دیفلونیسال

اثرات قلبی عروقی رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته را نشان داده‌اند که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID مانند دیفلونیزال، خطر بروز حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد (به هشدارها مراجعه کنید). وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف قرص دیفلونیزال در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. در صورت استفاده از قرص دیفلونیزال در بیماران مبتلا به MI اخیر، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید. NSAID های فشار خون بالا، از جمله قرص دیفلونیزال، می تواند منجر به شروع فشار خون جدید یا بدتر شدن فشار خون قبلی شود، که هر یک ممکن است به افزایش بروز حوادث CV کمک کند. بیمارانی که تیازیدها یا دیورتیک‌های لوپ مصرف می‌کنند ممکن است در هنگام مصرف داروهای NSAID پاسخ به این درمان‌ها را مختل کنند. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، NSAID ها، از جمله قرص دیفلونیزال، باید با احتیاط مصرف شوند. فشار خون (BP) باید در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان به دقت کنترل شود. نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز همکاری کوکسیب و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از دیفلونیزال ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی را کاهش دهد (به عنوان مثال، دیورتیک ها، مهارکننده های ACE یا مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)] (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). از مصرف قرص دیفلونیزال در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود فواید آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. در صورت استفاده از قرص دیفلونیزال در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید. اثرات گوارشی – خطر زخم، خونریزی و سوراخ شدن NSAID ها، از جمله قرص دیفلونیزال، می توانند عوارض جانبی جدی گوارشی (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن معده، روده کوچک یا روده بزرگ ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی ممکن است در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار که در درمان NSAID دچار عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی می شود، علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2٪ تا 4٪ از بیماران تحت درمان به مدت یک سال رخ می دهد. این روندها با مدت زمان طولانی‌تر استفاده ادامه می‌یابد و احتمال بروز یک رویداد جدی دستگاه گوارش در برخی از زمان‌های دوره درمان را افزایش می‌دهد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت نیز بدون خطر نیست. در افرادی که سابقه قبلی بیماری زخم یا خونریزی گوارشی دارند، NSAID ها باید با احتیاط شدید تجویز شوند. بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم معده و/یا خونریزی گوارشی که از NSAID استفاده می‌کنند، در مقایسه با بیمارانی که هیچ یک از این عوامل خطر را ندارند، بیش از 10 برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش هستند. سایر عواملی که خطر خونریزی گوارشی را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می‌دهند عبارتند از: مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی یا داروهای ضد انعقاد، طول مدت طولانی‌تر درمان با NSAID، سیگار کشیدن، استفاده از الکل، سن بالاتر و وضعیت سلامت عمومی ضعیف. بیشتر گزارش‌های خود به خودی از حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان است و بنابراین باید در درمان این جمعیت مراقبت ویژه‌ای صورت گیرد. برای به حداقل رساندن خطر بالقوه یک رویداد نامطلوب دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID، باید از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده شود. بیماران و پزشکان باید در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشند و در صورت مشکوک شدن به یک عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش، به سرعت ارزیابی و درمان تکمیلی را آغاز کنند. این باید شامل قطع NSAID تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، باشد. برای بیماران پرخطر، درمان های جایگزینی که شامل NSAID نیست باید در نظر گرفته شود. اثرات کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک داروی ضد التهابی غیر استروئیدی ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود که ممکن است باعث تسریع جبران آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، کسانی هستند که عملکرد کلیوی ناقص دارند، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE مصرف می کنند، بیمارانی که حجم آنها کم شده است و افراد مسن. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. بیماری کلیوی پیشرفته هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از قرص دیفلونیزال در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. بنابراین درمان با قرص دیفلونیزال در این بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته توصیه نمی شود. اگر باید درمان با قرص دیفلونیزال شروع شود، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه بیمار توصیه می شود. واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید مانند سایر NSAID ها، واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید ممکن است در بیماران بدون مواجهه قبلی با قرص دیفلونیزال رخ دهد. قرص دیفلونیزال نباید به بیماران مبتلا به آسپرین سه گانه داده شود. این مجموعه علائم معمولاً در بیماران آسمی که رینیت با یا بدون پولیپ بینی را تجربه می‌کنند، یا برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده را پس از مصرف آسپرین یا سایر NSAID‌ها نشان می‌دهند (به موارد منع مصرف و اقدامات احتیاطی، آسم از قبل موجود مراجعه کنید) رخ می‌دهد. در مواردی که واکنش آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوید رخ می دهد، باید به دنبال کمک اضطراری باشید. واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله قرص دی فلونیزال، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. بیماران باید در مورد علائم و نشانه های تظاهرات جدی پوستی مطلع شوند و مصرف دارو باید در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط قطع شود. واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از NSAID ها مانند قرص دیفلونیزال استفاده می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت خود را نشان می‌دهد. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، مصرف قرص دیفلونیزال را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید. سندرم حساسیت بیش از حد یک سندرم بالقوه تهدید کننده حیات و نشانگان حساسیت بیش از حد آشکار گزارش شده است. این سندرم چند سیستمی شامل علائم اساسی (تب، لرز) و یافته‌های پوستی است (به واکنش‌های نامطلوب، درماتولوژیک مراجعه کنید). همچنین ممکن است شامل درگیری اندام های اصلی (تغییر در عملکرد کبد، یرقان، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، ائوزینوفیلی، انعقاد داخل عروقی منتشر، نارسایی کلیوی، از جمله نارسایی کلیوی) و یافته های کمتر خاص (آدنیت، آرترالژی، میالژی، بی اشتهایی، بی اشتهایی، بی اشتهایی، ورم مفاصل) باشد. اگر شواهدی از حساسیت بیش از حد رخ داد، درمان با قرص دیفلونیزال باید قطع شود. مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها از جمله قرص دیفلونیزال در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها از جمله قرص دیفلونیزال، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: استفاده از NSAIDها، از جمله قرص دیفلونیزال، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف قرص دیفلونیزال را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با قرص دیفلونیزال بیش از 48 ساعت طول کشید، مانیتورینگ مایع آمنیوتیک را با سونوگرافی در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص دیفلونیزال را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به موارد احتیاطی، بارداری مراجعه کنید).

نمی توان انتظار داشت که قرص دیفلونیزال عمومی جایگزین کورتیکواستروئیدها یا درمان نارسایی کورتیکواستروئیدی شود. قطع ناگهانی کورتیکواستروئیدها ممکن است منجر به تشدید بیماری شود. در صورتی که تصمیم به قطع کورتیکواستروئید گرفته شود، بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت کورتیکواستروئید قرار می گیرند، باید درمان خود را به آرامی کاهش دهند. فعالیت دارویی قرص دیفلونیزال در کاهش تب و التهاب ممکن است کاربرد این علائم تشخیصی را در تشخیص عوارض شرایط غیرعفونی و دردناک فرضی کاهش دهد. اثرات کبدی افزایش مرزی یک یا چند آزمایش کبدی ممکن است در 15 درصد از بیمارانی که از NSAID ها از جمله قرص دیفلونیزال استفاده می کنند رخ دهد. این ناهنجاری های آزمایشگاهی ممکن است پیشرفت کنند، ممکن است بدون تغییر باقی بمانند، یا ممکن است با ادامه درمان گذرا باشند. افزایش قابل توجه ALT یا AST (تقریباً سه برابر یا بیشتر از حد بالای طبیعی) در تقریباً 1٪ از بیماران در آزمایشات بالینی با NSAID گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادری از واکنش‌های شدید کبدی، از جمله زردی و هپاتیت برق‌آلود کشنده، نکروز کبد و نارسایی کبدی که برخی از آنها با عواقب کشنده گزارش شده‌اند، گزارش شده است. بیمار با علائم و/یا نشانه هایی که نشان دهنده اختلال عملکرد کبدی است، یا در او آزمایش کبد غیرطبیعی رخ داده است، باید برای شواهدی مبنی بر ایجاد واکنش شدید کبدی در حین درمان با قرص دیفلونیزال بررسی شود. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شود، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ دهد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، مصرف قرص دیفلونیزال باید قطع شود. اثرات خونی گاهی اوقات در بیمارانی که NSAIDها از جمله قرص دیفلونیزال دریافت می کنند، کم خونی دیده می شود. این ممکن است به دلیل احتباس مایعات، از دست دادن خون مخفی یا ناخالص GI، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپوئزیس باشد. بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت با NSAID ها، از جمله قرص دیفلونیزال هستند، در صورت بروز علائم یا نشانه های کم خونی، باید هموگلوبین یا هماتوکریت خود را بررسی کنند. NSAID ها تجمع پلاکتی را مهار می کنند و نشان داده شده است که زمان خونریزی را در برخی بیماران طولانی تر می کنند. برخلاف آسپرین، تأثیر آنها بر عملکرد پلاکت ها از نظر کمی کمتر، مدت کوتاه تر و برگشت پذیر است. بیمارانی که قرص دیفلونیزال دریافت می کنند و ممکن است تحت تأثیر تغییرات عملکرد پلاکت قرار گیرند، مانند بیماران مبتلا به اختلالات انعقادی یا بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، باید به دقت تحت نظر باشند. مبتلایان به آسم از قبل ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند. استفاده از آسپرین در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین با برونکواسپاسم شدید همراه است که می تواند کشنده باشد. از آنجایی که واکنش متقاطع، از جمله اسپاسم برونش، بین آسپرین و سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی در این قبیل بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، قرص دی فلونیزال نباید در بیمارانی با این نوع حساسیت به آسپرین تجویز شود و باید در بیماران مبتلا به آسم از قبل با احتیاط مصرف شود. اثرات چشمی به دلیل گزارش‌هایی مبنی بر یافته‌های نامطلوب چشمی با عوامل این کلاس، توصیه می‌شود بیمارانی که در طول درمان با قرص دیفلونیزال دچار شکایات چشمی می‌شوند، مطالعات چشم‌پزشکی داشته باشند. سندرم ری استیل سالیسیلیک اسید با سندرم ری مرتبط است. از آنجایی که دیفلونیزال مشتقاتی از اسید سالیسیلیک است، امکان ارتباط آن با سندرم ری را نمی توان رد کرد. اطلاعات برای بیماران بیماران باید قبل از شروع درمان با یک NSAID و به طور دوره ای در طول دوره درمان در حال انجام، از اطلاعات زیر مطلع شوند. همچنین باید بیماران را تشویق کرد که راهنمای دارویی NSAID را که همراه با هر نسخه تجویز شده است، مطالعه کنند. 1. رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی به بیماران توصیه کنید که نسبت به علائم حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی، از جمله درد قفسه سینه، تنگی نفس، ضعف، یا اختلال در گفتار هوشیار باشند و هر یک از این علائم را فوراً به پزشک خود گزارش دهند (به هشدارها مراجعه کنید). 2. قرص دیفلونیزال مانند سایر NSAID ها می تواند باعث ناراحتی دستگاه گوارش و به ندرت عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش مانند زخم و خونریزی شود که ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان و حتی مرگ شود. اگرچه زخم‌ها و خونریزی‌های جدی دستگاه گوارش می‌توانند بدون علائم هشداردهنده رخ دهند، اما بیماران باید نسبت به علائم و نشانه‌های زخم و خونریزی هوشیار باشند و هنگام مشاهده هر گونه علائم یا علائم نشان‌دهنده از جمله درد اپی‌گاستر، سوء هاضمه، ملنا و هماتمزیس باید از مشاوره پزشکی بخواهند. بیماران باید از اهمیت این پیگیری آگاه شوند (به هشدارها، اثرات گوارشی - خطر زخم، خونریزی و سوراخ شدن مراجعه کنید). 3. واکنش های جدی پوستی، از جمله لباس، به بیماران توصیه کنید در صورت بروز هر نوع راش یا تب، فورا مصرف قرص دیفلونیزال را متوقف کنند و در اسرع وقت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند (به هشدارها مراجعه کنید). 4. نارسایی قلبی و ادم به بیماران توصیه کنید که نسبت به علائم نارسایی احتقانی قلب از جمله تنگی نفس، افزایش وزن غیرقابل توضیح یا ادم هوشیار باشند و در صورت بروز چنین علائمی با پزشک خود تماس بگیرند (به هشدارها مراجعه کنید). 5. بیماران باید از علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست و علائم "شبیه آنفولانزا") مطلع شوند. در صورت بروز این موارد، باید به بیماران آموزش داده شود که درمان را متوقف کنند و به دنبال درمان فوری پزشکی باشند. 6. بیماران باید از علائم یک واکنش آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید (مانند مشکل در تنفس، تورم صورت یا گلو) مطلع شوند. در صورت بروز این موارد، باید به بیماران آموزش داده شود که به دنبال کمک فوری فوری باشند (به هشدارها مراجعه کنید). 7. مسمومیت جنینی به زنان باردار اطلاع دهید که از مصرف قرص دیفلونیزال و سایر NSAID ها با شروع هفته 30 بارداری خودداری کنند زیرا خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین وجود دارد. اگر درمان با قرص دیفلونیزال برای یک زن باردار بین هفته های 20 تا 30 بارداری مورد نیاز است، به او توصیه کنید که اگر درمان بیش از 48 ساعت ادامه داشت، ممکن است نیاز به نظارت بر الیگوهیدرآمنیوس داشته باشد (به هشدارها، مسمومیت جنین و اقدامات احتیاطی، بارداری مراجعه کنید). آزمایش‌های آزمایشگاهی از آنجایی که زخم‌ها و خونریزی‌های جدی دستگاه گوارش می‌توانند بدون علائم هشداردهنده رخ دهند، پزشکان باید علائم یا نشانه‌های خونریزی گوارشی را تحت نظر داشته باشند. بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت با NSAID هستند، باید CBC و مشخصات شیمیایی خود را به طور دوره ای بررسی کنند. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبدی یا کلیوی ایجاد شود، تظاهرات سیستمیک رخ دهد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره) یا اگر آزمایش‌های غیرطبیعی کبد ادامه یابد یا بدتر شود، قرص دیفلونیسال باید قطع شود. تداخلات دارویی مهارکننده های ACE و آنگونیست های آنژیوتانسین II گزارش ها نشان می دهد که NSAID ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده های ACE و آنتاگونیست های آنژیوتانسین II را کاهش دهند. در بیمارانی که همزمان با مهارکننده های ACE یا آنتاگونیست های آنژیوتانسین II از NSAID استفاده می کنند، این تداخلات باید مورد توجه قرار گیرد. در برخی از بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، مصرف همزمان یک NSAID و یک مهارکننده ACE یا یک آنتاگونیست آنژیوتانسین II ممکن است منجر به وخامت بیشتر عملکرد کلیه شود، از جمله نارسایی حاد کلیوی احتمالی، که معمولاً قابل برگشت است. استامینوفن در داوطلبان عادی، تجویز همزمان دیفلونیزال و استامینوفن منجر به افزایش تقریبی 50 درصدی سطح پلاسمایی استامینوفن شد. استامینوفن هیچ تاثیری بر سطوح پلاسمایی دیفلونیزال نداشت. از آنجایی که استامینوفن در دوزهای بالا با سمیت کبدی همراه است، تجویز همزمان قرص دی فلونیزال و استامینوفن باید با احتیاط و با نظارت دقیق بر بیماران استفاده شود. مصرف همزمان دیفلونیزال و استامینوفن در سگ‌ها، اما نه در موش‌ها، تقریباً 2 برابر حداکثر دوز درمانی توصیه‌شده برای انسان (40 تا 52 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز دیفلونیزال/استامینوفن)، نسبت به زمانی که هر یک از داروها به تنهایی تجویز می‌شد، منجر به مسمومیت بیشتر دستگاه گوارش شد. اهمیت بالینی این یافته ها ثابت نشده است. آنتی اسیدها مصرف همزمان آنتی اسیدها ممکن است سطح پلاسمایی دیفلونیزال را کاهش دهد. این اثر با دوزهای گاه به گاه آنتی اسیدها کم است، اما ممکن است زمانی که آنتی اسیدها در یک برنامه مداوم استفاده می شوند، از نظر بالینی قابل توجه باشد. آسپرین هنگامی که دیفلونیزال همراه با آسپرین تجویز می شود، اتصال پروتئینی آن کاهش می یابد، اگرچه پاکسازی دیفلونیزال آزاد تغییری نمی کند. اهمیت بالینی این تعامل مشخص نیست. با این حال، مانند سایر NSAID ها، مصرف همزمان قرص دیفلونیزال و آسپرین به دلیل پتانسیل افزایش عوارض جانبی به طور کلی توصیه نمی شود. در داوطلبان عادی، زمانی که دوزهای متعدد دیفلونیزال و آسپرین به طور همزمان تجویز شدند، کاهش اندکی در سطوح دیفلونیزال مشاهده شد. سیکلوسپورین تجویز داروهای ضدالتهابی غیر استروئیدی همزمان با سیکلوسپورین با افزایش سمیت ناشی از سیکلوسپورین، احتمالاً به دلیل کاهش سنتز پروستاسیکلین کلیوی، همراه بوده است. در بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می کنند، NSAID ها باید با احتیاط مصرف شوند و عملکرد کلیه باید به دقت کنترل شود. دیورتیک ها مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی نشان داده اند که دیفلونیسال می تواند اثر ناتریورتیک فوروزماید و تیازیدها را در برخی از بیماران کاهش دهد. این پاسخ به مهار سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. در داوطلبان عادی، مصرف همزمان دیفلونیزال و هیدروکلروتیازید منجر به افزایش قابل توجه سطح هیدروکلروتیازید در پلاسما شد. دیفلونیزال اثر هیپراوریسمیک هیدروکلروتیازید را کاهش داد. در طول درمان همزمان با NSAID ها، بیمار باید از نظر علائم نارسایی کلیوی (به هشدارها، اثرات کلیوی مراجعه کنید) و همچنین برای اطمینان از اثربخشی دیورتیک به دقت تحت نظر باشد. NSAID های لیتیوم باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثرات به مهار سنتز پروستاگلاندین کلیه توسط NSAID نسبت داده شده است. بنابراین، هنگامی که NSAID ها و لیتیوم به طور همزمان تجویز می شوند، افراد باید به دقت از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر قرار گیرند. گزارش شده است که NSAID های متوترکسات بطور رقابتی تجمع متوترکسات را در برش های کلیه خرگوش مهار می کنند. این ممکن است نشان دهد که آنها می توانند سمیت متوترکسات را افزایش دهند. هنگام تجویز همزمان NSAID با متوترکسات باید احتیاط کرد. NSAID ها تجویز دیفلونیزال به داوطلبان عادی دریافت کننده ایندومتاسین باعث کاهش کلیرانس کلیوی و افزایش قابل توجه سطح پلاسمایی ایندومتاسین شد. در برخی از بیماران استفاده ترکیبی از ایندومتاسین و دیفلونیزال با خونریزی گوارشی کشنده همراه بوده است. بنابراین نباید از قرص های ایندومتاسین و دیفلونیزال همزمان استفاده کرد. مصرف همزمان قرص دیفلونیزال و سایر NSAID ها به دلیل افزایش احتمال مسمومیت گوارشی با افزایش کم یا بدون افزایش اثربخشی توصیه نمی شود. اطلاعات زیر از مطالعات بر روی داوطلبان عادی به دست آمد. سولينداك تجويز همزمان ديفلونيزال و سولينداك در داوطلبان طبيعي منجر به كاهش سطح پلاسمايي متابوليت فعال سولينداك تا حدود يك سوم شد. ناپروکسن تجویز همزمان دیفلونیزال و ناپروکسن در داوطلبان عادی تاثیری بر سطوح پلاسمایی ناپروکسن نداشت، اما به طور قابل توجهی باعث کاهش دفع ادراری ناپروکسن و متابولیت گلوکورونید آن شد. ناپروکسن هیچ تاثیری بر سطوح پلاسمایی دیفلونیزال نداشت. داروهای ضد انعقاد خوراکی در برخی از داوطلبان عادی، تجویز همزمان دیفلونیزال و وارفارین، آسنوکومارول یا فن پروکومون منجر به طولانی شدن زمان پروترومبین شد. این ممکن است به این دلیل رخ دهد که diflunisal به طور رقابتی کومارین ها را از سایت های اتصال پروتئینی جابجا می کند. بر این اساس، هنگامی که قرص دیفلونیزال همراه با داروهای ضد انعقاد خوراکی تجویز می شود، زمان پروترومبین باید در طول و چند روز پس از مصرف همزمان دارو به دقت کنترل شود. ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروهای ضد انعقاد خوراکی باشد. اثرات وارفارین و NSAID ها بر خونریزی گوارشی هم افزایی هستند، به طوری که مصرف کنندگان هر دو دارو با هم خطر خونریزی جدی دستگاه گوارش را بیشتر از مصرف کنندگان هر دو دارو به تنهایی دارند. تولبوتامید در بیماران دیابتی که دیفلونیزال و تولبوتامید دریافت می کردند، هیچ اثر قابل توجهی روی سطوح پلاسمایی تولبوتامید یا گلوکز خون ناشتا مشاهده نشد. تداخلات دارو/آزمایشگاه آزمایشات سالیسیلات سرم در تفسیر نتایج سنجش سالیسیلات سرم در صورت وجود دیفلونیزال باید احتیاط کرد. سطوح سالیسیلات به طور کاذب با برخی روش های سنجش افزایش یافته است. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری دیفلونیزال بر نوع یا بروز نئوپلازی در یک مطالعه 105 هفته ای در موش های صحرایی که دوزهای تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل تقریباً 1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان) یا در مطالعات سرطان زا طولانی مدت در موش ها با دوزهای mg/day 8 تا 0 دوز داده شده بود، تأثیری نداشت. (معادل تقریباً 2.7 برابر حداکثر recommended human dose). نتیجه گیری شد که هیچ پتانسیل سرطان زایی برای دیفلونیزال وجود ندارد. دیفلونیزال در موش صحرایی از سد جفتی به میزان جزئی عبور می کند. Diflunisal پس از تجویز خوراکی در روش کشنده غالب، در آزمایش جهش‌زایی میکروبی Ames یا در روش سلولی ریه همستر چینی V-79 هیچ فعالیت جهش‌زایی نداشت. هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری در مطالعات تولید مثل در موش‌ها با دوزهای تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یافت نشد. خلاصه خطر بارداری استفاده از NSAID ها، از جمله قرص دیفلونیزال، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال در عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف قرص دیفلونیزال را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف قرص دیفلونیزال در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به هشدارها، مسمومیت جنینی مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی استفاده از داروهای NSAID، از جمله قرص دیفلونیزال، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دیفلونیزال (معادل دو برابر حداکثر دوز انسان) در خرگوش سمی، جنینی و تراتوژن بود. در سه مطالعه از شش مطالعه روی خرگوش، شواهدی از تراتوژنیسیته در دوزهای 40 تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. مطالعات تراتولوژی در موش‌ها، با دوزهای تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، و در موش‌ها با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ آسیبی برای جنین به دلیل دیفلونیزال نشان نداد. آسپرین و سایر سالیسیلات ها در انواع مختلفی از گونه ها، از جمله موش و خرگوش، در دوزهای 50 تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً یک تا هشت برابر دوز انسان) تراتوژن هستند. مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده‌های سنتز پروستاگلاندین مانند دیفلونیزال، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله قرص دیفلونیزال، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند (به هشدارها، سمیت جنین مراجعه کنید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با قرص دیفلونیزال بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص دیفلونیزال را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به هشدارها، مسمومیت جنین مراجعه کنید). Data Human Data اثرات شناخته شده داروهای این دسته بر روی جنین انسان در سه ماهه سوم بارداری عبارتند از: انقباض مجرای شریانی قبل از تولد، ناتوانی تریکوسپید، و فشار خون ریوی. بسته نشدن مجرای شریانی پس از تولد که ممکن است به درمان دارویی مقاوم باشد. تغییرات دژنراتیو میوکارد، اختلال عملکرد پلاکت همراه با خونریزی ناشی از آن، خونریزی داخل جمجمه، اختلال عملکرد یا نارسایی کلیوی، آسیب/دیسژنزی کلیه که ممکن است منجر به نارسایی طولانی مدت یا دائمی کلیه شود، اولیگوهیدرآمنیوس، خونریزی یا سوراخ شدن دستگاه گوارش و افزایش خطر انتروکولیت نکروزان. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی در موش های صحرایی با دوز یک و نیم برابر حداکثر دوز انسان، افزایشی در طول متوسط ​​بارداری مشاهده شد. افزایش مشابهی در طول بارداری با آسپرین، ایندومتاسین و فنیل بوتازون مشاهده شده است و ممکن است با مهار پروستاگلاندین سنتتاز مرتبط باشد. زایمان و زایمان در مطالعات موش با NSAID ها، مانند سایر داروهای شناخته شده برای مهار سنتز پروستاگلاندین، افزایش بروز دیستوشی، تاخیر در زایمان و کاهش بقای توله ها رخ داد. اثرات قرص دیفلونیزال بر زایمان و زایمان در زنان باردار ناشناخته است. مادران شیرده دیفلونیزال در شیر انسان در غلظت های 2 تا 7 درصد پلاسما ترشح می شود. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از دیفلونیزال، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی دیفلونیزال در بیماران کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. استفاده از قرص دیفلونیزال در کودکان زیر 12 سال توصیه نمی شود. عوارض جانبی مشاهده شده پس از تجویز دیفلونیزال در حیوانات نوزاد به نظر می رسد گونه، سن و وابسته به دوز باشد. در سطوح دوز تقریباً 3 برابر دوز درمانی معمول انسان، هم آسپرین (200 تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و هم دیفلونیزال (80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) منجر به مرگ، لکوسیتوز، کاهش وزن و آب مروارید دو طرفه در نوزادان (4 تا 5 روزه) پس از دو توله سگ بیگل شد. تجویز دوز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دیفلونیزال به توله‌های 25 روزه منجر به مرگ و میر کمتر شد و آب مروارید ایجاد نکرد. در موش‌های تازه متولد شده، دوز 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم آسپرین منجر به افزایش مرگ‌ومیر و برخی آب مروارید شد، در حالی که اثرات تجویز دیفلونیزال در دوزهای تا 140 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به کاهش میانگین افزایش وزن بدن محدود شد. استفاده در دوران سالمندی مانند هر NSAID دیگری، در درمان افراد مسن (65 سال و بالاتر) باید احتیاط کرد زیرا به نظر می رسد افزایش سن احتمال بروز عوارض جانبی را افزایش می دهد. به نظر می‌رسد بیماران مسن زخم یا خونریزی را کمتر از سایر افراد تحمل می‌کنند و بسیاری از گزارش‌های خود به خودی از حوادث کشنده دستگاه گوارش در این جمعیت وجود دارد (به هشدارها، اثرات گوارشی - خطر زخم، خونریزی و سوراخ شدن مراجعه کنید). شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد (به هشدارها، اثرات کلیوی مراجعه کنید).

Risk Summary Use of NSAIDs, including diflunisal tablets, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of diflunisal tablets use between about 20 and 30 weeks of gestation, and avoid diflunisal tablets use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy (see WARNINGS, Fetal Toxicity ). Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Use of NSAIDs, including diflunisal tablets, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Use of NSAIDs at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Data from observational studies regarding other potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. In animal reproduction studies a dose of 60 mg/kg/day of diflunisal (equivalent to two times the maximum human dose) was maternotoxic, embryotoxic, and teratogenic in rabbits. In three of six studies in rabbits, evidence of teratogenicity was observed at doses ranging from 40 to 50 mg/kg/day. Teratology studies in mice, at doses up to 45 mg/kg/day, and in rats at doses up to 100 mg/kg/day, revealed no harm to the fetus due to diflunisal. Aspirin and other salicylates have been shown to be teratogenic in a wide variety of species, including the rat and rabbit, at doses ranging from 50 to 400 mg/kg/day (approximately one to eight times the human dose). Animal reproduction studies are not always predictive of human response. Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as diflunisal, resulted in increased pre- and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including diflunisal tablets, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus (see WARNINGS, Fetal Toxicity ). Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment If an NSAID is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If diflunisal tablets treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue diflunisal tablets and follow up according to clinical practice (see WARNINGS, Fetal Toxicity ). Data Human Data The known effects of drugs of this class on the human fetus during the third trimester of pregnancy include: constriction of the ductus arteriosus prenatally, tricuspid incompetence, and pulmonary hypertension; non-closure of the ductus arteriosus postnatally which may be resistant to medical management; myocardial degenerative changes, platelet dysfunction with resultant bleeding, intracranial bleeding, renal dysfunction or failure, renal injury/dysgenesis which may result in prolonged or permanent renal failure, oligohydramnios, gastrointestinal bleeding or perforation, and increased risk of necrotizing enterocolitis. Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Published studies and postmarketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these postmarketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data In rats at a dose of one and one-half times the maximum human dose, there was an increase in the average length of gestation. Similar increases in the length of gestation have been observed with aspirin, indomethacin, and phenylbutazone, and may be related to inhibition of prostaglandin synthetase.

Action Diflunisal is a non-steroidal drug with analgesic, anti-inflammatory and antipyretic properties. It is a peripherally-acting non-narcotic analgesic drug. Habituation, tolerance, and addiction have not been reported. Diflunisal is a difluorophenyl derivative of salicylic acid. Chemically, diflunisal differs from aspirin (acetylsalicylic acid) in two respects. The first of these two is the presence of a difluorophenyl substituent at carbon 1. The second difference is the removal of the O -acetyl group from the carbon 4 position. Diflunisal is not metabolized to salicylic acid, and the fluorine atoms are not displaced from the difluorophenyl ring structure. The precise mechanism of the analgesic and anti-inflammatory actions of diflunisal is not known. Diflunisal is a prostaglandin synthetase inhibitor. In animals, prostaglandins sensitize afferent nerves and potentiate the action of bradykinin in inducing pain. Since prostaglandins are known to be among the mediators of pain and inflammation, the mode of action of diflunisal may be due to a decrease of prostaglandins in peripheral tissues. Pharmacokinetics and Metabolism Diflunisal is rapidly and completely absorbed following oral administration with peak plasma concentrations occurring between 2 to 3 hours. The drug is excreted in the urine as two soluble glucuronide conjugates accounting for about 90% of the administered dose. Little or no diflunisal is excreted in the feces. Diflunisal appears in human milk in concentrations of 2% to 7% of those in plasma. More than 99% of diflunisal in plasma is bound to proteins. As is the case with salicylic acid, concentration-dependent pharmacokinetics prevail when diflunisal is administered; a doubling of dosage produces a greater than doubling of drug accumulation. The effect becomes more apparent with repetitive doses. Following single doses, peak plasma concentrations of 41 ± 11 mcg/mL (mean ± S.D.) were observed following 250 mg doses, 87 ± 17 mcg/mL were observed following 500 mg and 124 ± 11 mcg/mL following single 1,000 mg doses. However, following administration of 250 mg b.i.d., a mean peak level of 56 ± 14 mcg/mL was observed on day 8, while the mean peak level after 500 mg b.i.d. for 11 days was 190 ± 33 mcg/mL. In contrast to salicylic acid which has a plasma half-life of 2 1/2 hours, the plasma half-life of diflunisal is 3 to 4 times longer (8 to 12 hours), because of a difluorophenyl substituent at carbon 1. Because of its long half-life and nonlinear pharmacokinetics, several days are required for diflunisal plasma levels to reach steady state following multiple doses. For this reason, an initial loading dose is necessary to shorten the time to reach steady-state levels, and 2 to 3 days of observation are necessary for evaluating changes in treatment regimens if a loading dose is not used. Studies in baboons to determine passage across the blood-brain barrier have shown that only small quantities of diflunisal, under normal or acidotic conditions are transported into the cerebrospinal fluid (CSF). The ratio of blood/CSF concentrations after intravenous doses of 50 mg/kg or oral doses of 100 mg/kg of diflunisal was 100:1. In contrast, oral doses of 500 mg/kg of aspirin resulted in a blood/CSF ratio of 5:1. Mild to Moderate Pain Diflunisal is a peripherally-acting analgesic agent with a long duration of action. Diflunisal produces significant analgesia within 1 hour and maximum analgesia within 2 to 3 hours. Consistent with its long half-life, clinical effects of diflunisal mirror its pharmacokinetic behavior, which is the basis for recommending a loading dose when instituting therapy. Patients treated with diflunisal, on the first dose, tend to have a slower onset of pain relief when compared with drugs achieving comparable peak effects. However, diflunisal produces longer lasting responses than the comparative agents. Comparative single dose clinical studies have established the analgesic efficacy of diflunisal at various dose levels relative to other analgesics. Analgesic effect measurements were derived from hourly evaluations by patients during eight and twelve hour postdosing observation periods. The following information may serve as a guide for prescribing diflunisal. Diflunisal 500 mg was comparable in analgesic efficacy to aspirin 650 mg, acetaminophen 600 mg or 650 mg, and acetaminophen 650 mg with propoxyphene napsylate 100 mg. Patients treated with diflunisal had longer lasting responses than the patients treated with the comparative analgesics. Diflunisal 1,000 mg was comparable in analgesic efficacy to acetaminophen 600 mg with codeine 60 mg. Patients treated with diflunisal had longer lasting responses than the patients who received acetaminophen with codeine. A loading dose of 1,000 mg provides faster onset of pain relief, shorter time to peak analgesic effect, and greater peak analgesic effect than an initial 500 mg dose. In contrast to the comparative analgesics, a significantly greater proportion of patients treated with diflunisal did not remedicate and continued to have a good analgesic effect eight to twelve hours after dosing. Seventy-five percent (75%) of patients treated with diflunisal continued to have a good analgesic response at four hours. When patients having a good analgesic response at four hours were followed, 78% of these patients continued to have a good analgesic response at eight hours and 64% at twelve hours. Chronic Anti-Inflammatory Therapy in Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis In the controlled, double-blind clinical trials in which diflunisal (500 mg to 1,000 mg a day) was compared with anti-inflammatory doses of aspirin (2 to 4 grams a day), patients treated with diflunisal had a significantly lower incidence of tinnitus and of adverse effects involving the gastrointestinal system than patients treated with aspirin (see also Effect on Fecal Blood Loss ). Osteoarthritis The effectiveness of diflunisal for the treatment of osteoarthritis was studied in patients with osteoarthritis of the hip and/or knee. The activity of diflunisal was demonstrated by clinical improvement in the signs and symptoms of disease activity. In a double-blind multicenter study of 12 weeks' duration in which dosages were adjusted according to patient response, diflunisal 500 or 750 mg daily was shown to be comparable in effectiveness to aspirin 2,000 or 3,000 mg daily. In open-label extensions of this study to 24 or 48 weeks, diflunisal continued to show similar effectiveness and generally was well tolerated. Rheumatoid Arthritis In controlled clinical trials, the effectiveness of diflunisal was established for both acute exacerbations and long-term management of rheumatoid arthritis. The activity of diflunisal was demonstrated by clinical improvement in the signs and symptoms of disease activity. In a double-blind multicenter study of 12 weeks' duration in which dosages were adjusted according to patient response, diflunisal 500 or 750 mg daily was comparable in effectiveness to aspirin 2,600 or 3,900 mg daily. In open-label extensions of this study to 52 weeks, diflunisal continued to be effective and was generally well tolerated. Diflunisal 500, 750, or 1,000 mg daily was compared with aspirin 2,000, 3,000, or 4,000 mg daily in a multicenter study of 8 weeks' duration in which dosages were adjusted according to patient response. In this study, diflunisal was comparable in efficacy to aspirin. In a double-blind multicenter study of 12 weeks' duration in which dosages were adjusted according to patient needs, diflunisal 500 or 750 mg daily and ibuprofen 1,600 or 2,400 mg daily were comparable in effectiveness and tolerability. In a double-blind multicenter study of 12 weeks' duration, diflunisal 750 mg daily was comparable in efficacy to naproxen 750 mg daily. The incidence of gastrointestinal adverse effects and tinnitus was comparable for both drugs. This study was extended to 48 weeks on an open-label basis. Diflunisal continued to be effective and generally well tolerated. In patients with rheumatoid arthritis, diflunisal and gold salts may be used in combination at their usual dosage levels. In clinical studies, diflunisal added to the regimen of gold salts usually resulted in additional symptomatic relief but did not alter the course of the underlying disease. Antipyretic Activity Diflunisal tablets are not recommended for use as an antipyretic agent. In single 250 mg, 500 mg, or 750 mg doses, diflunisal produced measurable but not clinically useful decreases in temperature in patients with fever; however, the possibility that it may mask fever in some patients, particularly with chronic or high doses, should be considered. Uricosuric Effect In normal volunteers, an increase in the renal clearance of uric acid and a decrease in serum uric acid was observed when diflunisal was administered at 500 mg or 750 mg daily in divided doses. Patients on long-term therapy taking diflunisal at 500 mg to 1,000 mg daily in divided doses showed a prompt and consistent reduction across studies in mean serum uric acid levels, which were lowered as much as 1.4 mg%. It is not known whether diflunisal interferes with the activity of other uricosuric agents. Effect on Platelet Function As an inhibitor of prostaglandin synthetase, diflunisal has a dose-related effect on platelet function and bleeding time. In normal volunteers, 250 mg b.i.d. for 8 days had no effect on platelet function, and 500 mg b.i.d., the usual recommended dose, had a slight effect. At 1,000 mg b.i.d., which exceeds the maximum recommended dosage, however, diflunisal inhibited platelet function. In contrast to aspirin, these effects of diflunisal were reversible, because of the absence of the chemically labile and biologically reactive O -acetyl group at the carbon 4 position. Bleeding time was not altered by a dose of 250 mg b.i.d., and was only slightly increased at 500 mg b.i.d. At 1,000 mg b.i.d., a greater increase occurred, but was not statistically significantly different from the change in the placebo group. Effect on Fecal Blood Loss When diflunisal was given to normal volunteers at the usual recommended dose of 500 mg twice daily, fecal blood loss was not significantly different from placebo. Aspirin at 1,000 mg four times daily produced the expected increase in fecal blood loss. Diflunisal at 1,000 mg twice daily (NOTE: exceeds the recommended dosage) caused a statistically significant increase in fecal blood loss, but this increase was only one-half as large as that associated with aspirin 1,300 mg twice daily. Effect on Blood Glucose Diflunisal did not affect fasting blood sugar in diabetic patients who were receiving tolbutamide or placebo.