دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی مدت

نمای کلی

ماده موثره: دیلتیازم هیدروکلراید
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2025-01-20

موارد مصرف

فشار خون بالا کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش برای درمان فشار خون بالا نشان داده شده است. آنها ممکن است به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شوند. آنژین مزمن پایدار کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش برای درمان آنژین مزمن پایدار اندیکاسیون دارد.

دوز و روش مصرف

فشار خون بالا: دوز باید با تیتراسیون بر اساس نیازهای بیمار تنظیم شود. هنگامی که به عنوان تک درمانی استفاده می شود، دوز شروع معمول 120 تا 240 میلی گرم یک بار در روز است. حداکثر اثر ضد فشار خون معمولاً با 14 روز درمان مزمن مشاهده می شود. بنابراین، تنظیم دوز باید بر این اساس برنامه ریزی شود. محدوده دوز معمول مورد مطالعه در کارآزمایی های بالینی 120 تا 540 میلی گرم یک بار در روز بود. تجربه بالینی فعلی با دوز 540 میلی گرم محدود است. با این حال، دوز ممکن است به 540 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. آنژین: دوزها برای درمان آنژین باید بر اساس نیازهای هر بیمار تنظیم شود و با دوز 120 میلی گرم تا 180 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. بیماران فردی ممکن است به دوزهای بالاتر تا 540 میلی گرم یک بار در روز پاسخ دهند. در صورت لزوم، تیتراسیون باید طی 7 تا 14 روز انجام شود. مصرف همزمان با سایر عوامل قلبی عروقی: 1. نیتروگلیسیرین زیر زبانی (NTG): ممکن است در صورت لزوم برای سقط حملات حاد آنژین در طول درمان با دیلتیازم هیدروکلراید مصرف شود. 2. نیترات درمانی پیشگیرانه: دیلتیازم هیدروکلراید ممکن است به طور ایمن با نیترات های کوتاه اثر و طولانی اثر همزمان تجویز شود. 3. مسدودکننده های بتا: (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید.) 4. داروهای ضد فشار خون: دیلتیازم هیدروکلراید هنگامی که با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده می شود اثر ضد فشار خون افزایشی دارد. بنابراین، هنگام افزودن یکی به دیگری، ممکن است نیاز به تنظیم دوز دیلتیازم هیدروکلراید یا داروهای ضد فشار خون همزمان داشته باشد. بیماران مبتلا به فشار خون یا آنژین که با سایر فرمول‌های دیلتیازم درمان می‌شوند، می‌توانند با خیال راحت از کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت با نزدیک‌ترین دوز معادل کل روزانه استفاده کنند. با این حال، تیتراسیون بعدی به دوزهای بالاتر یا پایین تر ممکن است ضروری باشد و باید طبق علائم بالینی شروع شود. پاشیدن محتویات کپسول روی غذا: کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش را نیز می توان با باز کردن دقیق کپسول و پاشیدن محتویات کپسول روی یک قاشق سس سیب مصرف کرد. سس سیب باید فوراً بدون جویدن بلعیده شود و سپس با یک لیوان آب خنک از بلع کامل محتویات کپسول اطمینان حاصل شود. سس سیب نباید داغ باشد و باید آنقدر نرم باشد که بدون جویدن بلعیده شود. محتویات کپسول / مخلوط سس سیب باید بلافاصله استفاده شود و برای استفاده در آینده ذخیره نشود. تقسیم محتویات یک کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش توصیه نمی شود.

موارد منع مصرف

دیلتیازم در موارد زیر منع مصرف دارد:

بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار به جز در حضور ضربان ساز بطنی فعال
بیماران مبتلا به بلوک AV درجه دوم یا سوم به جز در حضور یک ضربان ساز بطنی فعال
بیماران مبتلا به افت فشار خون شدید (کمتر از 90 میلی متر جیوه سیستولیک)
بیمارانی که حساسیت مفرط به دارو نشان داده اند
بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد و احتقان ریوی که با اشعه ایکس در هنگام پذیرش ثبت شده است.

هشدارها

1. هدایت قلبی: دیلتیازم هیدروکلراید دوره های مقاوم به درمان گره AV را بدون طولانی کردن قابل توجه زمان بهبودی گره سینوسی طولانی می کند، به جز در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار. این اثر به ندرت ممکن است منجر به ضربان قلب غیرطبیعی کند (به ویژه در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار) یا بلوک AV درجه دوم یا سوم (13 نفر از 3007 بیمار یا 0.43٪) شود. مصرف همزمان دیلتیازم با بتابلوکرها یا دیژیتال ممکن است منجر به اثرات افزایشی بر هدایت قلبی شود. یک بیمار مبتلا به آنژین پرینزمتال پس از یک دوز 60 میلی گرمی دیلتیازم، دوره های آسیستول (2 تا 5 ثانیه) را تجربه کرد. 2. نارسایی احتقانی قلب: اگرچه دیلتیازم دارای اثر اینوتروپیک منفی در آماده سازی بافت حیوانی جدا شده است، مطالعات همودینامیک در انسان با عملکرد بطنی طبیعی کاهش در شاخص قلبی و یا اثرات منفی ثابت بر روی انقباض (dP/dt) نشان نداده است. یک مطالعه حاد دیلتیازم خوراکی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطنی (کسری جهشی 6 ± 24٪) بهبود در شاخص های عملکرد بطنی را بدون کاهش قابل توجهی در عملکرد انقباضی (dP/dt) نشان داد. بدتر شدن نارسایی احتقانی قلب در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطنی از قبل گزارش شده است. تجربه استفاده از دیلتیازم هیدروکلراید در ترکیب با بتا بلوکرها در بیماران با اختلال عملکرد بطنی محدود است. هنگام استفاده از این ترکیب باید احتیاط کرد. 3. هیپوتانسیون: کاهش فشار خون مرتبط با درمان دیلتیازم هیدروکلراید ممکن است گاهی منجر به افت فشار خون علامتی شود. 4. آسیب حاد کبدی: افزایش خفیف ترانس آمینازها با و بدون افزایش همزمان آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین در مطالعات بالینی مشاهده شده است. چنین افزایش‌هایی معمولاً گذرا بودند و حتی با ادامه درمان دیلتیازم اغلب برطرف می‌شدند. در موارد نادر، افزایش قابل توجه آنزیم هایی مانند آلکالین فسفاتاز، LDH، SGOT و SGPT و سایر پدیده های منطبق با آسیب حاد کبدی مشاهده شده است. این واکنش‌ها در اوایل شروع درمان (1 تا 8 هفته) رخ می‌دهند و پس از قطع درمان دارویی برگشت‌پذیر بوده‌اند. ارتباط با دیلتیازم هیدروکلراید در برخی موارد نامشخص است اما در برخی محتمل است (به موارد احتیاطی مراجعه کنید).

احتیاط‌ها

دیلتیازم هیدروکلراید به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و از طریق کلیه ها و صفرا دفع می شود. مانند هر دارویی که در دوره های طولانی تجویز می شود، پارامترهای آزمایشگاهی عملکرد کلیه و کبد باید در فواصل منظم کنترل شوند. این دارو در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه یا کبد باید با احتیاط مصرف شود. در مطالعات تحت حاد و مزمن سگ و موش که برای ایجاد سمیت طراحی شده بودند، دوزهای بالای دیلتیازم با آسیب کبدی همراه بود. در مطالعات ویژه تحت حاد کبدی، دوزهای خوراکی mg/kg 125 و بالاتر در موش‌ها با تغییرات بافت‌شناسی در کبد مرتبط بود که پس از قطع دارو برگشت‌پذیر بود. در سگ ها، دوزهای 20 میلی گرم بر کیلوگرم نیز با تغییرات کبدی همراه بود. با این حال، این تغییرات با دوز مداوم برگشت پذیر بود. رویدادهای پوستی (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید) ممکن است گذرا بوده و با وجود استفاده مداوم از دیلتیازم هیدروکلراید ناپدید شوند. با این حال، رویش های پوستی که به اریتم مولتی فرم و/یا درماتیت لایه بردار پیشرفت می کند نیز به ندرت گزارش شده است. در صورت تداوم واکنش پوستی، مصرف دارو باید قطع شود. تداخلات دارویی با توجه به پتانسیل اثرات افزایشی، در بیمارانی که دیلتیازم هیدروکلراید را همزمان با سایر عوامل مؤثر بر انقباض و/یا هدایت قلبی تحت تأثیر قرار می‌دهند، احتیاط و تیتراسیون دقیق ضروری است (به هشدارها مراجعه کنید). مطالعات فارماکولوژیک نشان می دهد که ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن هدایت AV در هنگام استفاده همزمان از بتابلوکرها یا دیژیتال با کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش وجود داشته باشد (به هشدارها مراجعه کنید). مانند تمام داروها، هنگام درمان بیماران با چندین دارو باید مراقب بود. دیلتیازم هم سوبسترا و هم بازدارنده سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 3A4 است. سایر داروهایی که سوبستراهای خاص، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های سیستم آنزیمی هستند ممکن است تأثیر قابل‌توجهی بر اثربخشی و نمایه عوارض جانبی دیلتیازم داشته باشند. بیمارانی که داروهای دیگری را که سوبستراهای CYP450 3A4 هستند مصرف می‌کنند، به‌ویژه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی، ممکن است در هنگام شروع یا توقف مصرف همزمان دیلتیازم به تنظیم دوز نیاز داشته باشند تا سطح خونی درمانی بهینه حفظ شود. داروهای بیهوشی: کاهش انقباض، هدایت و خودکار بودن قلب و همچنین اتساع عروقی مرتبط با داروهای بیهوشی ممکن است توسط مسدود کننده های کانال کلسیم تقویت شود. در صورت استفاده همزمان، داروهای بی حس کننده و مسدود کننده های کانال کلسیم باید با دقت تیتر شوند. بنزودیازپین ها: مطالعات نشان داد که دیلتیازم AUC میدازولام و تریازولام را 3 تا 4 برابر و Cmax را 2 برابر در مقایسه با دارونما افزایش داد. نیمه عمر حذف میدازولام و تریازولام نیز طی مصرف همزمان با دیلتیازم (1.5 تا 2.5 برابر) افزایش یافت. این اثرات فارماکوکینتیک که در طول مصرف همزمان دیلتیازم مشاهده می‌شود، می‌تواند منجر به افزایش اثرات بالینی (مانند آرام‌بخشی طولانی‌مدت) میدازولام و تریازولام شود. مسدود کننده های بتا: مطالعات کنترل شده و کنترل نشده داخلی نشان می دهد که مصرف همزمان دیلتیازم هیدروکلراید و بتابلوکرها معمولاً به خوبی تحمل می شود، اما داده های موجود برای پیش بینی اثرات درمان همزمان در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ یا ناهنجاری های هدایت قلبی کافی نیست. تجویز همزمان دیلتیازم هیدروکلراید با پروپرانولول در پنج داوطلب عادی منجر به افزایش سطح پروپرانولول در همه افراد و فراهمی زیستی پروپرانولول تقریباً 50 درصد افزایش یافت. در شرایط آزمایشگاهی، به نظر می رسد پروپرانولول توسط دیلتیازم از محل های اتصال خود جابجا شده است. اگر درمان ترکیبی همراه با پروپرانولول شروع یا متوقف شود، ممکن است تنظیم دوز پروپرانولول ضروری باشد (به هشدارها مراجعه کنید). بوسپیرون: در 9 فرد سالم، دیلتیازم به طور قابل توجهی میانگین AUC بوسپیرون را 5.5 برابر و Cmax را 4.1 برابر نسبت به دارونما افزایش داد. T½ و Tmax بوسپیرون به طور قابل توجهی تحت تاثیر دیلتیازم قرار نگرفت. اثرات افزایش یافته و افزایش سمیت بوسپیرون ممکن است در طول تجویز همزمان با دیلتیازم امکان پذیر باشد. تنظیم دوز بعدی ممکن است در طول مصرف همزمان ضروری باشد و باید بر اساس ارزیابی بالینی باشد. کاربامازپین: گزارش شده است که مصرف همزمان دیلتیازم با کاربامازپین منجر به افزایش سطح سرمی کاربامازپین (40 تا 72 درصد افزایش) و در برخی موارد مسمومیت می شود. بیمارانی که این داروها را به طور همزمان دریافت می کنند باید از نظر تداخل دارویی بالقوه تحت نظر باشند. سایمتیدین: یک مطالعه بر روی شش داوطلب سالم افزایش قابل توجهی در اوج سطوح پلاسمایی دیلتیازم (58٪) و AUC (53٪) پس از یک دوره 1 هفته ای سایمتیدین 1200 میلی گرم در روز و یک دوز واحد دیلتیازم 60 میلی گرم نشان داد. رانیتیدین افزایش های کوچکتر و غیر قابل توجهی ایجاد کرد. این اثر ممکن است با مهار شناخته شده سیمتیدین از سیتوکروم P450 کبدی، سیستم آنزیمی مسئول متابولیسم گذر اول دیلتیازم، واسطه شود. بیمارانی که در حال حاضر درمان با دیلتیازم را دریافت می کنند، باید در هنگام شروع و قطع درمان با سایمتیدین از نظر تغییر در اثر فارماکولوژیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. ممکن است تنظیم دوز دیلتیازم ضروری باشد. کلونیدین: برادی کاردی سینوسی منجر به بستری شدن در بیمارستان و قرار دادن ضربان ساز در ارتباط با مصرف همزمان کلونیدین با دیلتیازم گزارش شده است. در بیمارانی که همزمان دیلتیازم و کلونیدین دریافت می کنند، ضربان قلب را کنترل کنید. سیکلوسپورین: یک تعامل فارماکوکینتیک بین دیلتیازم و سیکلوسپورین در طی مطالعاتی که شامل بیماران پیوند کلیه و قلب بود مشاهده شده است. در گیرندگان پیوند کلیه و قلب، کاهش دوز سیکلوسپورین از 15٪ تا 48٪ برای حفظ غلظت پایین سیکلوسپورین مشابه آنچه قبل از افزودن دیلتیازم مشاهده شده بود، ضروری بود. اگر قرار است این داروها به طور همزمان تجویز شوند، غلظت سیکلوسپورین باید کنترل شود، به ویژه هنگامی که درمان دیلتیازم شروع، تنظیم یا قطع می شود. اثر سیکلوسپورین بر غلظت پلاسمایی دیلتیازم ارزیابی نشده است. دیجیتالیس: تجویز دیلتیازم هیدروکلراید با دیگوکسین در 24 مرد سالم غلظت دیگوکسین پلاسما را تقریباً 20٪ افزایش داد. محقق دیگری هیچ افزایشی در سطح دیگوکسین در 12 بیمار مبتلا به بیماری عروق کرونر پیدا نکرد. از آنجایی که نتایج متناقضی در مورد اثر سطوح دیگوکسین وجود دارد، توصیه می‌شود که هنگام شروع، تنظیم، و قطع درمان با دیلتیازم هیدروکلراید، سطح دیگوکسین کنترل شود تا از دیجیتالی شدن بیش از حد یا کم دیجیتالی احتمالی جلوگیری شود (به هشدارها مراجعه کنید). ایوابرادین: مصرف همزمان دیلتیازم قرار گرفتن در معرض ایوابرادین را افزایش می دهد و ممکن است برادی کاردی و اختلالات هدایت را تشدید کند. از مصرف همزمان ایوابرادین و دیلتیازم خودداری کنید. کینیدین: دیلتیازم به طور قابل توجهی AUC(0→∞) کینیدین را تا 51 درصد، T½ 36 درصد افزایش می دهد و CLoral آن را 33 درصد کاهش می دهد. نظارت بر عوارض جانبی کینیدین ممکن است ضروری باشد و دوز بر اساس آن تنظیم شود. ریفامپین: مصرف همزمان ریفامپین با دیلتیازم غلظت پلاسمایی دیلتیازم را به سطوح غیرقابل تشخیص کاهش داد. در صورت امکان باید از مصرف همزمان دیلتیازم با ریفامپین یا هر القاء کننده شناخته شده CYP3A4 اجتناب شود و درمان جایگزین در نظر گرفته شود. استاتین ها: دیلتیازم یک مهارکننده CYP3A4 است و نشان داده شده است که AUC برخی استاتین ها را به طور قابل توجهی افزایش می دهد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با استاتین های متابولیزه شده توسط CYP3A4 با مصرف همزمان دیلتیازم افزایش می یابد. در صورت امکان، از یک استاتین متابولیزه نشده با CYP3A4 با دیلتیازم استفاده کنید. در غیر این صورت، دوز دیلتیازم و استاتین را کاهش دهید و علائم و نشانه های سمیت عضلانی را کنترل کنید. در یک مطالعه متقاطع داوطلب سالم (N = 10)، تجویز همزمان یک دوز 20 میلی گرمی سیمواستاتین در پایان یک رژیم 14 روزه با 120 میلی گرم BID دیلتیازم SR منجر به افزایش 5 برابری میانگین AUC سیمواستاتین در مقابل سیمواستاتین به تنهایی شد. افراد با افزایش متوسط مواجهه با دیلتیازم در حالت پایدار، افزایش بیشتری در مواجهه با سیمواستاتین نشان دادند. در صورت نیاز به مصرف همزمان سیمواستاتین با دیلتیازم، دوزهای روزانه سیمواستاتین را به 10 میلی گرم و دیلتیازم را به 240 میلی گرم محدود کنید. در یک مطالعه متقاطع 4 طرفه تصادفی شده، برچسب باز، 10 نفره، تجویز همزمان دیلتیازم (120 میلی گرم BID دیلتیازم SR به مدت 2 هفته) با دوز 20 میلی گرمی لوواستاتین منجر به افزایش 3 تا 4 برابری میانگین AUC و Cmax لوواستاتین به تنهایی در مقابل لواستاتین شد. در همان مطالعه، هیچ تغییر قابل توجهی در AUC و Cmax 20 میلی گرم پراواستاتین تک دوز در طول تجویز همزمان دیلتیازم مشاهده نشد. سطح پلاسمایی دیلتیازم به طور قابل توجهی تحت تاثیر لوواستاتین یا پراواستاتین قرار نگرفت. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری یک مطالعه 24 ماهه در موش های صحرایی در سطوح دوز خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و یک مطالعه 21 ماهه در موش ها با دوز خوراکی تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هیچ شواهدی از سرطان زایی نشان نداد. همچنین هیچ پاسخ جهش زایی در شرایط آزمایشگاهی یا درون تنی در سنجش سلولی پستانداران یا در شرایط آزمایشگاهی در باکتری ها وجود نداشت. در مطالعه‌ای که در موش‌های صحرایی نر و ماده در دوزهای خوراکی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد، شواهدی مبنی بر اختلال در باروری مشاهده نشد. مطالعات تولید مثل بارداری در موش، موش و خرگوش انجام شده است. تجویز دوزهای مختلف از 4 تا 6 برابر (بسته به گونه) حد بالای محدوده دوز بهینه در آزمایشات بالینی (480 میلی گرم در روز یا 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای یک بیمار 60 کیلوگرمی) منجر به مرگ جنین و جنین شد. این مطالعات، در یک گونه یا گونه دیگر، تمایل به ایجاد ناهنجاری های اسکلت، قلب، شبکیه چشم و زبان را نشان داد. همچنین کاهش وزن اولیه و بقای توله سگ، زایمان طولانی مدت و افزایش بروز مرده زایی مشاهده شد. هیچ مطالعه به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. بنابراین، تنها در صورتی از دیلتیازم هیدروکلراید در زنان باردار استفاده کنید که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده دیلتیازم در شیر انسان دفع می شود. یک گزارش نشان می دهد که غلظت شیر مادر ممکن است به سطوح سرمی تقریبی باشد. اگر استفاده از کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش ضروری تلقی شود، باید یک روش جایگزین برای تغذیه نوزاد در نظر گرفته شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در کودکان ثابت نشده است. استفاده از سالمندان مطالعات بالینی دیلتیازم شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

عوارض جانبی

عوارض جانبی جدی در مطالعات با کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش و همچنین سایر فرمول های دیلتیازم نادر بوده است. باید به رسمیت شناخته شود که بیماران با اختلال عملکرد بطنی و ناهنجاری های هدایت قلبی معمولاً از این مطالعات حذف شده اند. در مجموع 256 فرد مبتلا به فشار خون بالا بین 4 تا 8 هفته تحت درمان قرار گرفتند. در مجموع 207 بیمار مبتلا به آنژین مزمن پایدار به مدت 3 هفته با دوزهای کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش از 120 تا 540 میلی گرم یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. دو بیمار بلوک AV درجه یک را در دوز 540 میلی گرم تجربه کردند. جدول زیر شایع‌ترین عوارض جانبی، خواه مرتبط با دارو یا غیر مرتبط با دارو را در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیمارانی که کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش تا 360 میلی‌گرم و تا 540 میلی‌گرم دریافت می‌کنند، با نرخ‌هایی در بیماران دارونما برای مقایسه نشان می‌دهد. شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های پرفشاری خون کنترل شده با دارونما دوسوکور* دارونما کپسول دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی مدت عوارض جانبی (ترم COSTART) n=57 # pts (%) تا 3140 mg 4 - 5 mg 4 = 3160 #00 میلی گرم در ثانیه n=48 # pts (%) * عوارض جانبی در بیماران تحت درمان در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. ادم، محیطی 1 (2) 8 (5) 7 (15) سرگیجه 4 (7) 6 (4) 2 (4) اتساع عروق 1 (2) 5 (3) 1 (2) سوء هاضمه 0 (0) 7 (5) 0 (0) فارنژیت 2 (4) 3 (6) (2) راش (0) عفونت 2 (4) 2 (1) 3 (6) اسهال 0 (0) 2 (1) 1 (2) تپش قلب 0 (0) 2 (1) 1 (2) عصبی 0 (0) 3 (2) 0 (0) شایع ترین وقایع نامطلوب در دوقلوهای دوبل آزمایشات* دارونما دیلتیازم عوارض جانبی کپسول با رهش طولانی هیدروکلراید (ترم COSTART) n=50 # pts (%) تا 360 mg n=158 # pts (%) 540 mg n=49 # pts (%) * عوارض جانبی در بیماران تحت درمان در 2% یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. سردرد 1 (2) 13 (8) 4 (8) ادم، محیطی 1 (2) 3 (2) 5 (10) درد 1 (2) 10 (6) 3 (6) سرگیجه 0 (0) 5 (3) 5 (10) استنی 0 (0) 1 (1) (1) دیسپیس 2 (4) تنگی نفس 0 (0) 1 (1) 3 (6) برونشیت 0 (0) 1 (1) 2 (4) بلوک AV 0 (0) 0 (0) 2 (4) عفونت 0 (0) 2 (1) 1 (2) سندرم آنفولانزا 0 (0) 0 (0) 1 (2) 1 (2) سرفه اضافی (1) (0) 0 (0) 1 (2) نقرس 0 (0) 2 (1) 1 (2) میالژی 0 (0) 0 (0) 1 (2) ناتوانی جنسی 0 (0) 0 (0) 1 (2) ورم ملتحمه 0 (0) 0 (0) 1 (2) راش 0 (0) 2 (1) 1 (2) بزرگی شکم 0 (0) 0 (0) 0 (2) موارد زیر گزارش شده است. بیش از 2٪ در آزمایشات بالینی با سایر محصولات دیلتیازم: قلبی عروقی: آنژین صدری، آریتمی، بلوک AV (درجه دوم یا سوم)، بلوک شاخه ای، نارسایی احتقانی قلب، ناهنجاری های ECG، افت فشار خون، تپش قلب، سنکوپ، تاکی کاردی، اکستراسیستول بطنی. سیستم عصبی: رویاهای غیر طبیعی، فراموشی، افسردگی، اختلال در راه رفتن، توهم، بی خوابی، عصبی بودن، پارستزی، تغییر شخصیت، خواب آلودگی، وزوز گوش، لرزش. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، اسهال، خشکی دهان، دیسگوزی، افزایش خفیف SGOT، SGPT، LDH و آلکالین فسفاتاز (به هشدارها، آسیب حاد کبدی مراجعه کنید)، تهوع، تشنگی، استفراغ، افزایش وزن. پوستی: پتشی، حساسیت به نور، خارش. دیگر: آلبومینوری، واکنش آلرژیک، آمبلیوپی، آستنیا، افزایش CPK، کریستالوری، تنگی نفس، ادم، اپیستاکسی، سوزش چشم، سردرد، هیپرگلیسمی، هیپراوریسمی، ناتوانی جنسی، گرفتگی عضلات، احتقان بینی، سفتی جنسی گردن، شب ادراری، درد شدید، پوکی استخوان ژنیکوماستی علاوه بر این، رویدادهای پس از بازاریابی زیر در بیماران دریافت کننده دیلتیازم هیدروکلراید به ندرت گزارش شده است: پوسچولوز اگزانتماتوز حاد ژنرالیزه، آلوپسی، اریتم مولتی فرم، درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، علائم خارج هرمی، هیپرپلازی لثه، کم خونی همولیتیک، افزایش زمان خونریزی، حساسیت به نور پوست (از جمله حساسیت به نور پوست در ناحیه های پراکستراسیون پوستی و پوستی بیش از حد پوست) لکوپنی، پورپورا، رتینوپاتی و ترومبوسیتوپنی. علاوه بر این، حوادثی مانند انفارکتوس میوکارد مشاهده شده است که به راحتی از تاریخ طبیعی بیماری در این بیماران قابل تشخیص نیست. تعدادی از موارد مستند راش عمومی که به عنوان واسکولیت لکوسیتوکلاستیک مشخص می شود، گزارش شده است. با این حال، یک رابطه علت و معلولی قطعی بین این رویدادها و درمان دیلتیازم هیدروکلراید هنوز مشخص نشده است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Oceanside Pharmaceuticals به شماره 1-800-321-4576 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مصرف بیش از حد

LD50 های خوراکی در موش ها و موش ها به ترتیب بین 415 تا 740 میلی گرم بر کیلوگرم و از 560 تا 810 میلی گرم بر کیلوگرم است. میزان LD50 داخل وریدی در این گونه ها به ترتیب mg/kg 60 و 38 بود. LD50 خوراکی در سگ ها بیش از 50 میلی گرم بر کیلوگرم در نظر گرفته می شود، در حالی که میزان کشندگی در میمون ها 360 میلی گرم بر کیلوگرم دیده می شود. دوز سمی در انسان مشخص نیست. به دلیل متابولیسم گسترده، سطح خون پس از دوز استاندارد دیلتیازم می تواند بیش از ده برابر متفاوت باشد، که سودمندی سطوح خون را در موارد مصرف بیش از حد محدود می کند. 29 گزارش از مصرف بیش از حد دیلتیازم در دوزهای کمتر از 1 گرم تا 10.8 گرم گزارش شده است. 16 مورد از این گزارش ها شامل مصرف چند دارو بود. بیست و دو گزارش نشان داد که بیماران از مصرف بیش از حد دیلتیازم از کمتر از 1 گرم تا 10.8 گرم بهبود یافته بودند. هفت گزارش با عاقبت مرگبار وجود داشت. اگرچه مقدار دیلتیازم مصرف شده ناشناخته بود، مصرف چند دارو در شش گزارش از هفت گزارش تایید شد. رویدادهای مشاهده شده به دنبال مصرف بیش از حد دیلتیازم شامل برادی کاردی، افت فشار خون، بلوک قلبی و نارسایی قلبی بود. بیشتر گزارش‌های اوردوز برخی اقدامات حمایتی پزشکی و/یا درمان دارویی را توصیف می‌کنند. برادی کاردی اغلب به آتروپین پاسخ مثبت می داد، همانطور که بلوک قلبی انجام داد، اگرچه ضربان قلب نیز اغلب برای درمان بلوک قلب استفاده می شد. برای حفظ فشار خون از مایعات و وازوپرسورها و در موارد نارسایی قلبی از داروهای اینوتروپیک استفاده شد. علاوه بر این، برخی از بیماران درمان با حمایت تهویه، زغال چوب فعال و/یا کلسیم داخل وریدی دریافت کردند. شواهد دال بر اثربخشی تجویز داخل وریدی کلسیم برای معکوس کردن اثرات دارویی مصرف بیش از حد دیلتیازم متناقض بود. در صورت مصرف بیش از حد یا پاسخ اغراق آمیز، اقدامات حمایتی مناسب علاوه بر ضدعفونی دستگاه گوارش باید به کار گرفته شود. به نظر نمی رسد دیلتیازم از طریق صفاق یا همودیالیز خارج شود. بر اساس اثرات فارماکولوژیک شناخته شده دیلتیازم و/یا تجربیات بالینی گزارش شده، اقدامات زیر ممکن است در نظر گرفته شود: برادی کاردی: آتروپین (0.60 تا 1.0 میلی گرم) تجویز کنید. در صورت عدم پاسخ به انسداد واگ، ایزوپروترنول را با احتیاط تجویز کنید. بلوک AV درجه بالا: مانند برادی کاردی بالا درمان کنید. بلوک AV درجه بالا ثابت باید با ضربان قلب درمان شود. نارسایی قلبی: داروهای اینوتروپیک (ایزوپروترنول، دوپامین یا دوبوتامین) و دیورتیک ها را تجویز کنید. افت فشار خون: وازوپرسورها (به عنوان مثال، دوپامین یا نوراپی نفرین). درمان و دوز واقعی باید به شدت وضعیت بالینی و قضاوت و تجربه پزشک معالج بستگی داشته باشد. در چند مورد گزارش شده، مصرف بیش از حد مسدود کننده های کانال کلسیم با افت فشار خون و برادی کاردی همراه بوده است، که در ابتدا نسبت به آتروپین مقاوم بودند، اما زمانی که بیماران دوزهای زیادی (نزدیک به 1 گرم در ساعت برای بیش از 24 ساعت) کلرید کلسیم دریافت کردند، به این درمان پاسخ بیشتری می دادند. به دلیل متابولیسم گسترده، غلظت پلاسمایی پس از دوز استاندارد دیلتیازم می تواند بیش از ده برابر تغییر کند، که به طور قابل توجهی ارزش آنها را در موارد ارزیابی مصرف بیش از حد محدود می کند. همپرفیوژن زغال سنگ با موفقیت به عنوان یک درمان کمکی برای تسریع حذف دارو مورد استفاده قرار گرفته است. مصرف بیش از حد 10.8 گرم دیلتیازم خوراکی با استفاده از مراقبت های حمایتی مناسب با موفقیت درمان شده است.

توضیحات

دیلتیازم هیدروکلراید یک مهارکننده هجوم سلولی یون کلسیم (مسدود کننده کانال کند) است. از نظر شیمیایی، دیلتیازم هیدروکلراید 1،5-بنزوتیازپین-4(5H)-one، 3-(استیلوکسی)-5-[2-(دی متیل آمینو)اتیل]-2، 3-دی هیدرو-2-(4-متوکسی فنیل)-، مونو هیدروکلراید، (+)-cis- است. ساختار شیمیایی عبارت است از: [ساختار شیمیایی] دیلتیازم هیدروکلراید یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید با طعم تلخ است. محلول در آب، متانول و کلروفرم است و وزن مولکولی آن 450.98 است. کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش حاوی دیلتیازم هیدروکلراید در دانه های طولانی رهش در دوزهای 120، 180، 240، 300، 360 و 420 میلی گرم هستند. کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش، USP همچنین حاوی: اکسید آهن سیاه، D&C قرمز شماره. 28، پراکندگی کوپلیمر اتیل آکریلات و متیل متاکریلات، FD&C آبی شماره 1، FD&C سبز شماره 3، FD&C قرمز شماره 40، ژلاتین، هیپروملوز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پلی سوربات، پوویدون، تیوکونستئار، سیمتالیوم، سوبوکونتالیک، سیمتالیوم دی اکسید USP Drug Release Test 6 برای تجویز خوراکی.

فارماکولوژی بالینی

اعتقاد بر این است که اثرات درمانی دیلتیازم هیدروکلراید به توانایی آن در مهار هجوم سلولی یون‌های کلسیم در طول دپلاریزاسیون غشایی عضلات صاف قلب و عروق مربوط می‌شود. مکانیسم عمل فشار خون بالا: دیلتیازم اثر ضد فشار خون خود را عمدتاً با شل کردن ماهیچه صاف عروق و در نتیجه کاهش مقاومت عروق محیطی ایجاد می کند. میزان کاهش فشار خون به درجه پرفشاری خون مرتبط است: بنابراین افراد مبتلا به فشار خون یک اثر ضد فشار خون را تجربه می کنند، در حالی که در افراد با فشار خون نرمال فقط کاهش متوسطی در فشار خون وجود دارد. آنژین: نشان داده شده است که دیلتیازم هیدروکلراید باعث افزایش تحمل ورزش می شود، احتمالاً به دلیل توانایی آن در کاهش نیاز به اکسیژن میوکارد. این از طریق کاهش ضربان قلب و فشار خون سیستمیک در زیر حداکثر و حداکثر بار کاری انجام می شود. نشان داده شده است که دیلتیازم یک گشادکننده قوی شریان های کرونری، اپی کاردی و ساب اندوکاردیال است. اسپاسم عروق کرونر خود به خود و ناشی از ارگونوین توسط دیلتیازم مهار می شود. در مدل های حیوانی، دیلتیازم با جریان آهسته داخلی (دپلاریزاسیون) در بافت تحریک پذیر تداخل می کند. باعث جدا شدن انقباض-تحریک در بافت های مختلف میوکارد بدون تغییر در پیکربندی پتانسیل عمل می شود. دیلتیازم باعث شل شدن ماهیچه صاف عروق کرونر و اتساع عضله صاف عروق کرونر بزرگ و کوچک و اتساع شریان های بزرگ و کوچک کرونر در سطوح دارو می شود که باعث ایجاد اثر اینوتروپیک منفی کم یا بدون اثر منفی می شود. افزایش در نتیجه جریان خون کرونر (اپیکارد و ساب اندوکارد) در مدل های ایسکمیک و غیرسکمیک رخ می دهد و با کاهش وابسته به دوز در فشار خون سیستمیک و کاهش مقاومت محیطی همراه است. اثرات همودینامیک و الکتروفیزیولوژیک مانند سایر آنتاگونیست های کانال کلسیم، دیلتیازم باعث کاهش هدایت سینوسی دهلیزی و دهلیزی در بافت های جدا شده و اثر اینوتروپیک منفی در فرآورده های جدا شده می شود. در حیوان دست نخورده، طولانی شدن فاصله AH در دوزهای بالاتر دیده می شود. در انسان، دیلتیازم از اسپاسم عروق کرونر خود به خود و ناشی از ارگونوین جلوگیری می کند. این باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش متوسط فشار خون در افراد با فشار خون طبیعی می شود و در مطالعات تحمل ورزش در بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی، محصول ضربان قلب-فشار خون را برای هر بار کاری معین کاهش می دهد. مطالعات تا به امروز، در درجه اول در بیماران با عملکرد بطنی خوب، شواهدی از اثر اینوتروپیک منفی را نشان نداده است. برون ده قلبی، کسر جهشی و فشار انتهای دیاستولیک بطن چپ تحت تأثیر قرار نگرفته است. چنین داده‌هایی با توجه به اثرات در بیماران با عملکرد ضعیف بطنی ارزش پیش‌بینی ندارند و افزایش نارسایی قلبی در بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد بطنی دارند گزارش شده است. هنوز اطلاعات کمی در مورد تداخل دیلتیازم و بتابلوکرها در بیماران با عملکرد ضعیف بطنی وجود دارد. ضربان قلب در حالت استراحت معمولاً با دیلتیازم اندکی کاهش می یابد. کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش اثرات ضد فشار خون را هم در حالت خوابیده و هم در حالت ایستاده ایجاد می کنند. افت فشار خون وضعیتی به ندرت با در نظر گرفتن ناگهانی وضعیت عمودی مشخص می شود. هیچ تاکی کاردی رفلکس با اثرات مزمن ضد فشار خون همراه نیست. دیلتیازم هیدروکلراید مقاومت عروقی را کاهش می دهد، برون ده قلبی را افزایش می دهد (با افزایش حجم ضربه) و کاهش جزئی یا بدون تغییر در ضربان قلب ایجاد می کند. در طول ورزش پویا، افزایش فشار دیاستولیک مهار می شود در حالی که حداکثر فشار سیستولیک قابل دستیابی معمولاً کاهش می یابد. درمان مزمن با دیلتیازم هیدروکلراید هیچ تغییری یا افزایشی در کاتکول آمین های پلاسما ایجاد نمی کند. افزایش فعالیت محور رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون مشاهده نشده است. دیلتیازم هیدروکلراید اثرات کلیوی و محیطی آنژیوتانسین II را کاهش می دهد. مدل‌های حیوانی پرفشار به دیلتیازم با کاهش فشار خون و افزایش برون ده ادرار و ناتریورز بدون تغییر در نسبت سدیم/پتاسیم ادرار پاسخ می‌دهند. در انسان، ناتریورز و کالیورز گذرا گزارش شده است، اما فقط در دوزهای بالای 5/0 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن. طولانی شدن فاصله AH مرتبط با دیلتیازم در بیماران مبتلا به بلوک قلبی درجه یک بیشتر مشخص نیست. در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار، دیلتیازم به طور قابل توجهی طول چرخه سینوسی را طولانی می کند (در برخی موارد تا 50٪). دیلتیازم داخل وریدی در دوزهای 20 میلی گرمی، زمان هدایت AH و دوره های عملکردی و موثر گره AV را تقریباً 20٪ طولانی می کند. در دو مطالعه کوتاه‌مدت، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در 256 بیمار مبتلا به فشار خون بالا با دوزهای تا 540 میلی‌گرم در روز، کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت افزایش وابسته به دوز را از نظر بالینی در فاصله PR (0.008 ثانیه) نشان دادند. در هیچ یک از کارآزمایی‌های بالینی هیچ موردی از بلوک AV درجه یک بیشتر از آن مشاهده نشد (به هشدارها مراجعه کنید). فشار خون فارماکودینامیک: در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت، پاسخ ضد فشار خون وابسته به دوز را در میان بیماران مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط نشان دادند. در یک مطالعه گروهی موازی روی 198 بیمار، کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش به مدت چهار هفته داده شد. تغییرات فشار خون دیاستولیک اندازه گیری شده در پایین (24 ساعت پس از دوز) برای دارونما، 90 میلی گرم، 180 میلی گرم، 360 میلی گرم و 540 میلی گرم به ترتیب 5.4-، 6.3-، 6.2-، 8.2- و 11.8- میلی متر جیوه بود. فشار خون دیاستولیک به پشت و همچنین فشار خون دیاستولیک و سیستولیک ایستاده نیز از نظر آماری اثرات پاسخ دوز خطی معنی‌داری را نشان دادند. در کارآزمایی بالینی دیگری که از طراحی افزایش دوز پیروی کرد، کپسول‌های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش نیز فشار خون را به روشی خطی وابسته به دوز کاهش دادند. فشار خون دیاستولیک به پشت که پس از فواصل دو هفته‌ای درمان اندازه‌گیری شد، 7/3- میلی‌متر جیوه با 120 میلی‌گرم در روز در مقابل 0/2- میلی‌متر جیوه با دارونما، 6/7- میلی‌متر جیوه پس از افزایش به 240 میلی‌گرم در روز در مقابل 3/2- میلی‌متر جیوه با دارونما، 1/8- میلی‌متر جیوه در مقابل 9/9- میلی‌متر جیوه در روز با دارونما کاهش یافت. دارونما، و 10.8- میلی متر جیوه پس از افزایش به 480/540 میلی گرم در روز در مقابل 2.2- میلی متر جیوه با دارونما. آنژین صدری: در یک کارآزمایی دوسوکور، گروه موازی، کنترل شده با دارونما (تقریباً 50 بیمار در گروه، در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار)، کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید با رهش طولانی در دوزهای 120 تا 540 میلی گرم در روز زمان تحمل ورزش را افزایش داد. در پایان، 24 ساعت پس از دوز، زمان تحمل ورزش با استفاده از پروتکل تمرین بروس، به ترتیب 14، 26، 41، 33 و 32 ثانیه نسبت به پایه دارونما و گروه بیماران تحت درمان با 120 میلی گرم، 240 میلی گرم، 360 میلی گرم و 540 میلی گرم افزایش یافت. در اوج، 8 ساعت پس از دوز، زمان تحمل ورزش نسبت به پایه به طور معنی‌داری به میزان 13، 38، 64، 55 و 42 ثانیه برای بیماران دارونما و 120 میلی‌گرم، 240 میلی‌گرم، 360 میلی‌گرم و 540 میلی‌گرم دیلتیازم هیدروکلراید دریافت‌شده با کپسول افزایش یافت. در مقایسه با پایه، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی دیلتیازم، کاهش قابل توجه آماری در حملات آنژین و کاهش نیاز به نیتروگلیسیرین را در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما تجربه کردند. فارماکوکینتیک و متابولیسم دیلتیازم به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود اما اثر عبور اول کبدی قابل توجهی دارد. فراهمی زیستی مطلق یک دوز خوراکی فرمول رهش فوری (در مقایسه با تزریق داخل وریدی) تقریباً 40٪ است. تنها 2 تا 4 درصد دیلتیازم بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود. نیمه عمر حذف پلاسمایی دیلتیازم تقریباً 3.0 تا 4.5 ساعت است. داروهایی که آنزیم های میکروزومی کبدی را تحریک یا مهار می کنند ممکن است وضعیت دیلتیازم را تغییر دهند. سطوح درمانی دیلتیازم در خون در محدوده 40 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر به نظر می رسد. هنگامی که قدرت دوز افزایش می یابد، از خطی بودن فاصله می گیرد. نیمه عمر با دوز کمی افزایش می یابد. دو متابولیت اصلی دیلتیازم دزاستیل دیلتیازم و دسمتیل دیلتیازم هستند. متابولیت دزاستیل تقریباً 25 تا 50 درصد به عنوان یک گشادکننده عروق کرونر قوی به عنوان دیلتیازم است و در غلظت های 10 تا 20 درصد دیلتیازم اصلی در پلاسما وجود دارد. با این حال، مطالعات اخیر با استفاده از روش‌های تحلیلی حساس و خاص، وجود چندین مسیر متابولیکی متوالی دیلتیازم را تایید کرده‌اند. 9 متابولیت دیلتیازم در ادرار انسان شناسایی شده است. اندازه گیری کل رادیواکتیویته پس از تجویز تک دوز داخل وریدی در داوطلبان سالم وجود متابولیت های ناشناس دیگر را نشان می دهد. این متابولیت ها آهسته تر دفع می شوند (با نیمه عمر کل رادیواکتیویته تقریباً 20 ساعت) و به غلظت های بیش از دیلتیازم می رسند. مطالعات اتصال آزمایشگاهی نشان می دهد دیلتیازم هیدروکلراید 70 تا 80 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. مطالعات رقابتی اتصال لیگاند در شرایط آزمایشگاهی همچنین نشان داده است که اتصال هیدروکلراید دیلتیازم توسط غلظت های درمانی دیگوکسین، هیدروکلروتیازید، فنیل بوتازون، پروپرانولول، اسید سالیسیلیک یا وارفارین تغییر نمی کند. مطالعه ای که بیماران با عملکرد طبیعی کبد را با بیماران مبتلا به سیروز که دیلتیازم با رهش فوری دریافت کردند، مقایسه کرد، افزایش نیمه عمر حذف دیلتیازم و افزایش 69 درصدی فراهمی زیستی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی را نشان داد. بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیوی (کلرانس کراتینین <50 میلی لیتر در دقیقه) که دیلتیازم با رهش فوری دریافت کردند، غلظت دیلتیازم را نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی نسبتاً افزایش دادند. کپسول دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش: در مقایسه با رژیم قرص های فوری رهش در حالت پایدار، تقریباً 93 درصد دارو از فرمول کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش جذب می شود. هنگامی که کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش همراه با صبحانه با محتوای چربی بالا تجویز شد، میزان جذب دیلتیازم تحت تأثیر قرار نگرفت. با این حال، Tmax کمی زودتر رخ داد. نیمه عمر ظاهری حذف پس از یکبار یا چند بار مصرف 4 تا 9.5 ساعت (میانگین 6.5 ساعت) است. کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش فارماکوکینتیک غیر خطی را نشان می دهند. از آنجایی که دوز روزانه کپسول های دیلتیازم هیدروکلراید طولانی رهش از 120 به 540 میلی گرم افزایش یافت، افزایش بیش از نسبتی در غلظت پلاسمایی دیلتیازم مشاهده شد که با افزایش AUC، Cmax و Cmin به ترتیب 6.8، 6 و 8.6 برابر برای افزایش 4 برابر مشهود بود.