دیفلیکفالین

KORSUVA برای درمان خارش متوسط ​​تا شدید مرتبط با بیماری مزمن کلیوی (CKD-aP) در بزرگسالان تحت همودیالیز (HD) اندیکاسیون دارد. KORSUVA یک آگونیست گیرنده اپیوئیدی کاپا است که برای درمان خارش متوسط ​​تا شدید مرتبط با بیماری مزمن کلیوی (CKD-aP) در بزرگسالان تحت همودیالیز (HD) نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت استفاده از Korsuva در بیماران تحت دیالیز صفاقی مطالعه نشده است و برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. ( 1 ) محدودیت های استفاده KORSUVA در بیماران تحت دیالیز صفاقی مطالعه نشده است و برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود.

دوز توصیه شده 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم است. (2.1) با تزریق بولوس داخل وریدی در خط وریدی مدار دیالیز در پایان هر درمان HD انجام شود. (2.1) KORSUVA را قبل از تجویز مخلوط یا رقیق نکنید. (2.2) ظرف 4 ساعت پس از آماده سازی سرنگ تجویز شود. (2.3) برای توصیه های اضافی در مورد تهیه و تجویز KORSUVA، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.2، 2.3)

2.1 دوز دوز توصیه شده KORSUVA 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم است که با تزریق بولوس داخل وریدی در خط وریدی مدار دیالیز در پایان هر درمان HD تجویز می شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. اگر یک درمان HD برنامه ریزی شده منظم فراموش شد، KORSUVA را در پایان درمان HD بعدی از سر بگیرید.

2.2 دستورالعمل های آماده سازی KORSUVA را قبل از تجویز مخلوط یا رقیق نکنید. KORSUVA را برای وجود ذرات و تغییر رنگ قبل از تجویز بررسی کنید. محلول باید شفاف و بی رنگ باشد. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ از ویال های KORSUVA استفاده نکنید. KORSUVA در یک ویال تک دوز عرضه می شود. هر محصول استفاده نشده را دور بریزید. حجم تزریقی که باید تجویز شود با توجه به وزن خشک بدن مورد نظر بیمار بر حسب کیلوگرم تعیین می شود (یک بیمار ممکن است کمتر از محتوای کامل ویال استفاده کند یا بیش از یک ویال استفاده کند). جدول 1 را ببینید. جدول 1. حجم تزریق KORSUVA بر اساس وزن خشک بدن هدف، محدوده وزن خشک بدن هدف (کیلوگرم) حجم تزریق (میلی لیتر) حجم کل تزریق (میلی لیتر) = وزن خشک بدن هدف بیمار (کیلوگرم) x 0.01، گرد شده به نزدیکترین دهم (0.1 میلی لیتر). برای وزن خشک بدن بیمار خارج از محدوده جدول 1، از این فرمول استفاده کنید. 36 - 44 0.4 45 - 54 0.5 55 - 64 0.6 65 - 74 0.7 75 - 84 0.8 85 - 94 0.9 95 - 104 1 105 - 114 1.1 1215 - 214 1.1 115 - 21. 135 - 144 1.4 145 - 154 1.5 155 - 164 1.6 165 - 174 1.7 175 - 184 1.8 185 - 194 1.9 195 - 204 2 2.3 1.3 1.6 165 - 184 1.8 185 - 194 1.9 195 - 204 2 2.3 باید توسط مدیریت KSUVA حذف شود پس از اینکه خون دیگر از طریق دیالیز در گردش نیست تجویز می شود. KORSUVA را با تزریق بولوس داخل وریدی در خط وریدی مدار دیالیز در پایان هر جلسه HD تجویز کنید. دوز ممکن است در حین یا بعد از شستشوی پشت مدار دیالیز داده شود. اگر دوز بعد از شستشو داده شد، KORSUVA را در خط وریدی و سپس حداقل 10 میلی لیتر فلاش نرمال سالین تجویز کنید. اگر دوز در حین شستشو داده شود، برای شستشوی خط نیازی به نرمال سالین اضافی نیست. دوز باید ظرف 4 ساعت پس از آماده سازی سرنگ تجویز شود. هر محصول استفاده نشده را دور بریزید.

تزریق: 65 میکروگرم / 1.3 میلی لیتر (50 میکروگرم در میلی لیتر) دیفلیکفالین به عنوان یک محلول شفاف و بی رنگ در یک ویال شیشه ای تک دوز. تزریق: 65 میکروگرم / 1.3 میلی لیتر (50 میکروگرم در میلی لیتر) دیفلیکفالین (3)

هیچ کدام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرگیجه، خواب آلودگی، تغییرات وضعیت روانی، و اختلالات راه رفتن: سرگیجه، خواب آلودگی، تغییرات وضعیت ذهنی و اختلالات راه رفتن، از جمله زمین خوردن، رخ داده است. داروهای ضد افسردگی با اثر مرکزی، آنتی هیستامین های آرام بخش و مسکن های مخدر باید در طول درمان با KORSUVA با احتیاط مصرف شوند. (5.1) خطر رانندگی و کار با ماشین آلات: ممکن است توانایی های ذهنی یا جسمی را مختل کند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثر KORSUVA بر توانایی بیمار در رانندگی یا کار با ماشین آلات مشخص نشده است از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند. (5.2)

5.1 سرگیجه، خواب‌آلودگی، تغییرات وضعیت ذهنی و اختلالات راه رفتن سرگیجه، خواب‌آلودگی، تغییرات وضعیت ذهنی و اختلالات راه رفتن، از جمله زمین خوردن، در بیمارانی که KORSUVA مصرف می‌کنند رخ داده است و ممکن است در طول زمان با ادامه درمان کاهش یابد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2، 17.0 درصد از بیمارانی که به صورت تصادفی برای دریافت KORSUVA انتخاب شدند، حداقل یکی از این عوارض جانبی را گزارش کردند، در مقایسه با 12.0 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند. بروز خواب آلودگی در افراد 65 سال و مسن تر تحت درمان با KORSUVA بیشتر از افراد کمتر از 65 سال تحت درمان با KORSUVA (2.8٪) بود (7.0%). مصرف همزمان داروهای ضد افسردگی با اثر مرکزی، آنتی هیستامین های آرام بخش و مسکن های مخدر ممکن است احتمال این عوارض جانبی را افزایش دهد و باید در طول درمان با KORSUVA با احتیاط مصرف شود.

5.2 خطر رانندگی و کار با ماشین آلات سرگیجه، خواب آلودگی و تغییرات وضعیت روانی در بیمارانی که KORSUVA مصرف می کنند رخ داده است. KORSUVA ممکن است توانایی های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین و کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثر KORSUVA بر توانایی بیمار در رانندگی یا کار با ماشین آلات مشخص نشده است از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند.

دوزهای منفرد KORSUVA تا 12 بار و دوزهای متعدد KORSUVA تا 5 برابر دوز توصیه شده 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در مطالعات بالینی در افراد تحت درمان HD تجویز شد. افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی، از جمله سرگیجه، خواب آلودگی، تغییرات وضعیت ذهنی، پارستزی، خستگی، فشار خون بالا و استفراغ مشاهده شد. در صورت مصرف بیش از حد، مراقبت های پزشکی مناسب بر اساس وضعیت بالینی بیمار ارائه شود. دیفلیکفالین عمدتاً توسط کلیه ها با اتصال کم پروتئین پلاسما تقریباً 23 تا 28 درصد در بیماران دیالیزی دفع می شود. همودیالیز به مدت 4 ساعت با استفاده از یک دیالیز با شار بالا تقریباً 70 تا 80 درصد دیفلیک‌فالین را از پلاسما پاک کرد و دیفلیک‌فالین در پایان دومین دوره از دو چرخه دیالیز در پلاسما قابل تشخیص نبود. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

نارسایی شدید کبدی: در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود انسانی در مورد استفاده از KORSUVA در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تزریق داخل وریدی دیفلیکفالین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز به ترتیب با دوزهای 711 و 10 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD)، هیچ اثر نامطلوبی در موش‌ها و خرگوش‌ها نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی، دیفلیکفالین با تزریق داخل وریدی به موش های باردار در دوزهای 0.25، 2.5 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی تجویز شد. دیفلیکفالین با مرگ جنینی یا ناهنجاری های جنینی ارتباطی نداشت. Difelikefalin بروز تغییرات اسکلتی (دنده های مواج و دنده های ناقص استخوانی شده) را در دوز mg/kg/day 25 افزایش داد (711 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). در یک مطالعه رشد جنینی، دیفلیکفالین با تزریق داخل وریدی به خرگوش های باردار در دوزهای 0.025، 0.05 و 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی تجویز شد. سمیت مادر با کاهش افزایش وزن بدن مادر در تمام گروه های دوز مشاهده شد. دیفلیکفالین با مرگ جنینی یا ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (10 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) ارتباطی نداشت. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، دیفلیکفالین با تزریق داخل وریدی به موش‌های باردار در دوزهای 0.6، 2.5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز هفتم بارداری و تا روز 20 شیردهی ادامه یافت. اثرات پایدار بر کاهش وزن بدن مادر و/یا افزایش وزن بدن مادر و همچنین مصرف غذا در دوزهای بیشتر یا مساوی 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (68 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. هیچ اثر مادری در mg/kg/day 6/0 مشاهده نشد (14 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). هیچ اثر مرتبط با دیفلیکفالین بر عملکرد رشدی، عصبی-رفتاری یا تولید مثلی پس از تولد فرزندان در دوزهای تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (282 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود KORSUVA در شیر انسان یا اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. مطالعات روی موش‌ها نشان داد که دیفلی‌فالین به شیر موش‌های شیرده منتقل شده است. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به KORSUVA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از KORSUVA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی دیفلیکفالین به موش های شیرده با تزریق داخل وریدی در دوزهای 0.6، 2.5 یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز هفتم بارداری تا روز 14 شیردهی تجویز شد. هیچ دیفلیکفالین قابل اندازه گیری در پلاسمای نوزادان شیرده وجود نداشت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KORSUVA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 848 فرد در مطالعات کنترل شده با دارونما که KORSUVA دریافت کردند، 278 نفر (32.8٪) 65 سال و بالاتر و 98 نفر (11.6٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی KORSUVA بین بیماران 65 ساله و افراد مسن تر و افراد بالغ جوان‌تر مشاهده نشده است، به استثنای بروز خواب‌آلودگی که در افراد 65 سال و بالاتر تحت درمان با KORSUVA (7.0 درصد) بیشتر از افراد تحت درمان با KORSUVA بود (2.8 درصد در هر دو گروه سنی کمتر از 65 سال). (3.0٪ و به ترتیب 2.1٪). هیچ تفاوتی در غلظت پلاسمایی KORSUVA بین افراد 65 ساله و افراد مسن تر و افراد بالغ جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی تأثیر نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی بر فارماکوکینتیک KORSUVA در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت مورد ارزیابی قرار گرفت که به این نتیجه رسید که هیچ تنظیم دوز KORSUVA در این جمعیت ها مورد نیاز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تأثیر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک KORSUVA در افراد تحت HD ارزیابی نشده است. بنابراین استفاده از KORSUVA در این جمعیت توصیه نمی شود.

خلاصه خطر اطلاعات محدود انسانی در مورد استفاده از KORSUVA در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تزریق داخل وریدی دیفلیکفالین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز به ترتیب با دوزهای 711 و 10 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD)، هیچ اثر نامطلوبی در موش‌ها و خرگوش‌ها نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی، دیفلیکفالین با تزریق داخل وریدی به موش های باردار در دوزهای 0.25، 2.5 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی تجویز شد. دیفلیکفالین با مرگ جنینی یا ناهنجاری های جنینی ارتباطی نداشت. Difelikefalin بروز تغییرات اسکلتی (دنده های مواج و دنده های ناقص استخوانی شده) را در دوز mg/kg/day 25 افزایش داد (711 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). در یک مطالعه رشد جنینی، دیفلیکفالین با تزریق داخل وریدی به خرگوش های باردار در دوزهای 0.025، 0.05 و 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی تجویز شد. سمیت مادر با کاهش افزایش وزن بدن مادر در تمام گروه های دوز مشاهده شد. دیفلیکفالین با مرگ جنینی یا ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (10 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) ارتباطی نداشت. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، دیفلیکفالین با تزریق داخل وریدی به موش‌های باردار در دوزهای 0.6، 2.5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز هفتم بارداری و تا روز 20 شیردهی ادامه یافت. اثرات پایدار بر کاهش وزن بدن مادر و/یا افزایش وزن بدن مادر و همچنین مصرف غذا در دوزهای بیشتر یا مساوی 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (68 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. هیچ اثر مادری در mg/kg/day 6/0 مشاهده نشد (14 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). هیچ اثر مرتبط با دیفلیکفالین بر عملکرد رشدی، عصبی-رفتاری یا تولید مثلی پس از تولد فرزندان در دوزهای تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (282 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی KORSUVA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 848 نفر در مطالعات کنترل شده با دارونما که KORSUVA دریافت کردند، 278 نفر (32.8٪) 65 سال و بالاتر و 98 نفر (11.6٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی KORSUVA بین بیماران 65 ساله و افراد مسن تر و افراد بالغ جوان‌تر مشاهده نشده است، به استثنای بروز خواب‌آلودگی که در افراد 65 سال و بالاتر تحت درمان با KORSUVA (7.0 درصد) بیشتر از افراد تحت درمان با KORSUVA بود (2.8 درصد در هر دو گروه سنی کمتر از 65 سال). (3.0٪ و به ترتیب 2.1٪). هیچ تفاوتی در غلظت پلاسمایی KORSUVA بین افراد 65 ساله و افراد مسن تر و افراد بالغ جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

KORSUVA (دیفلیکفالین) یک آگونیست گیرنده اپیوئیدی کاپا است. دیفلیکفالین یک پپتید مصنوعی با یک استریوایزومر است و به صورت نمک استات وجود دارد. Difelikefalin acetate پودری سفید تا مایل به سفید با فرمول مولکولی C 36 H 53 N 7 O 6 ∙xAcOH (1.0≤ × ≤2.0) و وزن مولکولی 679.4 گرم بر مول (تک ایزوتوپی، پایه آزاد) است. در آب محلول است. نام شیمیایی دیفلیکفالین استات 4-آمینو-1-(D-phenylalanyl-D-phenylalanyl-D-leucyl-D-lysyl)piperidine-4-carboxylic acid، نمک استات است. ساختار شیمیایی عبارت است از: تزریق KORSUVA (difelikefalin) در یک ویال تک دوز حاوی 65 میکروگرم / 1.3 میلی لیتر (50 میکروگرم در میلی لیتر) دیفلیکفالین به عنوان محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف و بی رنگ برای تزریق داخل وریدی عرضه می شود. KORSUVA به عنوان یک محلول بافر استات 40 میلی مولار ایزوتونیک با اسمولالیته 250 تا 350 mOsm و pH 4.5 فرموله شده است. هر میلی‌لیتر از تزریق KORSUVA حاوی 50 میکروگرم دیفلیک‌فالین (معادل میانگین 3/58 میکروگرم دیفلیک‌فالین استات)، 3/1 میلی‌گرم اسید استیک، 5/2 میلی‌گرم استات تری‌هیدرات سدیم، 2/7 میلی‌گرم کلرید سدیم (برای تنظیم فشار آب) است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر KORSUVA یک آگونیست گیرنده اپیوئیدی کاپا (KOR) است. ارتباط فعال سازی KOR با اثربخشی درمانی مشخص نیست.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ دیفلیکفالین و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 6 برابر دوز توصیه شده، دیفلیکفالین فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک دیفلیکفالین متناسب با دوز در یک محدوده دوز منفرد از 1 تا 3 میکروگرم بر کیلوگرم (2 تا 6 برابر دوز توصیه شده) و دامنه دوز چندگانه داخل وریدی از 0.5 تا 2.5 میکروگرم بر کیلوگرم (1 تا 5 برابر بیشتر از دوزهای توصیه شده کلیوی) است. حالت پایدار پس از دومین دوز تجویز شده به دست آمد و میانگین نسبت تجمع تا 1.6 بود. توزیع متوسط ​​حجم توزیع دیفلیکفالین تقریباً 238 میلی لیتر بر کیلوگرم است. اتصال دیفلیکفالین به پروتئین پلاسمای انسانی در بیماران دیالیزی 23 تا 28 درصد است. حذف نیمه عمر دیفلیکفالین در افراد HD قبل از دیالیز بین 23 تا 31 ساعت بود. پس از تجویز دیفلیکفالین نشاندار شده رادیواکتیو، بیش از 99 درصد از رادیواکتیویته در گردش به عنوان والدین در پلاسما وجود داشت. همودیالیز غلظت دیفلیکفالین پلاسما را 70% تا 80% کاهش داد و دیفلیکفالین پس از 2 سیکل دیالیز در پلاسما قابل تشخیص نبود. متابولیسم Difelikefalin توسط آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) CYP1A2، CYP2C19، CYP2C8، CYP2C9، CYP2D6 یا CYP3A که در میکروزوم های کبدی یا سلول های کبدی انسان مشاهده می شود، در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه نمی شود. دفع پس از تجویز دیفلیکفالین در بیماران HD، 11٪ از دوز در ادرار، 59٪ در مدفوع، و 20٪ در مایع دیالیز دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک دیفلیکفالین بر اساس سن (25 تا 80 سال)، جنس، نژاد/قومیت، یا نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک دیفلیکفالین ناشناخته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارویی دیفلیکفالین انجام نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): دیفلی‌فالین آنزیم‌های CYP (CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP3A، یا CYP2D6) را مهار نمی‌کند، یا آنزیم‌های CYP (CYP1A2، CYP2B6) و آنزیم‌های CYP2BA5، یا آنزیم‌های aYP3 را القا نمی‌کند. (CYP1A2، CYP2C19، CYP2C8، CYP2C9، CYP2D6 یا CYP3A). آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): دیفلیکفالین مهارکننده UGT1A3، UGT1A9 یا UGT2B7 نیست. سیستم های حمل و نقل: Difelikefalin BCRP، Pgp، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، یا، MATE2-K انتقال دهنده های انسانی را مهار نکرد و زیرلایه ای از OAT1، OAT2، OAT3، OATP1A2، OCT2، OPTPE، OPTPE، OCT2، OPTPE2، OCT1، OPTPE2 BSEP، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OATP2B1، OCT1، OCTN1، OCTN2، Pgp، BCRP، OSTα/β، MATE1، یا MATE2-K.

KORSUVA یک آگونیست گیرنده اپیوئید کاپا (KOR) است. ارتباط فعال سازی KOR با اثربخشی درمانی مشخص نیست.

روابط مواجهه-پاسخ دیفلیکفالین و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 6 برابر دوز توصیه شده، دیفلیکفالین فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

فارماکوکینتیک دیفلیکفالین در محدوده دوز منفرد از 1 تا 3 میکروگرم بر کیلوگرم (2 تا 6 برابر دوز توصیه شده) و محدوده دوز چندگانه داخل وریدی از 0.5 تا 2.5 میکروگرم بر کیلوگرم (1 تا 5 برابر دوز توصیه شده) در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی که تحت HD قرار می گیرند، متناسب با دوز است. حالت پایدار پس از دومین دوز تجویز شده به دست آمد و میانگین نسبت تجمع تا 1.6 بود. توزیع متوسط ​​حجم توزیع دیفلیکفالین تقریباً 238 میلی لیتر بر کیلوگرم است. اتصال دیفلیکفالین به پروتئین پلاسمای انسانی در بیماران دیالیزی 23 تا 28 درصد است. حذف نیمه عمر دیفلیکفالین در افراد HD قبل از دیالیز بین 23 تا 31 ساعت بود. پس از تجویز دیفلیکفالین نشاندار شده رادیواکتیو، بیش از 99 درصد از رادیواکتیویته در گردش به عنوان والدین در پلاسما وجود داشت. همودیالیز غلظت دیفلیکفالین پلاسما را 70% تا 80% کاهش داد و دیفلیکفالین پس از 2 سیکل دیالیز در پلاسما قابل تشخیص نبود. متابولیسم Difelikefalin توسط آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) CYP1A2، CYP2C19، CYP2C8، CYP2C9، CYP2D6 یا CYP3A که در میکروزوم های کبدی یا سلول های کبدی انسان مشاهده می شود، در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه نمی شود. دفع پس از تجویز دیفلیکفالین در بیماران HD، 11٪ از دوز در ادرار، 59٪ در مدفوع، و 20٪ در مایع دیالیز دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک دیفلیکفالین بر اساس سن (25 تا 80 سال)، جنس، نژاد/قومیت، یا نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک دیفلیکفالین ناشناخته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارویی دیفلیکفالین انجام نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): دیفلی‌فالین آنزیم‌های CYP (CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP3A، یا CYP2D6) را مهار نمی‌کند، یا آنزیم‌های CYP (CYP1A2، CYP2B6) و آنزیم‌های CYP2BA5، یا آنزیم‌های aYP3 را القا نمی‌کند. (CYP1A2، CYP2C19، CYP2C8، CYP2C9، CYP2D6 یا CYP3A). آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): دیفلیکفالین مهارکننده UGT1A3، UGT1A9 یا UGT2B7 نیست. سیستم های حمل و نقل: Difelikefalin BCRP، Pgp، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، یا، MATE2-K انتقال دهنده های انسانی را مهار نکرد و زیرلایه ای از OAT1، OAT2، OAT3، OATP1A2، OCT2، OPTPE، OPTPE، OCT2، OPTPE2، OCT1، OPTPE2 BSEP، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OATP2B1، OCT1، OCTN1، OCTN2، Pgp، BCRP، OSTα/β، MATE1، یا MATE2-K.

جهش‌زایی، اختلال باروری در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله در موش‌ها، زمانی که دیفلیکفالین از طریق تزریق زیر جلدی در دوزهای 1.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (597 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) تجویز شد، سرطان‌زا نبود. در یک مطالعه سرطان‌زایی 6 ماهه در موش‌های rasH2 تراریخته در دوزهای زیر جلدی تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، دیفلیک‌فالین سرطان‌زا نبود. Difelikefalin برای سمیت ژنی در یک روش جهش معکوس باکتریایی، یک روش انحراف کروموزومی پستانداران آزمایشگاهی، و یک روش میکرونوکلئوس موش in vivo منفی بود. Difelikefalin تجویز شده از طریق تزریق داخل وریدی باعث کاهش قابل توجهی در تعداد چرخه های فحلی در 14 روز (یعنی دی استروس طولانی مدت) در موش های ماده در دوزهای بیشتر یا مساوی 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (56 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) شد. Difelikefalin هیچ تاثیری بر شاخص جفت گیری، شاخص باروری، یا هر پارامتر تخمدانی یا رحمی در موش های ماده در دوزهای تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (635 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) نداشت. دیفلیکفالین در دوزهای تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (971 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) باروری مردان را مختل نکرد.

اطلاعات مشاوره بیمار سرگیجه، خواب آلودگی، تغییرات وضعیت روانی و اختلالات راه رفتن به بیماران اطلاع دهید که سرگیجه، خواب آلودگی، تغییرات وضعیت ذهنی و اختلالات راه رفتن، از جمله زمین خوردن، ممکن است در طول درمان با KORSUVA رخ دهد [به واکنش های جانبی مراجعه کنید] (6). خواب آلودگی بیشتر در بیماران 65 ساله یا بالاتر رخ می دهد. به بیماران اطلاع دهید که درمان همزمان با داروهای مضعف با اثر مرکزی، آنتی هیستامین های آرام بخش و مسکن های افیونی ممکن است احتمال بروز این عوارض جانبی را افزایش دهد و این داروها باید در طول درمان با KORSUVA با احتیاط استفاده شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. رانندگی یا کار با ماشین آلات به بیماران اطلاع دهید که KORSUVA ممکن است توانایی انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات سنگین را مختل کند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که بدانند نسبت به KORSUVA چه واکنشی نشان خواهند داد، رانندگی نکنند و با ماشین آلات کار نکنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

ویال ها را در دمای 20 درجه سانتی گراد تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید، گشت و گذار در دمای 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. یخ نزنید. تزریق KORSUVA باید ظرف 4 ساعت پس از آماده سازی سرنگ انجام شود. سرنگ های آماده شده را می توان تا زمان دوز در دمای محیط 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. تزریق KORSUVA در یک ویال تک دوز عرضه می شود. هر داروی استفاده نشده باقی مانده پس از تزریق باید دور ریخته شود.