دی هیدروارگوتامین مسیلات

BREKIYA برای درمان حاد میگرن با یا بدون اورا و درمان حاد سردردهای خوشه ای در بزرگسالان نشان داده شده است. محدودیت های استفاده BREKIYA برای درمان پیشگیرانه میگرن نشان داده نمی شود. BREKIYA برای مدیریت میگرن همی پلژیک یا میگرن با هاله ساقه مغز تجویز نمی شود. BREKIYA یک مشتق ارگوتامین است که برای درمان حاد میگرن با یا بدون اورا و درمان حاد سردردهای خوشه ای در بزرگسالان تجویز می شود. ( 1 ) محدودیت های استفاده BREKIYA برای درمان پیشگیرانه میگرن یا برای مدیریت میگرن همی پلژیک یا میگرن با هاله ساقه مغز نشان داده نمی شود. (1)

فقط برای تزریق زیر جلدی. (2.1) دوز توصیه شده 1 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی به عنوان یک خود تزریق کننده 1 میلی لیتری تجویز می شود. (2.1) از 3 میلی گرم (3 دوز) در یک دوره 24 ساعته تجاوز نکنید. (2.1) از 6 میلی گرم (6 دوز) در هفته تجاوز نکنید. (2.1) قبل از شروع، ارزیابی قلبی عروقی توصیه می شود. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده BREKIYA autoinjector فقط برای تزریق زیر جلدی است. دوز توصیه شده BREKIYA 1 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی از طریق یک خود تزریق کننده 1 میلی لیتری تجویز می شود. دوز ممکن است، در صورت نیاز، در فواصل 1 ساعته تا حداکثر 3 میلی گرم (3 دوز) در یک دوره 24 ساعته تکرار شود. در مجموع از 6 میلی گرم (6 دوز) در هفته تجاوز نکنید.

2.2 ارزیابی قبل از اولین دوز قبل از شروع BREKIYA، ارزیابی قلبی عروقی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی با عوامل خطر پیش‌بینی‌کننده بیماری عروق کرونر که مصمم به انجام یک ارزیابی رضایت‌بخش قلبی عروقی هستند، اکیداً توصیه می‌شود که تجویز اولین دوز BREKIYA در یک مرکز بهداشتی مجهز انجام شود.

2.3 دستورالعمل های مهم تجویز برای مراحل دقیق برای انجام تزریق زیر جلدی با استفاده از خود تزریق کننده، "دستورالعمل های استفاده" را ببینید. آماده سازی BREKIYA یک خود تزریق کننده یکبار مصرف از پیش پر شده است که به صورت زیر جلدی در پوست میانی ران تزریق می شود. محل های تزریق را بچرخانید. محل تزریق را حداقل 2 اینچ از آخرین محل تزریق دورتر انتخاب کنید. به خال ها، اسکارها، خال های مادرزادی یا مناطقی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است تزریق نکنید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. داروی مایع را به دقت از نظر تغییر رنگ، کدر شدن، تکه های شناور یا ذرات بررسی کنید. فقط در صورت شفاف و بی رنگ مصرف شود. روش مصرف درپوش قرمز سوزن را با کشیدن مستقیم آن بردارید. اتوانژکتور را مستقیماً روی محل تزریق تمیز شده قرار دهید و محافظ ایمنی سفید روی پوست قرار گیرد. انژکتور خودکار را به سمت پایین فشار دهید و دکمه خاکستری فعال سازی را فشار داده و رها کنید تا تزریق شروع شود. هنگامی که تزریق شروع می شود یک "کلیک" به صدا در می آید. تزریق خودکار تقریباً 10 ثانیه طول می کشد تا دوز را تحویل دهد. هنگامی که پنجره مشاهده به طور کامل مسدود شده است (کاملا آبی)، دوز کامل تجویز شده است.

تزریق: 1 میلی گرم در میلی لیتر دی هیدروارگوتامین مزیلات به عنوان یک محلول شفاف و بی رنگ در یک خود تزریق کننده تک دوز 1 میلی لیتری. تزریق: 1 میلی گرم در میلی لیتر دی هیدروارگوتامین مزیلات به عنوان یک خود تزریق کننده تک دوز 1 میلی لیتری. (3)

BREKIYA در بیماران منع مصرف دارد: با استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] با بیماری ایسکمیک قلب (مانند آنژین صدری، سابقه انفارکتوس میوکارد، یا ایسکمی خاموش مستند شده) یا بیمارانی که علائم بالینی یا یافته‌های بالینی واسپاسونری دارند. آنژین نوع پرینزمتال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. ] با فشار خون بالا کنترل نشده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] با بیماری شریانی محیطی همراه با سپسیس به دنبال جراحی عروقی همراه با نارسایی شدید کبدی همراه با نارسایی شدید کلیوی همراه با حساسیت بیش از حد شناخته شده به دی هیدروارگوتامین، آلکالوئیدهای ارگوت، لاتکس، یا هر یک از ترکیبات [5] [5] موجود در BRE. با استفاده اخیر (یعنی ظرف 24 ساعت) از سایر آگونیست های 5-HT 1، داروهای حاوی ارگوتامین یا داروهای نوع ارگوت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید] با استفاده همزمان از منقبض کننده های عروق محیطی و مرکزی، زیرا این ترکیب ممکن است منجر به افزایش افزاینده یا هم افزایی فشار خون شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی قوی C5 مراجعه کنید. مهارکننده ها ( 4 ) بیماری ایسکمیک قلب یا اسپاسم عروق کرونر ( 4 ) فشار خون کنترل نشده، بیماری های شریانی محیطی، سپسیس، به دنبال جراحی عروق، یا نارسایی شدید کبدی یا کلیوی ( 4 ) استفاده همزمان از سایر آگونیست های 5-HT 1 یا داروهای حاوی ارگوتامین یا نوع ارگوت در عرض 24 ساعت لاتکس یا هر یک از مواد تشکیل دهنده BREKIYA (4) استفاده همزمان با لوازم جانبی و منقبض کننده عروق مرکزی (4)

بتا بلوکرها / نیکوتین: ممکن است انقباض عروق را تقویت یا تحریک کند. (7.3، 7.5) مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین: ضعف، هیپررفلکسی و ناهماهنگی ممکن است با مصرف همزمان رخ دهد. (7.6)

7.1 مهارکننده‌های CYP3A4 گزارش‌های نادری از عوارض جانبی جدی در ارتباط با تجویز داخل وریدی دی هیدروارگوتامین و مهارکننده‌های قوی CYP3A4 که منجر به اسپاسم عروقی می‌شود که منجر به ایسکمی مغزی و/یا ایسکمی اندام‌ها می‌شود، گزارش شده است. استفاده از مهارکننده های قوی CYP3A4 با BREKIYA منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​را با احتیاط تجویز کنید.

7.2 تریپتان ها تریپتان ها (آگونیست های گیرنده سروتونین [5-HT 1B/1D) گزارش شده اند که باعث اسپاسم عروق کرونر می شوند و اثر آن می تواند با BREKIYA افزایشی باشد. بنابراین، تریپتان ها و BREKIYA نباید در عرض 24 ساعت از یکدیگر مصرف شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

7.3 بلوکرهای بتا گزارش هایی وجود دارد که پروپرانولول ممکن است با مسدود کردن خاصیت گشادکننده عروق اپی نفرین، اثر منقبض کننده عروق ارگوتامین را تقویت کند.

7.4 داروهای منقبض کننده عروق BREKIYA برای استفاده با داروهای منقبض کننده عروق محیطی و مرکزی منع مصرف دارد زیرا این ترکیب ممکن است باعث افزایش هم افزایی فشار خون شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

7.5 نیکوتین نیکوتین ممکن است باعث انقباض عروق در برخی از بیماران شود و مستعد پاسخ ایسکمیک بیشتر به درمان ارگوت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

7.6 مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین ضعف، هایپررفلکسی و ناهماهنگی به ندرت گزارش شده است که آگونیست های 5-HT 1 با مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) (مانند فلوکستین، فلووکسامین، فلووکسامین، پارلاینوککس) تجویز شوند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: ایسکمی محیطی به دنبال مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1) مراجعه کنید] ایسکمی میوکارد و/یا انفارکتوس، سایر عوارض جانبی قلبی، و مرگ‌ومیرها [به هشدارها و احتیاط‌ها [نگاه کنید به اخطارها و اقدامات احتیاطی] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] سایر عوارض جانبی مرتبط با وازواسپاسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] سردرد مصرف بیش از حد داروها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] زایمان زودرس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] ] عوارض فیبروتیک (5.8) حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از دی هیدروارگوتامین در مطالعات بالینی یا گزارش های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حوادث قلبی جدی، از جمله برخی که کشنده بوده اند، به دنبال مصرف دی هیدروارگوتامین رخ داده است. رویدادهای گزارش شده شامل وازواسپاسم عروق کرونر، ایسکمی گذرا میوکارد، انفارکتوس میوکارد، تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون بطنی است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. عوارض فیبروتیک در ارتباط با استفاده طولانی مدت از دی هیدروارگوتامین مزیلات تزریقی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. وازواسپاسم، پارستزی، فشار خون بالا، سرگیجه، اضطراب، تنگی نفس، سردرد، گرگرفتگی، اسهال، بثورات پوستی، افزایش تعریق و فیبروز پلور و خلف صفاق پس از مصرف طولانی مدت دی هیدروارگوتامین رخ داد. مواردی از انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی به دنبال استفاده از دی هیدروارگوتامین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. حوادث قلبی جدی (از جمله کشنده) که با استفاده از تزریق دی هیدروارگوتامین مزیلات گزارش شده است شامل وازواسپاسم عروق کرونر، ایسکمی گذرا میوکارد، انفارکتوس میوکارد، تاکی کاردی بطنی، فیبریلاسیون بطنی است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals LLC به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

علائم دوزهای بیش از حد دی هیدروارگوتامین ممکن است منجر به علائم و نشانه های محیطی ارگوتیسم شود. به طور کلی، علائم مصرف بیش از حد برکیا حاد ممکن است مشابه علائم مصرف بیش از حد ارگوتامین باشد، اگرچه ممکن است تهوع و استفراغ کمتر با برکیا وجود داشته باشد. علائم مصرف بیش از حد ارگوتامین شامل موارد زیر است: بی‌حسی، گزگز، درد و سیانوز اندام‌ها همراه با کاهش یا عدم وجود نبض‌های محیطی. افسردگی تنفسی؛ افزایش و/یا کاهش فشار خون، معمولاً به این ترتیب. گیجی، هذیان، تشنج و کما؛ و/یا درجاتی از حالت تهوع، استفراغ و درد شکم. در حیوانات آزمایشگاهی، دی هیدروارگوتامین با دوزهای 44 میلی گرم بر کیلوگرم در موش، 130 میلی گرم بر کیلوگرم در موش و 37 میلی گرم بر کیلوگرم در خرگوش کشنده بود. درمان درمان شامل قطع دارو، استفاده موضعی از گرما در ناحیه آسیب دیده، تجویز داروهای گشادکننده عروق و مراقبت های پرستاری برای جلوگیری از آسیب بافتی است. برای توصیه‌های بیشتر برای مدیریت مصرف بیش از حد، با خط راهنمای Poison Help (1-800-222-1222) یا یک سم‌شناس پزشکی تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده BREKIYA حاوی دی هیدروارگوتامین (به عنوان نمک مزیلات) است که یک ماده کنترل شده نیست.

9.2 سوء استفاده سوء استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن است. داده های موجود در حال حاضر سوء مصرف دارو با دی هیدروارگوتامین را نشان نداده است. با این حال، مواردی از سوءمصرف مواد مخدر در بیمارانی که از سایر اشکال ارگوت درمانی استفاده می کنند گزارش شده است.

9.3 وابستگی وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو ظاهر می شود. داده های موجود در حال حاضر وابستگی جسمی یا روانی به دی هیدروارگوتامین را نشان نداده اند. با این حال، مواردی از وابستگی روانی در بیماران به سایر اشکال ارگوت درمانی گزارش شده است.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. ( 8.1 ) شیردهی: توصیه می شود در دوران شیردهی استفاده نشود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از ادبیات منتشر شده نشان دهنده افزایش خطر زایمان زودرس با دی هیدروارگوتامین، بخش فعال در BREKIYA، در دوران بارداری است. از مصرف BREKIYA در دوران بارداری خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. داده‌های جمع‌آوری‌شده طی دهه‌ها نشان نداده است که خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین با استفاده از دی هیدروارگوتامین مزیلات در دوران بارداری افزایش نمی‌یابد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، اثرات نامطلوب بر رشد به دنبال تجویز دی هیدروارگوتامین مزیلات در طول بارداری (کاهش وزن بدن جنین و/یا استخوان‌سازی استخوان) در موش‌های صحرایی و خرگوش یا در دوران بارداری و شیردهی در موش‌ها (کاهش وزن بدن و اختلال در عملکرد تولیدمثلی در فرزندان) در دوزهایی که با دوزهای مادر مرتبط نبود مشاهده شد. سمیت (به داده ها مراجعه کنید). نرخ تخمینی نقایص مادرزادی اصلی (2.2٪ تا 2.9٪) و سقط جنین (17٪) در بین زایمان به زنان مبتلا به میگرن مشابه نرخ های گزارش شده در زنان بدون میگرن است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که زنان مبتلا به میگرن ممکن است در معرض افزایش خطر پره اکلامپسی و فشار خون حاملگی در دوران بارداری باشند. داده های حیوانی تجویز داخل بینی دی هیدروارگوتامین مزیلات به موش های باردار در طول دوره اندامزایی منجر به کاهش وزن بدن جنین و/یا استخوانی شدن استخوان در دوزهای 0.16 میلی گرم در روز یا بیشتر شد. سطح بدون اثری برای اثرات نامطلوب بر سمیت جنینی در موش‌ها شناسایی نشد. تجویز داخل بینی دی هیدروارگوتامین مزیلات به خرگوش های باردار در سراسر اندام زایی منجر به کاهش استخوان سازی اسکلتی در 3.6 میلی گرم در روز شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر سمیت جنینی در خرگوش 1.2 میلی گرم در روز بود. تجویز داخل بینی دی هیدروارگوتامین مزیلات به موش های ماده در طول بارداری و شیردهی منجر به کاهش وزن بدن و اختلال در عملکرد تولید مثلی (کاهش شاخص های جفت گیری) در فرزندان با دوزهای 0.16 میلی گرم در روز یا بیشتر شد. دوز بدون اثری برای اثرات نامطلوب رشدی در موش‌ها ایجاد نشد. اثرات بر رشد فرزندان در دوزهای کمتر از دوزهایی که شواهدی از سمیت مادر در این مطالعات ایجاد می‌کردند رخ داد. تاخیر رشد داخل رحمی ناشی از دی هیدروارگوتامین به کاهش جریان خون جفتی رحمی ناشی از انقباض طولانی مدت عروق رحم و/یا افزایش تون میومتر نسبت داده شده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود دی هیدروارگوتامین در شیر انسان وجود ندارد. با این حال، ارگوتامین، یک داروی مرتبط، در شیر انسان دفع می شود. گزارش هایی از استفراغ، اسهال، نبض ضعیف و فشار خون ناپایدار در شیرخوارانی که با شیر مادر در معرض ارگوتامین قرار دارند، وجود دارد. BREKIYA ممکن است باعث کاهش تولید شیر شود زیرا ممکن است سطح پرولاکتین را کاهش دهد. به دلیل احتمال کاهش تولید شیر و عوارض جانبی جدی در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، از جمله اسهال، استفراغ، نبض ضعیف و فشار خون ناپایدار. به بیماران توصیه کنید در طول درمان با BREKIYA و تا 3 روز پس از آخرین دوز از شیر مادر خودداری کنند. شیر مادر در این مدت باید پمپ شود و دور ریخته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی محصولات دی هیدروارگوتامین تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر را شامل نمی شود تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

خلاصه خطر داده های موجود از ادبیات منتشر شده نشان دهنده افزایش خطر زایمان زودرس با دی هیدروارگوتامین، بخش فعال در BREKIYA، در دوران بارداری است. از مصرف BREKIYA در دوران بارداری خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. داده‌های جمع‌آوری‌شده طی دهه‌ها نشان نداده است که خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین با استفاده از دی هیدروارگوتامین مزیلات در دوران بارداری افزایش نمی‌یابد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، اثرات نامطلوب بر رشد به دنبال تجویز دی هیدروارگوتامین مزیلات در طول بارداری (کاهش وزن بدن جنین و/یا استخوان‌سازی استخوان) در موش‌های صحرایی و خرگوش یا در دوران بارداری و شیردهی در موش‌ها (کاهش وزن بدن و اختلال در عملکرد تولیدمثلی در فرزندان) در دوزهایی که با دوزهای مادر مرتبط نبود مشاهده شد. سمیت (به داده ها مراجعه کنید). نرخ تخمینی نقایص مادرزادی اصلی (2.2٪ تا 2.9٪) و سقط جنین (17٪) در بین زایمان به زنان مبتلا به میگرن مشابه نرخ های گزارش شده در زنان بدون میگرن است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که زنان مبتلا به میگرن ممکن است در معرض افزایش خطر پره اکلامپسی و فشار خون حاملگی در دوران بارداری باشند. داده های حیوانی تجویز داخل بینی دی هیدروارگوتامین مزیلات به موش های باردار در طول دوره اندامزایی منجر به کاهش وزن بدن جنین و/یا استخوانی شدن استخوان در دوزهای 0.16 میلی گرم در روز یا بیشتر شد. سطح بدون اثری برای اثرات نامطلوب بر سمیت جنینی در موش‌ها شناسایی نشد. تجویز داخل بینی دی هیدروارگوتامین مزیلات به خرگوش های باردار در سراسر اندام زایی منجر به کاهش استخوان سازی اسکلتی در 3.6 میلی گرم در روز شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر سمیت جنینی در خرگوش 1.2 میلی گرم در روز بود. تجویز داخل بینی دی هیدروارگوتامین مزیلات به موش های ماده در طول بارداری و شیردهی منجر به کاهش وزن بدن و اختلال در عملکرد تولید مثلی (کاهش شاخص های جفت گیری) در فرزندان با دوزهای 0.16 میلی گرم در روز یا بیشتر شد. دوز بدون اثری برای اثرات نامطلوب رشدی در موش‌ها ایجاد نشد. اثرات بر رشد فرزندان در دوزهای کمتر از دوزهایی که شواهدی از سمیت مادر در این مطالعات ایجاد می‌کردند رخ داد. تاخیر رشد داخل رحمی ناشی از دی هیدروارگوتامین به کاهش جریان خون جفتی رحمی ناشی از انقباض طولانی مدت عروق رحم و/یا افزایش تون میومتر نسبت داده شده است.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

BREKIYA (دی هیدروارگوتامین مزیلات) یک مشتق ارگوتامین است. دی هیدروارگوتامین مزیلات یک پودر کریستالی سفید یا تقریباً سفید است. کمی در آب و کلروفرم محلول است و در متانول کمی حل می شود. نام شیمیایی دی هیدروارگوتامین مسیلات ارگوتامان-3',6',18-تریون,9,10-دی هیدرو-12'-هیدروکسی-2'-متیل-5'-(فنیل متیل) مونو متان سولفونات (نمک) است. وزن مولکولی آن 679.8 گرم بر مول و فرمول مولکولی آن C 33 H 37 N 5 O 5 ∙CH 4 O 3 S است. ساختار شیمیایی BREKIYA یک محلول شفاف، بی رنگ و استریل است که در 1 میلی لیتر خود تزریق کننده تک دوز برای تزریق زیر جلدی عرضه می شود. هر میلی لیتر حاوی 1 میلی گرم دی هیدروارگوتامین مزیلات، USP (معادل 0.86 میلی گرم دی هیدروارگوتامین) است. BREKIYA همچنین حاوی اتانول، USP 6.1 درصد حجمی است. گلیسیرین، USP 15% وزنی؛ آب برای تزریق، USP؛ ممکن است حاوی متان سولفونیک اسید و/یا هیدروکسید سدیم، NF برای تنظیم pH باشد. محدوده pH 3.4 تا 4.9 است. 1

12.1 مکانیسم اثر دی هیدروارگوتامین با میل ترکیبی بالا به گیرنده های 5-HT 1Dα و 5-HT 1Dβ متصل می شود. فعالیت درمانی دی هیدروارگوتامین در میگرن به طور کلی به اثرات آگونیستی در گیرنده های 5-HT 1D نسبت داده می شود.

12.2 فارماکودینامیک افزایش قابل توجه فشار خون در بیماران تحت درمان با دی هیدروارگوتامین با و بدون سابقه فشار خون گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. دی هیدروارگوتامین دارای خواص اکسیتوسیک است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز BREKIYA، میانگین حداکثر غلظت پلاسما 3.8 نانوگرم در میلی لیتر، و زمان متوسط ​​از دوز تا حداکثر غلظت پلاسما تقریباً 0.4 ساعت بود. توزیع دی هیدروارگوتامین مزیلات 93% به پروتئین پلاسما متصل می شود. حجم ظاهری توزیع حالت ثابت تقریباً 800 لیتر است. دفع متابولیسم چهار متابولیت دی هیدروارگوتامین مزیلات در پلاسمای انسان پس از مصرف خوراکی شناسایی شده است. متابولیت اصلی، 8'-β-هیدروکسی دی هیدروارگوتامین، میل ترکیبی معادل مادر خود را برای گیرنده های آدرنرژیک و 5-HT نشان می دهد و قدرت معادل در چندین مدل فعالیت منقبض کننده رگ، in vivo و in vitro نشان می دهد. سایر متابولیت ها (یعنی اسید دی هیدرولیسرژیک، آمید دی هیدرولیسرژیک و متابولیتی که از باز شدن اکسیداتیو حلقه پرولین تشکیل می شود) اهمیت کمی دارند. متابولیت های کل پس از تزریق بینی تنها 20 تا 30 درصد AUC پلاسما را تشکیل می دهند. خصوصیات کمی فارماکوکینتیک چهار متابولیت انجام نشده است. دفع عمده ترین راه دفع دی هیدروارگوتامین از طریق صفرا در مدفوع است. کلیرانس کل بدن 1.5 لیتر در دقیقه است که عمدتاً نشان دهنده کلیرانس کبدی است. تنها 6 تا 7 درصد دی هیدروارگوتامین بدون تغییر از طریق ادرار پس از تزریق عضلانی دفع می شود. کلیرانس کلیوی (0.1 لیتر در دقیقه) تحت تأثیر مسیر تجویز دی هیدروارگوتامین قرار نمی گیرد. کاهش دی هیدروارگوتامین پلاسما پس از تزریق عضلانی یا داخل وریدی به صورت چند نمایی با نیمه عمر نهایی حدود 9 ساعت است. جمعیت های خاص هیچ مطالعه ای در مورد تأثیر نارسایی کلیوی یا کبدی، جنسیت، نژاد یا قومیت بر فارماکوکینتیک دی هیدروارگوتامین انجام نشده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی تداخلات فارماکوکینتیک در بیماران تحت درمان خوراکی با سایر آلکالوئیدهای ارگوت (مانند افزایش سطح ارگوتامین) و آنتی بیوتیک های ماکرولید گزارش شده است که احتمالاً به دلیل مهار متابولیسم سیتوکروم P450 3A آلکالوئیدها است. همچنین نشان داده شده است که دی هیدروارگوتامین یک مهارکننده واکنش‌های کاتالیزور سیتوکروم P450 3A است و گزارش‌های نادری از ارگوتیسم از بیماران تحت درمان با آنتی‌بیوتیک‌های دی هیدروارگوتامین و ماکرولید (مانند کلاریترومایسین، اریترومایسین)، و در بیمارانی که تحت درمان با دی هیدروارگوتامین قرار گرفته‌اند به دست آمده است. ریتوناویر)، احتمالاً به دلیل مهار سیتوکروم P450 3A متابولیسم ارگوتامین [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

دی هیدروارگوتامین با میل ترکیبی بالا به گیرنده های 5-HT 1Dα و 5-HT 1Dβ متصل می شود. فعالیت درمانی دی هیدروارگوتامین در میگرن به طور کلی به اثرات آگونیستی در گیرنده های 5-HT 1D نسبت داده می شود.

افزایش قابل توجه فشار خون در بیماران تحت درمان با دی هیدروارگوتامین با و بدون سابقه فشار خون بالا گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. دی هیدروارگوتامین دارای خواص اکسیتوسیک است.

جذب پس از تجویز BREKIYA، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی 3.8 نانوگرم در میلی لیتر و زمان متوسط ​​از دوز تا حداکثر غلظت پلاسما تقریباً 0.4 ساعت بود. توزیع دی هیدروارگوتامین مزیلات 93% به پروتئین پلاسما متصل می شود. حجم ظاهری توزیع حالت ثابت تقریباً 800 لیتر است. دفع متابولیسم چهار متابولیت دی هیدروارگوتامین مزیلات در پلاسمای انسان پس از مصرف خوراکی شناسایی شده است. متابولیت اصلی، 8'-β-هیدروکسی دی هیدروارگوتامین، میل ترکیبی معادل مادر خود را برای گیرنده های آدرنرژیک و 5-HT نشان می دهد و قدرت معادل در چندین مدل فعالیت منقبض کننده رگ، in vivo و in vitro نشان می دهد. سایر متابولیت ها (یعنی اسید دی هیدرولیسرژیک، آمید دی هیدرولیسرژیک و متابولیتی که از باز شدن اکسیداتیو حلقه پرولین تشکیل می شود) اهمیت کمی دارند. متابولیت های کل پس از تزریق بینی تنها 20 تا 30 درصد AUC پلاسما را تشکیل می دهند. خصوصیات کمی فارماکوکینتیک چهار متابولیت انجام نشده است. دفع عمده ترین راه دفع دی هیدروارگوتامین از طریق صفرا در مدفوع است. کلیرانس کل بدن 1.5 لیتر در دقیقه است که عمدتاً نشان دهنده کلیرانس کبدی است. تنها 6 تا 7 درصد دی هیدروارگوتامین بدون تغییر از طریق ادرار پس از تزریق عضلانی دفع می شود. کلیرانس کلیوی (0.1 لیتر در دقیقه) تحت تأثیر مسیر تجویز دی هیدروارگوتامین قرار نمی گیرد. کاهش دی هیدروارگوتامین پلاسما پس از تزریق عضلانی یا داخل وریدی به صورت چند نمایی با نیمه عمر نهایی حدود 9 ساعت است. جمعیت های خاص هیچ مطالعه ای در مورد تأثیر نارسایی کلیوی یا کبدی، جنسیت، نژاد یا قومیت بر فارماکوکینتیک دی هیدروارگوتامین انجام نشده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی تداخلات فارماکوکینتیک در بیماران تحت درمان خوراکی با سایر آلکالوئیدهای ارگوت (مانند افزایش سطح ارگوتامین) و آنتی بیوتیک های ماکرولید گزارش شده است که احتمالاً به دلیل مهار متابولیسم سیتوکروم P450 3A آلکالوئیدها است. همچنین نشان داده شده است که دی هیدروارگوتامین یک مهارکننده واکنش‌های کاتالیزور سیتوکروم P450 3A است و گزارش‌های نادری از ارگوتیسم از بیماران تحت درمان با آنتی‌بیوتیک‌های دی هیدروارگوتامین و ماکرولید (مانند کلاریترومایسین، اریترومایسین)، و در بیمارانی که تحت درمان با دی هیدروارگوتامین قرار گرفته‌اند به دست آمده است. ریتوناویر)، احتمالاً به دلیل مهار سیتوکروم P450 3A متابولیسم ارگوتامین [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله موش، تجویز زیر جلدی (SC) دی هیدروارگوتامین مزیلات (0، 0.5، 1.5 یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) منجر به افزایش بروز فیبروسارکوم در محل تزریق و دوز بالا شد. دوز بالاتری که با افزایش تومورها مرتبط نیست (1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 2 برابر دوز توصیه شده انسان (RHD) 3 میلی گرم در روز SC بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله موش صحرایی، تجویز داخل بینی دی هیدروارگوتامین مزیلات (0، 0.4، 0.8 یا 1.6 میلی گرم در روز به مدت 13 هفته، به دنبال آن 0، 0.08، 0.24 یا 0.8 میلی گرم در روز برای بقیه مطالعه) منجر به افزایش تومور نشد. جهش زایی Dihydroergotamine mesylate در سنجش جهش زایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی منفی و در آزمون انحراف کروموزومی آزمایشگاهی (آزمون سلول همستر چینی V79 با فعال سازی متابولیک و لنفوسیت خون محیطی انسان) مثبت بود. دی هیدروارگوتامین در سنجش میکرونوکلئوس in vivo در موش و همستر منفی بود. اختلال در باروری تجویز داخل بینی دی هیدروارگوتامین به موش ها در دوزهای تا 1.6 میلی گرم در روز با اثرات نامطلوب بر باروری همراه نبود.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use). Serious and/or Life-Threatening Reactions with Coadministration of CYP3A4 Inhibitors Inform patients that serious and/or life-threatening peripheral ischemia (cerebral ischemia and/or ischemia of the extremities) has been associated with the coadministration of dihydroergotamine and strong CYP3A4 inhibitors, [see Contraindications ( 4 ) , Warnings and Precautions ( 5.1 ) , and Drug Interactions ( 7.1 ) ] . Myocardial Ischemia and/or Infarction, Other Cardiac Events, Cerebrovascular Events, and Fatalities Inform patients of the risk for serious cardiac, cerebrovascular, and other vasospasm related events. Advise patients to notify their healthcare provider if they develop any risk factors or symptoms while taking BREKIYA. Inform patients that nicotine may provoke vasoconstriction predisposing to a greater ischemic response [see Warnings and Precautions ( 5.2 , 5.3 , 5.4 , 7.5 )]. Increase in Blood Pressure Inform patients of the risk for significant elevation in blood pressure [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Medication Overuse Headache Inform patients that use of drugs to treat migraine attacks for 10 or more days per month may lead to an exacerbation of headache, and encourage patients to record headache frequency and drug use (e.g., by keeping a headache diary) [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) ] . Hypersensitivity Inform patients that the rigid needle shield of the BREKIYA autoinjector contains a needle cover (located inside the cap) that contains dry natural rubber, which is made from latex, and can cause allergic reactions in latex-sensitive individuals [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Drug Interactions Advise patients to inform their healthcare providers if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs, since there is a potential for interactions [see Drug Interactions ( 7 ) ] . Pregnancy Advise patients of the risk for preterm birth. Advise women to inform their healthcare provider if they are pregnant or intend to become pregnant [see Warnings and Precautions ( 5.7 ) , Use in Specific Populations ( 8.1 ) ]. Lactation Advise patients not to breastfeed during treatment with BREKIYA [ see Use in Specific Populations ( 8.2 ) ]. Important Administration Instructions Advise patients on the proper use of BREKIYA prior to the initial use and instruct them to read the Instructions for Use [see Dosage and Administration (2.2 , 2.3 )]. For more information, call 1-877-835-5472. BREKIYA ® is a registered trademark of Amneal Pharmaceuticals LLC. Distributed by: Amneal Specialty, a division of Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater, NJ 08807 Manufactured by: Amneal Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Ahmedabad 382213, INDIA Rev. 10-2025-02