دیلتیازم هیدروکلراید

دیلتیازم هیدروکلراید به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و از طریق کلیه ها و صفرا دفع می شود. مانند هر دارویی که در دوره های طولانی تجویز می شود، پارامترهای آزمایشگاهی عملکرد کلیه و کبد باید در فواصل منظم کنترل شوند. این دارو در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه یا کبد باید با احتیاط مصرف شود. در مطالعات تحت حاد و مزمن سگ و موش که برای ایجاد سمیت طراحی شده بودند، دوزهای بالای دیلتیازم با آسیب کبدی همراه بود. در مطالعات ویژه تحت حاد کبدی، دوزهای خوراکی mg/kg 125 و بالاتر در موش‌ها با تغییرات بافت‌شناسی در کبد مرتبط بود که پس از قطع دارو برگشت‌پذیر بود. در سگ ها، دوزهای 20 میلی گرم بر کیلوگرم نیز با تغییرات کبدی همراه بود. با این حال، این تغییرات با دوز مداوم برگشت پذیر بود. عوارض پوستی (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید) ممکن است گذرا بوده و با وجود استفاده مداوم از دیلتیازم هیدروکلراید ناپدید شوند. با این حال، رویش های پوستی که به اریتم مولتی فرم و/یا درماتیت لایه بردار پیشرفت می کند نیز به ندرت گزارش شده است. در صورت تداوم واکنش پوستی، مصرف دارو باید قطع شود. تداخلات دارویی با توجه به پتانسیل اثرات افزایشی، در بیمارانی که دیلتیازم هیدروکلراید را همزمان با سایر عواملی که بر انقباض و/یا هدایت قلبی اثر می‌گذارند، احتیاط و تیتراسیون دقیق ضروری است (به هشدارها مراجعه کنید). مطالعات فارماکولوژیک نشان می دهد که ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن هدایت AV در هنگام استفاده همزمان از بتابلوکرها یا دیژیتال با دیلتیازم وجود داشته باشد (به هشدارها مراجعه کنید). مانند تمام داروها، هنگام درمان بیماران با چندین دارو باید مراقب بود. دیلتیازم هم سوبسترا و هم بازدارنده سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 3A4 است. سایر داروهایی که سوبستراهای خاص، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های سیستم آنزیمی هستند ممکن است تأثیر قابل‌توجهی بر اثربخشی و نمایه عوارض جانبی دیلتیازم داشته باشند. بیمارانی که داروهای دیگری را که سوبستراهای CYP450 3A4 هستند مصرف می‌کنند، به‌ویژه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی، ممکن است در هنگام شروع یا توقف مصرف همزمان دیلتیازم به تنظیم دوز نیاز داشته باشند تا سطح خونی درمانی بهینه حفظ شود. داروهای بیهوشی: کاهش انقباض، هدایت و خودکار بودن قلب و همچنین اتساع عروقی مرتبط با داروهای بیهوشی ممکن است توسط مسدود کننده های کانال کلسیم تقویت شود. در صورت استفاده همزمان، داروهای بی حس کننده و مسدود کننده های کانال کلسیم باید با دقت تیتر شوند. بنزودیازپین ها: مطالعات نشان داد که دیلتیازم AUC میدازولام و تریازولام را 3 تا 4 برابر و C max را 2 برابر در مقایسه با دارونما افزایش داد. نیمه عمر حذف میدازولام و تریازولام نیز طی مصرف همزمان با دیلتیازم (1.5 تا 2.5 برابر) افزایش یافت. این اثرات فارماکوکینتیک که در طول مصرف همزمان دیلتیازم مشاهده می‌شود، می‌تواند منجر به افزایش اثرات بالینی (مانند آرام‌بخشی طولانی‌مدت) میدازولام و تریازولام شود. مسدود کننده های بتا: مطالعات کنترل شده و کنترل نشده داخلی نشان می دهد که مصرف همزمان دیلتیازم هیدروکلراید و بتابلوکرها معمولاً به خوبی تحمل می شود، اما داده های موجود برای پیش بینی اثرات درمان همزمان در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ یا ناهنجاری های هدایت قلبی کافی نیست. تجویز همزمان دیلتیازم هیدروکلراید با پروپرانولول در پنج داوطلب عادی منجر به افزایش سطح پروپرانولول در همه افراد و فراهمی زیستی پروپرانولول تقریباً 50 درصد افزایش یافت. در شرایط آزمایشگاهی، به نظر می رسد پروپرانولول توسط دیلتیازم از محل های اتصال خود جابجا شده است. اگر درمان ترکیبی همراه با پروپرانولول شروع یا متوقف شود، ممکن است تنظیم دوز پروپرانولول ضروری باشد (به هشدارها مراجعه کنید). بوسپیرون: در 9 فرد سالم، دیلتیازم به طور قابل توجهی میانگین AUC بوسپیرون را 5.5 برابر و Cmax را 4.1 برابر نسبت به دارونما افزایش داد. T ½ و T max بوسپیرون به طور قابل توجهی تحت تاثیر دیلتیازم قرار نگرفت. اثرات افزایش یافته و افزایش سمیت بوسپیرون ممکن است در طول تجویز همزمان با دیلتیازم امکان پذیر باشد. تنظیم دوز بعدی ممکن است در طول مصرف همزمان ضروری باشد و باید بر اساس ارزیابی بالینی باشد. کاربامازپین: گزارش شده است که مصرف همزمان دیلتیازم با کاربامازپین منجر به افزایش سطح سرمی کاربامازپین (40 تا 72 درصد افزایش) و در برخی موارد مسمومیت می شود. بیمارانی که این داروها را به طور همزمان دریافت می کنند باید از نظر تداخل دارویی بالقوه تحت نظر باشند. سایمتیدین: یک مطالعه بر روی شش داوطلب سالم افزایش قابل توجهی در اوج سطوح پلاسمایی دیلتیازم (58٪) و AUC (53٪) پس از یک دوره 1 هفته ای سایمتیدین 1200 میلی گرم در روز و یک دوز واحد دیلتیازم 60 میلی گرم نشان داد. رانیتیدین افزایش های کوچکتر و غیر قابل توجهی ایجاد کرد. این اثر ممکن است با مهار شناخته شده سیمتیدین از سیتوکروم P450 کبدی، سیستم آنزیمی مسئول متابولیسم گذر اول دیلتیازم، واسطه شود. بیمارانی که در حال حاضر درمان با دیلتیازم را دریافت می کنند، باید در هنگام شروع و قطع درمان با سایمتیدین از نظر تغییر در اثر فارماکولوژیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. ممکن است تنظیم دوز دیلتیازم ضروری باشد. کلونیدین: برادی کاردی سینوسی منجر به بستری شدن در بیمارستان و قرار دادن ضربان ساز در ارتباط با مصرف همزمان کلونیدین با دیلتیازم گزارش شده است. در بیمارانی که همزمان دیلتیازم و کلونیدین دریافت می کنند، ضربان قلب را کنترل کنید. سیکلوسپورین: یک تعامل فارماکوکینتیک بین دیلتیازم و سیکلوسپورین در طی مطالعاتی که شامل بیماران پیوند کلیه و قلب بود مشاهده شده است. در گیرندگان پیوند کلیه و قلب، کاهش دوز سیکلوسپورین از 15٪ تا 48٪ برای حفظ غلظت پایین سیکلوسپورین مشابه آنچه قبل از افزودن دیلتیازم مشاهده شده بود، ضروری بود. اگر قرار است این داروها به طور همزمان تجویز شوند، غلظت سیکلوسپورین باید کنترل شود، به ویژه هنگامی که درمان دیلتیازم شروع، تنظیم یا قطع می شود. اثر سیکلوسپورین بر غلظت دیلتیازم پلاسما ارزیابی نشده است. دیجیتالیس: تجویز دیلتیازم هیدروکلراید با دیگوکسین در 24 مرد سالم غلظت دیگوکسین پلاسما را تقریباً 20٪ افزایش داد. محقق دیگری هیچ افزایشی در سطح دیگوکسین در 12 بیمار مبتلا به بیماری عروق کرونر پیدا نکرد. از آنجایی که نتایج متناقضی در مورد اثر سطوح دیگوکسین وجود دارد، توصیه می‌شود که هنگام شروع، تنظیم و قطع درمان با دیلتیازم هیدروکلراید، سطح دیگوکسین کنترل شود تا از دیجیتالی شدن بیش از حد یا کم دیجیتالی احتمالی جلوگیری شود (به هشدارها مراجعه کنید). ایوابرادین: مصرف همزمان دیلتیازم قرار گرفتن در معرض ایوابرادین را افزایش می دهد و ممکن است برادی کاردی و اختلالات هدایت را تشدید کند. از مصرف همزمان ایوابرادین و دیلتیازم خودداری کنید. کینیدین: دیلتیازم به طور قابل توجهی AUC (0→∞) کینیدین را تا 51%، T ½ 36% افزایش می دهد و CL خوراکی آن را 33% کاهش می دهد. نظارت بر عوارض جانبی کینیدین ممکن است ضروری باشد و دوز بر اساس آن تنظیم شود. ریفامپین: مصرف همزمان ریفامپین با دیلتیازم غلظت پلاسمایی دیلتیازم را به سطوح غیرقابل تشخیص کاهش داد. در صورت امکان باید از مصرف همزمان دیلتیازم با ریفامپین یا هر القاء کننده شناخته شده CYP3A4 اجتناب شود و درمان جایگزین در نظر گرفته شود. استاتین ها: دیلتیازم یک مهارکننده CYP3A4 است و نشان داده شده است که AUC برخی استاتین ها را به طور قابل توجهی افزایش می دهد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با استاتین های متابولیزه شده توسط CYP3A4 با مصرف همزمان دیلتیازم افزایش می یابد. در صورت امکان، از یک استاتین متابولیزه نشده با CYP3A4 همراه با دیلتیازم استفاده کنید. در غیر این صورت، دوز دیلتیازم و استاتین را کاهش دهید و علائم و نشانه های سمیت عضلانی را کنترل کنید. در یک مطالعه متقاطع داوطلب سالم (N = 10)، تجویز همزمان یک دوز 20 میلی گرمی سیمواستاتین در پایان یک رژیم 14 روزه با 120 میلی گرم BID دیلتیازم SR منجر به افزایش 5 برابری میانگین AUC سیمواستاتین در مقابل سیمواستاتین به تنهایی شد. افراد با افزایش متوسط ​​مواجهه با دیلتیازم در حالت پایدار، افزایش بیشتری در مواجهه با سیمواستاتین نشان دادند. در صورت نیاز به مصرف همزمان سیمواستاتین با دیلتیازم، دوزهای روزانه سیمواستاتین را به 10 میلی گرم و دیلتیازم را به 240 میلی گرم محدود کنید. در یک مطالعه چهار طرفه تصادفی شده، برچسب باز، 10 نفره، تجویز همزمان دیلتیازم (120 میلی گرم دو بار در روز دیلتیازم SR به مدت 2 هفته) با یک دوز 20 میلی گرمی لوواستاتین منجر به افزایش 3 تا 4 برابری میانگین AUC و C max لوواستاتین به تنهایی در مقابل لواستات شد. در همان مطالعه، هیچ تغییر قابل توجهی در AUC و C max 20 میلی گرم پراواستاتین تک دوز در طول تجویز همزمان دیلتیازم مشاهده نشد. سطوح پلاسمایی دیلتیازم به طور قابل توجهی تحت تاثیر لوواستاتین یا پراواستاتین قرار نگرفت. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری یک مطالعه 24 ماهه در موش های صحرایی در سطوح دوز خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و یک مطالعه 21 ماهه در موش ها با دوز خوراکی تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هیچ شواهدی از سرطان زایی نشان نداد. همچنین هیچ پاسخ جهش زایی در شرایط آزمایشگاهی یا درون تنی در سنجش سلولی پستانداران یا در شرایط آزمایشگاهی در باکتری ها وجود نداشت. در مطالعه‌ای که در موش‌های صحرایی نر و ماده در دوزهای خوراکی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد، شواهدی مبنی بر اختلال در باروری مشاهده نشد. مطالعات تولید مثل بارداری در موش، موش و خرگوش انجام شده است. تجویز دوزهای مختلف از 4 تا 6 برابر (بسته به گونه) حد بالای محدوده دوز بهینه در آزمایشات بالینی (480 میلی گرم در روز یا 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای یک بیمار 60 کیلوگرمی) منجر به مرگ جنین و جنین شد. این مطالعات، در یک گونه یا گونه دیگر، تمایل به ایجاد ناهنجاری های اسکلت، قلب، شبکیه چشم و زبان را نشان داد. همچنین کاهش وزن اولیه و بقای توله سگ، زایمان طولانی مدت و افزایش بروز مرده زایی مشاهده شد. هیچ مطالعه به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. بنابراین، تنها در صورتی از دیلتیازم هیدروکلراید در زنان باردار استفاده کنید که مزایای بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده دیلتیازم در شیر انسان دفع می شود. یک گزارش نشان می دهد که غلظت شیر ​​مادر ممکن است به سطوح سرمی تقریبی باشد. اگر استفاده از دیلتیازم ضروری تلقی شود، باید یک روش جایگزین برای تغذیه نوزاد در نظر گرفته شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در کودکان ثابت نشده است. استفاده از سالمندان مطالعات بالینی دیلتیازم شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

با توجه به پتانسیل اثرات افزایشی، در بیمارانی که دیلتیازم هیدروکلراید را همزمان با سایر عوامل موثر بر انقباض و/یا هدایت قلبی تحت تأثیر قرار می‌دهند، احتیاط و تیتراسیون دقیق ضروری است (به هشدارها مراجعه کنید). مطالعات فارماکولوژیک نشان می دهد که ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن هدایت AV در هنگام استفاده همزمان از بتابلوکرها یا دیژیتال با دیلتیازم وجود داشته باشد (به هشدارها مراجعه کنید). مانند تمام داروها، هنگام درمان بیماران با چندین دارو باید مراقب بود. دیلتیازم هم سوبسترا و هم بازدارنده سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 3A4 است. سایر داروهایی که سوبستراهای خاص، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های سیستم آنزیمی هستند ممکن است تأثیر قابل‌توجهی بر اثربخشی و نمایه عوارض جانبی دیلتیازم داشته باشند. بیمارانی که داروهای دیگری را که سوبستراهای CYP450 3A4 هستند مصرف می‌کنند، به‌ویژه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی، ممکن است در هنگام شروع یا توقف مصرف همزمان دیلتیازم به تنظیم دوز نیاز داشته باشند تا سطح خونی درمانی بهینه حفظ شود. داروهای بیهوشی: کاهش انقباض، هدایت و خودکار بودن قلب و همچنین اتساع عروقی مرتبط با داروهای بیهوشی ممکن است توسط مسدود کننده های کانال کلسیم تقویت شود. در صورت استفاده همزمان، داروهای بی حس کننده و مسدود کننده های کانال کلسیم باید با دقت تیتر شوند. بنزودیازپین ها: مطالعات نشان داد که دیلتیازم AUC میدازولام و تریازولام را 3 تا 4 برابر و C max را 2 برابر در مقایسه با دارونما افزایش داد. نیمه عمر حذف میدازولام و تریازولام نیز طی مصرف همزمان با دیلتیازم (1.5 تا 2.5 برابر) افزایش یافت. این اثرات فارماکوکینتیک که در طول مصرف همزمان دیلتیازم مشاهده می‌شود، می‌تواند منجر به افزایش اثرات بالینی (مانند آرام‌بخشی طولانی‌مدت) میدازولام و تریازولام شود. مسدود کننده های بتا: مطالعات کنترل شده و کنترل نشده داخلی نشان می دهد که مصرف همزمان دیلتیازم هیدروکلراید و بتابلوکرها معمولاً به خوبی تحمل می شود، اما داده های موجود برای پیش بینی اثرات درمان همزمان در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ یا ناهنجاری های هدایت قلبی کافی نیست. تجویز همزمان دیلتیازم هیدروکلراید با پروپرانولول در پنج داوطلب عادی منجر به افزایش سطح پروپرانولول در همه افراد و فراهمی زیستی پروپرانولول تقریباً 50 درصد افزایش یافت. در شرایط آزمایشگاهی، به نظر می رسد پروپرانولول توسط دیلتیازم از محل های اتصال خود جابجا شده است. اگر درمان ترکیبی همراه با پروپرانولول شروع یا متوقف شود، ممکن است تنظیم دوز پروپرانولول ضروری باشد (به هشدارها مراجعه کنید). بوسپیرون: در 9 فرد سالم، دیلتیازم به طور قابل توجهی میانگین AUC بوسپیرون را 5.5 برابر و Cmax را 4.1 برابر نسبت به دارونما افزایش داد. T ½ و T max بوسپیرون به طور قابل توجهی تحت تاثیر دیلتیازم قرار نگرفت. اثرات افزایش یافته و افزایش سمیت بوسپیرون ممکن است در طول تجویز همزمان با دیلتیازم امکان پذیر باشد. تنظیم دوز بعدی ممکن است در طول مصرف همزمان ضروری باشد و باید بر اساس ارزیابی بالینی باشد. کاربامازپین: گزارش شده است که مصرف همزمان دیلتیازم با کاربامازپین منجر به افزایش سطح سرمی کاربامازپین (40 تا 72 درصد افزایش) و در برخی موارد مسمومیت می شود. بیمارانی که این داروها را به طور همزمان دریافت می کنند باید از نظر تداخل دارویی بالقوه تحت نظر باشند. سایمتیدین: یک مطالعه بر روی شش داوطلب سالم افزایش قابل توجهی در اوج سطوح پلاسمایی دیلتیازم (58٪) و AUC (53٪) پس از یک دوره 1 هفته ای سایمتیدین 1200 میلی گرم در روز و یک دوز واحد دیلتیازم 60 میلی گرم نشان داد. رانیتیدین افزایش های کوچکتر و غیر قابل توجهی ایجاد کرد. این اثر ممکن است با مهار شناخته شده سیمتیدین از سیتوکروم P450 کبدی، سیستم آنزیمی مسئول متابولیسم گذر اول دیلتیازم، واسطه شود. بیمارانی که در حال حاضر درمان با دیلتیازم را دریافت می کنند، باید در هنگام شروع و قطع درمان با سایمتیدین از نظر تغییر در اثر فارماکولوژیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. ممکن است تنظیم دوز دیلتیازم ضروری باشد. کلونیدین: برادی کاردی سینوسی منجر به بستری شدن در بیمارستان و قرار دادن ضربان ساز در ارتباط با مصرف همزمان کلونیدین با دیلتیازم گزارش شده است. در بیمارانی که همزمان دیلتیازم و کلونیدین دریافت می کنند، ضربان قلب را کنترل کنید. سیکلوسپورین: یک تعامل فارماکوکینتیک بین دیلتیازم و سیکلوسپورین در طی مطالعاتی که شامل بیماران پیوند کلیه و قلب بود مشاهده شده است. در گیرندگان پیوند کلیه و قلب، کاهش دوز سیکلوسپورین از 15٪ تا 48٪ برای حفظ غلظت پایین سیکلوسپورین مشابه آنچه قبل از افزودن دیلتیازم مشاهده شده بود، ضروری بود. اگر قرار است این داروها به طور همزمان تجویز شوند، غلظت سیکلوسپورین باید کنترل شود، به ویژه هنگامی که درمان دیلتیازم شروع، تنظیم یا قطع می شود. اثر سیکلوسپورین بر غلظت دیلتیازم پلاسما ارزیابی نشده است. دیجیتالیس: تجویز دیلتیازم هیدروکلراید با دیگوکسین در 24 مرد سالم غلظت دیگوکسین پلاسما را تقریباً 20٪ افزایش داد. محقق دیگری هیچ افزایشی در سطح دیگوکسین در 12 بیمار مبتلا به بیماری عروق کرونر پیدا نکرد. از آنجایی که نتایج متناقضی در مورد اثر سطوح دیگوکسین وجود دارد، توصیه می‌شود که هنگام شروع، تنظیم و قطع درمان با دیلتیازم هیدروکلراید، سطح دیگوکسین کنترل شود تا از دیجیتالی شدن بیش از حد یا کم دیجیتالی احتمالی جلوگیری شود (به هشدارها مراجعه کنید). ایوابرادین: مصرف همزمان دیلتیازم قرار گرفتن در معرض ایوابرادین را افزایش می دهد و ممکن است برادی کاردی و اختلالات هدایت را تشدید کند. از مصرف همزمان ایوابرادین و دیلتیازم خودداری کنید. کینیدین: دیلتیازم به طور قابل توجهی AUC (0→∞) کینیدین را تا 51%، T ½ 36% افزایش می دهد و CL خوراکی آن را 33% کاهش می دهد. نظارت بر عوارض جانبی کینیدین ممکن است ضروری باشد و دوز بر اساس آن تنظیم شود. ریفامپین: مصرف همزمان ریفامپین با دیلتیازم غلظت پلاسمایی دیلتیازم را به سطوح غیرقابل تشخیص کاهش داد. در صورت امکان باید از مصرف همزمان دیلتیازم با ریفامپین یا هر القاء کننده شناخته شده CYP3A4 اجتناب شود و درمان جایگزین در نظر گرفته شود. استاتین ها: دیلتیازم یک مهارکننده CYP3A4 است و نشان داده شده است که AUC برخی استاتین ها را به طور قابل توجهی افزایش می دهد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با استاتین های متابولیزه شده توسط CYP3A4 با مصرف همزمان دیلتیازم افزایش می یابد. در صورت امکان، از یک استاتین متابولیزه نشده با CYP3A4 همراه با دیلتیازم استفاده کنید. در غیر این صورت، دوز دیلتیازم و استاتین را کاهش دهید و علائم و نشانه های سمیت عضلانی را کنترل کنید. در یک مطالعه متقاطع داوطلب سالم (N = 10)، تجویز همزمان یک دوز 20 میلی گرمی سیمواستاتین در پایان یک رژیم 14 روزه با 120 میلی گرم BID دیلتیازم SR منجر به افزایش 5 برابری میانگین AUC سیمواستاتین در مقابل سیمواستاتین به تنهایی شد. افراد با افزایش متوسط ​​مواجهه با دیلتیازم در حالت پایدار، افزایش بیشتری در مواجهه با سیمواستاتین نشان دادند. در صورت نیاز به مصرف همزمان سیمواستاتین با دیلتیازم، دوزهای روزانه سیمواستاتین را به 10 میلی گرم و دیلتیازم را به 240 میلی گرم محدود کنید. در یک مطالعه چهار طرفه تصادفی شده، برچسب باز، 10 نفره، تجویز همزمان دیلتیازم (120 میلی گرم دو بار در روز دیلتیازم SR به مدت 2 هفته) با یک دوز 20 میلی گرمی لوواستاتین منجر به افزایش 3 تا 4 برابری میانگین AUC و C max لوواستاتین به تنهایی در مقابل لواستات شد. در همان مطالعه، هیچ تغییر معنی‌داری در AUC و C max 20 میلی‌گرم پراواستاتین در طول مصرف همزمان دیلتیازم مشاهده نشد. سطح پلاسمایی دیلتیازم به طور قابل توجهی تحت تاثیر لوواستاتین یا پراواستاتین قرار نگرفت.

اعتقاد بر این است که اثرات درمانی دیلتیازم هیدروکلراید به توانایی آن در مهار هجوم سلولی یون‌های کلسیم در طول دپلاریزاسیون غشایی عضلات صاف قلب و عروق مربوط می‌شود. مکانیسم عمل فشار خون بالا: دیلتیازم اثر ضد فشار خون خود را عمدتاً با شل کردن ماهیچه صاف عروق و در نتیجه کاهش مقاومت عروق محیطی ایجاد می کند. میزان کاهش فشار خون به درجه پرفشاری خون مرتبط است: بنابراین افراد مبتلا به فشار خون یک اثر ضد فشار خون را تجربه می کنند، در حالی که در افراد با فشار خون نرمال فقط کاهش متوسطی در فشار خون وجود دارد. آنژین: نشان داده شده است که دیلتیازم هیدروکلراید باعث افزایش تحمل ورزش می شود، احتمالاً به دلیل توانایی آن در کاهش نیاز به اکسیژن میوکارد. این از طریق کاهش ضربان قلب و فشار خون سیستمیک در زیر حداکثر و حداکثر بار کاری انجام می شود. نشان داده شده است که دیلتیازم یک گشادکننده قوی شریان های کرونری، اپی کاردی و ساب اندوکاردیال است. اسپاسم عروق کرونر خود به خود و ناشی از ارگونوین توسط دیلتیازم مهار می شود. در مدل های حیوانی، دیلتیازم با جریان آهسته داخلی (دپلاریزاسیون) در بافت تحریک پذیر تداخل می کند. باعث جدا شدن انقباض-تحریک در بافت های مختلف میوکارد بدون تغییر در پیکربندی پتانسیل عمل می شود. دیلتیازم باعث شل شدن ماهیچه صاف عروق کرونر و اتساع عضله صاف عروق کرونر بزرگ و کوچک و اتساع شریان های بزرگ و کوچک کرونر در سطوح دارو می شود که باعث ایجاد اثر اینوتروپیک منفی کم یا بدون اثر منفی می شود. افزایش در نتیجه جریان خون کرونر (اپیکارد و ساب اندوکارد) در مدل های ایسکمیک و غیرسکمیک رخ می دهد و با کاهش وابسته به دوز در فشار خون سیستمیک و کاهش مقاومت محیطی همراه است. اثرات همودینامیک و الکتروفیزیولوژیک مانند سایر آنتاگونیست های کانال کلسیم، دیلتیازم باعث کاهش هدایت سینوسی دهلیزی و دهلیزی در بافت های جدا شده و اثر اینوتروپیک منفی در فرآورده های جدا شده می شود. در حیوان دست نخورده، طولانی شدن فاصله AH در دوزهای بالاتر دیده می شود. در انسان، دیلتیازم از اسپاسم عروق کرونر خود به خود و ناشی از ارگونوین جلوگیری می کند. این باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش متوسط ​​فشار خون در افراد با فشار خون طبیعی می شود و در مطالعات تحمل ورزش در بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی، محصول ضربان قلب-فشار خون را برای هر بار کاری معین کاهش می دهد. مطالعات تا به امروز، در درجه اول در بیماران با عملکرد بطنی خوب، شواهدی از اثر اینوتروپیک منفی را نشان نداده است. برون ده قلبی، کسر جهشی و فشار انتهای دیاستولیک بطن چپ تحت تأثیر قرار نگرفته است. چنین داده‌هایی با توجه به اثرات در بیماران با عملکرد ضعیف بطنی ارزش پیش‌بینی ندارند و افزایش نارسایی قلبی در بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد بطنی دارند گزارش شده است. هنوز اطلاعات کمی در مورد تداخل دیلتیازم و بتابلوکرها در بیماران با عملکرد ضعیف بطنی وجود دارد. ضربان قلب در حالت استراحت معمولاً با دیلتیازم اندکی کاهش می یابد. دیلتیازم هم در حالت خوابیده و هم در حالت ایستاده اثرات ضد فشار خون ایجاد می کند. افت فشار خون وضعیتی به ندرت با در نظر گرفتن ناگهانی وضعیت عمودی مشخص می شود. هیچ تاکی کاردی رفلکس با اثرات مزمن ضد فشار خون همراه نیست. دیلتیازم هیدروکلراید مقاومت عروقی را کاهش می دهد، برون ده قلبی را افزایش می دهد (با افزایش حجم ضربه) و کاهش جزئی یا بدون تغییر در ضربان قلب ایجاد می کند. در طول ورزش پویا، افزایش فشار دیاستولیک مهار می شود در حالی که حداکثر فشار سیستولیک قابل دستیابی معمولاً کاهش می یابد. درمان مزمن با دیلتیازم هیدروکلراید هیچ تغییری یا افزایشی در کاتکول آمین های پلاسما ایجاد نمی کند. افزایش فعالیت محور رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون مشاهده نشده است. دیلتیازم هیدروکلراید اثرات کلیوی و محیطی آنژیوتانسین II را کاهش می دهد. مدل‌های حیوانی پرفشار به دیلتیازم با کاهش فشار خون و افزایش برون ده ادرار و ناتریورز بدون تغییر در نسبت سدیم/پتاسیم ادرار پاسخ می‌دهند. در انسان، ناتریورز و کالیورز گذرا گزارش شده است، اما فقط در دوزهای بالای 5/0 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن. طولانی شدن فاصله AH مرتبط با دیلتیازم در بیماران مبتلا به بلوک قلبی درجه یک بیشتر مشخص نیست. در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار، دیلتیازم به طور قابل توجهی طول چرخه سینوسی را طولانی می کند (در برخی موارد تا 50٪). دیلتیازم داخل وریدی در دوزهای 20 میلی گرمی، زمان هدایت AH و دوره های عملکردی و موثر گره AV را تقریباً 20٪ طولانی می کند. در دو مطالعه کوتاه‌مدت، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در 256 بیمار مبتلا به فشار خون با دوزهای تا 540 میلی‌گرم در روز، دیلتیازم افزایش وابسته به دوز را از نظر بالینی در فاصله PR (0.008 ثانیه) نشان داد. در هیچ یک از کارآزمایی‌های بالینی هیچ موردی از بلوک AV درجه یک بیشتر وجود نداشت (به هشدارها مراجعه کنید). فشار خون فارماکودینامیک: در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، دیلتیازم یک پاسخ ضد فشار خون وابسته به دوز را در میان بیماران مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط ​​نشان داد. در یک مطالعه گروهی موازی روی 198 بیمار دیلتیازم به مدت چهار هفته تجویز شد. تغییرات فشار خون دیاستولیک اندازه گیری شده در پایین (24 ساعت پس از دوز) برای دارونما، 90 میلی گرم، 180 میلی گرم، 360 میلی گرم و 540 میلی گرم به ترتیب 5.4-، 6.3-، 6.2-، 8.2- و 11.8- میلی متر جیوه بود. فشار خون دیاستولیک به پشت و همچنین فشار خون دیاستولیک و سیستولیک ایستاده نیز از نظر آماری اثرات پاسخ دوز خطی معنی‌داری را نشان دادند. در کارآزمایی بالینی دیگری که از طرح افزایش دوز پیروی کرد، دیلتیازم همچنین فشار خون را به صورت خطی وابسته به دوز کاهش داد. فشار خون دیاستولیک به پشت که پس از فواصل دو هفته‌ای درمان اندازه‌گیری شد، 7/3- میلی‌متر جیوه با 120 میلی‌گرم در روز در مقابل 0/2- میلی‌متر جیوه با دارونما، 6/7- میلی‌متر جیوه پس از افزایش به 240 میلی‌گرم در روز در مقابل 3/2- میلی‌متر جیوه با دارونما، 1/8- میلی‌متر جیوه در مقابل 9/9- میلی‌متر جیوه در روز با دارونما کاهش یافت. دارونما، و 10.8- میلی متر جیوه پس از افزایش به 480/540 میلی گرم در روز در مقابل 2.2- میلی متر جیوه با دارونما. آنژین صدری: در یک کارآزمایی دوسوکور، گروه موازی، کنترل شده با دارونما (تقریباً 50 بیمار در گروه، در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار)، دیلتیازم در دوزهای 120 تا 540 میلی گرم در روز زمان تحمل ورزش را افزایش داد. در پایان، 24 ساعت پس از دوز، زمان تحمل ورزش با استفاده از پروتکل تمرین بروس، به ترتیب 14، 26، 41، 33 و 32 ثانیه نسبت به پایه دارونما و گروه بیماران تحت درمان با 120 میلی گرم، 240 میلی گرم، 360 میلی گرم و 540 میلی گرم افزایش یافت. در اوج، 8 ساعت پس از دوز، زمان تحمل ورزش نسبت به شروع به طور معنی‌داری به میزان 13، 38، 64، 55 و 42 ثانیه برای بیماران تحت درمان با دارونما و 120 میلی‌گرم، 240 میلی‌گرم، 360 میلی‌گرم و 540 میلی‌گرم دیلتیازم افزایش یافت. در مقایسه با شروع، بیماران تحت درمان با دیلتیازم در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، کاهش آماری قابل توجهی در حملات آنژین و کاهش نیاز به نیتروگلیسیرین را تجربه کردند. فارماکوکینتیک و متابولیسم دیلتیازم به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود اما اثر عبور اول کبدی قابل توجهی دارد. فراهمی زیستی مطلق یک دوز خوراکی فرمول رهش فوری (در مقایسه با تزریق داخل وریدی) تقریباً 40٪ است. تنها 2 تا 4 درصد دیلتیازم بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود. نیمه عمر حذف پلاسمایی دیلتیازم تقریباً 3 تا 4.5 ساعت است. داروهایی که آنزیم های میکروزومی کبدی را تحریک یا مهار می کنند ممکن است وضعیت دیلتیازم را تغییر دهند. سطوح درمانی دیلتیازم در خون در محدوده 40 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر به نظر می رسد. هنگامی که قدرت دوز افزایش می یابد، از خطی بودن فاصله می گیرد. نیمه عمر با دوز کمی افزایش می یابد. دو متابولیت اصلی دیلتیازم دزاستیل دیلتیازم و دسمتیل دیلتیازم هستند. متابولیت دزاستیل تقریباً 25 تا 50 درصد به عنوان یک گشادکننده عروق کرونر قوی به عنوان دیلتیازم است و در غلظت های 10 تا 20 درصد دیلتیازم اصلی در پلاسما وجود دارد. با این حال، مطالعات اخیر با استفاده از روش‌های تحلیلی حساس و خاص، وجود چندین مسیر متابولیکی متوالی دیلتیازم را تایید کرده‌اند. 9 متابولیت دیلتیازم در ادرار انسان شناسایی شده است. اندازه گیری کل رادیواکتیویته پس از تجویز تک دوز داخل وریدی در داوطلبان سالم وجود متابولیت های ناشناس دیگر را نشان می دهد. این متابولیت ها آهسته تر دفع می شوند (با نیمه عمر کل رادیواکتیویته تقریباً 20 ساعت) و به غلظت های بیش از دیلتیازم می رسند. مطالعات اتصال آزمایشگاهی نشان می دهد دیلتیازم هیدروکلراید 70 تا 80 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. مطالعات رقابتی اتصال لیگاند در شرایط آزمایشگاهی همچنین نشان داده است که اتصال هیدروکلراید دیلتیازم توسط غلظت های درمانی دیگوکسین، هیدروکلروتیازید، فنیل بوتازون، پروپرانولول، اسید سالیسیلیک یا وارفارین تغییر نمی کند. مطالعه ای که بیماران با عملکرد طبیعی کبد را با بیماران مبتلا به سیروز که دیلتیازم با رهش فوری دریافت کردند، مقایسه کرد، افزایش نیمه عمر حذف دیلتیازم و افزایش 69 درصدی فراهمی زیستی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی را نشان داد. بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیوی (کلرانس کراتینین <50 میلی لیتر در دقیقه) که دیلتیازم با رهش فوری دریافت کردند، غلظت دیلتیازم را نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی نسبتاً افزایش دادند. کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش: در مقایسه با رژیم قرص های فوری رهش در حالت پایدار، تقریباً 93 درصد دارو از فرمول کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش جذب می شود. هنگامی که دیلتیازم با صبحانه با محتوای چربی بالا تجویز شد، میزان جذب دیلتیازم تحت تأثیر قرار نگرفت. با این حال، T max کمی زودتر رخ داد. نیمه عمر ظاهری حذف پس از یکبار یا چند بار مصرف 4 تا 9.5 ساعت (میانگین 6.5 ساعت) است. دیلتیازم فارماکوکینتیک غیر خطی را نشان می دهد. با افزایش دوز روزانه کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش از 120 به 540 میلی گرم، افزایش بیش از متناسبی در غلظت پلاسمایی دیلتیازم مشاهده شد که با افزایش AUC، C max و Cmin به ترتیب 6.8، 6 و 8.6 برابر برای افزایش 4 برابر مشهود بود.

فشار خون بالا: در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، دیلتیازم یک پاسخ ضد فشار خون وابسته به دوز را در میان بیماران مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط ​​نشان داد. در یک مطالعه گروهی موازی روی 198 بیمار دیلتیازم به مدت چهار هفته تجویز شد. تغییرات فشار خون دیاستولیک اندازه گیری شده در پایین (24 ساعت پس از دوز) برای دارونما، 90 میلی گرم، 180 میلی گرم، 360 میلی گرم و 540 میلی گرم به ترتیب 5.4-، 6.3-، 6.2-، 8.2- و 11.8- میلی متر جیوه بود. فشار خون دیاستولیک به پشت و همچنین فشار خون دیاستولیک و سیستولیک ایستاده نیز از نظر آماری اثرات پاسخ دوز خطی معنی‌داری را نشان دادند. در کارآزمایی بالینی دیگری که از طرح افزایش دوز پیروی کرد، دیلتیازم همچنین فشار خون را به صورت خطی وابسته به دوز کاهش داد. فشار خون دیاستولیک به پشت که پس از فواصل دو هفته‌ای درمان اندازه‌گیری شد، 7/3- میلی‌متر جیوه با 120 میلی‌گرم در روز در مقابل 0/2- میلی‌متر جیوه با دارونما، 6/7- میلی‌متر جیوه پس از افزایش به 240 میلی‌گرم در روز در مقابل 3/2- میلی‌متر جیوه با دارونما، 1/8- میلی‌متر جیوه در مقابل 9/9- میلی‌متر جیوه در روز با دارونما کاهش یافت. دارونما، و 10.8- میلی متر جیوه پس از افزایش به 480/540 میلی گرم در روز در مقابل 2.2- میلی متر جیوه با دارونما. آنژین صدری: در یک کارآزمایی دوسوکور، گروه موازی، کنترل شده با دارونما (تقریباً 50 بیمار در گروه، در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار)، دیلتیازم در دوزهای 120 تا 540 میلی گرم در روز زمان تحمل ورزش را افزایش داد. در پایان، 24 ساعت پس از دوز، زمان تحمل ورزش با استفاده از پروتکل تمرین بروس، به ترتیب 14، 26، 41، 33 و 32 ثانیه نسبت به پایه دارونما و گروه بیماران تحت درمان با 120 میلی گرم، 240 میلی گرم، 360 میلی گرم و 540 میلی گرم افزایش یافت. در اوج، 8 ساعت پس از دوز، زمان تحمل ورزش نسبت به شروع به طور معنی‌داری به میزان 13، 38، 64، 55 و 42 ثانیه برای بیماران تحت درمان با دارونما و 120 میلی‌گرم، 240 میلی‌گرم، 360 میلی‌گرم و 540 میلی‌گرم دیلتیازم افزایش یافت. در مقایسه با شروع، بیماران تحت درمان با دیلتیازم در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، کاهش آماری قابل توجهی در حملات آنژین و کاهش نیاز به نیتروگلیسیرین را تجربه کردند. فارماکوکینتیک و متابولیسم دیلتیازم به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود اما اثر عبور اول کبدی قابل توجهی دارد. فراهمی زیستی مطلق یک دوز خوراکی فرمول رهش فوری (در مقایسه با تزریق داخل وریدی) تقریباً 40٪ است. تنها 2 تا 4 درصد دیلتیازم بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود. نیمه عمر حذف پلاسمایی دیلتیازم تقریباً 3 تا 4.5 ساعت است. داروهایی که آنزیم های میکروزومی کبدی را تحریک یا مهار می کنند ممکن است وضعیت دیلتیازم را تغییر دهند. سطوح درمانی دیلتیازم در خون در محدوده 40 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر به نظر می رسد. هنگامی که قدرت دوز افزایش می یابد، از خطی بودن فاصله می گیرد. نیمه عمر با دوز کمی افزایش می یابد. دو متابولیت اصلی دیلتیازم دزاستیل دیلتیازم و دسمتیل دیلتیازم هستند. متابولیت دزاستیل تقریباً 25 تا 50 درصد به عنوان یک گشادکننده عروق کرونر قوی به عنوان دیلتیازم است و در غلظت های 10 تا 20 درصد دیلتیازم اصلی در پلاسما وجود دارد. با این حال، مطالعات اخیر با استفاده از روش‌های تحلیلی حساس و خاص، وجود چندین مسیر متابولیکی متوالی دیلتیازم را تایید کرده‌اند. 9 متابولیت دیلتیازم در ادرار انسان شناسایی شده است. اندازه گیری کل رادیواکتیویته پس از تجویز تک دوز داخل وریدی در داوطلبان سالم وجود متابولیت های ناشناس دیگر را نشان می دهد. این متابولیت ها آهسته تر دفع می شوند (با نیمه عمر کل رادیواکتیویته تقریباً 20 ساعت) و به غلظت های بیش از دیلتیازم می رسند. مطالعات اتصال آزمایشگاهی نشان می دهد دیلتیازم هیدروکلراید 70 تا 80 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. مطالعات رقابتی اتصال لیگاند در شرایط آزمایشگاهی همچنین نشان داده است که اتصال هیدروکلراید دیلتیازم توسط غلظت های درمانی دیگوکسین، هیدروکلروتیازید، فنیل بوتازون، پروپرانولول، اسید سالیسیلیک یا وارفارین تغییر نمی کند. مطالعه ای که بیماران با عملکرد طبیعی کبد را با بیماران مبتلا به سیروز که دیلتیازم با رهش فوری دریافت کردند، مقایسه کرد، افزایش نیمه عمر حذف دیلتیازم و افزایش 69 درصدی فراهمی زیستی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی را نشان داد. بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیوی (کلرانس کراتینین <50 میلی لیتر در دقیقه) که دیلتیازم با رهش فوری دریافت کردند، غلظت دیلتیازم را نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی نسبتاً افزایش دادند. کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش: در مقایسه با رژیم قرص های فوری رهش در حالت پایدار، تقریباً 93 درصد دارو از فرمول کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش جذب می شود. هنگامی که دیلتیازم با صبحانه با محتوای چربی بالا تجویز شد، میزان جذب دیلتیازم تحت تأثیر قرار نگرفت. با این حال، T max کمی زودتر رخ داد. نیمه عمر ظاهری حذف پس از یکبار یا چند بار مصرف 4 تا 9.5 ساعت (میانگین 6.5 ساعت) است. دیلتیازم فارماکوکینتیک غیر خطی را نشان می دهد. با افزایش دوز روزانه کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش از 120 به 540 میلی گرم، افزایش بیش از متناسبی در غلظت پلاسمایی دیلتیازم مشاهده شد که با افزایش AUC، C max و Cmin به ترتیب 6.8، 6 و 8.6 برابر برای افزایش 4 برابر مشهود بود.