نمای کلی
- ماده موثره
- دیلتیازم هیدروکلراید
- راه مصرف
- شفاهی
- تاریخ برچسب
- 2025-01-22
موارد مصرف
کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش برای درمان فشار خون بالا توصیه می شود. ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود. کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش برای مدیریت آنژین مزمن پایدار و آنژین ناشی از اسپاسم عروق کرونر نشان داده شده است.
دوز و روش مصرف
بیمارانی که با دیلتیازم به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروها کنترل می‌شوند، ممکن است به کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت، USP با نزدیک‌ترین دوز کل روزانه تبدیل شوند. ممکن است در برخی بیماران به دوزهای بالاتر کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش، USP نیاز باشد. بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. ممکن است تیتراسیون بعدی به دوزهای بالاتر یا کمتر ضروری باشد. تجربه کلی بالینی محدودی با دوزهای بالای 360 میلی گرم وجود دارد، اما دوزهای تا 540 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی مورد مطالعه قرار گرفته است. بروز عوارض جانبی با افزایش دوز با بلوک AV درجه یک، سرگیجه و برادی کاردی سینوسی که قوی‌ترین رابطه را با دوز دارند، افزایش می‌یابد. فشار خون بالا: دوز را بر اساس نیازهای بیمار تنظیم کنید. هنگامی که به عنوان تک درمانی استفاده می شود، دوزهای شروع معقول 180 تا 240 میلی گرم یک بار در روز است، اگرچه برخی از بیماران ممکن است به دوزهای پایین تر پاسخ دهند. حداکثر اثر ضد فشار خون معمولاً با 14 روز درمان مزمن مشاهده می شود. بنابراین، تنظیم دوز را بر این اساس برنامه ریزی کنید. محدوده دوز معمول مورد مطالعه در کارآزمایی های بالینی 240 تا 360 میلی گرم یک بار در روز بود. بیماران فردی ممکن است به دوزهای بالاتر تا 480 میلی گرم یک بار در روز پاسخ دهند. آنژین: دوزها برای درمان آنژین باید بر اساس نیازهای هر بیمار تنظیم شود و با دوز 120 یا 180 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. بیماران فردی ممکن است به دوزهای بالاتر تا 480 میلی گرم یک بار در روز پاسخ دهند. در صورت لزوم، تیتراسیون ممکن است در یک دوره 7 تا 14 روزه انجام شود. مصرف همزمان با سایر عوامل قلبی عروقی NTG زیرزبانی: ممکن است در صورت لزوم برای سقط حملات حاد آنژین در طول درمان با دیلتیازم هیدروکلراید مصرف شود. نیترات درمانی پیشگیرانه: کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش، USP را می توان به طور ایمن با نیترات های کوتاه اثر و طولانی مدت تجویز کرد. بتا بلوکرها: (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). داروهای ضد فشار خون: کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش، USP در صورت استفاده با سایر داروهای ضد فشار خون، اثر ضد فشار خون افزایشی دارند. بنابراین، هنگام افزودن یکی به دیگری، ممکن است دوز کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش، USP یا داروهای ضد فشار خون همزمان تنظیم شود.
موارد منع مصرف
دیلتیازم هیدروکلراید در (1) بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار منع مصرف دارد به جز در حضور یک ضربان ساز بطنی کارآمد، (2) بیماران با بلوک AV درجه دوم یا سوم به جز در حضور یک ضربان ساز بطنی فعال، (3) بیماران با فشار خون (کمتر از 90 میلی متر جیوه)، بیماران مبتلا به فشار خون بالا (4 میلی متر جیوه) و بیماران مبتلا به سیستولیک. (5) بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد و احتقان ریوی که با اشعه ایکس در هنگام پذیرش ثبت شده است.
هشدارها
هدایت قلبی: دیلتیازم هیدروکلراید دوره های مقاوم به درمان گره AV را بدون طولانی شدن قابل توجه زمان بهبودی گره سینوسی طولانی می کند، مگر در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار. این اثر به ندرت ممکن است منجر به کاهش غیرعادی ضربان قلب (به ویژه در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار) یا بلوک AV درجه دوم یا سوم (13 نفر از 3290 بیمار یا 0.40٪) شود. مصرف همزمان دیلتیازم با بتابلوکرها یا دیژیتال ممکن است منجر به اثرات افزایشی بر هدایت قلبی شود. یک بیمار مبتلا به آنژین پرینزمتال پس از یک دوز 60 میلی گرمی دیلتیازم دوره های آسیستول (2 تا 5 ثانیه) را تجربه کرد (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). نارسایی احتقانی قلب: اگرچه دیلتیازم دارای اثر اینوتروپیک منفی در آماده سازی بافت حیوانی جدا شده است، مطالعات همودینامیک در انسان با عملکرد بطنی طبیعی کاهش در شاخص قلبی و یا اثرات منفی ثابت بر روی انقباض (dP/dt) نشان نداده است. یک مطالعه حاد دیلتیازم خوراکی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطنی (کسری جهشی 6 ± 24٪) بهبود در شاخص های عملکرد بطنی را بدون کاهش قابل توجهی در عملکرد انقباضی (dP/dt) نشان داد. بدتر شدن نارسایی احتقانی قلب در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطنی از قبل گزارش شده است. تجربه استفاده از دیلتیازم هیدروکلراید در ترکیب با بتا بلوکرها در بیماران با اختلال عملکرد بطنی محدود است. هنگام استفاده از این ترکیب باید احتیاط کرد. افت فشار خون: کاهش فشار خون مرتبط با درمان دیلتیازم هیدروکلراید ممکن است گاهی منجر به افت فشار خون علامتی شود. آسیب حاد کبدی: افزایش خفیف ترانس آمینازها با و بدون افزایش همزمان آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین در مطالعات بالینی مشاهده شده است. چنین افزایش‌هایی معمولاً گذرا بودند و حتی با ادامه درمان دیلتیازم اغلب برطرف می‌شدند. در موارد نادر، افزایش قابل توجه آنزیم هایی مانند آلکالین فسفاتاز، LDH، SGOT، SGPT و سایر پدیده های منطبق با آسیب حاد کبدی مشاهده شده است. این واکنش‌ها در اوایل شروع درمان (1 تا 8 هفته) رخ می‌دهند و پس از قطع درمان دارویی برگشت‌پذیر بوده‌اند. ارتباط با دیلتیازم هیدروکلراید در برخی موارد نامشخص است، اما در برخی محتمل است (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید).
احتیاط‌ها
دیلتیازم هیدروکلراید به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و از طریق کلیه ها و صفرا دفع می شود. پارامترهای آزمایشگاهی عملکرد کلیوی و کبدی باید در فواصل منظم کنترل شوند. در مطالعات تحت حاد و مزمن سگ و موش که برای ایجاد سمیت طراحی شده بودند، دوزهای بالای دیلتیازم با آسیب کبدی همراه بود. در مطالعات ویژه تحت حاد کبدی، دوزهای خوراکی mg/kg 125 و بالاتر در موش‌ها با تغییرات بافت‌شناسی در کبد مرتبط بود که پس از قطع دارو برگشت‌پذیر بود. در سگ ها، دوزهای 20 میلی گرم بر کیلوگرم نیز با تغییرات کبدی همراه بود. با این حال، این تغییرات با دوز مداوم برگشت پذیر بود. رویدادهای پوستی (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید) ممکن است گذرا بوده و با وجود استفاده مداوم از دیلتیازم هیدروکلراید ناپدید شوند. با این حال، رویش های پوستی که به اریتم مولتی فرم و/یا درماتیت لایه بردار پیشرفت می کند نیز به ندرت گزارش شده است. در صورت تداوم واکنش پوستی، مصرف دارو باید قطع شود. تداخلات دارویی به دلیل پتانسیل اثرات افزایشی، تیتراسیون آهسته در بیمارانی که دیلتیازم هیدروکلراید را همزمان با سایر عوامل موثر بر انقباض و/یا هدایت قلبی دریافت می کنند، ضروری است (به هشدارها مراجعه کنید). مطالعات فارماکولوژیک نشان می دهد که ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن رسانایی AV در هنگام استفاده همزمان از بتابلوکرها یا دیژیتال با دیلتیازم هیدروکلراید وجود داشته باشد (به هشدارها مراجعه کنید). دیلتیازم هم سوبسترا و هم بازدارنده سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 3A4 است. سایر داروهایی که سوبستراها، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های خاص این سیستم آنزیمی هستند ممکن است تأثیر قابل‌توجهی بر اثربخشی و نمایه عوارض جانبی دیلتیازم داشته باشند. بیمارانی که داروهای دیگری را که سوبستراهای CYP450 3A4 هستند مصرف می‌کنند، به‌ویژه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی، ممکن است در هنگام شروع یا توقف مصرف همزمان دیلتیازم به تنظیم دوز نیاز داشته باشند تا سطح خونی درمانی بهینه حفظ شود. داروهای بیهوشی: کاهش انقباض، هدایت و خودکار بودن قلب و همچنین اتساع عروقی مرتبط با داروهای بیهوشی ممکن است توسط مسدود کننده های کانال کلسیم تقویت شود. در صورت استفاده همزمان، داروهای بی حس کننده و مسدود کننده های کلسیم را به آرامی تیتر کنید. بنزودیازپین ها: مطالعات نشان داد که دیلتیازم AUC میدازولام و تریازولام را 3 تا 4 برابر و Cmax را 2 برابر در مقایسه با دارونما افزایش داد. نیمه عمر حذف میدازولام و تریازولام نیز طی مصرف همزمان با دیلتیازم (1.5 تا 2.5 برابر) افزایش یافت. این اثرات فارماکوکینتیک که در طول مصرف همزمان دیلتیازم مشاهده می‌شود، می‌تواند منجر به افزایش اثرات بالینی (مانند آرام‌بخشی طولانی‌مدت) میدازولام و تریازولام شود. مسدود کننده های بتا: مطالعات کنترل شده و کنترل نشده داخلی نشان می دهد که مصرف همزمان دیلتیازم هیدروکلراید و بتابلوکرها معمولاً به خوبی تحمل می شود، اما داده های موجود برای پیش بینی اثرات درمان همزمان در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ یا ناهنجاری های هدایت قلبی کافی نیست. تجویز همزمان دیلتیازم هیدروکلراید با پروپرانولول در پنج داوطلب عادی منجر به افزایش سطح پروپرانولول در همه افراد و فراهمی زیستی پروپرانولول تقریباً 50 درصد افزایش یافت. در شرایط آزمایشگاهی، به نظر می رسد پروپرانولول توسط دیلتیازم از محل های اتصال خود جابجا شده است. اگر درمان ترکیبی همراه با پروپرانولول شروع یا متوقف شود، ممکن است تنظیم دوز پروپرانولول ضروری باشد (به هشدارها مراجعه کنید). بوسپیرون: در 9 فرد سالم، دیلتیازم به طور قابل توجهی میانگین AUC بوسپیرون را 5.5 برابر و Cmax را 4.1 برابر نسبت به دارونما افزایش داد. T1/2 و Tmax بوسپیرون به طور قابل توجهی تحت تاثیر دیلتیازم قرار نگرفت. اثرات افزایش یافته و افزایش سمیت بوسپیرون ممکن است در طول تجویز همزمان با دیلتیازم امکان پذیر باشد. تنظیم دوز بعدی ممکن است در طول مصرف همزمان ضروری باشد و باید بر اساس ارزیابی بالینی باشد. کاربامازپین: گزارش شده است که مصرف همزمان دیلتیازم با کاربامازپین منجر به افزایش سطح سرمی کاربامازپین (40 تا 72 درصد افزایش) و در برخی موارد مسمومیت می شود. سایمتیدین: یک مطالعه بر روی شش داوطلب سالم افزایش قابل توجهی را در اوج سطح پلاسمایی دیلتیازم (58٪) و سطح زیر منحنی (53٪) پس از یک دوره 1 هفته ای سایمتیدین با 1200 میلی گرم در روز و یک دوز واحد دیلتیازم 60 میلی گرم نشان داد. رانیتیدین افزایش های کوچکتر و غیر قابل توجهی ایجاد کرد. این اثر ممکن است با مهار شناخته شده سیمتیدین از سیتوکروم P450 کبدی، سیستم آنزیمی مسئول متابولیسم گذر اول دیلتیازم، واسطه شود. بیمارانی که در حال حاضر درمان با دیلتیازم را دریافت می کنند، باید در هنگام شروع و قطع درمان با سایمتیدین از نظر تغییر در اثر فارماکولوژیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. ممکن است تنظیم دوز دیلتیازم ضروری باشد. کلونیدین: برادی کاردی سینوسی منجر به بستری شدن در بیمارستان و قرار دادن ضربان ساز در ارتباط با مصرف همزمان کلونیدین با دیلتیازم گزارش شده است. در بیمارانی که همزمان دیلتیازم و کلونیدین دریافت می کنند، ضربان قلب را کنترل کنید. سیکلوسپورین: یک تعامل فارماکوکینتیک بین دیلتیازم و سیکلوسپورین در طی مطالعاتی که شامل بیماران پیوند کلیه و قلب بود مشاهده شده است. در گیرندگان پیوند کلیه و قلب، کاهش دوز سیکلوسپورین از 15٪ تا 48٪ برای حفظ غلظت پایین سیکلوسپورین مشابه آنچه قبل از افزودن دیلتیازم مشاهده شده بود، ضروری بود. اگر قرار است این داروها به طور همزمان تجویز شوند، غلظت سیکلوسپورین باید کنترل شود، به ویژه هنگامی که درمان دیلتیازم شروع، تنظیم یا قطع می شود. اثر سیکلوسپورین بر غلظت پلاسمایی دیلتیازم ارزیابی نشده است. دیجیتالیس: تجویز دیلتیازم هیدروکلراید با دیگوکسین در 24 مرد سالم غلظت دیگوکسین پلاسما را تقریباً 20٪ افزایش داد. محقق دیگری هیچ افزایشی در سطح دیگوکسین در 12 بیمار مبتلا به بیماری عروق کرونر پیدا نکرد. سطح دیگوکسین را هنگام شروع، تنظیم و قطع درمان با دیلتیازم هیدروکلراید کنترل کنید تا از دیجیتالی شدن بیش از حد یا کم ممکن جلوگیری شود (به هشدارها مراجعه کنید). ایوابرادین: مصرف همزمان دیلتیازم قرار گرفتن در معرض ایوابرادین را افزایش می دهد و ممکن است برادی کاردی و اختلالات هدایتی را تشدید کند. از مصرف همزمان ایوابرادین و دیلتیازم خودداری کنید. کینیدین: دیلتیازم به طور قابل توجهی AUC(0-∞) کینیدین را تا 51 درصد، T1/2 را 36 درصد افزایش می دهد و CLoral آن را 33 درصد کاهش می دهد. عوارض جانبی کینیدین را تحت نظر داشته باشید و دوز را متناسب با آن تنظیم کنید. ریفامپین: مصرف همزمان ریفامپین با دیلتیازم غلظت پلاسمایی دیلتیازم را به سطوح غیرقابل تشخیص کاهش داد. از مصرف همزمان دیلتیازم با ریفامپین یا هر القاء کننده شناخته شده CYP3A4 خودداری کنید. استاتین ها: دیلتیازم یک مهارکننده CYP3A4 است و نشان داده شده است که AUC برخی استاتین ها را به طور قابل توجهی افزایش می دهد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با استاتین های متابولیزه شده توسط CYP3A4 ممکن است با مصرف همزمان دیلتیازم افزایش یابد. در صورت امکان، از یک استاتین متابولیزه نشده با CYP3A4 همراه با دیلتیازم استفاده کنید. در غیر این صورت، علائم و نشانه های هر گونه عوارض جانبی مربوط به استاتین را تحت نظر داشته باشید و دوزها را بر اساس آن تنظیم کنید. در یک مطالعه متقاطع داوطلب سالم (N = 10)، تجویز همزمان یک دوز 20 میلی گرمی سیمواستاتین در پایان یک رژیم 14 روزه با 120 میلی گرم BID دیلتیازم SR منجر به افزایش 5 برابری میانگین AUC سیمواستاتین در مقابل سیمواستاتین به تنهایی شد. افراد با افزایش متوسط مواجهه با دیلتیازم در حالت پایدار، افزایش برابری بیشتری در مواجهه با سیمواستاتین نشان دادند. شبیه‌سازی‌های مبتنی بر رایانه نشان داد که در دوز روزانه 480 میلی‌گرم دیلتیازم، افزایش میانگین 8 تا 9 برابری در AUC سیمواستاتین را می‌توان انتظار داشت. در صورت نیاز به مصرف همزمان سیمواستاتین با دیلتیازم، دوزهای روزانه سیمواستاتین را به 10 میلی گرم و دیلتیازم را به 240 میلی گرم محدود کنید. در یک مطالعه متقاطع چهار طرفه تصادفی شده، برچسب باز، ده نفری، تجویز همزمان دیلتیازم (120 میلی گرم دوبار دیلتیازم SR به مدت 2 هفته) با یک دوز 20 میلی گرمی لوواستاتین منجر به افزایش 3 تا 4 برابری میانگین AUC و Cmax لوواستاتین در مقابل لواستاتین شد. در همان مطالعه، هیچ تغییر قابل توجهی در AUC و Cmax 20 میلی گرم پراواستاتین تک دوز در طول تجویز همزمان دیلتیازم مشاهده نشد. سطوح پلاسمایی دیلتیازم به طور قابل توجهی تحت تاثیر لوواستاتین یا پراواستاتین قرار نگرفت. الکل: الکل سرعتی را افزایش می دهد که کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش دیلتیازم را در شرایط آزمایشگاهی آزاد می کنند. این اثر ممکن است منجر به جذب سریعتر و افزایش مواجهه سیستمیک دیلتیازم و عوارض جانبی مرتبط با دوز شود. از مصرف الکل با کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش خودداری کنید (به داروسازی بالینی مراجعه کنید). سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری یک مطالعه 24 ماهه در موش های صحرایی در سطوح دوز خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و یک مطالعه 21 ماهه در موش ها با دوز خوراکی تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هیچ شواهدی از سرطان زایی نشان نداد. همچنین هیچ پاسخ جهش زایی در شرایط آزمایشگاهی یا درون تنی در سنجش سلولی پستانداران یا در شرایط آزمایشگاهی در باکتری ها وجود نداشت. در مطالعه‌ای که در موش‌های صحرایی نر و ماده در دوزهای خوراکی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد، شواهدی مبنی بر اختلال در باروری مشاهده نشد. مطالعات تولید مثل بارداری در موش، موش و خرگوش انجام شده است. تجویز دوزهای مختلف از پنج تا ده برابر بیشتر (بر اساس میلی گرم بر کیلوگرم) از دوز درمانی توصیه شده روزانه منجر به مرگ جنین و جنین شده است. در برخی مطالعات، این دوزها باعث ناهنجاری های اسکلتی می شوند. در مطالعات پری ناتال/پس از زایمان، افزایش بروز مرده زایی در دوزهای 20 برابر دوز انسان یا بیشتر وجود داشت. هیچ مطالعه به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. بنابراین، تنها در صورتی از دیلتیازم هیدروکلراید در زنان باردار استفاده کنید که مزایای بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده دیلتیازم در شیر انسان دفع می شود. یک گزارش نشان می دهد که غلظت شیر مادر ممکن است به سطوح سرمی تقریبی باشد. اگر استفاده از دیلتیازم هیدروکلراید ضروری تشخیص داده شود، باید یک روش جایگزین برای تغذیه نوزاد ایجاد شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده از سالمندان مطالعات بالینی دیلتیازم شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.
عوارض جانبی
عوارض جانبی جدی در مطالعات انجام شده تا به امروز نادر بوده است، اما باید به رسمیت شناخته شود که بیماران با اختلال عملکرد بطنی و ناهنجاری های هدایت قلبی معمولا از این مطالعات حذف شده اند. جدول زیر شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش‌شده در کارآزمایی‌های آنژین و فشار خون بالا با دارونما را در بیمارانی که کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش تا 360 میلی‌گرم دریافت می‌کنند را با نرخ‌هایی در بیماران دارونما برای مقایسه نشان می‌دهد. [تصویر] علاوه بر این، حوادث زیر به ندرت (کمتر از 1٪) در کارآزمایی های آنژین صدری یا فشار خون بالا گزارش شده است: قلبی عروقی: نارسایی احتقانی قلب، تپش قلب، سنکوپ، اکستراسیستول بطنی. سیستم عصبی: رویاهای غیر طبیعی، فراموشی، افسردگی، اختلال در راه رفتن، توهم، بی خوابی، عصبی بودن، پارستزی، تغییر شخصیت، خواب آلودگی، وزوز گوش، لرزش. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، اسهال، خشکی دهان، دیسگوزی، سوء هاضمه، افزایش خفیف SGOT، SGPT، LDH و آلکالین فسفاتاز (به هشدارها، آسیب حاد کبدی مراجعه کنید)، تشنگی، استفراغ، افزایش وزن. پوستی: پتشی، حساسیت به نور، خارش، کهیر. دیگر: آمبلیوپی، افزایش CPK، تنگی نفس، اپیستاکسی، تحریک چشم، هیپرگلیسمی، هیپراوریسمی، ناتوانی جنسی، گرفتگی عضلات، احتقان بینی، شب ادراری، دردهای مفصلی، پلی اوری، مشکلات جنسی. رویدادهای پس از بازاریابی زیر در بیمارانی که دیلتیازم هیدروکلراید دریافت می کنند به ندرت گزارش شده است: پوسچولوز حاد ژنرالیزه اگزانتماتوز، واکنش های آلرژیک، آلوپسی، آنژیوادم (شامل ادم صورت یا اطراف چشم)، آسیستول، اریتم مولتی فرم (شامل سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی)، علائم درماتیت لایه بردار، افزایش علائم درماتیت اکستراپیلاژی، اکستراپیلاسیاژیرامی زمان خونریزی، لکوپنی، حساسیت به نور (از جمله کراتوز لیکنوئید و هیپرپیگمانتاسیون در نواحی پوست در معرض نور خورشید)، پورپورا، رتینوپاتی، میوپاتی و ترومبوسیتوپنی. علاوه بر این، حوادثی مانند انفارکتوس میوکارد مشاهده شده است که به راحتی از تاریخ طبیعی بیماری در این بیماران قابل تشخیص نیست. تعدادی از موارد مستند بثورات ژنرالیزه، که برخی به عنوان واسکولیت لکوسیتوکلاستیک شناخته می شوند، گزارش شده است. با این حال، یک رابطه علت و معلولی قطعی بین این رویدادها و درمان دیلتیازم هیدروکلراید هنوز مشخص نشده است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ingenus Pharmaceuticals, LLC با تلفن رایگان به شماره 1-877-748-1970 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.
مصرف بیش از حد
LD50 های خوراکی در موش ها و موش ها به ترتیب بین 415 تا 740 میلی گرم بر کیلوگرم و از 560 تا 810 میلی گرم بر کیلوگرم است. میزان LD50 وریدی در این گونه ها به ترتیب mg/kg 60 و 38 بود. LD50 خوراکی در سگ ها بیش از 50 میلی گرم بر کیلوگرم در نظر گرفته می شود، در حالی که میزان کشندگی در میمون ها 360 میلی گرم بر کیلوگرم دیده می شود. دوز سمی در انسان مشخص نیست. به دلیل متابولیسم گسترده آن، سطح خون پس از دوز استاندارد دیلتیازم می تواند بیش از ده برابر متفاوت باشد، که سودمندی سطوح خون را در موارد مصرف بیش از حد محدود می کند. گزارش هایی مبنی بر مصرف بیش از حد دیلتیازم در مقادیری از <1 گرم تا 18 گرم گزارش شده است. از موارد با عواقب مشخص، اکثر بیماران بهبود یافتند و در مواردی که پیامد کشنده داشتند، اکثریت شامل مصرف چند دارو بودند. رویدادهای مشاهده شده به دنبال مصرف بیش از حد دیلتیازم شامل برادی کاردی، افت فشار خون، بلوک قلبی و نارسایی قلبی بود. بیشتر گزارش‌های اوردوز، برخی اقدامات حمایتی پزشکی و/یا درمان دارویی را توصیف می‌کنند. برادی کاردی اغلب به آتروپین پاسخ مثبت می داد، همانطور که بلوک قلبی نیز جواب داد، اگرچه ضربان قلب نیز اغلب برای درمان بلوک قلب استفاده می شد. برای حفظ فشار خون از مایعات و وازوپرسورها و در موارد نارسایی قلبی از داروهای اینوتروپیک استفاده شد. علاوه بر این، برخی از بیماران تحت درمان با حمایت تهویه، شستشوی معده، زغال چوب فعال و/یا کلسیم داخل وریدی قرار گرفتند. در صورت مصرف بیش از حد یا پاسخ اغراق آمیز، اقدامات حمایتی مناسب علاوه بر ضدعفونی دستگاه گوارش باید به کار گرفته شود. به نظر نمی رسد دیلتیازم از طریق صفاق یا همودیالیز خارج شود. داده های محدود نشان می دهد که پلاسمافرزیس یا همپرفیوژن زغال چوب ممکن است دفع دیلتیازم را به دنبال مصرف بیش از حد تسریع کند. بر اساس اثرات فارماکولوژیک شناخته شده دیلتیازم و/یا تجربیات بالینی گزارش شده، اقدامات زیر ممکن است در نظر گرفته شود: برادی کاردی: آتروپین (0.60 تا 1.0 میلی گرم) تجویز شود. در صورت عدم پاسخ به انسداد واگ، ایزوپروترنول را با احتیاط تجویز کنید. بلوک AV درجه بالا: مانند برادی کاردی بالا درمان کنید. ثابت شده بلوک AV درجه بالا باید با ضربان قلب درمان شود. نارسایی قلبی: داروهای اینوتروپیک (ایزوپروترنول، دوپامین یا دوبوتامین) و دیورتیک ها را تجویز کنید. افت فشار خون: وازوپرسورها (به عنوان مثال، دوپامین یا نوراپی نفرین). درمان و دوز واقعی باید به شدت وضعیت بالینی و قضاوت و تجربه پزشک معالج بستگی داشته باشد.
توضیحات
دیلتیازم هیدروکلراید یک مهارکننده هجوم سلولی یون کلسیم (مسدود کننده کانال آهسته یا آنتاگونیست کلسیم) است. از نظر شیمیایی، دیلتیازم هیدروکلراید 1، 5-بنزوتیازپین-4(5H)-one، 3-(استیلوکسی)-5-[2-(دی متیل آمینو) اتیل]-2، 3-دی هیدرو-2-(4-متوکسی فنیل)-، مونو هیدروکلراید،(+)-سیس است. ساختار شیمیایی این است: [تصویر] USP انحلال در انتظار. دیلتیازم هیدروکلراید USP یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید با طعم تلخ است. در آب، متانول و کلروفرم محلول است. وزن مولکولی آن 450.98 است. کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش، USP به صورت یک کپسول با رهش طولانی مدت یک بار در روز حاوی 120 میلی گرم، 180 میلی گرم، 240 میلی گرم، 300 میلی گرم یا 360 میلی گرم دیلتیازم هیدروکلراید فرموله شده است. کپسول ها همچنین حاوی: هیپروملوز، ساکارز، نشاسته (ذرت)، متاکریلیک اسید و کوپلیمر اتیل آکریلات، تری اتیل سیترات، تالک، هیدروکسی پروپیل سلولز، کوپلیمر متاکریلات آمونیوم، اتیل سلولز، دی اتیل فتالات، استئارات منیزیم، تیتانیوم دی اکسید، پلی اکستروگولات، پلی اکستروگلاد، تری ژل، پلی اکستروگولات سدیم لوریل سولفات، شلاک، هیدروکسید پتاسیم، اکسید آهن سیاه، FD&C آبی #1 (180 میلی گرم، 240 میلی گرم، 300 میلی گرم و 360 میلی گرم) و FD&C Yellow#6 (180 میلی گرم و 240 میلی گرم).
فارماکولوژی بالینی
اعتقاد بر این است که اثرات درمانی کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش به توانایی آن در مهار هجوم سلولی یون های کلسیم در طول دپلاریزاسیون غشای عضله صاف قلب و عروق مربوط می شود. مکانیسم عمل فشار خون بالا: کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش اثر ضد فشار خون خود را عمدتاً با شل کردن ماهیچه صاف عروق و در نتیجه کاهش مقاومت عروق محیطی ایجاد می کند. میزان کاهش فشار خون با درجه فشار خون بالا مرتبط است. بنابراین افراد مبتلا به فشار خون یک اثر ضد فشار خون را تجربه می کنند، در حالی که تنها یک کاهش متوسط در فشار خون در افراد عادی وجود دارد. آنژین صدری: نشان داده شده است که کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش باعث افزایش تحمل ورزش می شوند، احتمالاً به دلیل توانایی آن در کاهش نیاز اکسیژن میوکارد. این از طریق کاهش ضربان قلب و فشار خون سیستمیک در زیر حداکثر و حداکثر بار کاری انجام می شود. نشان داده شده است که دیلتیازم یک گشادکننده قوی شریان های کرونری، اپی کاردی و ساب اندوکاردیال است. اسپاسم عروق کرونر خود به خود و ناشی از ارگونوین توسط دیلتیازم مهار می شود. در مدل های حیوانی، دیلتیازم با جریان آهسته داخلی (دپلاریزاسیون) در بافت تحریک پذیر تداخل می کند. باعث جدا شدن انقباض-تحریک در بافت های مختلف میوکارد بدون تغییر در پیکربندی پتانسیل عمل می شود. دیلتیازم باعث شل شدن ماهیچه صاف عروق کرونر و گشاد شدن شریان‌های بزرگ و کوچک کرونر در سطوح دارویی می‌شود که اثر اینوتروپیک منفی کم یا بدون آن را ایجاد می‌کند. افزایش در نتیجه جریان خون کرونر (اپیکارد و ساب اندوکارد) در مدل های ایسکمیک و غیرسکمیک رخ می دهد و با کاهش وابسته به دوز در فشار خون سیستمیک و کاهش مقاومت محیطی همراه است. اثرات همودینامیک و الکتروفیزیولوژیک مانند سایر آنتاگونیست های کانال کلسیم، دیلتیازم باعث کاهش هدایت سینوسی دهلیزی و دهلیزی در بافت های جدا شده و اثر اینوتروپیک منفی در فرآورده های جدا شده می شود. در حیوان دست نخورده، طولانی شدن فاصله AH در دوزهای بالاتر دیده می شود. در انسان، دیلتیازم از اسپاسم عروق کرونر خود به خود و ناشی از ارگونوین جلوگیری می کند. این باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش متوسط فشار خون در افراد با فشار خون طبیعی می شود و در مطالعات تحمل ورزش در بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی، محصول ضربان قلب-فشار خون را برای هر بار کاری معین کاهش می دهد. مطالعات، در درجه اول در بیماران با عملکرد بطنی خوب، شواهدی از اثر اینوتروپیک منفی را نشان نداده است. برون ده قلبی، کسر جهشی و فشار دیاستولیک انتهای بطن چپ تحت تأثیر قرار نگرفته است. چنین داده‌هایی با توجه به اثرات در بیماران با عملکرد ضعیف بطنی ارزش پیش‌بینی ندارند و افزایش نارسایی قلبی در بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد بطنی دارند گزارش شده است. اطلاعات کمی در مورد تداخل دیلتیازم و بتابلوکرها در بیماران با عملکرد ضعیف بطنی وجود دارد. ضربان قلب در حالت استراحت معمولاً با دیلتیازم اندکی کاهش می یابد. در بیماران مبتلا به فشار خون، کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش اثرات ضد فشار خون را هم در وضعیت خوابیده و هم در حالت ایستاده ایجاد می کند. در یک مطالعه دوسوکور، موازی، دوز-پاسخ با استفاده از دوزهای 90 تا 540 میلی‌گرم یک بار در روز، کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی مدت فشار خون دیاستولیک به پشت خوابیده را به صورت خطی آشکار در کل محدوده دوز مورد مطالعه کاهش دادند. تغییرات فشار خون دیاستولیک، اندازه گیری شده در سطح پایین، برای دارونما، 90 میلی گرم، 180 میلی گرم، 360 میلی گرم و 540 میلی گرم، به ترتیب 9/2-، 5/4-، 1/6-، 5/9- و 5/10- میلی متر جیوه بود. افت فشار خون وضعیتی به ندرت با در نظر گرفتن ناگهانی وضعیت عمودی مشخص می شود. هیچ تاکی کاردی رفلکس با اثرات مزمن ضد فشار خون همراه نیست. کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش مقاومت عروقی را کاهش می‌دهند، برون ده قلبی را افزایش می‌دهند (با افزایش حجم ضربه) و کاهش جزئی یا بدون تغییر در ضربان قلب ایجاد می‌کنند. در طول ورزش پویا، افزایش فشار دیاستولیک مهار می شود، در حالی که حداکثر فشار سیستولیک قابل دستیابی معمولاً کاهش می یابد. درمان مزمن با دیلتیازم هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش هیچ تغییر یا افزایشی در کاتکول آمین های پلاسما ایجاد نمی کند. افزایش فعالیت محور رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون مشاهده نشده است. کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش اثرات کلیوی و محیطی آنژیوتانسین II را کاهش می دهد. مدل‌های حیوانی پرفشار به دیلتیازم با کاهش فشار خون و افزایش برون ده ادرار و ناتریورز بدون تغییر در نسبت سدیم/پتاسیم ادرار پاسخ می‌دهند. در یک مطالعه دوسوکور دوز-پاسخ موازی با دوزهای 60 میلی‌گرم تا 480 میلی‌گرم یک بار در روز، کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی مدت زمان تا پایان تمرین را به صورت خطی در کل محدوده دوز مورد مطالعه افزایش دادند. بهبود زمان تا پایان تمرین با استفاده از پروتکل تمرین بروس، اندازه‌گیری شده در پایین‌ترین حد، برای دارونما، 60 میلی‌گرم، 120 میلی‌گرم، 240 میلی‌گرم، 360 میلی‌گرم و 480 میلی‌گرم به ترتیب 29، 40، 56، 51، 69 و 68 ثانیه بود. با افزایش دوزهای کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش، فرکانس کلی آنژین کاهش یافت. کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش، 180 میلی گرم یک بار در روز، یا دارونما در یک مطالعه دوسوکور بر روی بیمارانی که درمان همزمان با نیترات های طولانی اثر و/یا بتا بلوکرها را دریافت می کردند، تجویز شد. افزایش قابل توجهی در زمان پایان تمرین و کاهش قابل توجهی در فرکانس کلی آنژین مشاهده شد. در این کارآزمایی فراوانی کلی عوارض جانبی در گروه درمان با کپسول رهش طولانی دیلتیازم هیدروکلراید با گروه دارونما یکسان بود. دیلتیازم داخل وریدی در دوزهای 20 میلی گرمی، زمان هدایت AH و دوره های عملکردی و موثر گره AV را تقریباً 20٪ طولانی می کند. در یک مطالعه شامل دوزهای خوراکی 300 میلی گرم دیلتیازم هیدروکلراید در شش داوطلب عادی، میانگین حداکثر طولانی شدن PR 14٪ بدون موارد بیشتر از بلوک AV درجه یک بود. طولانی شدن فاصله AH مرتبط با دیلتیازم در بیماران مبتلا به بلوک قلبی درجه یک بیشتر مشخص نیست. در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار، دیلتیازم به طور قابل توجهی طول چرخه سینوسی را طولانی می کند (در برخی موارد تا 50٪). تجویز خوراکی مزمن دیلتیازم هیدروکلراید به بیماران در دوزهای تا 540 میلی گرم در روز منجر به افزایش اندک در فاصله PR شده و در مواردی باعث طولانی شدن غیر طبیعی می شود (به هشدارها مراجعه کنید). فارماکوکینتیک و متابولیسم دیلتیازم به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود و در معرض اثر عبور اول گسترده است و فراهمی زیستی مطلق (در مقایسه با تزریق داخل وریدی) در حدود 40٪ دارد. دیلتیازم هیدروکلراید متابولیسم گسترده ای را متحمل می شود که در آن تنها 2 تا 4 درصد از داروی بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود. داروهایی که آنزیم های میکروزومی کبدی را تحریک یا مهار می کنند ممکن است وضعیت دیلتیازم را تغییر دهند. اندازه‌گیری کل رادیواکتیویته پس از تجویز کوتاه مدت IV در داوطلبان سالم، وجود سایر متابولیت‌های ناشناس را نشان می‌دهد که به غلظت‌های بالاتری نسبت به دیلتیازم می‌رسند و کندتر از بین می‌روند. نیمه عمر کل رادیواکتیویته حدود 20 ساعت در مقایسه با دیلتیازم 2 تا 5 ساعت است. مطالعات اتصال آزمایشگاهی نشان می دهد دیلتیازم هیدروکلراید 70 تا 80 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. مطالعات رقابتی اتصال لیگاند در شرایط آزمایشگاهی همچنین نشان داده است که اتصال هیدروکلراید دیلتیازم توسط غلظت های درمانی دیگوکسین، هیدروکلروتیازید، فنیل بوتازون، پروپرانولول، اسید سالیسیلیک یا وارفارین تغییر نمی کند. نیمه عمر حذف پلاسما پس از تجویز یک یا چند دارو تقریباً 3.0 تا 4.5 ساعت است. دساستیل دیلتیازم همچنین در سطوح 10 تا 20 درصد داروی اصلی در پلاسما وجود دارد و 25 تا 50 درصد به اندازه دیلتیازم گشادکننده عروق کرونر قوی است. به نظر می رسد حداقل غلظت پلاسمایی دیلتیازم درمانی در محدوده 50 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر باشد. هنگامی که قدرت دوز افزایش می یابد، از خطی بودن فاصله می گیرد. نیمه عمر با دوز کمی افزایش می یابد. مطالعه ای که بیماران با عملکرد طبیعی کبد را با بیماران مبتلا به سیروز مقایسه کرد، افزایش نیمه عمر و افزایش 69 درصدی فراهمی زیستی را در بیماران مبتلا به اختلال کبدی نشان داد. یک مطالعه منفرد روی 9 بیمار با اختلال شدید عملکرد کلیوی، تفاوتی در مشخصات فارماکوکینتیک دیلتیازم در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی نشان نداد. کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش: در مقایسه با رژیم قرص دیلتیازم هیدروکلراید در حالت ثابت، بیش از 95 درصد دارو از فرمول کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش جذب می شود. یک دوز 360 میلی گرمی از کپسول منجر به سطوح قابل تشخیص پلاسمایی در عرض 2 ساعت و حداکثر سطوح پلاسما بین 10 تا 14 ساعت می شود. جذب در تمام فاصله دوز رخ می دهد. هنگامی که کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش همراه با صبحانه با محتوای چربی بالا تجویز شد، میزان جذب دیلتیازم تحت تأثیر قرار نگرفت. دوز دامپینگ رخ نمی دهد. نیمه عمر ظاهری حذف پس از یک یا چند نوبت دوز 5 تا 8 ساعت است. انحراف از خطی بودن مشابه آنچه در قرص‌های دیلتیازم هیدروکلراید و کپسول‌های رهش پایدار دیلتیازم هیدروکلراید مشاهده می‌شود، مشاهده می‌شود. از آنجایی که دوز کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش از دوز روزانه 120 میلی گرم به 240 میلی گرم افزایش می یابد، در ناحیه زیر منحنی 2.7 برابر افزایش می یابد. هنگامی که دوز از 240 میلی گرم به 360 میلی گرم افزایش می یابد، در ناحیه زیر منحنی 1.6 برابر افزایش می یابد. در یک مطالعه انحلال آزمایشگاهی، با افزایش درصد الکل در محیط انحلال، سرعت انتشار دیلتیازم از کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی به طور قابل‌توجهی افزایش یافت. اثر الکل بر سرعت آزادسازی ممکن است منجر به تغییر در فارماکوکینتیک دیلتیازم شود، مانند جذب سریعتر و/یا افزایش مواجهه سیستمیک دیلتیازم (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید).
شرایط نگهداری
شرایط نگهداری: در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. از رطوبت بیش از حد خودداری کنید.