خستگی، ضعف. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: سرگیجه، خواب آلودگی، سردرد، بی خوابی، پارستزی، سرگیجه. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، تغییرات اشتها، یبوست، خشکی دهان، دیسفاژی، زخم مری، ازوفاژیت، نعوظ، ورم معده، رفلاکس معده، نئوپلاسم خوش خیم دستگاه گوارش، زخم معده، تنسموس، استفراغ. اختلالات تناسلی زنان: درد سینه، دیسمنوره، اختلال قاعدگی، منوراژی، خونریزی واژن. سیستم همیک و لنفاوی: اپیستاکسی، لکوپنی، ملنا، پورپورا، کاهش هماتوکریت. متابولیک و تغذیه: افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کم آبی، هیپوناترمی. سیستم اسکلتی عضلانی: آرترالژی، میالژی. روانپزشکی: اضطراب، اختلال در تمرکز، افسردگی، تحریک پذیری. دستگاه تنفسی: آسم، سرفه، تهویه هوا. پوست و زائده ها: آلوپسی، اگزما، واکنش پمفیگوئید، حساسیت به نور، افزایش تعریق، خارش. حواس خاص: انحراف چشایی، وزوز گوش. اختلالات کلیوی و ادراری: سوزش ادرار، شب ادراری، پلی اوری، پروتئینوری، عفونت مجاری ادراری. بینایی: دوبینی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی تایید پس از مصرف دیکلوفناک سدیم و قرص های تاخیری رهش میزوپروستول، دیکلوفناک یا میزوپروستول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی قابل اعتماد را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به طور کلی: مرگ، تب، عفونت، سپسیس، لرز، ادم. سیستم قلبی عروقی: آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی احتقانی قلب، فشار خون بالا، افت فشار خون، افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK)، افزایش لاکتات دهیدروژناز (LDH)، انفارکتوس میوکارد، تپش قلب، فلبیت، انقباضات بطنی زودرس، سنکوپ، تاکولیتیس. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: کما، تشنج، هیپرتونی، هیپواستزی، مننژیت، میگرن، نورالژی، خواب آلودگی، سکته مغزی، لرزش. اختلالات مادرزادی، خانوادگی و ژنتیکی: نقایص مادرزادی. دستگاه گوارش: انتریت، خونریزی گوارشی، گلوسیت، سوزش سر دل، هماتمز، هموروئید، سوراخ شدن روده، استوماتیت و استوماتیت اولسراتیو. اختلالات تولید مثل زنان: خونریزی بین قاعدگی، لکوره، واژینیت، گرفتگی رحم، خونریزی رحمی. سیستم همیک و لنفاوی: آگرانولوسیتوز، کم خونی، کم خونی آپلاستیک، افزایش زمان انعقاد، اکیموز، ائوزینوفیلی، آنمی همولیتیک، لکوسیتوز، لنفادنوپاتی، پان سیتوپنی، آمبولی ریوی، خونریزی رکتوم، ترومبوسیتوپنی، ترومبوسیتوپنی، ترومبوسیتوپنی حساسیت مفرط: آنژیوادم، ادم حنجره/فارنکس، کهیر. کبد و دستگاه صفراوی: عملکرد غیر طبیعی کبد، بیلی روبینمی، نارسایی کبد، پانکراتیت، هپاتیت، یرقان. اختلالات تولید مثل مردان: ناتوانی جنسی، درد پرینه. متابولیک و تغذیه: نیتروژن اوره خون (BUN) افزایش یافت، گلیکوزوری، نقرس، کلسترول بالا، هیپرگلیسمی، هیپراوریسمی، هیپوگلیسمی، ادم اطراف چشم، پورفیری، تغییرات وزن، احتباس مایعات. بارداری، نفاس و شرایط پری ناتال: انقباضات غیرطبیعی رحم، پارگی/ سوراخ شدن رحم، جفت باقیمانده، آمبولی مایع آمنیوتیک، سقط ناقص، زایمان زودرس، مرگ جنین. روانپزشکی: گیجی، سرگردانی، ناهنجاری های رویا، توهم، عصبی بودن، پارانویا، واکنش روانی. اختلالات سیستم تناسلی و پستان: باروری زنان کاهش یافته است. سیستم تنفسی: تنگی نفس، ذات الریه، افسردگی تنفسی. پوست و زائده ها: آکنه، کبودی، اریتم مولتی فرم، درماتیت لایه بردار، خارش آنی، بثورات پوستی، زخم پوستی، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، واکنش های پوستی (برآمدگی بولوز). حواس خاص: اختلال شنوایی، کاهش چشایی. اختلالات کلیوی و ادراری: سیستیت، هماچوری، نفریت بینابینی، دفعات دفع ادرار، سندرم نفروتیک، الیگوری، نکروز پاپیلاری، نارسایی کلیوی، گلومرولونفریت غشایی، گلومرولونفریت حداقل ضایعه، گلومرولونفریت. بینایی: آمبلیوپی، تاری دید، ورم ملتحمه، گلوکوم، عنبیه، اشکی غیرطبیعی، شب کوری، دید غیر طبیعی.

8. مصرف در جمعیت های خاص 8.1 خطر بارداری خلاصه قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در زنان باردار منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر زنی در حین مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری باردار شد، دارو را قطع کرده و خطرات احتمالی آن را برای او و جنین به زن اطلاع دهید. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در زنان باردار وجود ندارد. با این حال، اطلاعاتی در مورد اجزای دارویی فعال دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول، دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول وجود دارد. تجویز میزوپروستول به زنان باردار می تواند باعث پارگی رحم، سقط جنین، زایمان زودرس یا نقص مادرزادی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناهنجاری های مادرزادی که گاهی با مرگ جنین همراه است، پس از استفاده ناموفق از میزوپروستول به عنوان یک سقط جنین گزارش شده است، اما مکانیسم تراتوژنیک این دارو نشان داده نشده است. استفاده از NSAIDS، از جمله دیکلوفناک که جزء دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول است، می‌تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می‌شود (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگام استفاده از میزوپروستول و دیکلوفناک در زنان باردار ملاحظات بالینی وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل با خرگوش‌های باردار، هنگامی که ترکیب دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول در طول اندام‌زایی در دوزهای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) تجویز شد، هیچ ناهنجاری اسکلتی یا احشایی مشاهده نشد. با این حال، سمیت جنینی در این قرار گرفتن در معرض مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند دیکلوفناک، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی مادر میزوپروستول ممکن است باعث انقباضات رحمی، خونریزی رحمی و دفع محصولات بارداری شود. میزوپروستول برای رسیدن دهانه رحم، القای زایمان، و برای درمان خونریزی پس از زایمان، خارج از اندیکاسیون تایید شده آن استفاده شده است. یکی از اثرات نامطلوب عمده این استفاده ها تحریک بیش از حد رحم است. پارگی رحم، آمبولی مایع آمنیوتیک، خونریزی شدید، شوک و مرگ مادر هنگام تجویز میزوپروستول به زنان باردار برای القای زایمان برای القای سقط بعد از هفته هشتم بارداری گزارش شده است. دوزهای بالاتر میزوپروستول، از جمله قرص 100 میکروگرم، ممکن است خطر عوارض ناشی از تحریک بیش از حد رحم را افزایش دهد. قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری که حاوی 200 میکروگرم میزوپروستول است، احتمالاً نسبت به قرص 100 میکروگرم میزوپروستول در معرض خطر تحریک بیش از حد رحم است. سقط جنین ناشی از میزوپروستول ممکن است ناقص باشد. مواردی از آمبولی مایع آمنیوتیک که منجر به مرگ مادر و جنین شده است با مصرف میزوپروستول در دوران بارداری گزارش شده است. خونریزی شدید واژن، احتباس جفت، شوک و درد لگن نیز گزارش شده است. به این زنان میزوپروستول به صورت واژینال و/یا خوراکی در طیف وسیعی از دوزها تجویز شد. قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در زنان باردار منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر خانمی در حین مصرف این دارو باردار شد یا باردار شد، باید مصرف دارو قطع شود و بیمار از خطرات احتمالی آن برای جنین مطلع شود. عوارض جانبی جنین/نوزادی میزوپروستول میزوپروستول ممکن است حاملگی را به خطر بیندازد (ممکن است باعث سقط جنین شود) و در نتیجه هنگام تجویز به زن باردار به جنین آسیب برساند. استفاده از میزوپروستول برای القای زایمان در سه ماهه سوم با تحریک بیش از حد رحم همراه با تغییرات در ضربان قلب جنین (برادی کاردی جنین) و مرگ جنین (میزوپروستول برای این استفاده تایید نشده است). قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در زنان باردار منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی با دیکلوفناک: NSAID ها، از جمله دیکلوفناک، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری شوند (به داده ها مراجعه کنید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: استفاده از NSAIDها، از جمله دیکلوفناک، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است (به داده ها مراجعه کنید). زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات دیکلوفناک سدیم و قرص های تاخیری رهش میزوپروستول یا دیکلوفناک در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAIDs، از جمله دیکلوفناک، سنتز پروستاگلاندین را مهار می کند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شود. در انسان، برخی گزارش‌ها و مطالعات میزوپروستول را با خطر مرده‌زایی، تحریک بیش از حد رحم، پارگی پرینه، آمبولی مایع آمنیوتیک، خونریزی شدید، شوک، پارگی رحم و مرگ مرتبط دانسته‌اند. خطر پارگی رحم مرتبط با مصرف میزوپروستول در بارداری ممکن است در هر سن بارداری رخ دهد و با افزایش سن بارداری و با جراحی قبلی رحم، از جمله زایمان سزارین، افزایش می‌یابد. به نظر می رسد که چند برابری بزرگ نیز یک عامل خطر برای پارگی رحم باشد. داده های انسانی میزوپروستول چندین گزارش در ادبیات استفاده از میزوپروستول در سه ماهه اول بارداری را با نقص جمجمه، فلج اعصاب جمجمه، ناهنجاری های صورت، و نقص اندام مرتبط می دانند. دیکلوفناک داده‌های حاصل از مطالعات مشاهده‌ای در مورد خطرات احتمالی استفاده از NSAID (از جمله دیکلوفناک) در سه ماهه اول یا دوم بارداری غیرقابل قطعیت است. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی اثرات تولید مثلی و رشدی هر دو ترکیب دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول و هر جزء از دیکلوفناک سدیم و قرص های تاخیری رهش میزوپروستول به تنهایی در حیوانات مورد مطالعه قرار گرفته است. در تمام مطالعات هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته وجود نداشت. در یک مطالعه تراتولوژی خوراکی در خرگوش‌های باردار، قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری در دوزهای ترکیبی (دیکلوفناک و میزوپروستول، نسبت 250:1) تا mg/kg/day 10 دیکلوفناک سدیم (120 میلی‌گرم بر متر 2.0 برابر سطح بدن، MHD0) تجویز شد. mg/kg/day میزوپروستول (0.48 mg/m2/day، 0.8 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) و وجود داشت. شواهدی از تراتوژنیسیته وجود ندارد. در دوز بالا، شواهدی از سمیت جنینی (تجذب و کاهش وزن بدن جنین) و سمیت مادر (کاهش دریافت غذا و افزایش وزن) وجود داشت. در مطالعات تراتولوژی خوراکی با میزوپروستول در موش‌های باردار با دوزهای تا 1.6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (9.6 میلی‌گرم بر متر مربع در روز، 16 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) و خرگوش‌های باردار با دوزهای تا 1.0 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (12 میلی‌گرم بر متر مربع در روز)، 20 برابر شواهدی از سطح بدن موش‌ها وجود نداشت. در مطالعات تراتولوژی خوراکی با دیکلوفناک سدیم در موش‌های باردار با دوزهای تا 20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (60 میلی‌گرم بر مترمربع در روز، 0.4 برابر MRHD بر اساس سطح بدن)، موش‌های باردار با دوزهای تا 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (60 میلی‌گرم بر مترمربع 2/روز، 4/0 برابر بیشتر از سطح بدن خربک تا MRHD0) mg/kg/day (120 mg/m2/day، 0.8 برابر MRHD بر اساس سطح بدن)، هیچ مدرکی وجود نداشت. تراتوژنیسیته

8.2 خطر شیردهی خلاصه هیچ مطالعه شیردهی با دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول با رهش تاخیری انجام نشده است. با این حال، منابع محدود منتشر شده گزارش می دهد که دیکلوفناک و متابولیت فعال میزوپروستول در شیر مادر وجود دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول تاخیری رهش و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول تاخیری رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در زنان در سنین باروری توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در صورت تجویز قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با تاخیر رهش، باید به بیماران از خاصیت سقط کنندگی آن اطلاع داده شود و از دادن دارو به دیگران هشدار داده شود. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را در عرض 2 هفته قبل از شروع قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنان قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری می‌توانند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید در طول درمان با دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری میزوپروستول از روش‌های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری ممکن است تجویز شوند اگر بیمار: در عرض 2 هفته قبل از شروع درمان، آزمایش سرم بارداری منفی داشته باشد. قادر به رعایت اقدامات موثر پیشگیری از بارداری است. اخطارهای شفاهی و کتبی در مورد خطرات میزوپروستول، خطر شکست احتمالی پیشگیری از بارداری و خطر برای سایر زنان در سنین باروری در صورت مصرف اشتباه دارو دریافت کرده است. قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری را فقط در روز دوم یا سوم دوره قاعدگی طبیعی بعدی شروع می کند. به زنان توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند. ناباروری زنان بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از NSAID‌های با واسطه پروستاگلاندین، از جمله دیکلوفناک، جزء دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری رهش میزوپروستول، ممکن است پارگی فولیکول‌های تخمدان را به تأخیر بیندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که با ناباروری برگشت‌پذیر در برخی از زنان همراه بوده است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع NSAID ها، از جمله دیکلوفناک سدیم و قرص های تاخیری میزوپروستول را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند یا تحت بررسی ناباروری قرار دارند، در نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان بیماران سالمندان (افراد 65 سال و بالاتر)، در مقایسه با بیماران بالغ جوانتر، در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، گوارشی و/یا کلیوی مرتبط با NSAID هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.7) مراجعه کنید. علاوه بر این، خطر عوارض جانبی مرتبط با دیکلوفناک ممکن است در بیماران سالمند مبتلا به نارسایی کلیوی یا کسانی که همزمان از مهارکننده های ACE یا ARB استفاده می کنند بیشتر باشد [به تداخلات دارویی (7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. از مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران سالمند با عوامل خطر قلبی عروقی و/یا کلیوی خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف خودداری کرد، از کمترین دوز توصیه شده برای کوتاه ترین مدت استفاده کنید و برای عوارض جانبی قلبی و کلیوی نظارت کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. در طول درمان با دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تأخیری میزوپروستول، به ویژه در بیمارانی که همزمان از مهارکننده‌های ACE یا ARB استفاده می‌کنند، عملکرد کلیه را در بیماران سالمند کنترل کنید. از 2184 بیمار در مطالعات بالینی با دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول با رهش تاخیری، 557 نفر (25.5%) 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در اثربخشی بین بیماران سالمند و بیماران بالغ جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک دیکلوفناک و میزوپروستول در بیماران سالمند در مقایسه با بیماران بالغ جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی دیکلوفناک و میزوپروستول عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند. مصرف طولانی مدت NSAID ها منجر به سمیت کلیوی شده است. وضعیت صحیح حجم در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری. نظارت بر عملکرد کلیه، به ویژه در هنگام استفاده همزمان از مهارکننده های ACE یا ARB. همچنین عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کنترل کنید. از مصرف قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته اجتناب کرد، از کمترین دوز برای کوتاه ترین مدت استفاده کنید، عملکرد کلیوی بیمار را کنترل کنید و علائم بالینی بدتر شدن عملکرد کلیوی را کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12. فارماکولوژی بالینی 12.1 مکانیسم اثر قرص دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری یک محصول ترکیبی حاوی دیکلوفناک سدیم، یک NSAID با خواص ضد درد، ضد التهابی و تب بر، و میزوپروستول، یک پروستاگلاندین محافظ مخاط دستگاه گوارش (PGE1-1) است. دیکلوفناک مکانیسم اثر دیکلوفناک، مانند سایر NSAID ها، به طور کامل شناخته نشده است، اما شامل مهار سیکلواکسیژناز (COX-1 و COX-2) است. دیکلوفناک یک مهارکننده قوی سنتز پروستاگلاندین (PG) در شرایط آزمایشگاهی است. غلظت دیکلوفناک به دست آمده در طول درمان، اثرات درون تنی ایجاد کرده است. پروستاگلاندین ها اعصاب آوران را حساس می کنند و عمل برادی کینین را در القای درد در مدل های حیوانی تقویت می کنند. پروستاگلاندین ها واسطه های التهاب هستند. از آنجا که دیکلوفناک یک مهارکننده سنتز پروستاگلاندین است، نحوه عملکرد آن ممکن است به دلیل کاهش پروستاگلاندین ها در بافت های محیطی باشد. Misoprostol Misoprostol یک آنالوگ مصنوعی PGE1 با خواص ضد ترشحی معده و محافظ مخاط است. NSAID ها سنتز پروستاگلاندین را مهار می کنند. کمبود پروستاگلاندین در مخاط معده و اثنی عشر ممکن است منجر به کاهش ترشح بی کربنات و مخاط شود و ممکن است به آسیب مخاطی ناشی از NSAID ها کمک کند. میزوپروستول می تواند تولید بی کربنات و مخاط را افزایش دهد، اما نشان داده شده است که در دوزهای 200 میکروگرم و بالاتر نیز ضد ترشح هستند. بنابراین نمی توان تشخیص داد که توانایی میزوپروستول در کاهش خطر زخم معده و اثنی عشر نتیجه اثر ضد ترشحی، اثر محافظتی مخاطی آن یا هر دو است. مطالعات آزمایشگاهی بر روی سلول های جداری سگ با استفاده از اسید میزوپروستول تیتر شده به عنوان لیگاند منجر به شناسایی و شناسایی گیرنده های پروستاگلاندین خاص شده است. اتصال گیرنده قابل اشباع، برگشت پذیر و خاص استریو است. این سایت ها تمایل بالایی به میزوپروستول، متابولیت اسیدی آن، و سایر پروستاگلاندین های نوع E دارند، اما نه برای پروستاگلاندین های F یا I و سایر ترکیبات نامرتبط، مانند هیستامین یا سایمتیدین. میل ترکیبی محل گیرنده برای میزوپروستول به خوبی با شاخص غیرمستقیم فعالیت ضد ترشحی ارتباط دارد. این احتمال وجود دارد که این گیرنده‌های خاص به میزوپروستول که همراه غذا مصرف می‌شود، علیرغم غلظت‌های پایین‌تر سرمی به‌دست‌آمده، به صورت موضعی مؤثر باشد. میزوپروستول، در محدوده 50 میکروگرم تا 200 میکروگرم، ترشح اسید پایه و شبانه معده و ترشح اسید را در پاسخ به انواع محرک ها از جمله وعده های غذایی، هیستامین، پنتاگاسترین و قهوه مهار می کند. فعالیت 30 دقیقه پس از مصرف خوراکی آشکار می شود و حداقل تا 3 ساعت باقی می ماند. به طور کلی، اثرات 50 میکروگرم متوسط ​​و کوتاه‌تر بود، و تنها دوز 200 میکروگرم اثرات قابل‌توجهی بر ترشح شبانه یا ترشح تحریک‌شده با هیستامین و غذا داشت. میزوپروستول همچنین در شرایط پایه کاهش متوسطی در غلظت پپسین ایجاد می کند، اما در طول تحریک هیستامین نه. اثر قابل توجهی بر گاسترین ناشتا یا پس از غذا و برون ده فاکتور ذاتی ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی مشخصات فارماکوکینتیک دیکلوفناک و میزوپروستول که به صورت ترکیب ثابت تجویز می شوند (قرص های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تاخیری 50 میلی گرم در 200 میکروگرم یا 75 میلی گرم در 200 میکروگرم در صورتی که دو قرص جداگانه به عنوان یک قرص مصرف شوند) مشابه هستند. جدول 2). هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین دو دارو پس از دوزهای متعدد مشاهده نشده است. قرار گرفتن در معرض کل دیکلوفناک [ناحیه زیر منحنی (AUC)] متناسب با دوز در محدوده 25 میلی گرم تا 150 میلی گرم است. افزایش تقریباً متناسب با دوز در قرار گرفتن در معرض میزوپروستول نیز در محدوده 200 میکروگرم تا 400 میکروگرم مشاهده شد. پس از دوزهای مکرر دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول که هر 12 ساعت در شرایط ناشتا داده می شوند، دیکلوفناک و میزوپروستول در پلاسما تجمع پیدا نکردند. جدول 2: پارامترهای فارماکوکینتیک دیکلوفناک و اسید میزوپروستول به دنبال دوزهای خوراکی منفرد دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با تأخیر رهش قرص یا فرآورده های جداگانه در افراد سالم درمان با اسید میزوپروستول میانگین (SD) (n=36) C max (pg/mL (pg/mL) 4 AUX)

• hr/mL) دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول قرص تاخیری رهش 50 میلی گرم/200 میکروگرم میزوپروستول 441 (137) 478 (201) 0.30 (0.13) 0.30 (0.10) 266 (95) 295 میزوپروستول (143) دیکلوپروسلئد قرص 75 میلی گرم / 200 میکروگرم میزوپروستول 304 (110) 290 (130) 0.26 (0.09) 0.35 (0.12) 117 (49) 176 (58) DICLOFENAC میانگین (SD) درمان (n=36) CM/Tx0 12 ساعت) (ng
• hr/mL) دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول قرص تاخیری رهش 50 میلی گرم/200 میکروگرم دیکلوفناک سدیم 1207 (364) 1298 (441) 2.4 (1.0) 2.4 (1.0) 1380 (272) دیکلوفناک سدیم 13057 قرص تاخیری 75 میلی گرم/200 میکروگرم دیکلوفناک سدیم 2025 (2005) 2367 (1318) 2.0 (1.4) 1.9 (0.7) 2773 (1347) 2609 (1185) SD: انحراف استاندارد من AUC: ناحیه زیر منحنی. C max: اوج غلظت؛ T max: زمان رسیدن به حداکثر غلظت جذب دیکلوفناک: دیکلوفناک پس از تجویز خوراکی تحت شرایط ناشتا به طور کامل از دستگاه گوارش جذب می شود و حداکثر سطوح پلاسما در 2 ساعت (محدوده 1 تا 4 ساعت) به دست می آید و ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما (AUC) متناسب با دوز در محدوده 25 میلی گرم تا 25 میلی گرم است. حداکثر سطوح پلاسما کمتر از دوز متناسب است و تقریباً 1.5 و 2.0 میکروگرم در میلی لیتر برای دوزهای 50 میلی گرم و 75 میلی گرم است. دیکلوفناک موجود در قرص‌های دیکلوفناک سدیم و میزوپروستول با رهش تأخیری در یک فرمول دارویی است که در برابر انحلال در pH پایین مایع معده مقاومت می‌کند اما اجازه آزادسازی سریع دارو را در محیط با pH بالاتر دوازدهه می‌دهد. تنها 50 درصد از دوز جذب شده به دلیل متابولیسم عبور اول به صورت سیستمیک در دسترس است (یعنی فراهمی زیستی خوراکی 50 درصد است). میزوپروستول: میزوپروستول به دنبال مصرف خوراکی دیکلوفناک سدیم و قرص های تاخیری رهش میزوپروستول به سرعت جذب می شود و اسید میزوپروستول (متابولیت فعال) تقریباً در 20 دقیقه به حداکثر غلظت پلاسما می رسد. حداکثر غلظت پلاسمایی اسید میزوپروستول هنگام مصرف دوز با غذا کاهش می یابد و در دسترس بودن کل اسید میزوپروستول با استفاده همزمان از آنتی اسید کاهش می یابد. کارآزمایی های بالینی با آنتی اسید همزمان انجام شد. این اثر از نظر بالینی مهم به نظر نمی رسد. غذا مشخصات فراهمی زیستی با دوز چندگانه دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول تاخیر رهش 50 میلی گرم در 200 میکروگرم و دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول با رهش تاخیری 75 میلی گرم در 200 میکروگرم را کاهش می دهد. توزیع دیکلوفناک: حجم توزیع دیکلوفناک تقریباً 0.55 لیتر بر کیلوگرم است. بیش از 99 درصد دیکلوفناک به آلبومین پلاسما متصل می شود. میزوپروستول: اتصال اسید میزوپروستول به پروتئین پلاسما کمتر از 90 درصد است و در محدوده درمانی مستقل از غلظت است. پس از یک دوز خوراکی میزوپروستول به مادران شیرده، اسید میزوپروستول در شیر مادر دفع می شود. حداکثر غلظت اسید میزوپروستول در شیر دوشیده شده در شیر مادر در عرض 1 ساعت پس از دوز به دست آمد و به ترتیب 7.6 pg/mL (CV 37%) و 20.9 pg/mL (CV 77%) پس از تجویز 200 میکروگرم و 600 میکروگرم میزوپروستول بود. غلظت اسید میزوپروستول در شیر مادر به کمتر از 1 pg/ml در 5 ساعت پس از دوز کاهش یافت. این داده ها ممکن است نشان دهنده سطح دارو در شیر بالغ و رژیم دوز روزانه برای استئوآرتریت یا آرتریت روماتوئید نباشد. دفع متابولیسم دیکلوفناک: متابولیسم عمدتاً از طریق CYP2C9 در کبد انجام می شود. پنج متابولیت (4'hydroxy-، 5-hydroxy-، 3'-hydroxy-، 4'،5-dihydroxy- و 3'-hydroxy-4'-methoxy diclofenac) شناسایی شده اند. متابولیت اصلی (4'-هیدروکسی دیکلوفناک) دارای فعالیت فارماکولوژیک بسیار ضعیف است. هم دیکلوفناک و هم متابولیت های اکسیداتیو آن تحت گلوکورونیداسیون یا سولفاته شدن و به دنبال آن دفع صفراوی می شوند. آسیل گلوکورونیداسیون با واسطه UGT2B7 و اکسیداسیون با واسطه CYP2C8 نیز ممکن است در متابولیسم دیکلوفناک نقش داشته باشد. CYP3A4 مسئول تشکیل متابولیت های جزئی، 5-هیدروکسی و 3'-هیدروکسی-دیکلوفناک است. میزوپروستول: متابولیسم سریع و گسترده به متابولیت بیولوژیکی فعال خود، اسید میزوپروستول، متابولیسم می شود. دفع دیکلوفناک: دیکلوفناک از طریق متابولیسم و ​​دفع ادراری و صفراوی گلوکورونید و ترکیبات سولفات متابولیت ها دفع می شود. تقریباً 65٪ از دوز از طریق ادرار و 35٪ از طریق صفرا دفع می شود. نیمه عمر دفع دیکلوفناک تقریباً 2 ساعت است. کلیرانس دیکلوفناک تقریبا 350 میلی لیتر در دقیقه (معادل 21 لیتر در ساعت) است. ترکیبات دیکلوفناک تغییر نیافته 5 تا 10 درصد دوز دفع شده از طریق ادرار و کمتر از 5 درصد از صفرا را تشکیل می دهند. داروی بدون کونژوگه بدون تغییر یا کم دفع می شود. ترکیبات متابولیت اصلی 20 تا 30 درصد دوز دفع شده از طریق ادرار و 10 تا 20 درصد از دوز دفع شده در صفرا را تشکیل می دهند. ترکیبات سه متابولیت دیگر با هم 10 تا 20 درصد از دوز دفع شده از طریق ادرار و مقادیر کمی از صفرا را تشکیل می دهند. مقادیر نیمه عمر حذف برای این متابولیتها کوتاهتر از مقادیر داروی اصلی است. دفع ادرار یک متابولیت اضافی (نیمه عمر = 80 ساعت) تنها 1.4 درصد از دوز خوراکی را تشکیل می دهد. میزان تجمع متابولیت های دیکلوفناک ناشناخته است. برخی از متابولیت ها ممکن است فعالیت داشته باشند. میزوپروستول: پس از تجویز خوراکی میزوپروستول نشاندار شده با رادیو، تقریباً 70 درصد رادیواکتیویته شناسایی شده در ادرار ظاهر می شود. نیمه عمر حذف تقریباً 30 دقیقه است. جمعیت های خاص بیماران سالمند هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک دیکلوفناک در افراد سالمند (66 تا 81 سال؛ N=10) در مقایسه با افراد بالغ جوان (26 تا 46 سال) مشاهده نشد. N=10) به دنبال تجویز دیکلوفناک 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 هفته. اگرچه میانگین مقدار AUC اسید میزوپروستول برای افراد مسن در افراد سالم سالمندان (میانگین سنی، 6/4±5/69 سال، 24=N) 41 درصد بیشتر از افراد سالم بزرگسال جوان (میانگین سنی، 2/4±4/25 سال، N=24) به دنبال تک دوز میزوپروستول به دنبال یک دوز بالینی، افزایش 40 معنی‌دار نیست. در یک مطالعه متقاطع چند دوز از دیکلوفناک سدیم و قرص‌های تاخیری میزوپروستول که دو بار در روز به 24 فرد 65 ساله و بالاتر تجویز شد، میزوپروستول بر فارماکوکینتیک دیکلوفناک تأثیری نداشت [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. گروه های نژادی یا قومی تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مشخص نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (N=5، کلیرانس کراتینین 3 تا 42 میلی لیتر در دقیقه) پس از تجویز داخل وریدی 50 میلی گرم دیکلوفناک، مقادیر AUC و میزان دفع با افراد سالم قابل مقایسه بود. مطالعات فارماکوکینتیک با میزوپروستول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به همودیالیز داشتند (8=n، میانگین کلیرانس کراتینین 6.2±3.3 میلی لیتر/دقیقه/1.73m2) که یک دوز 400 میکروگرم میزوپروستول را در طی یک دوره بین دیالیزی دریافت کردند، نشان داد که حداکثر افزایش، افزایش حداکثری، AUx و افزایش حداکثری AUX. اسید میزوپروستول در مقایسه با افراد سالم [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید. 8.6)]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به سیروز تایید شده با بیوپسی یا هپاتیت فعال مزمن (افزایش متغیر ترانس آمینازها و افزایش خفیف بیلی روبین، N=10)، غلظت دیکلوفناک و مقادیر دفع ادرار پس از تجویز 100 میلی گرم محلول خوراکی با افراد سالم قابل مقایسه بود. در مطالعه ای بر روی افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، میانگین AUC و Cmax اسید میزوپروستول تقریباً دو برابر مقادیر متوسط ​​به دست آمده در افراد سالم نشان داد. سه نفری که کمترین مقدار آنتی‌پیرین و کمترین مقدار کلیرانس سبز ایندوسیانین را داشتند، بالاترین مقادیر AUC و Cmax اسید میزوپروستول را داشتند. مطالعات تداخل دارویی دیکلوفناک آسپرین: هنگامی که دیکلوفناک سدیم و قرص میزوپروستول با رهش تأخیری همراه با آسپرین تجویز شد، اتصال پروتئین دیکلوفناک کاهش یافت، اگرچه ترخیص کالا از گمرک دیکلوفناک آزاد تغییری نکرد. اهمیت بالینی این تداخل مشخص نیست. برای تداخلات دارویی مهم NSAID با آسپرین به جدول 1 مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. وریکونازول: هنگامی که یک دوز تک دوز دیکلوفناک (50 میلی گرم) با آخرین دوز وریکونازول (400 میلی گرم هر 12 ساعت در روز اول و به دنبال آن 200 میلی گرم هر 12 ساعت در روز 2) همزمان تجویز شد، میانگین Cmax و AUC دیکلوفناک به ترتیب 114% و 78% افزایش یافت (در مقایسه با دیکلوفن به تنهایی). 7)]. در شرایط آزمایشگاهی، دیکلوفناک حداقل با اتصال پروتئین پردنیزولون تداخل دارد (کاهش 10٪ در اتصال). بنزیل پنی سیلین، آمپی سیلین، اگزاسیلین، کلرتتراسایکلین، داکسی سایکلین، سفالوتین، اریترومایسین و سولفامتوکسازول در شرایط آزمایشگاهی هیچ تاثیری بر اتصال پروتئین دیکلوفناک در سرم انسانی ندارند. سایر داروها: در گروه‌های کوچکی از بیماران (7 تا 10 بیمار/مطالعه تداخلی)، تجویز همزمان آزاتیوپرین، طلا، کلروکین، D-پنی‌سیلامین، پردنیزولون، داکسی‌سایکلین یا دیجیتوکسین تأثیر معنی‌داری بر Cmax و AUC دیکلوفناک نداشت. میزوپروستول دیازپام: مصرف میزوپروستول به مدت 1 هفته هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار دیازپام نداشت که این دو دارو با فاصله 2 ساعت از هم تجویز شدند. سایر داروها: مطالعات فارماکوکینتیک همچنین عدم تداخل دارویی با آنتی پیرین یا پروپرانولول داده شده با میزوپروستول را نشان داد.