دیفامیلاست

ADQUEY برای درمان موضعی بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر با درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​نشان داده شده است. ADQUEY یک مهارکننده فسفودی استراز 4 است که برای درمان موضعی بزرگسالان و کودکان 2 سال به بالا با درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​نشان داده شده است. (1)

ADQUEY فقط برای استفاده موضعی است و برای استفاده چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست. یک لایه نازک از ADQUEY را دو بار در روز روی نواحی آسیب دیده بمالید و کاملاً بمالید. بعد از استفاده دست ها را بشویید. هنگام استفاده از ADQUEY از مناطقی از پوست که عفونی شده است خودداری کنید. فقط برای استفاده موضعی. برای استفاده چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست. (2) یک لایه نازک از ADQUEY را دو بار در روز به مناطق آسیب دیده بمالید و کاملاً بمالید. (2)

پماد: 1% (10 میلی گرم دیفامیلاست در هر گرم) پماد سفید تا مایل به سفید. پماد: 1٪. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

شایع ترین واکنش نامطلوب که در ≥1% افراد رخ می دهد، نازوفارنژیت است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Acrotech Biopharma Inc. به شماره 1-888-292-9617 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی ADQUEY در دو کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با وسیله نقلیه (کارآزمایی 2 و کارآزمایی 3) که 532 فرد بزرگسال و کودک 2 سال و بالاتر در ژاپن مبتلا به درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​(AD) را مورد بررسی قرار دادند. آزمودنی ها ADQUEY یا پماد وسیله نقلیه را دو بار در روز به مدت 4 هفته به صورت موضعی استفاده کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥1٪ از افراد تحت درمان با ADQUEY و بیشتر از افراد دریافت کننده وسیله نقلیه در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1: عوارض جانبی رخ داده در ≥1٪ از افراد بزرگسال و کودکان 2 سال و بالاتر که با ADQUEY برای درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط (و بزرگتر از وسیله نقلیه) تا هفته 4 در کارآزمایی های 2 و 3 تحت درمان با ADQUEY درمان شده اند ADQUEY (N=267) (N=267) نازوفارنژیت 16(6) 10(4) واکنش های جانبی کمتر شایع (<1%) در افراد تحت درمان با ADQUEY در کارآزمایی های 2 و 3 شامل فولیکولیت محل استعمال، درماتیت تماسی، راش محل مصرف و مولوسکوم کونتاژیوزوم. در کارآزمایی 1، یک کارآزمایی محدوده دوز کنترل شده با وسیله نقلیه، 43 فرد 10 ساله و بالاتر در ایالات متحده، استرالیا و لهستان ADQUEY را به صورت موضعی دو بار در روز به مدت 8 هفته دریافت کردند و مشخصات ایمنی با کارآزمایی‌های 2 و 3 مطابقت داشت. در دو کارآزمایی با محدوده دوز کنترل شده با وسیله نقلیه اضافی (کارآزمایی 4 و کارآزمایی 5)، 92 فرد 2 سال و بالاتر در ژاپن ADQUEY را به صورت موضعی دو بار در روز به مدت 4 هفته (کارآزمایی 4) و دو بار در روز به مدت 8 هفته (کارآزمایی 5) دریافت کردند و مشخصات ایمنی با کارآزمایی های 2 و 3 مطابقت داشت. در کارآزمایی‌های با برچسب باز هم روی افراد ژاپنی و هم در ایالات متحده (ایالات متحده)، 857 فرد بزرگسال و کودک درمان دو بار در روز با ADQUEY را تا 52 هفته ادامه دادند. عوارض جانبی زیر در محل مصرف رخ داد که منجر به قطع دارو شد: درد، خارش، وزیکول، تاول، اریتم، سوزش و درماتیت تماسی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ADQUEY شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات عمومی و وضعیت محل مصرف: تورم محل مصرف.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از دیفامیلاست موضعی در دوران بارداری برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، دیفامیلاست که به صورت زیر جلدی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، به ترتیب تا 30 و 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD)، هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکرد. دیفامیلاست باعث افزایش کاهش پس از لانه گزینی، کاهش وزن جنین، تاخیر در استخوان سازی و افزایش ناهنجاری های احشایی در موش ها در دوز زیر جلدی 263 برابر MRHD شد. دیفامیلاست باعث افزایش تغییرات اسکلتی در خرگوش ها در دوزهای زیر جلدی 14 برابر MRHD شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دیفامیلاست (263 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) به‌صورت زیر جلدی دوز شدند. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، کاهش وزن جنین، استخوان سازی عقب افتاده و افزایش ناهنجاری های احشایی (نقص سپتوم بطنی غشایی) در mg/kg/day 100 (263 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی در mg/kg/day 10 (30 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش ها، باردارها در طول دوره اندامزایی تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دیفامیلاست (14 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) به صورت زیر جلدی دوز شدند. افزایش تغییرات اسکلتی (افزایش مهره های اضافی کمری) در mg/kg/day 3 (14 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی در mg/kg/day 1 (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، دام‌ها به صورت زیر جلدی با حداکثر 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم دیفامیلاست در طول دوره‌های اندامزایی و شیردهی تجویز شدند. هیچ اثر نامطلوب مربوط به درمان بر عملکرد تولید مثلی سدها، یا رشد فرزندان قبل و بعد از تولد در 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (13 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود دیفامیلاست یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. دیفامیلاست و/یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده دفع می شود (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ADQUEY و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از ADQUEY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی برای به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض احتمالی نوزاد، به زنان شیرده توصیه کنید که ADQUEY را مستقیماً روی نوک پستان یا آرئول قرار ندهند. اگر روی قفسه سینه بیمار اعمال شود، از تماس مستقیم با پوست نوزاد خودداری کنید. داده ها هنگامی که 14 C-دیفامیلاست به صورت زیر جلدی به موش های شیرده با دوز واحد 3 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز شد، غلظت رادیواکتیویته در شیر بیشتر از خون بود (با نسبت شیر ​​به خون در Cmax و AUC∞ به ترتیب 7/13 و 4/5). غلظت دیفامیلاست در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ADQUEY برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ADQUEY در این گروه سنی توسط داده‌های پنج کارآزمایی کنترل‌شده با وسیله نقلیه پشتیبانی می‌شود که شامل 236 فرد 2 تا کمتر از 17 سال بود که از این تعداد 119 نفر ADQUEY و 117 وسیله نقلیه دریافت کردند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) (12.3) و مطالعات کلینیکی مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی ADQUEY در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی ADQUEY در افراد مبتلا به درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط، 2 نفر 65 سال یا بالاتر و 0 نفر 75 سال و بالاتر بودند. کارآزمایی‌های بالینی ADQUEY شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

خلاصه خطر داده های موجود در مورد استفاده از دیفامیلاست موضعی در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، دیفامیلاست که به صورت زیر جلدی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، به ترتیب تا 30 و 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD)، هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکرد. دیفامیلاست باعث افزایش کاهش پس از لانه گزینی، کاهش وزن جنین، تاخیر در استخوان سازی و افزایش ناهنجاری های احشایی در موش ها در دوز زیر جلدی 263 برابر MRHD شد. دیفامیلاست باعث افزایش تغییرات اسکلتی در خرگوش ها در دوزهای زیر جلدی 14 برابر MRHD شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دیفامیلاست (263 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) به‌صورت زیر جلدی دوز شدند. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، کاهش وزن جنین، استخوان سازی عقب افتاده و افزایش ناهنجاری های احشایی (نقص سپتوم بطنی غشایی) در mg/kg/day 100 (263 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی در mg/kg/day 10 (30 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش ها، باردارها در طول دوره اندامزایی تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دیفامیلاست (14 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) به صورت زیر جلدی دوز شدند. افزایش تغییرات اسکلتی (افزایش مهره های اضافی کمری) در mg/kg/day 3 (14 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی در mg/kg/day 1 (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، دام‌ها به صورت زیر جلدی با حداکثر 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم دیفامیلاست در طول دوره‌های اندامزایی و شیردهی تجویز شدند. هیچ اثر نامطلوب مربوط به درمان بر عملکرد تولید مثلی سدها، یا رشد فرزندان قبل و بعد از تولد در 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (13 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی ADQUEY برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ADQUEY در این گروه سنی توسط داده‌های پنج کارآزمایی کنترل‌شده با وسیله نقلیه پشتیبانی می‌شود که شامل 236 فرد 2 تا کمتر از 17 سال بود که از این تعداد 119 نفر ADQUEY و 117 وسیله نقلیه دریافت کردند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) (12.3) و مطالعات کلینیکی مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی ADQUEY در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

در کارآزمایی‌های بالینی ADQUEY در افراد مبتلا به درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط، 2 نفر 65 سال یا بالاتر و 0 نفر 75 سال و بالاتر بودند. کارآزمایی‌های بالینی ADQUEY شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

پماد ADQUEY (دیفامیلاست) حاوی دیفامیلاست به عنوان ماده فعال است. دیفامیلاست، یک مهارکننده فسفودی استراز 4 (PDE-4) است. دیفامیلاست از نظر شیمیایی به عنوان N-({2-[4-(دی فلورومتوکسی)-3-(پروپان-2-ایلوکسی) فنیل]-1،3-oxazol-4-yl}متیل)-2-اتوکسی بنزامید توصیف می شود. فرمول تجربی C 23 H 24 F 2 N 2 O 5 و وزن مولکولی 446.44 گرم بر مول است. فرمول ساختاری در زیر نشان داده شده است: دیفامیلاست به صورت کریستال های سفید (یا تقریباً سفید) یا پودر کریستالی ظاهر می شود. در N-methylpyrrolidone بسیار محلول است، آزادانه در متانول و اتانول حل می شود (99.5) و عملاً در آب نامحلول است. پلی مورفیسم کریستالی را نشان می دهد. هر گرم ADQUEY حاوی 1٪ دیفامیلاست (وزنی/وزنی) در یک پماد بر پایه موم، سفید تا مایل به سفید حاوی مواد غیرفعال زیر است: روغن معدنی، پارافین، کربنات پروپیلن، وازلین سفید و موم سفید. ساختار

12.1 مکانیسم اثر دیفامیلاست یک مهارکننده فسفودی استراز-4 (PDE-4) است. مهار فعالیت PDE-4 توسط دیفامیلاست (یک آنزیم متابولیزه کننده آدنوزین مونوفسفات حلقوی اصلی) منجر به تجمع AMP حلقوی درون سلولی و کاهش تولید سیتوکین ها و کموکاین های مختلف می شود. با این حال، مکانیسم(های) خاصی که توسط آن دیفامیلاست اثر درمانی خود را اعمال می کند، به خوبی تعریف نشده است.

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک پماد ADQUEY در درمان درماتیت آتوپیک شناخته شده نیست. انتظار نمی رود که پماد ADQUEY الکتروفیزیولوژی قلب باعث طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی در دوزهای توصیه شده شود.

12.3 جذب فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک (PK) ADQUEY در 31 کودک 2 ساله و بالاتر با درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید و درگیری متوسط ​​± SD سطح بدن (BSA) 44 ± 13 درصد (محدوده 800 درصد) مورد بررسی قرار گرفت. در این کارآزمایی، افراد به طور متوسط ​​تقریباً 4.3 گرم از پماد ADQUEY، 1٪ (محدوده دوز 1.7 تا 11.7 گرم در هر کاربرد) دو بار در روز به مدت 2 هفته استفاده کردند. غلظت پلاسما در همه افراد قابل اندازه‌گیری بود. در روز 15، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی ± SD (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت از 0 تا 8 ساعت پس از دوز (AUC 0-8) برای دیفامیلاست به ترتیب ng/mL 21.9 ± 16.9 و 79.6 ± 86.2 ng*h/mL بود. غلظت سیستمیک دیفامیلاست تا روز 15 در حالت ثابت بود، بدون هیچ شواهدی از تجمع. PK ADQUEY در 31 فرد بالغ با درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​و درگیری میانگین ± SD BSA 3 ± 6٪ (محدوده 3٪ تا 19٪) بررسی شد. افراد به طور متوسط ​​تقریباً 0.9 گرم از پماد ADQUEY، 1٪ (محدوده دوز 0.1 تا 3.8 گرم در هر کاربرد) دو بار در روز به مدت 4 هفته استفاده کردند. در روز 29، میانگین ± SD C max و AUC 0-12 برای دیفامیلاست به ترتیب 1.16 ± 0.76 نانوگرم در میلی لیتر و 6.10 ± 8.85 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. توزیع اتصال به پروتئین سرم دیفامیلاست 99% است و در شرایط آزمایشگاهی وابسته به غلظت نیست. متابولیسم حذف دیفامیلاست بطور قابل ملاحظه ای متابولیزه می شود تا از طریق اتیلاسیون O با واسطه CYP3A4 (متابولیت 1)، هیدروکسیلاسیون با واسطه CYP1A2 (متابولیت 2) و هیدرولیز آنزیمی (متابولیت 3) سه متابولیت اصلی در پلاسما تشکیل دهد. دفع پس از مصرف یکبار مصرف و دو بار در روز از پماد دیفامیلاست 1% در افراد سالم ژاپنی به مدت 2 هفته، دیفامیلاست و متابولیت 1 در ادرار غیر قابل تشخیص بودند. نسبت دفع ادرار سایر متابولیت ها کمتر از 0.1 درصد دوز تجویز شده بود. جمعیت های خاص هیچ کارآزمایی بالینی اختصاصی برای ارزیابی تأثیر عوامل درونی بر PK دیفامیلاست انجام نشده است. بر اساس آنالیزهای مطالعات متقابل، هیچ تفاوت قابل توجهی در PK دیفامیلاست بر اساس سن (70-2 سال)، جنس، نژاد، نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط، یا نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه)، یا اختلال شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر دیفامیلاست PK ناشناخته است. بیماران اطفال غلظت پایین دیفامیلاست پلاسما اصلاح شده بر اساس دوز در بیماران اطفال 1.3 تا 1.9 برابر بیشتر از بزرگسالان بود (به ترتیب در روز 1 و روز 15). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ کارآزمایی بالینی تداخل دارویی با دیفامیلاست موضعی انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: دیفامیلاست سوبسترای CYP3A4 و CYP1A2 است. انتظار نمی رود دیفامیلاست CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. انتظار می‌رود که القای CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9 و CYP3A4 توسط دیفامیلاست در غلظت‌های مرتبط بالینی کم باشد. سیستم های انتقال دهنده: دیفامیلاست سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است، اما سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp)، OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. انتظار نمی رود دیفامیلاست P-gp، BCRP، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1 یا MATE2-K را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند.

دیفامیلاست یک مهارکننده فسفودی استراز 4 (PDE-4) است. مهار فعالیت PDE-4 توسط دیفامیلاست (یک آنزیم متابولیزه کننده آدنوزین مونوفسفات حلقوی اصلی) منجر به تجمع AMP حلقوی درون سلولی و کاهش تولید سیتوکین ها و کموکاین های مختلف می شود. با این حال، مکانیسم(های) خاصی که توسط آن دیفامیلاست اثر درمانی خود را اعمال می کند، به خوبی تعریف نشده است.

فارماکودینامیک پماد ADQUEY در درمان درماتیت آتوپیک مشخص نیست. انتظار نمی رود که پماد ADQUEY الکتروفیزیولوژی قلب باعث طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی در دوزهای توصیه شده شود.

جذب فارماکوکینتیک (PK) ADQUEY در 31 کودک 2 ساله و بالاتر با درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید و درگیری متوسط ​​± SD سطح بدن (BSA) 13 ± 44 درصد (محدوده 25 تا 80 درصد) مورد بررسی قرار گرفت. در این کارآزمایی، افراد به طور متوسط ​​تقریباً 4.3 گرم از پماد ADQUEY، 1٪ (محدوده دوز 1.7 تا 11.7 گرم در هر کاربرد) دو بار در روز به مدت 2 هفته استفاده کردند. غلظت پلاسما در همه افراد قابل اندازه‌گیری بود. در روز 15، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی ± SD (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت از 0 تا 8 ساعت پس از دوز (AUC 0-8) برای دیفامیلاست به ترتیب ng/mL 21.9 ± 16.9 و 79.6 ± 86.2 ng*h/mL بود. غلظت سیستمیک دیفامیلاست تا روز 15 در حالت ثابت بود، بدون هیچ شواهدی از تجمع. PK ADQUEY در 31 فرد بالغ با درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​و درگیری میانگین ± SD BSA 3 ± 6٪ (محدوده 3٪ تا 19٪) بررسی شد. افراد به طور متوسط ​​تقریباً 0.9 گرم از پماد ADQUEY، 1٪ (محدوده دوز 0.1 تا 3.8 گرم در هر کاربرد) دو بار در روز به مدت 4 هفته استفاده کردند. در روز 29، میانگین ± SD C max و AUC 0-12 برای دیفامیلاست به ترتیب 1.16 ± 0.76 نانوگرم در میلی لیتر و 6.10 ± 8.85 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. توزیع اتصال به پروتئین سرم دیفامیلاست 99% است و در شرایط آزمایشگاهی وابسته به غلظت نیست. متابولیسم حذف دیفامیلاست بطور قابل ملاحظه ای متابولیزه می شود تا از طریق اتیلاسیون O با واسطه CYP3A4 (متابولیت 1)، هیدروکسیلاسیون با واسطه CYP1A2 (متابولیت 2) و هیدرولیز آنزیمی (متابولیت 3) سه متابولیت اصلی در پلاسما تشکیل دهد. دفع پس از مصرف یکبار مصرف و دو بار در روز از پماد دیفامیلاست 1% در افراد سالم ژاپنی به مدت 2 هفته، دیفامیلاست و متابولیت 1 در ادرار غیر قابل تشخیص بودند. نسبت دفع ادرار سایر متابولیت ها کمتر از 0.1 درصد دوز تجویز شده بود. جمعیت های خاص هیچ کارآزمایی بالینی اختصاصی برای ارزیابی تأثیر عوامل درونی بر PK دیفامیلاست انجام نشده است. بر اساس آنالیزهای مطالعات متقابل، هیچ تفاوت قابل توجهی در PK دیفامیلاست بر اساس سن (70-2 سال)، جنس، نژاد، نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط، یا نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه)، یا اختلال شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر دیفامیلاست PK ناشناخته است. بیماران اطفال غلظت پایین دیفامیلاست پلاسما اصلاح شده بر اساس دوز در بیماران اطفال 1.3 تا 1.9 برابر بیشتر از بزرگسالان بود (به ترتیب در روز 1 و روز 15). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ کارآزمایی بالینی تداخل دارویی با دیفامیلاست موضعی انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: دیفامیلاست سوبسترای CYP3A4 و CYP1A2 است. انتظار نمی رود دیفامیلاست CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. انتظار می‌رود که القای CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9 و CYP3A4 توسط دیفامیلاست در غلظت‌های مرتبط بالینی کم باشد. سیستم های انتقال دهنده: دیفامیلاست سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است، اما سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp)، OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. انتظار نمی رود دیفامیلاست P-gp، BCRP، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1 یا MATE2-K را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند.

و جهش زایی و اختلال باروری در یک مطالعه سرطان زایی پوستی 2 ساله در موش ها، هیچ یافته نئوپلاستیک مرتبط با مقاله آزمایشی در موش های صحرایی نر یا ماده که پماد دیفامیلاست را در دوزهای پوستی تا 3٪ استفاده شده در 0.008 میلی لیتر بر سانتی متر مربع (4 برابر مقایسه MRHD) دریافت کردند، مشاهده نشد. در یک مطالعه سرطان‌زایی پوستی 2 ساله در موش، هیچ یافته نئوپلاستیک مرتبط با مقاله آزمایشی در موش‌های نر یا ماده که دیفامیلاست را با دوزهای پوستی تا 3 درصد پماد با 0.008 میلی‌لیتر بر سانتی‌متر مربع (4 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) دریافت کردند، مشاهده نشد. دیفامیلاست در آزمایش جهش معکوس باکتریایی (Ames)، آزمایش جهش سلولی پستانداران آزمایشگاهی در سلول‌های لنفوم موش، یا آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی در داخل بدن، ژنوتوکسیک نبود. در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌ها، چرخه‌های فحلی نامنظم، ناهنجاری‌های اسپرم، افزایش از دست دادن قبل از لانه‌گزینی و کاهش شاخص‌های جفت‌گیری و باروری در دوز زیر جلدی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دیفامیلاست (به ترتیب 116 برابر MRHD3 و MRHD3 برای زنان، 116 برابر MRHD3 و MRHD3 برای زنان مشاهده شد. بر اساس مقایسه AUC). هیچ اثر نامطلوب مرتبط با درمان بر باروری یا رشد اولیه جنین در 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مردان و زنان (به ترتیب 20 برابر MRHD برای مردان و 30 برابر MRHD برای زنان، بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران یا مراقبان توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کنند. تجویز به بیماران یا مراقبان توصیه کنید که ADQUEY فقط برای استفاده موضعی است و برای استفاده چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. شیردهی به زنان شیرده توصیه کنید که ADQUEY را مستقیماً روی نوک پستان یا آرئول استفاده نکنند تا قرار گرفتن در معرض احتمالی نوزاد به حداقل برسد. به بیماران آموزش دهید که از تماس ناخواسته نواحی تحت درمان با پوست نوزاد خودداری کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. (ساخت کانادا) تولید شده برای: پماد Acrotech Biopharma Inc East Windsor, NJ 08520 USA PATIENT INFORMATION ADQUEY TM (ahd kway) (difamilast)، برای استفاده موضعی اطلاعات مهم: ADQUEY فقط برای استفاده روی پوست (مصرف موضعی) است. از ADQUEY در نزدیکی چشم ها، دهان یا واژن خود استفاده نکنید. ADQUEY چیست؟ ADQUEY یک داروی تجویزی است که روی پوست (محلی) برای درمان بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر مبتلا به درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​استفاده می شود. مشخص نیست که آیا ADQUEY در کودکان کمتر از 2 سال ایمن و موثر است یا خیر. قبل از استفاده از ADQUEY، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد تمام شرایط پزشکی خود بگویید، از جمله اگر: باردار هستید یا قصد بارداری دارید. مشخص نیست که آیا ADQUEY به جنین شما آسیب می رساند یا خیر. شیر می دهند یا قصد شیر دادن دارند. مشخص نیست که آیا ADQUEY به شیر مادر شما نفوذ می کند یا ممکن است به کودک شما آسیب برساند. با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بهترین راه برای تغذیه کودک در طول درمان با ADQUEY صحبت کنید. زنان شیردهی که از ADQUEY استفاده می کنند نباید ADQUEY را مستقیماً به نوک پستان یا آرئول بمالند تا از تماس با نوزاد خود جلوگیری کنند. از تماس نوزاد با هر ناحیه پوستی که با ADQUEY درمان شده است خودداری کنید. در مورد تمام داروهایی که مصرف می کنید، از جمله داروهای نسخه ای و بدون نسخه، ویتامین ها و مکمل های گیاهی به پزشک خود اطلاع دهید. چگونه باید از ADQUEY استفاده کنم؟ از ADQUEY دقیقاً همانطور که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی به شما می گوید از آن استفاده کنید استفاده کنید. یک لایه نازک از ADQUEY را 2 بار در روز به نواحی آسیب دیده بمالید. پماد را به طور کامل بمالید تا زمانی که دیگر آن را روی پوست خود نبینید. از استعمال ADQUEY در نواحی قرمز، گرم، متورم یا دردناک پوست خودداری کنید. پس از استفاده از ADQUEY دست های خود را بشویید. اگر شخص دیگری ADQUEY را برای شما اعمال می کند، باید دست های خود را پس از استفاده از آن بشویید. عوارض جانبی احتمالی ADQUEY چیست؟ شایع ترین عوارض جانبی ADQUEY عبارتند از: درد یا تورم در بینی و گلو (نازوفارنژیت). اینها همه عوارض جانبی احتمالی ADQUEY نیستند. برای مشاوره پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. ممکن است عوارض جانبی را به FDA با شماره 1-800-FDA-1088 گزارش دهید. چگونه باید ADQUEY را ذخیره کنم؟ ADQUEY را در دمای اتاق بین 68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت (20 تا 25 درجه سانتیگراد) نگهداری کنید. ADQUEY را دور از نور مستقیم خورشید، گرما و رطوبت نگهداری کنید. لوله ADQUEY را پس از هر بار استفاده محکم بسته نگه دارید. ADQUEY و تمام داروها را دور از دسترس کودکان نگهداری کنید. اطلاعات کلی در مورد استفاده ایمن و موثر از ADQUEY. گاهی اوقات داروها برای مقاصدی غیر از موارد ذکر شده در بروشور اطلاعات بیمار تجویز می شوند. از ADQUEY برای شرایطی که برای آن تجویز نشده است استفاده نکنید. ADQUEY را به افراد دیگر ندهید، حتی اگر علائم مشابه شما را داشته باشند. ممکن است به آنها آسیب برساند. می توانید از داروساز یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاعاتی در مورد ADQUEY که برای متخصصان سلامت نوشته شده است بخواهید. مواد تشکیل دهنده ADQUEY چیست؟ ماده فعال: دیفامیلاست مواد غیر فعال: روغن معدنی، پارافین، کربنات پروپیلن، وازلین سفید و موم سفید. (ساخت کانادا) ساخت: Acrotech Biopharma Inc, East Windsor, NJ 08520 USA برای اطلاعات بیشتر با شماره 1-888-292-9617 تماس بگیرید یا به www.ADQUEY.com مراجعه کنید. این اطلاعات بیمار توسط ایالات متحده تایید شده است. سازمان غذا و دارو. تاریخ صدور: 02/2026