دیکلوفناک سدیم موضعی

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های آنافیلاکسی: در صورت بروز واکنش آنافیلاکسی، به دنبال کمک اضطراری باشید. (5.1)
• تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین: ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به آسم از قبل موجود (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید. (5.2)
• واکنش های جدی پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کنید. ( 5.3 , 5.15 )
• سمیت کبدی: بیماران را از علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی مطلع کنید. در صورت تداوم یا بدتر شدن آزمایشات غیرطبیعی کبد یا در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبد، آن را متوقف کنید. (5.6)
• پرفشاری خون: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید. ( 5.7 , 7 )
• نارسایی قلبی و ادم: از مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید. (5.8)
• سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی کنترل کنید. از مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید. (5.9)
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کرده و از نظر بالینی ارزیابی کنید. (5.10)
• مسمومیت جنینی: به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین، مصرف NSAIDها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید. به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین، از مصرف NSAIDها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید. ( 5.11 , 8.1 )
• مسمومیت هماتولوژیک: هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیمارانی که علائم یا نشانه های کم خونی دارند کنترل کنید. (5.12، 7).
• حساسیت به نور: از قرار گرفتن ناحیه(های) تحت درمان در معرض نور طبیعی یا مصنوعی خورشید خودداری کنید. (5.15)
• قرار گرفتن در معرض چشم ها و غشاهای مخاطی: از تماس ژل موضعی دیکلوفناک سدیم با چشم ها و غشاهای مخاطی خودداری کنید. (5.16)
• داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی خوراکی: از مصرف همزمان با NSAIDهای خوراکی خودداری کنید. (5.17)

5.1 واکنش های آنافیلاکتیک دیکلوفناک با واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به دیکلوفناک و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] مرتبط است. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.2 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAIDها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران با این نوع حساسیت به آسپرین منع مصرف دارد. هنگامی که ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر بگیرید.

5.3 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله دیکلوفناک، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. بیماران را در مورد علائم و نشانه های واکنش های جدی پوستی آگاه کنید و در اولین بروز بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کنید. ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیمارانی که واکنش های جدی پوستی قبلی به NSAID ها دارند منع مصرف دارد. از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم روی زخم های باز پوست، عفونت ها یا درماتیت لایه بردار استفاده نکنید، زیرا ممکن است بر جذب و تحمل دارو تأثیر بگذارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده است که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID مانند دیکلوفناک، خطر بروز حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI 20 در هر 100 سال در بیماران تحت درمان با NSAID در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.5 خونریزی گوارشی زخم و سوراخ شدن NSAID ها، از جمله دیکلوفناک، باعث عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش مانند التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ می شود که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی می تواند در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان NSAID علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2٪ تا 4٪ از بیمارانی که به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم پپتیک و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد، یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. راهبردهایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID:

• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید.
• از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید.
• از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید.
• در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید.
• اگر به یک عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش مشکوک هستید، به سرعت ارزیابی و درمان را آغاز کنید و تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کنید.
• در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.6 سمیت کبدی در کارآزمایی‌های بالینی با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، 2 تا 3 درصد از افراد آزمایش‌های عملکرد کبدی (LFTs) را افزایش دادند [به تجربه کارآزمایی‌های بالینی مراجعه کنید (6.1)]. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک عارضه نامطلوب مرتبط با کبد در بیماران تحت درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. هنگام تجویز ژل موضعی دیکلوفناک سدیم همراه با داروهایی که به طور بالقوه سمیت کبدی دارند (مانند استامینوفن، آنتی بیوتیک ها، داروهای ضد صرع) احتیاط کنید. پزشکان باید ترانس آمینازها را در ابتدا و به طور دوره ای در بیمارانی که درمان طولانی مدت با دیکلوفناک دریافت می کنند اندازه گیری کنند، زیرا سمیت کبدی شدید ممکن است بدون پیشروی علائم متمایز ایجاد شود. زمان بهینه برای انجام اولین و بعدی اندازه گیری ترانس آمینازها مشخص نیست. بر اساس داده‌های کارآزمایی بالینی و تجربیات پس از بازاریابی، ترانس آمینازها باید طی 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان با دیکلوفناک کنترل شوند. با این حال، واکنش های شدید کبدی می تواند در هر زمانی در طول درمان با دیکلوفناک رخ دهد. اگر آزمایش‌های غیرطبیعی کبد ادامه یا بدتر شد، اگر علائم بالینی و/یا علائم منطبق با بیماری کبد ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی، درد شکمی، اسهال، ادرار تیره و غیره)، ژل موضعی دیکلوفناک سدیم باید فوراً قطع شود. علائم و نشانه های هشداردهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم "شبیه آنفولانزا") را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، فوراً ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید.

5.7 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، می توانند منجر به شروع جدید فشار خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.8 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز مشترک Coxib و کارآزمایی‌های NSAID سنتی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از دیکلوفناک ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این بیماری‌ها را کاهش دهد (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)). از مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. اگر ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.9 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. هیچ اطلاعاتی از آزمایشات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. اثرات کلیوی ژل موضعی دیکلوفناک سدیم ممکن است باعث تسریع پیشرفت اختلال عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود شود. وضعیت صحیح حجم در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع ژل موضعی دیکلوفناک سدیم. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول استفاده از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود فواید آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. اگر ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر قرار دهید. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.10 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که NSAID ها مانند ژل موضعی دیکلوفناک سدیم مصرف می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها، از جمله دیکلوفناک، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر پس از بررسی دقیق گزینه‌های درمانی جایگزین برای کراتوز اکتینیک، درمان با NSAID بین هفته 20 تا 30 بارداری ضروری است، مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را به کمترین دوز مؤثر و کوتاه‌ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان دیکلوفناک بیش از 48 ساعت طول کشید، مانیتورینگ مایع آمنیوتیک را با سونوگرافی در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.12 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص بر روی اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم دارای علائم یا نشانه های کم خونی است، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی، مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.13 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در کاهش التهاب و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.14 نظارت آزمایشگاهی از آنجایی که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی و آسیب کلیوی می تواند بدون علائم یا علائم هشدار دهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی مدت NSAID را با CBC و مشخصات شیمیایی به صورت دوره ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.6، 5.9) مراجعه کنید].

5.15 حساسیت به نور بیماران باید هنگام استفاده از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، از قرار گرفتن در معرض نور طبیعی یا مصنوعی خورشید (تخت های برنزه یا درمان UVA/B) به حداقل برسانند یا از آن اجتناب کنند. اگر بیماران در حین استفاده از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در خارج از منزل باشند، باید لباس های گشاد بپوشند که از پوست در برابر قرار گرفتن در معرض نور خورشید محافظت می کند و سایر اقدامات محافظتی در برابر آفتاب را با پزشک خود در میان بگذارند. به بیماران توصیه کنید در اولین شواهد آفتاب سوختگی، درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کنند.

5.16 قرار گرفتن در معرض چشم ها و غشای مخاطی از تماس ژل موضعی دیکلوفناک سدیم با چشم و مخاط خودداری کنید. به بیماران توصیه کنید که در صورت تماس با چشم یا غشاهای مخاطی، فوراً چشم یا غشاهای مخاطی را با آب یا سرم نمکی بشویید و در صورت تداوم تحریک بیش از یک ساعت با پزشک مشورت کنید.

5.17 داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی خوراکی استفاده همزمان از NSAIDهای خوراکی و موضعی ممکن است منجر به افزایش میزان خونریزی، کراتینین غیرطبیعی، اوره و هموگلوبین مکرر شود. از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در ترکیب با یک NSAID خوراکی استفاده نکنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد و ارزیابی های آزمایشگاهی دوره ای انجام شود.

برای تداخلات دارویی مهم با دیکلوفناک به جدول 2 مراجعه کنید. جدول 2: تداخلات دارویی قابل توجه بالینی با داروهای دیکلوفناک که با تأثیر بالینی هموستاز تداخل دارند:

• دیکلوفناک و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان دیکلوفناک و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد.
• ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله:
• بیماران با مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs.5. )] . تاثیر بالینی آسپرین:
• در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از یک NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی از بروز عوارض جانبی GI در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. مداخله:
• استفاده همزمان از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و دوزهای ضد درد آسپرین به دلیل افزایش خطر خونریزی معمولاً توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. ژل موضعی دیکلوفناک سدیم جایگزینی برای آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیست. تأثیر بالینی مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های بتا:
• NSAIDها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، یا مسدودکننده‌های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند.
• در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا دارای نارسایی کلیوی هستند، تجویز همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله:
• در طول استفاده همزمان از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و مهارکننده های ACE، ARBs یا مسدود کننده های بتا، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می آید.
• در طول مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و مهارکننده‌های ACE یا ARBs در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. اثر بالینی دیورتیک ها:
• مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAIDها اثر ناتریورتیک دیورتیک‌های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک‌های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می‌دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله:
• در طول مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم با دیورتیک ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی دیگوکسین:
• گزارش شده است که مصرف همزمان دیکلوفناک با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود. مداخله:
• در طول مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و دیگوکسین، سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. تاثیر بالینی لیتیوم:
• NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله:
• در طول مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات:
• مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). مداخله:
• در طول مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و متوترکسات، بیماران را از نظر سمیت متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین:
• مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله:
• در طول مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها:
• مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (مانند دیفلونیسال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. مداخله:
• مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها توصیه نمی شود. تاثیر بالینی پمترکسد:
• مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب میلوسکوپی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله:
• در طول مصرف همزمان ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. از مصرف داروهای غیراستروئیدی غیراستروئیدی با نیمه عمر کوتاه (مانند دیکلوفناک، ایندومتاسین) باید به مدت دو روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد اجتناب شود. در صورت عدم وجود اطلاعات در مورد تداخل بالقوه بین پمترکسد و NSAID ها با نیمه عمر طولانی تر (مانند ملوکسیکام، نابومتون)، بیمارانی که این NSAID ها را مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد، دوز را قطع کنند.
• داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند وارفارین، آسپرین، SSRIs/SNRIs): بیمارانی را که از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم همزمان با داروهایی که با هموستاز تداخل می‌کنند، از نظر خونریزی استفاده می‌کنند، کنترل کنید. (7)
• مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARB) یا بتا بلاکرها: مصرف همزمان با ژل موضعی سدیم دیکلوفناک ممکن است اثر ضد فشار خون این داروها را کاهش دهد. (7)
• مهارکننده‌های ACE و ARB: مصرف همزمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در افراد مسن، کم حجم یا نارسایی کلیوی ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود. (7)
• دیورتیک ها: NSAID ها می توانند اثر ناتریورتیک فوروزماید و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهند. (7)
• دیگوکسین: مصرف همزمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم ممکن است باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین شود. (7)

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• واکنش های آنافیلاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• واکنش های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• خونریزی گوارشی، زخم و سوراخ شدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• نارسایی قلبی و ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• مسمومیت کلیوی و هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• لباس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• مسمومیت خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• حساسیت به نور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، واکنش های محل مصرف، از جمله درماتیت است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Alembic Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-866-210-9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/med.watch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. از 423 آزمودنی که از نظر ایمنی در کارآزمایی های کافی و به خوبی کنترل شده قابل ارزیابی بودند، 211 نفر با محصول دارویی ژل موضعی سدیم دیکلوفناک و 212 نفر با ژل وسیله نقلیه تحت درمان قرار گرفتند. 87 درصد (87 درصد) از افراد تحت درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم (183 نفر) و 84 درصد از افراد تحت درمان با وسیله نقلیه (178 نفر) یک یا چند عارضه جانبی (AEs) را در طول کارآزمایی ها تجربه کردند. اکثر این واکنش ها از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند و با قطع درمان برطرف شدند. از 211 فرد تحت درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، 172 نفر (82%) در مقایسه با 160 نفر (75%) که تحت درمان با وسیله نقلیه قرار گرفته بودند، AEهای مربوط به پوست و محل مصرف را تجربه کردند. واکنش های محل کاربرد (ASRs) شایع ترین AE ها در هر دو گروه تحت درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و گروه تحت درمان با وسیله نقلیه بودند. شایان ذکر است، چهار واکنش، درماتیت تماسی، بثورات پوستی، خشکی پوست و لایه برداری (پوسته پوسته شدن) در گروه ژل موضعی دیکلوفناک سدیم به طور قابل توجهی بیشتر از افراد تحت درمان با وسیله نقلیه بود. هجده درصد از افراد تحت درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و 4 درصد از افراد تحت درمان با وسیله نقلیه به دلیل عوارض جانبی (چه مربوط به درمان در نظر گرفته شود یا خیر) از کارآزمایی بالینی خودداری کردند. این قطع‌ها عمدتاً به دلیل تحریک پوست یا واکنش‌های جانبی پوستی مرتبط بود. جدول 1 زیر AEهای گزارش شده را با بروز> 1% برای افراد تحت درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم یا وسیله نقلیه (گروه های درمان 60 و 90 روزه) در طول کارآزمایی های فاز 3 نشان می دهد. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده (> 1٪ در هر گروه درمانی) در طول کارآزمایی های بالینی فاز 3 ژل موضعی سدیم دیکلوفناک، بروز برای درمان های 60 روزه و 90 روزه درمان 60 روزه درمان 90 روزه ژل موضعی دیکلوفناک سدیم (%) ژل ژل موضعی سدیم (%) ژل ژل (4%) ژل موضعی دیکلوفناک N4% N=114 N=114 بدن به طور کلی 21 20 20 18 درد شکم 2 0 1 0 آسیب تصادفی 0 0 4 2 آلرژیک واکنش 0 0 1 3 استنی 0 0 2 0 کمر درد 4 0 2 2 درد قفسه سینه 2 0 1 0 لرز 0 2 0 0 سندرم آنفولانزا 10 6 1 4 سردرد 0 6 7 6 عفونت 4 6 4 0 5 درد گردن 20 سیستم قلبی عروقی 2 4 3 1 فشار خون بالا 2 0 1 0 میگرن 0 2 1 0 فلبیت 0 2 0 0 دستگاه گوارش 4 0 6 8 یبوست 0 0 0 2 اسهال 2 0 0 2 اسهال 2 0 اپسیایی 2 0 اختلالات تغذیه ای 2 8 7 2 کراتین فسفوکیناز افزایش 0 0 4 1 کراتینین افزایش 2 2 0 1 ادم 0 2 0 0 هیپرکلسترمی 0 2 1 0 هیپرگلیسمی 0 2 1 0 SGOT افزایش 0 0 3 0 SGPT افزایش 0 METUSALCULOSTEM2 4 آرترالژی 2 0 0 2 آرتروز 2 0 0 0 میالژی 2 0 3 1 سیستم عصبی 2 2 2 5 اضطراب 0 2 0 1 سرگیجه 0 0 0 4 هیپوکینزی 2 0 0 0 8 RESPIRA 8 SYSTEMY20 0 0 تنگی نفس 2 0 2 0 فارنژیت 2 8 2 4 پنومونی 2 0 0 1 رینیت 2 2 2 2 سینوزیت 0 0 2 0 پوست و ضمائم 75 86 86 71 آکنه 0 2 0 1 محل استفاده واکنش 75 701 1084 0 1 1 درماتیت تماسی 19 4 33 4 پوست خشک 27 12 25 17 ادم 4 0 3 0 لایه برداری 6 4 24 13 هیپراستزی 0 0 3 1 درد 15 22 26 30 پارستزی 8 4 2002 خارش 31 59 52 45 راش 35 20 46 17 راش وزیکولوبولوز 0 0 4 1 درماتیت تماسی 2 0 0 0 پوست خشک 0 4 3 0 هرپس سیمپلکس 0 2 0 0 راش ماکولوپاپولار 0 2 0 0 درد 2 2 1 0 خارش 4 6 4 6 201 2 2 ندول پوست 0 2 0 0 زخم پوست 2 0 1 0 حواس خاص 2 0 4 2 ورم ملتحمه 2 0 4 1 درد چشم 0 2 2 0 دستگاه ادراری تناسلی 0 0 4 5 هماچوری 20 0 0 0 3 پوست و ضمائم عوارض جانبی گزارش شده برای ژل موضعی دیکلوفناک سدیم با بروز کمتر از 1٪ در مطالعات فاز 3: هیپرتروفی پوست، پارستزی، سبوره، کهیر، واکنش های محل مصرف (کارسینوم پوست، هیپرتونی، اختلال اشک ریزش هیپرتروفی پوست، راش ماکولوپاپولار، بثورات پوره وریدی). عوارض جانبی گزارش شده برای فرم خوراکی دیکلوفناک (و نه ژل موضعی دیکلوفناک سدیم موضعی): * بروز بیشتر از 1% با علامت ستاره. بدن در کل: درد یا گرفتگی شکم*، سردرد*، احتباس مایعات*، اتساع شکم*، ضعف، تورم لب ها و زبان، حساسیت به نور، آنافیلاکسی، واکنش های آنافیلاکتوئید، درد قفسه سینه. قلبی عروقی: فشار خون بالا، نارسایی احتقانی قلب، تپش قلب، گرگرفتگی، تاکی کاردی، انقباضات زودرس بطنی، انفارکتوس میوکارد، افت فشار خون. دستگاه گوارش: اسهال*، سوء هاضمه*، تهوع*، یبوست*، نفخ*، ناهنجاریهای تست کبدی*، PUB*، یعنی زخم معده، با یا بدون خونریزی و/یا سوراخ شدن، یا خونریزی بدون زخم، استفراغ، یرقان، ملنا، التهاب مری، خشکی مری، آفاژال غشا، اسهال خونی، هپاتیت، نکروز کبدی، سیروز، سندرم کبدی، تغییر اشتها، پانکراتیت با یا بدون هپاتیت همزمان، کولیت، سوراخ شدن روده. همیک و لنفاوی: کاهش هموگلوبین، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، ائوزینوفیلی، آنمی همولیتیک، آنمی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، پورپورا، پورپورای آلرژیک، کبودی. اختلالات متابولیک و تغذیه: آزوتمی، هیپوگلیسمی، کاهش وزن. سیستم عصبی: سرگیجه*، بی خوابی، خواب آلودگی، افسردگی، دوبینی، اضطراب، تحریک پذیری، مننژیت آسپتیک، تشنج، پارستزی، اختلال حافظه، کابوس، لرزش، تیک، هماهنگی غیر طبیعی، بی نظمی، واکنش روانی. تنفسی: اپیستاکسی، آسم، ادم حنجره، تنگی نفس، هیپرونتیلاسیون، ادم حلق. پوست و ضمائم: راش*، خارش*، آلوپسی، کهیر، اگزما، درماتیت، فوران بولوز، اریتم مولتی فرم ماژور، آنژیوادم، سندرم استیونز-جانسون، تعریق زیاد، درماتیت لایه بردار. حس های خاص: وزوز گوش*، تاری دید، اختلال چشایی، کم شنوایی برگشت پذیر و غیرقابل برگشت، اسکوتوما، شناورهای زجاجیه، شب کوری، آمبلیوپی. دستگاه ادراری تناسلی: سندرم نفروتیک، پروتئینوری، الیگوری، نفریت بینابینی، نکروز پاپیلاری، نارسایی حاد کلیه، تکرر ادرار، شب ادراری، هماچوری، ناتوانی جنسی، خونریزی واژینال.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و سایر محصولات موضعی دیکلوفناک شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی ژل موضعی دیکلوفناک سدیم: احساس سوزش، حساسیت مفرط. پوست و ضمائم: درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و فوران دارویی ثابت (FDE). عوارض جانبی سایر محصولات موضعی دیکلوفناک: بیهوشی، اختلال در راه رفتن، سفتی اسکلتی عضلانی.

ناباروری: NSAIDs با ناباروری برگشت پذیر مرتبط است. قطع ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در زنانی که مشکل باردار شدن دارند را در نظر بگیرید (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، در حدود هفته 30 بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از ناهنجاری‌ها در موش‌ها، موش‌ها یا خرگوش‌ها مشاهده نشد که دیکلوفناک در طول دوره ارگانوژنز با دوزهای حداقل 15 برابر، حداکثر دوز توصیه شده (MRHD) ژل موضعی دیکلوفناک سدیم برای انسان (به داده‌ها مراجعه کنید) داده شد. بر اساس داده های حیوانی منتشر شده، نشان داده شده است که پروستاگلاندین ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست، و دسیدوالی شدن دارند و تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند دیکلوفناک سدیم، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی می شود. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری اجتناب کنید، زیرا NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان اگر پس از بررسی دقیق گزینه های درمانی جایگزین برای کراتوز اکتینیک، یک NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان موضعی ژل دیکلوفناک سدیم بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کرده و طبق تمرین بالینی پیگیری کنید. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAIDs، از جمله دیکلوفناک، سنتز پروستاگلاندین را مهار می کند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شود. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی متون منتشر شده گزارش می دهند که استفاده از NSAID ها در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان مطالعات منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می شود، توصیف می کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی مولتی های ارائه شده در این برچسب گذاری بر اساس یک MRHD است که 10٪ فراهمی زیستی را پس از استفاده موضعی 2 گرم ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در روز (1 میلی گرم بر کیلوگرم دیکلوفناک سدیم) فرض می کند. مطالعات تولیدمثلی با دیکلوفناک سدیم به تنهایی در دوزهای خوراکی تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن (BSA)) در موش، 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) در موش صحرایی، و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس BSA شواهدی را نشان ندادند. ناهنجاری ها علیرغم القای سمیت مادری در موش‌ها، دوزهای سمی مادر با دیستوشی، طولانی‌مدت بارداری، کاهش وزن و رشد جنین و کاهش بقای جنین همراه بود. نشان داده شده است که دیکلوفناک از سد جفتی در موش ها و موش ها عبور می کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده ها از موارد متون منتشر شده با آماده سازی خوراکی دیکلوفناک نشان دهنده وجود مقادیر کمی دیکلوفناک در شیر انسان است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر روی نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از ژل موضعی دیکلوفناک سدیم یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها: یک زن که به صورت خوراکی با نمک دیکلوفناک، 150 میلی گرم در روز درمان شد، سطح دیکلوفناک شیر 100 میکروگرم در لیتر، معادل دوز نوزادی حدود 0.03 میلی گرم بر کیلوگرم در روز داشت. دیکلوفناک در شیر مادر در 12 زن که دیکلوفناک استفاده می کردند (بعد از 100 میلی گرم در روز خوراکی به مدت 7 روز یا یک دوز 50 میلی گرمی عضلانی منفرد در دوره بلافاصله پس از زایمان) قابل تشخیص نبود. فراهمی زیستی سیستمیک پس از مصرف موضعی ژل موضعی دیکلوفناک سدیم کمتر از پس از دوز خوراکی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.3 زنان و مردان ناباروری زنان با پتانسیل باروری بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از NSAID های با واسطه پروستاگلاندین، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، ممکن است پارگی فولیکول های تخمدان را به تأخیر بیندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که با ناباروری برگشت پذیر در برخی از زنان همراه شده است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند یا در حال بررسی ناباروری هستند، در نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان کراتوز اکتینیک وضعیتی نیست که در جمعیت کودکان دیده شود. ژل موضعی دیکلوفناک سدیم نباید توسط کودکان استفاده شود.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن، در مقایسه با بیماران جوانتر، در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، گوارشی و/یا کلیوی مرتبط با NSAID هستند. اگر سود پیش‌بینی‌شده برای بیمار مسن بیشتر از این خطرات بالقوه است، دوز را در انتهای محدوده دوز شروع کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5، 5.6، 5.9، 5.14) مراجعه کنید]. از 211 فرد تحت درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در کارآزمایی های بالینی کنترل شده، 143 نفر 65 سال و بالاتر بودند. از این 143 نفر، 55 نفر 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

خلاصه خطر استفاده از NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، در حدود هفته 30 بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از ناهنجاری‌ها در موش‌ها، موش‌ها یا خرگوش‌ها مشاهده نشد که دیکلوفناک در طول دوره ارگانوژنز با دوزهای حداقل 15 برابر، حداکثر دوز توصیه شده (MRHD) ژل موضعی دیکلوفناک سدیم برای انسان (به داده‌ها مراجعه کنید) داده شد. بر اساس داده های حیوانی منتشر شده، نشان داده شده است که پروستاگلاندین ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست، و دسیدوالی شدن دارند و تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند دیکلوفناک سدیم، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی می شود. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری اجتناب کنید، زیرا NSAID ها، از جمله ژل موضعی دیکلوفناک سدیم، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان اگر پس از بررسی دقیق گزینه های درمانی جایگزین برای کراتوز اکتینیک، یک NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان موضعی ژل دیکلوفناک سدیم بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را قطع کرده و طبق تمرین بالینی پیگیری کنید. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAIDs، از جمله دیکلوفناک، سنتز پروستاگلاندین را مهار می کند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شود. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی متون منتشر شده گزارش می دهند که استفاده از NSAID ها در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان مطالعات منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می شود، توصیف می کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی مولتی های ارائه شده در این برچسب گذاری بر اساس یک MRHD است که 10٪ فراهمی زیستی را پس از استفاده موضعی 2 گرم ژل موضعی دیکلوفناک سدیم در روز (1 میلی گرم بر کیلوگرم دیکلوفناک سدیم) فرض می کند. مطالعات تولیدمثلی با دیکلوفناک سدیم به تنهایی در دوزهای خوراکی تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن (BSA)) در موش، 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) در موش صحرایی، و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس BSA شواهدی را نشان ندادند. ناهنجاری ها علیرغم القای سمیت مادری در موش‌ها، دوزهای سمی مادر با دیستوشی، طولانی‌مدت بارداری، کاهش وزن و رشد جنین و کاهش بقای جنین همراه بود. نشان داده شده است که دیکلوفناک از سد جفتی در موش ها و موش ها عبور می کند.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را که همراه با هر نسخه تجویز شده است، و همچنین دستورالعمل های استفاده روی بسته بندی محصول را مطالعه کند. قبل از شروع درمان با ژل موضعی دیکلوفناک سدیم و به طور دوره ای در طول دوره درمان در حال انجام، بیماران، خانواده ها یا مراقبان آنها را از اطلاعات زیر مطلع کنید. دستورالعمل های کاربردی ویژه

• به بیماران آموزش دهید که ژل موضعی دیکلوفناک سدیم را روی پوست آسیب دیده ناشی از هر علتی مانند درماتیت اگزوداتیو، اگزما، ضایعه عفونی، سوختگی یا زخم استفاده نکنند.
• Instruct patients to minimize or avoid exposure to natural or artificial sunlight (tanning beds or UVA/B treatment) while using diclofenac sodium topical gel. If patients need to be outdoors while using diclofenac sodium topical gel, they should wear loose-fitting clothes that protect skin from sun exposure and discuss other sun protection measures with their physician. Advise patients to discontinue treatment with diclofenac sodium topical gel at the first evidence of sunburn. Anaphylactic Reactions Inform patients of the signs of an anaphylactic reaction (e.g., difficulty breathing, swelling of the face or throat). Instruct patients to seek immediate emergency help if these occur [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Exacerbation of Asthma Related to Aspirin Sensitivity Inform patients with aspirin sensitive asthma not to use diclofenac sodium topical gel. Advise patients with preexisting asthma to report any changes in the signs and symptoms of asthma to their healthcare provider [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions 5.2 ] . Serious Skin Reactions including DRESS Advise patients to stop using diclofenac sodium topical gel immediately if they develop any type of rash or fever and to contact their healthcare provider as soon as possible [see Warnings and Precautions ( 5.3 , 5.10 )] . Cardiovascular Thrombotic Events Advise patients to be alert for the symptoms of cardiovascular thrombotic events, including chest pain, shortness of breath, weakness, or slurring of speech, and to report any of these symptoms to their health care provider immediately [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Gastrointestinal Bleeding, Ulceration, and Perforation Advise patients to report symptoms of ulcerations and bleeding, including epigastric pain, dyspepsia, melena, and hematemesis to their health care provider. In the setting of concomitant use of low-dose aspirin for cardiac prophylaxis, inform patients of the increased risk for and the signs and symptoms of GI bleeding [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Hepatotoxicity Inform patients of the warning signs and symptoms of hepatotoxicity (e.g., nausea, fatigue, lethargy, pruritus, diarrhea, jaundice, right upper quadrant tenderness, and "flu-like" symptoms). Inform the patient that diclofenac sodium topical gel may increase the risk of elevated liver enzymes. Advise the patient that laboratory evaluation is needed prior to and periodically during treatment. Advise the patient that if signs or symptoms of liver injury occur, discontinue diclofenac sodium topical gel and seek medical advice promptly [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Heart Failure and Edema Advise patients to be alert for the symptoms of congestive heart failure including shortness of breath, unexplained weight gain, or edema and to contact their healthcare provider if such symptoms occur [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Female Fertility Advise females of reproductive potential who desire pregnancy that NSAIDs, including diclofenac sodium topical gel, may be associated with reversible delay in ovulation [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Fetal Toxicity Inform pregnant women to avoid use of diclofenac sodium topical gel and other NSAIDs starting at 30 weeks gestation because of the risk of the premature closing of the fetal ductus arteriosus. If treatment with diclofenac sodium topical gel is needed for a pregnant woman between about 20 to 30 weeks gestation, advise her that she may need to be monitored for oligohydramnios, if treatment continues for longer than 48 hours [see Warnings and Precautions ( 5.11 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Avoid Concomitant Use of NSAIDs Inform patients that the concomitant use of diclofenac sodium topical gel with other NSAIDs or salicylates (e.g., diflunisal, salsalate) is not recommended due to the increased risk of gastrointestinal toxicity [see Warnings and Precautions ( 5.5 ) and Drug Interactions ( 7 )] . Alert patients that NSAIDs may be present in "over the counter" medications for treatment of colds, fever, or insomnia. Use of NSAIDS and Low-Dose Aspirin Inform patients not to use low-dose aspirin concomitantly with diclofenac sodium topical gel until they talk to their healthcare provider [see Drug Interactions ( 7 )] . Exposure to Eyes and Mucosal Membranes Instruct patients to avoid contact of diclofenac sodium topical gel with the eyes and mucosal membranes. Advise patients that if eye or mucosal membrane contact occurs, immediately wash out with water or saline and consult a physician if irritation persists for more than an hour [see Warnings and Precautions ( 5.16 )] . Manufactured for: Alembic Pharmaceuticals, Inc. Bedminster, NJ 07921, USA Manufactured by: Alembic Pharmaceuticals Limited (Derma Division), Karakhadi, Vadodara 391450, India. Relabeled by: Proficient Rx LP Thousand Oaks, CA 91320 Mfg. License No.: G/25/2216