دی متیل فومارات — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: دی متیل فومارات
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2025-09-26

موارد مصرف

کپسولهای دی متیل فومارات تاخیری رهش برای درمان اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) که شامل سندرم بالینی ایزوله، بیماری عودکننده- فروکش کننده و بیماری پیشرونده ثانویه فعال در بزرگسالان است، نشان داده شده است. کپسولهای دی متیل فومارات تاخیری رهش برای درمان اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) که شامل سندرم بالینی ایزوله، بیماری عودکننده- فروکش کننده و بیماری پیشرونده ثانویه فعال در بزرگسالان است، نشان داده شده است. (1)

دوز و روش مصرف

دوز شروع: 120 میلی گرم دو بار در روز، خوراکی، به مدت 7 روز (2.1) دوز نگهدارنده پس از 7 روز: 240 میلی گرم دو بار در روز، خوراکی (2.1) کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را به طور کامل و دست نخورده قورت دهید. محتویات کپسول را له نکنید، نجوید یا روی غذا نپاشید (2.1) کپسول‌های دی متیل فومارات تأخیر رهش را با یا بدون غذا مصرف کنید (2.1)

2.1 اطلاعات دوز دوز شروع برای کپسول های دی متیل فومارات تاخیری 120 میلی گرم دو بار در روز خوراکی است. پس از 7 روز، دوز باید به دوز نگهدارنده 240 میلی گرم دو بار در روز به صورت خوراکی افزایش یابد. کاهش موقت دوز به 120 میلی گرم دو بار در روز ممکن است برای افرادی که دوز نگهدارنده را تحمل نمی کنند در نظر گرفته شود. در عرض 4 هفته، دوز توصیه شده 240 میلی گرم دو بار در روز باید از سر گرفته شود. برای بیمارانی که نمی توانند بازگشت به دوز نگهدارنده را تحمل کنند، باید قطع مصرف کپسول های تاخیری دی متیل فومارات را در نظر گرفت. بروز گرگرفتگی ممکن است با تجویز کپسول های دی متیل فومارات تاخیری با غذا کاهش یابد. از طرف دیگر، تجویز آسپرین با پوشش غیر روده ای (تا دوز 325 میلی گرم) 30 دقیقه قبل از مصرف کپسول دی متیل فومارات تاخیری ممکن است بروز یا شدت گرگرفتگی را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کپسول های دی متیل فومارات تاخیری باید به طور کامل و دست نخورده بلعیده شوند. کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را نباید خرد یا جوید و محتویات کپسول را نباید روی غذا پاشید. کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.2 آزمایش های خون قبل از شروع درمان، شمارش کامل سلول های خونی (CBC) شامل شمارش لنفوسیت ها را قبل از شروع درمان دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سطح آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام سرم را قبل از درمان با کپسول های تأخیری دی متیل فومارات دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

اشکال و قدرت‌های دارویی

کپسول های تاخیری دی متیل فومارات به صورت کپسول های تاخیری رهش ژلاتین سخت حاوی 120 میلی گرم یا 240 میلی گرم دی متیل فومارات موجود است. کپسول های 120 میلی گرمی دارای یک کلاه سبز مات با چاپ "DMF" و بدنه سفید مات با چاپ "120" با جوهر سیاه هستند. کپسول های 240 میلی گرمی دارای یک کلاه سبز مات با چاپ "DMF" و بدنه سبز مات با چاپ "240" با جوهر سیاه هستند. کپسول های تاخیری: 120 میلی گرم و 240 میلی گرم (3)

موارد منع مصرف

کپسول های دی متیل فومارات با رهش تاخیری در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به دی متیل فومارات یا هر یک از مواد کمکی کپسول های تاخیری دی متیل فومارات منع مصرف دارد. واکنش ها شامل آنافیلاکسی و آنژیوادم بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط شناخته شده به دی متیل فومارات یا هر یک از مواد کمکی کپسول های تأخیری دی متیل فومارات. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنافیلاکسی و آنژیوادم: در صورت بروز کپسول های دی متیل فومارات تاخیر رهش را قطع کرده و مجدداً شروع نکنید. (5.1) لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): کپسول های دی متیل فومارات تأخیری رهش را در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML است، خودداری کنید. (5.2) هرپس زوستر و سایر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی: در صورت بروز عفونت جدی، مصرف کپسول دی متیل فومارات تأخیر رهش را تا زمانی که عفونت برطرف نشده است، در نظر بگیرید. (5.3) لنفوپنی: قبل از شروع کپسولهای دی متیل فومارات تاخیری، پس از 6 ماه، و پس از آن هر 6 تا 12 ماه، یک CBC شامل شمارش لنفوسیتها دریافت کنید. اگر تعداد لنفوسیت‌ها کمتر از 0.5 × 109 / L برای بیش از 6 ماه باقی بماند، کپسول‌های دی متیل فومارات تاخیری را قطع کنید. (5.4) آسیب کبدی: سطوح سرمی آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام را قبل از شروع کپسول های دی متیل فومارات و در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، دریافت کنید. در صورت مشکوک بودن به آسیب کبدی قابل توجه بالینی ناشی از کپسول های تاخیری رهش دی متیل فومارات، مصرف کپسول های تاخیری دی متیل فومارات را قطع کنید. (5.5)

5.1 آنافیلاکسی و آنژیوادم کپسول های تاخیری دی متیل فومارات می توانند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی و آنژیوادم شوند. علائم و نشانه ها شامل مشکل در تنفس، کهیر و تورم گلو و زبان است. به بیماران باید آموزش داده شود که مصرف کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را قطع کنند و در صورت مشاهده علائم و نشانه های آنافیلاکسی یا آنژیوادم، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.2 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیماران مبتلا به ام اس تحت درمان با کپسول های تأخیری دی متیل فومارات رخ داده است. PML یک عفونت ویروسی فرصت‌طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می‌شود که معمولاً فقط در بیماران دچار نقص ایمنی رخ می‌دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می‌شود. یک مورد کشنده از PML در یک بیمار که کپسول دی متیل فومارات تاخیر رهش را به مدت 4 سال در حالی که در یک کارآزمایی بالینی ثبت نام کرده بود، روی داد. در طول کارآزمایی بالینی، بیمار لنفوپنی طولانی مدت (تعداد لنفوسیت ها عمدتاً کمتر از 0.5x109/L به مدت 3.5 سال) را در حین مصرف کپسول های تأخیر رهش دی متیل فومارات تجربه کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیمار هیچ شرایط پزشکی سیستمیک شناسایی شده دیگری که منجر به اختلال در عملکرد سیستم ایمنی شود نداشت و قبلاً با ناتالیزوماب که ارتباط شناخته شده ای با PML دارد درمان نشده بود. بیمار همچنین هیچ داروی سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی را همزمان مصرف نمی کرد. PML همچنین در شرایط پس از بازاریابی در حضور لنفوپنی (کمتر از 0.9x109 /L) رخ داده است. در حالی که نقش لنفوپنی در این موارد نامشخص است، موارد PML عمدتاً در بیماران با تعداد لنفوسیت کمتر از 0.8x109 / L رخ داده است که بیش از 6 ماه ادامه دارد. در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML است، کپسول های دی متیل فومارات تأخیر رهش را خودداری کنید و ارزیابی تشخیصی مناسب را انجام دهید. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. یافته های MRI ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار شود. مواردی از PML که بر اساس یافته های MRI و تشخیص DNA JCV در مایع مغزی نخاعی در غیاب علائم بالینی یا علائم خاص PML تشخیص داده شده است، در بیماران تحت درمان با سایر داروهای MS مرتبط با PML گزارش شده است. بسیاری از این بیماران متعاقباً با PML علامتدار شدند. بنابراین، نظارت با MRI برای علائمی که ممکن است با PML سازگار باشد ممکن است مفید باشد، و هر یافته مشکوکی باید به تحقیقات بیشتر منجر شود تا در صورت وجود، امکان تشخیص زودهنگام PML فراهم شود. مرگ و میر و عوارض کمتر مرتبط با PML به دنبال قطع یک داروی دیگر MS مرتبط با PML در بیماران مبتلا به PML که در ابتدا بدون علامت بودند در مقایسه با بیماران مبتلا به PML که علائم و نشانه های بالینی مشخصی در هنگام تشخیص داشتند گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تفاوت ها به دلیل تشخیص زودهنگام و قطع درمان ام اس است یا به دلیل تفاوت در بیماری در این بیماران است.

5.3 هرپس زوستر و سایر عفونت‌های جدی فرصت‌طلب موارد جدی هرپس زوستر با کپسول‌های تأخیری رهش دی متیل فومارات، از جمله هرپس زوستر منتشر، چشمی هرپس زوستر، مننگوآنسفالیت هرپس زوستر، و هرپس زوستر مننگوآنسفالیت، و هرپس زوستر رخ داده است. این حوادث ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. بیمارانی را که از کپسول‌های تاخیری رهش دی متیل فومارات استفاده می‌کنند از نظر علائم و نشانه‌های هرپس زوستر تحت نظر بگیرید. در صورت بروز هرپس زوستر، درمان مناسب برای هرپس زوستر باید انجام شود. سایر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی با کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات رخ داده است، از جمله موارد ویروسی جدی (ویروس هرپس سیمپلکس، ویروس نیل غربی، سیتومگالوویروس)، قارچی (کاندیدا و آسپرژیلوس)، و باکتریایی (نوکاردیا، لیستریا مونوسیتوژنز، عفونت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس). این عفونت ها در بیماران با کاهش تعداد لنفوسیت مطلق (ALC) و همچنین در بیماران با ALC طبیعی گزارش شده است. این عفونت ها مغز، مننژها، نخاع، دستگاه گوارش، ریه ها، پوست، چشم و گوش را درگیر کرده است. بیمارانی که علائم و نشانه های منطبق با هر یک از این عفونت ها را دارند باید ارزیابی تشخیصی سریع را انجام دهند و درمان مناسب را دریافت کنند. در نظر بگیرید که درمان کپسول تاخیری دی متیل فومارات را در بیماران مبتلا به هرپس زوستر یا سایر عفونت های جدی تا زمانی که عفونت برطرف نشده است، خودداری کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.4 لنفوپنی دی متیل فومارات کپسول های تاخیری رهش ممکن است تعداد لنفوسیت ها را کاهش دهند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MS، میانگین تعداد لنفوسیت‌ها در طول سال اول درمان با دی‌متیل فومارات کپسول‌های تأخیری رهش تقریباً 30 درصد کاهش یافت و سپس ثابت ماند. چهار هفته پس از قطع کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات، میانگین تعداد لنفوسیت‌ها افزایش یافت اما به حالت اولیه برنگشت. شش درصد (6%) از بیماران دی متیل فومارات کپسول تاخیری رهش و کمتر از 1% از بیماران دارونما تعداد لنفوسیت کمتر از 0.5x109/L (حد پایین 0.91x109/L) را تجربه کردند. بروز عفونت ها (60 درصد در مقابل 58 درصد) و عفونت های جدی (2 درصد در مقابل 2 درصد) به ترتیب در بیمارانی که با کپسول های تأخیری رهش دی متیل فومارات یا دارونما درمان شده بودند، مشابه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، هیچ افزایشی از بروز عفونت‌های جدی در بیماران با تعداد لنفوسیت‌های کمتر از 0.8x109/L یا ≤0.5x109/L مشاهده نشد، اگرچه یک بیمار در یک مطالعه گسترشی در شرایط لنفوپنی طولانی‌مدت (تعداد لنفوسیت‌ها کمتر از 10.0.5 در لیتر) عمدتاً به مدت 10.5 در لیتر، به PML مبتلا شد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده، 2 درصد از بیماران لنفوپنی طولانی‌مدت و شدید را تجربه کردند (تعریف شده به عنوان تعداد لنفوسیت‌ها کمتر از 0.5×109/L برای حداقل شش ماه). در این گروه از بیماران، اکثر تعداد لنفوسیت ها با ادامه درمان کمتر از 0.5x109/L باقی ماندند. در این بیماران مبتلا به لنفوپنی شدید و طولانی مدت، میانگین زمان بازگشت تعداد لنفوسیت‌ها به حالت عادی پس از قطع مصرف کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات 96 هفته بود. در این مطالعات بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده، در میان بیمارانی که لنفوپنی طولانی‌مدت و شدید را در طول درمان تجربه نکردند، میانگین زمان‌های بازگشت تعداد لنفوسیت‌ها به حالت عادی پس از قطع مصرف کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات به شرح زیر بود: 4.3 هفته در بیماران مبتلا به لنفوپنی خفیف (تعداد لنفوسیت ها ≥0.8x109/L) در صورت قطع، 10.0 هفته در بیماران مبتلا به لنفوپنی متوسط (تعداد لنفوسیت ها 0.5 تا < 0.8x109/L) در قطع مصرف (7 هفته 109x109 لنفوسیت) و 10.0 هفته در بیماران مبتلا به لنفوپنی متوسط. شمارش <0.5x109/L) در زمان قطع. کپسول‌های دی متیل فومارات تأخیری در بیمارانی که از قبل تعداد لنفوسیت‌های آنها پایین بوده، مطالعه نشده است. قبل از شروع درمان با کپسول های تأخیری دی متیل فومارات، 6 ماه پس از شروع درمان، و سپس هر 6 تا 12 ماه پس از آن، و طبق اندیکاسیون بالینی، CBC شامل شمارش لنفوسیت ها را دریافت کنید. قطع مصرف کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را در بیمارانی که تعداد لنفوسیت های کمتر از 0.5×109/L برای بیش از شش ماه ادامه می یابد، در نظر بگیرید. با توجه به احتمال بازیابی تاخیری تعداد لنفوسیت ها، اگر کپسول های تاخیری رهش دی متیل فومارات به دلیل لنفوپنی قطع یا قطع شد، به شمارش لنفوسیت ها تا زمان بهبودی ادامه دهید. تا زمان بهبودی، از درمان بیماران مبتلا به عفونت های جدی خودداری کنید. تصمیم‌گیری در مورد راه‌اندازی مجدد یا عدم راه‌اندازی مجدد کپسول‌های تاخیری دی متیل فومارات باید بر اساس شرایط بالینی فردی باشد.

5.5 آسیب کبدی موارد بالینی قابل توجهی از آسیب کبدی در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات کپسول تاخیری رهش در شرایط پس از فروش گزارش شده است. شروع از چند روز تا چند ماه پس از شروع درمان با دی متیل فومارات کپسول تاخیری رهش متغیر است. علائم و نشانه های آسیب کبدی، از جمله افزایش آمینوترانسفرازهای سرم به بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی و افزایش بیلی روبین تام به بیش از 2 برابر حد بالای طبیعی مشاهده شده است. این ناهنجاری ها با قطع درمان برطرف شد. برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. هیچ یک از موارد گزارش شده منجر به نارسایی کبد، پیوند کبد یا مرگ نشده است. با این حال، ترکیب افزایش‌های جدید آمینوترانسفراز سرم با افزایش سطوح بیلی روبین ناشی از آسیب سلولی کبدی ناشی از دارو، یک پیش‌بینی‌کننده مهم آسیب جدی کبد است که ممکن است منجر به نارسایی حاد کبد، پیوند کبد یا مرگ در برخی بیماران شود. افزایش ترانس آمینازهای کبدی (بیشتر از 3 برابر حد بالای نرمال) در طول کارآزمایی های کنترل شده مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سطح آمینوترانسفراز سرم، آلکالین فسفاتاز (ALP) و بیلی روبین تام را قبل از درمان با کپسولهای دی متیل فومارات تأخیر رهش و در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، دریافت کنید. در صورت مشکوک بودن به آسیب کبدی قابل توجه بالینی ناشی از کپسول های تاخیری رهش دی متیل فومارات، مصرف کپسول های تاخیری دی متیل فومارات را قطع کنید.

5.6 برافروختگی کپسول های دی متیل فومارات تاخیری ممکن است باعث گرگرفتگی شود (به عنوان مثال، گرما، قرمزی، خارش و/یا احساس سوزش). در کارآزمایی‌های بالینی، 40 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول‌های دی متیل فومارات، گرگرفتگی را تجربه کردند. علائم گرگرفتگی معمولاً بلافاصله پس از شروع کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات شروع می‌شود و معمولاً با گذشت زمان بهبود یافته یا برطرف می‌شود. در اکثر بیمارانی که گرگرفتگی را تجربه کردند، شدت آن خفیف یا متوسط بود. سه درصد (3 درصد) از بیماران مصرف کپسولهای دی متیل فومارات تأخیر رهش را به دلیل گرگرفتگی قطع کردند و کمتر از 1 درصد علائم شدید گرگرفتگی داشتند که تهدید کننده زندگی نبود اما منجر به بستری شدن در بیمارستان شد. تجویز کپسول دی متیل فومارات تاخیری همراه با غذا ممکن است بروز گرگرفتگی را کاهش دهد. روش دیگر، تجویز آسپرین بدون پوشش روده (تا دوز 325 میلی‌گرم) 30 دقیقه قبل از دوز کپسول‌های تاخیری رهش دی متیل فومارات ممکن است بروز یا شدت گرگرفتگی را کاهش دهد [به دوز و تجویز (2.1) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12).

5.7 واکنش های جدی گوارشی واکنش های جدی گوارشی، از جمله سوراخ شدن، زخم، خونریزی، و انسداد، برخی با پیامدهای کشنده، در شرایط پس از فروش با استفاده از استرهای اسید فوماریک، از جمله دی متیل فومارات با تاخیر رهش دارو، بدون استفاده از داروی کپسول یا کپسول آنزیم گزارش شده است. اکثر این رویدادها در طی 6 ماه از شروع درمان استر فوماریک اسید رخ داده است. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، بروز عوارض جانبی جدی گوارشی در بیماران تحت درمان با کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات 1% بود. این رویدادها، که هیچ کدام کشنده نبودند، شامل استفراغ (0.3٪) و درد شکم (0.3٪) بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را تحت نظر بگیرید، فوراً ارزیابی کنید، و مصرف کپسول‌های تاخیری دی متیل فومارات را برای علائم و نشانه‌های گوارشی شدید جدید یا بدتر قطع کنید.

عوارض جانبی

عوارض جانبی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: آنافیلاکسی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] هرپس زوستر و سایر عفونت‌های جدی فرصت‌طلب [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 و هشدارهای پیش‌گیرانه‌ای [5.3 و واروپنزیا]) 5.4] آسیب کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] گرگرفتگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] واکنش‌های جدی گوارشی [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.7) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥10% و ≥2% دارونما) برافروختگی، درد شکم، اسهال و تهوع بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ascend Laboratories LLC به شماره 1-877-272-7901 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در مطالعات بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده با دارونما، در مجموع 2513 بیمار کپسول‌های تأخیر رهش دی‌متیل فومارات دریافت کرده‌اند و برای دوره‌هایی تا 13 سال با قرار گرفتن در معرض کلی 11318 نفر در سال تحت نظر قرار گرفتند. تقریباً 1169 بیمار بیش از 5 سال تحت درمان با کپسول تأخیری دی متیل فومارات و 426 بیمار حداقل 10 سال درمان با کپسول تأخیری دی متیل فومارات دریافت کرده اند. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در دو مطالعه به خوبی کنترل‌شده که اثربخشی را نشان می‌دهد، 1529 بیمار کپسول‌های تأخیری رهش دی متیل فومارات را با قرار گرفتن در معرض کلی 2244 نفر در سال دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی ارائه شده در جدول زیر بر اساس اطلاعات ایمنی 769 بیمار تحت درمان با دی متیل فومارات کپسول تاخیری رهش 240 میلی گرم دو بار در روز و 771 بیمار تحت درمان با دارونما است. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥10% و ≥2% بیشتر از دارونما) برای کپسول‌های تاخیری رهش دی متیل فومارات عبارت بودند از گرگرفتگی، درد شکم، اسهال و حالت تهوع. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب در مطالعه 1 و 2 برای کپسول‌های دی‌متیل فومارات با تاخیر رهش 240 میلی‌گرم در روز با بروز ≥ 2 درصد بیشتر از دارونما کپسول‌های تأخیری رهش دی‌متیل فومارات گزارش شده است. 11 تهوع 12 9 استفراغ 9 5 خارش 8 4 راش 8 3 وجود ادرار آلبومین 6 4 اریتم 5 1 سوء هاضمه 5 3 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 4 2 لنفوپنی 2 کمتر از 1 کپسول تأخیری دی متیل فومارات گوارشی باعث بروز حوادث گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال، درد شکمی و سوء هاضمه) شد. بروز حوادث GI در اوایل دوره درمان (عمدتاً در ماه 1) بیشتر بود و معمولاً در طول زمان در بیماران تحت درمان با کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات در مقایسه با دارونما کاهش می‌یابد. چهار درصد (4٪) از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات کپسول تاخیر رهش و کمتر از 1٪ از بیماران دارونما به دلیل حوادث گوارشی قطع کردند. بروز حوادث GI جدی در بیماران کارآزمایی بالینی تحت درمان با کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات 1% بود. این حوادث که هیچ کدام کشنده نبودند، شامل استفراغ (0.3%) و درد شکم (0.3%) بود. ترانس آمینازهای کبدی افزایش بروز افزایش ترانس آمینازهای کبدی در بیماران تحت درمان با کپسول های تأخیری دی متیل فومارات عمدتاً در طی شش ماه اول درمان مشاهده شد و اکثر بیماران با افزایش ترانس آمینازها در طول کارآزمایی های کنترل شده سطوحی کمتر از 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) داشتند. افزایش آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز به ≥ 3 برابر ULN در تعداد کمی از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات کپسول تاخیری رهش و دارونما رخ داد و بین گروه ها متعادل شد. هیچ افزایشی در ترانس آمینازها ≥ 3 برابر ULN با افزایش همزمان بیلی روبین کل بیشتر از 2 برابر ULN وجود نداشت. قطع مصرف به دلیل افزایش ترانس آمینازهای کبدی کمتر از 1% بود و در بیمارانی که با دی متیل فومارات کپسول های تاخیری رهش یا دارونما درمان شده بودند مشابه بود. ائوزینوفیلی افزایش گذرا در میانگین تعداد ائوزینوفیل در طی 2 ماه اول درمان مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول های دی متیل فومارات با رهش تاخیری شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد؛ سوراخ شدن، زخم، انسداد و خونریزی دستگاه گوارش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] اختلالات کبدی صفراوی: ناهنجاری های عملکرد کبد (افزایش ترانس آمینازها ≥ 3 برابر ULN همراه با افزایش همزمان در بیلی روبین کل بیش از 5 برابر ULN). )] عفونت ها و آلودگی ها: عفونت هرپس زوستر و سایر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: رینوره پوستی و زیر جلدی: آلوپسی

مصرف بیش از حد

10 مصرف بیش از حد موارد مصرف بیش از حد با کپسولهای تأخیری دی متیل فومارات گزارش شده است. علائم توصیف شده در این موارد با نمایه عوارض جانبی شناخته شده کپسول های دی متیل فومارات با رهش تاخیری مطابقت داشت. هیچ مداخله درمانی شناخته شده ای برای افزایش حذف کپسول های تاخیری دی متیل فومارات وجود ندارد و همچنین پادزهر شناخته شده ای وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد، درمان حمایتی علامتی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از کپسول های دی متیل فومارات با رهش تاخیری ثبت بارداری، مطالعات مشاهده ای و مراقبت دارویی با استفاده از دی متیل فومارات در زنان باردار، افزایش خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر عوارض نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است. بیشتر تماس های گزارش شده با دی متیل فومارات در سه ماهه اول بارداری رخ داده است (به داده ها مراجعه کنید). در حیوانات، هنگامی که دی متیل فومارات (DMF) در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای مرتبط بالینی تجویز شد، اثرات نامطلوبی بر بقای فرزندان، رشد، بلوغ جنسی و عملکرد عصبی رفتاری مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های انسانی در یک کپسول مشاهده‌ای دی‌متیل فومارات تأخیری در ثبت بارداری (2013-2022)، میزان نقایص مادرزادی عمده در میان 362 تولد زنده و مرده‌زایی از زنانی که در دوران بارداری در معرض دی متیل فومارات قرار داشتند، 3.6% (9.9-9.9 CI) بود. هیچ الگوی خاصی از نقایص مادرزادی اصلی شناسایی نشد. محدودیت‌های بالقوه مهم مطالعه شامل طبقه‌بندی اشتباه مواجهه، عدم تعدیل عوامل مخدوش‌کننده و فقدان یک گروه مقایسه‌کننده داخلی است. داده‌های حیوانی در موش‌هایی که DMF خوراکی (25، 100، 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شد، سمیت جنینی (کاهش وزن بدن جنین و استخوان‌سازی تاخیری) در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. این دوز همچنین شواهدی از سمیت مادر (کاهش وزن بدن) ایجاد کرد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) برای مونو متیل فومارات (MMF)، متابولیت اصلی در گردش، در دوز بدون اثر تقریباً سه برابر در انسان با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) 480 میلی گرم در روز است. در خرگوش‌هایی که DMF به صورت خوراکی (25، 75 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شدند، مرگ‌زایی جنینی و کاهش وزن بدن مادر در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. AUC پلاسما برای MMF در دوز بدون اثر تقریباً 5 برابر انسان در RHD است. تجویز خوراکی DMF (25، 100 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به افزایش کشندگی، کاهش مداوم وزن بدن، تاخیر در بلوغ جنسی (توله‌های نر و ماده)، و کاهش وزن بیضه در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. اختلال عصبی رفتاری در تمام دوزها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده با AUC پلاسما برای MMF کمتر از آن در انسان در RHD همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود DMF یا MMF در شیر انسان وجود ندارد. اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود و تولید شیر ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول های تاخیری دی متیل فومارات و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از دارو یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کپسول های دی متیل فومارات با رهش تاخیری تعداد کافی از بیماران 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود.

بارداری

خلاصه خطر داده‌های موجود از کپسول‌های دی متیل فومارات تأخیر رهش ثبت بارداری، مطالعات مشاهده‌ای، و مراقبت دارویی با استفاده از دی متیل فومارات در زنان باردار، افزایش خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است. بیشتر تماس های گزارش شده با دی متیل فومارات در سه ماهه اول بارداری رخ داده است (به داده ها مراجعه کنید). در حیوانات، هنگامی که دی متیل فومارات (DMF) در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای مرتبط بالینی تجویز شد، اثرات نامطلوبی بر بقای فرزندان، رشد، بلوغ جنسی و عملکرد عصبی رفتاری مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های انسانی در یک کپسول مشاهده‌ای دی‌متیل فومارات تأخیری در ثبت بارداری (2013-2022)، میزان نقایص مادرزادی عمده در میان 362 تولد زنده و مرده‌زایی از زنانی که در دوران بارداری در معرض دی متیل فومارات قرار داشتند، 3.6% (9.9-9.9 CI) بود. هیچ الگوی خاصی از نقایص مادرزادی اصلی شناسایی نشد. محدودیت‌های بالقوه مهم مطالعه شامل طبقه‌بندی اشتباه مواجهه، عدم تعدیل عوامل مخدوش‌کننده و فقدان یک گروه مقایسه‌کننده داخلی است. داده‌های حیوانی در موش‌هایی که DMF خوراکی (25، 100، 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شد، سمیت جنینی (کاهش وزن بدن جنین و استخوان‌سازی تاخیری) در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. این دوز همچنین شواهدی از سمیت مادر (کاهش وزن بدن) ایجاد کرد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) برای مونو متیل فومارات (MMF)، متابولیت اصلی در گردش، در دوز بدون اثر تقریباً سه برابر در انسان با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) 480 میلی گرم در روز است. در خرگوش‌هایی که DMF به صورت خوراکی (25، 75 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شدند، مرگ‌زایی جنینی و کاهش وزن بدن مادر در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. AUC پلاسما برای MMF در دوز بدون اثر تقریباً 5 برابر انسان در RHD است. تجویز خوراکی DMF (25، 100 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به افزایش کشندگی، کاهش مداوم وزن بدن، تاخیر در بلوغ جنسی (توله‌های نر و ماده)، و کاهش وزن بیضه در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. اختلال عصبی رفتاری در تمام دوزها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده با AUC پلاسما برای MMF کمتر از آن در انسان در RHD همراه بود.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی کپسول‌های دی‌متیل فومارات با رهش تأخیری، تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شد.

توضیحات

کپسول های دی متیل فومارات تاخیری حاوی دی متیل فومارات هستند که با نام شیمیایی دی متیل (E) بوتندیات (C 6 H 8 O 4 ) نیز شناخته می شود. این ساختار زیر را دارد: دی متیل فومارات پودری سفید تا مایل به سفید است که در آب با جرم مولکولی 144.13 بسیار محلول است. کپسول‌های تأخیری دی‌متیل فومارات به‌عنوان کپسول‌های تأخیری رهش ژلاتین سخت برای تجویز خوراکی، حاوی 120 میلی‌گرم یا 240 میلی‌گرم دی متیل فومارات متشکل از مواد غیرفعال زیر ارائه می‌شوند: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم، متاکریلیک اسید و پراکندگی کوپلیمر اتیل آکریلات، کوپلیمر متاکریلیک اسید و متیل متاکریلات، پلی سوربات 80، سلولز میکرو کریستالی سیلیسی شده، تری اتیل تراتالک سدیم، سیفاتیت سدیم، سی اتیل تراتالک، سیلیس تراتالک. پوسته کپسول، چاپ شده با جوهر سیاه، حاوی مواد غیرفعال زیر است: ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم، FD&C آبی 2 و اکسید آهن زرد. جوهر حک حاوی مواد زیر است: شلاک، پروپیلن گلیکول، محلول آمونیاک قوی، اکسید آهن سیاه، هیدروکسید پتاسیم، آب تصفیه شده. dmf-f1

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن دی متیل فومارات (DMF) اثر درمانی خود را در مولتیپل اسکلروزیس اعمال می کند ناشناخته است. نشان داده شده است که DMF و متابولیت، مونو متیل فومارات (MMF) مسیر شبه 2 (Nrf2) فاکتور هسته ای (مشتق از اریتروئید 2) را در شرایط in vitro و in vivo در حیوانات و انسان ها فعال می کند. مسیر Nrf2 در پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو نقش دارد. MMF به عنوان یک آگونیست گیرنده اسید نیکوتینیک در شرایط آزمایشگاهی شناسایی شده است.

12.2 فارماکودینامیک پتانسیل افزایش فاصله QT در یک مطالعه QT کامل کنترل شده با دارونما که در افراد سالم انجام شد، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دی متیل فومارات باعث طولانی شدن فاصله QT با اهمیت بالینی شود وجود نداشت (یعنی حد بالایی فاصله اطمینان 90% برای بزرگترین QT که با پلاسبو تنظیم شده بود، کمتر از 10T) تنظیم شد.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی دی متیل فومارات کپسول های تأخیری رهش، دی متیل فومارات تحت هیدرولیز پیش سیستمیک سریع توسط استرازها قرار می گیرد و به متابولیت فعال خود، مونو متیل فومارات (MMF) تبدیل می شود. دی متیل فومارات در پلاسما پس از تجویز خوراکی کپسول های تأخیری دی متیل فومارات قابل اندازه گیری نیست. بنابراین تمام آنالیزهای فارماکوکینتیک مربوط به کپسول‌های دی متیل فومارات با رهش تاخیری با غلظت‌های MMF پلاسما انجام شد. داده های فارماکوکینتیک در افراد مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس و داوطلبان سالم به دست آمد. جذب میانگین T max MMF 2 تا 2.5 ساعت است. اوج غلظت پلاسمایی (Cmax) و قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) تقریباً به نسبت دوز در محدوده دوز مورد مطالعه (120 میلی گرم تا 360 میلی گرم) افزایش یافت. پس از تجویز کپسول دی متیل فومارات تاخیری 240 میلی گرم دو بار در روز با غذا، میانگین C max MMF 1.87 میلی گرم در لیتر و AUC 8.21 میلی گرم در ساعت در لیتر در بیماران ام اس بود. یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری بر AUC MMF تأثیری نداشت اما Cmax آن را تا 40 درصد کاهش داد. T max از 2.0 ساعت به 5.5 ساعت به تعویق افتاد. در این مطالعه، بروز گرگرفتگی تقریباً 25 درصد در حالت تغذیه کاهش یافت. توزیع حجم ظاهری توزیع MMF در افراد سالم بین 53 تا 73 لیتر متغیر است. اتصال MMF به پروتئین پلاسمای انسانی 27 تا 45 درصد و مستقل از غلظت است. متابولیسم در انسان، دی متیل فومارات به طور گسترده توسط استرازها متابولیزه می شود، که در همه جا در دستگاه گوارش، خون و بافت ها وجود دارد، قبل از اینکه به گردش خون سیستمیک برسد. متابولیسم بیشتر MMF از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) بدون دخالت سیستم سیتوکروم P450 (CYP) انجام می شود. MMF، اسید فوماریک و سیتریک و گلوکز متابولیت های اصلی در پلاسما هستند. دفع بازدم CO 2 راه اصلی دفع است که تقریباً 60٪ از دوز دی متیل فومارات کپسول تاخیر رهش را تشکیل می دهد. دفع کلیوی و مدفوعی از راههای حذف جزئی هستند که به ترتیب 16% و 1% از دوز را تشکیل می دهند. مقادیر کمی از MMF بدون تغییر در ادرار وجود داشت. نیمه عمر نهایی MMF تقریباً 1 ساعت است و در اکثر افراد MMF در 24 ساعت در گردش وجود ندارد. تجمع MMF با دوزهای متعدد دی متیل فومارات کپسول تاخیری رخ نمی دهد. جمعیت های خاص وزن بدن، جنسیت و سن نیازی به تنظیم دوز ندارد. هیچ مطالعه ای در مورد افراد مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. با این حال، انتظار نمی رود هیچ یک از این شرایط بر قرار گرفتن در معرض MMF تأثیر بگذارد و بنابراین نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل دارویی بالقوه ای با دی متیل فومارات یا MMF در مطالعات مهار و القای CYP در شرایط آزمایشگاهی یا در مطالعات P-گلیکوپروتئین شناسایی نشد. دوزهای منفرد اینترفرون بتا-1a یا گلاتیرامر استات فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. آسپرین، زمانی که تقریباً 30 دقیقه قبل از کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات تجویز شد، فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان دی متیل فومارات با یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی (نورلژسترومین و اتینیل استرادیول) هیچ اثر مرتبطی در مواجهه با داروهای ضد بارداری خوراکی ایجاد نکرد. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. واکسن ها یک مطالعه تصادفی شده با برچسب باز، استفاده همزمان از کپسول های دی متیل فومارات با تاخیر رهش و چندین واکسن غیر زنده را در بزرگسالان 27 تا 55 ساله مبتلا به اشکال عودکننده ام اس (38 نفر تحت درمان با دی متیل فومارات با کپسول های تاخیری رهش و 3 مورد بررسی قرار گرفت. با اینترفرون غیر پگیله در زمان واکسیناسیون). قرار گرفتن همزمان با کپسول‌های دی متیل فومارات با رهش تاخیری، پاسخ آنتی‌بادی به واکسن حاوی سم کزاز، پلی‌ساکارید پنوموکوکی و واکسن‌های مننگوکوک را نسبت به پاسخ آنتی‌بادی در بیماران تحت درمان با اینترفرون کاهش نداد. تأثیر این یافته ها بر اثربخشی واکسن در این جمعیت بیمار ناشناخته است. ایمنی و اثربخشی واکسن‌های زنده یا تضعیف شده زنده که همزمان با کپسول‌های دی متیل فومارات با رهش تأخیری تجویز می‌شوند، ارزیابی نشده است.

مکانیسم اثر

مکانیسمی که توسط آن دی متیل فومارات (DMF) اثر درمانی خود را در مولتیپل اسکلروزیس اعمال می کند ناشناخته است. نشان داده شده است که DMF و متابولیت، مونو متیل فومارات (MMF) مسیر شبه 2 (Nrf2) فاکتور هسته ای (مشتق از اریتروئید 2) را در شرایط in vitro و in vivo در حیوانات و انسان ها فعال می کند. مسیر Nrf2 در پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو نقش دارد. MMF به عنوان یک آگونیست گیرنده اسید نیکوتینیک در شرایط آزمایشگاهی شناسایی شده است.

فارماکودینامیک

پتانسیل افزایش فاصله QT در یک مطالعه QT کامل کنترل شده با دارونما که در افراد سالم انجام شد، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دی متیل فومارات باعث طولانی شدن فاصله QT با اهمیت بالینی شده باشد وجود نداشت (یعنی حد بالایی فاصله اطمینان 90% برای بزرگترین QTcهای 10 تنظیم شده با دارونما و اصلاح شده با خط پایه کمتر بود).

فارماکوکینتیک

پس از تجویز خوراکی دی متیل فومارات کپسول های تأخیری رهش، دی متیل فومارات تحت هیدرولیز پیش سیستمیک سریع توسط استرازها قرار می گیرد و به متابولیت فعال خود، مونو متیل فومارات (MMF) تبدیل می شود. دی متیل فومارات در پلاسما پس از تجویز خوراکی کپسول های تأخیری دی متیل فومارات قابل اندازه گیری نیست. بنابراین تمام آنالیزهای فارماکوکینتیک مربوط به کپسول‌های دی متیل فومارات با رهش تاخیری با غلظت‌های MMF پلاسما انجام شد. داده های فارماکوکینتیک در افراد مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس و داوطلبان سالم به دست آمد. جذب میانگین T max MMF 2 تا 2.5 ساعت است. اوج غلظت پلاسمایی (Cmax) و قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) تقریباً به نسبت دوز در محدوده دوز مورد مطالعه (120 میلی گرم تا 360 میلی گرم) افزایش یافت. پس از تجویز کپسول دی متیل فومارات تاخیری 240 میلی گرم دو بار در روز با غذا، میانگین C max MMF 1.87 میلی گرم در لیتر و AUC 8.21 میلی گرم در ساعت در لیتر در بیماران ام اس بود. یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری بر AUC MMF تأثیری نداشت اما Cmax آن را تا 40 درصد کاهش داد. T max از 2.0 ساعت به 5.5 ساعت به تعویق افتاد. در این مطالعه، بروز گرگرفتگی تقریباً 25 درصد در حالت تغذیه کاهش یافت. توزیع حجم ظاهری توزیع MMF در افراد سالم بین 53 تا 73 لیتر متغیر است. اتصال MMF به پروتئین پلاسمای انسانی 27 تا 45 درصد و مستقل از غلظت است. متابولیسم در انسان، دی متیل فومارات به طور گسترده توسط استرازها متابولیزه می شود، که در همه جا در دستگاه گوارش، خون و بافت ها وجود دارد، قبل از اینکه به گردش خون سیستمیک برسد. متابولیسم بیشتر MMF از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) بدون دخالت سیستم سیتوکروم P450 (CYP) انجام می شود. MMF، اسید فوماریک و سیتریک و گلوکز متابولیت های اصلی پلاسما هستند. دفع بازدم CO 2 راه اصلی دفع است که تقریباً 60٪ از دوز دی متیل فومارات کپسول تاخیر رهش را تشکیل می دهد. دفع کلیوی و مدفوعی از راههای حذف جزئی هستند که به ترتیب 16% و 1% از دوز را تشکیل می دهند. مقادیر کمی از MMF بدون تغییر در ادرار وجود داشت. نیمه عمر نهایی MMF تقریباً 1 ساعت است و در اکثر افراد MMF در 24 ساعت در گردش وجود ندارد. تجمع MMF با دوزهای متعدد دی متیل فومارات کپسول تاخیری رخ نمی دهد. جمعیت های خاص وزن بدن، جنسیت و سن نیازی به تنظیم دوز ندارد. هیچ مطالعه ای در مورد افراد مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. با این حال، انتظار نمی رود هیچ یک از این شرایط بر قرار گرفتن در معرض MMF تأثیر بگذارد و بنابراین نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل دارویی بالقوه ای با دی متیل فومارات یا MMF در مطالعات مهار و القای CYP در شرایط آزمایشگاهی یا در مطالعات P-گلیکوپروتئین شناسایی نشد. دوزهای منفرد اینترفرون بتا-1a یا گلاتیرامر استات فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. آسپرین، زمانی که تقریباً 30 دقیقه قبل از کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات تجویز شد، فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان دی متیل فومارات با یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی (نورلژسترومین و اتینیل استرادیول) هیچ اثر مرتبطی در مواجهه با داروهای ضد بارداری خوراکی ایجاد نکرد. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. واکسن ها یک مطالعه تصادفی شده با برچسب باز، استفاده همزمان از کپسول های دی متیل فومارات با تاخیر رهش و چندین واکسن غیر زنده را در بزرگسالان 27 تا 55 ساله مبتلا به اشکال عودکننده ام اس (38 نفر تحت درمان با دی متیل فومارات با کپسول های تاخیری رهش و 3 مورد بررسی قرار گرفت. با اینترفرون غیر پگیله در زمان واکسیناسیون). قرار گرفتن همزمان با کپسول‌های دی متیل فومارات با رهش تاخیری، پاسخ آنتی‌بادی به واکسن حاوی سم کزاز، پلی‌ساکارید پنوموکوکی و واکسن‌های مننگوکوک را نسبت به پاسخ آنتی‌بادی در بیماران تحت درمان با اینترفرون کاهش نداد. تأثیر این یافته ها بر اثربخشی واکسن در این جمعیت بیمار ناشناخته است. ایمنی و اثربخشی واکسن‌های زنده یا تضعیف شده زنده که همزمان با کپسول‌های دی متیل فومارات با رهش تأخیری تجویز می‌شوند، ارزیابی نشده است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

مطالعات سرطان زایی دی متیل فومارات (DMF) در موش ها و موش ها انجام شد. در موش‌ها، تجویز خوراکی DMF (25، 75، 200 و 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تا دو سال منجر به افزایش تومورهای غیر غده‌ای معده (جلو معده) و کلیه شد: کارسینوم های سلول سنگفرشی و پاپیلوم های پیش معده در مردان و زنان با دوز 200 و 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز. لیومیوسارکوم پیش معده 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در مردان و زنان. آدنوم توبولار کلیه و کارسینوم 200 و 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در مردان. و آدنوم توبول کلیه با mg/kg/day 400 در زنان. قرار گرفتن در معرض MMF پلاسما (AUC) در بالاترین دوز غیر مرتبط با تومور در موش (75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشابه با دوز توصیه شده انسان (RHD) 480 میلی گرم در روز در انسان بود. در موش‌های صحرایی، تجویز خوراکی DMF (25، 50، 100 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تا دو سال منجر به افزایش کارسینوم سلول سنگفرشی و پاپیلوم‌های پیش‌معده در تمام دوزهای آزمایش‌شده در نرها و ماده‌ها، و در بینابینی بیضه (Leydig 100 و 1000) شد. mg/kg/day. AUC MMF پلاسما در کمترین دوز آزمایش شده کمتر از انسان در RHD بود. جهش زایی دی متیل فومارات (DMF) و مونو متیل فومارات (MMF) در روش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (Ames) جهش زا نبودند. DMF و MMF در روش آزمایشگاهی انحراف کروموزومی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان در غیاب فعال‌سازی متابولیک، کلاستوژنیک بودند. DMF در روش میکرونوکلئوس in vivo در موش صحرایی کلاستوژنیک نبود. اختلال در باروری در موش‌های صحرایی نر، تجویز خوراکی DMF (75، 250 و 375 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) قبل و در طول دوره جفت‌گیری تأثیری بر باروری نداشت. با این حال، افزایش در اسپرم غیر متحرک در دوزهای متوسط و بالا مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر روی اسپرم مشابه دوز توصیه شده انسان (RHD) 480 میلی گرم در روز در سطح بدن (mg/m2) است. در موش‌های ماده، تجویز خوراکی DMF (20، 100 و 250 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) قبل و در طول جفت‌گیری و ادامه آن تا روز هفتم حاملگی، باعث اختلال در چرخه فحلی و افزایش قدرت جنینی در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. بالاترین دوزی که با عوارض جانبی همراه نیست (100 mg/kg/day) دو برابر RHD بر اساس mg/m2 است. سمیت بیضه (دژنراسیون اپیتلیال ژرمینال، آتروفی، هیپوسپرمی و/یا هیپرپلازی) در دوزهای مرتبط بالینی در موش، موش صحرایی و سگ در مطالعات سمیت خوراکی مزمن و مزمن DMF، و در یک مطالعه سمیت دهانی مزمن که ترکیبی از چهار estersratinc اسید eDMF را ارزیابی می‌کند، مشاهده شد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. دوز به بیماران اطلاع دهید که در هنگام شروع درمان دو قوت کپسول دی متیل فومارات تأخیر رهش داده می شود: کپسول های 120 میلی گرمی برای دوز شروع 7 روزه و کپسول های 240 میلی گرمی برای دوز نگهدارنده، هر دو دو بار در روز مصرف شوند. به بیماران اطلاع دهید که کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را به طور کامل و دست نخورده قورت دهند. به بیماران اطلاع دهید که از خرد کردن، جویدن یا نپاشیدن محتویات کپسول روی غذا خودداری کنند. به بیماران اطلاع دهید که کپسول های دی متیل فومارات تاخیری رهش را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید] آنافیلاکسی و آنژیوادم به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم و نشانه های آنافیلاکسی یا آنژیوادم، مصرف کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده به بیماران اطلاع دهید که لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیمارانی که کپسول های تأخیری دی متیل فومارات دریافت کرده اند رخ داده است. به بیمار اطلاع دهید که PML با پیشرفت کسری مشخص می شود و معمولاً طی هفته ها یا ماه ها منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. به بیمار در مورد اهمیت تماس با پزشک خود در صورت بروز علائمی که نشان دهنده PML هستند، آموزش دهید. به بیمار اطلاع دهید که علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال در بینایی، و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب به بیماران اطلاع دهید که هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب در بیمارانی که کپسول های تأخیری دی متیل فومارات دریافت کرده اند رخ داده است. در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم مرتبط با هرپس زوستر یا سایر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی، به بیمار در مورد اهمیت تماس با پزشک خود آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تعداد لنفوسیت ها به بیماران اطلاع دهید که کپسول های دی متیل فومارات تاخیری ممکن است تعداد لنفوسیت ها را کاهش دهند. قبل از شروع درمان باید آزمایش خون گرفته شود. آزمایش خون نیز پس از 6 ماه از درمان، هر 6 تا 12 ماه پس از آن، و مطابق با علائم بالینی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آسیب کبدی به بیماران اطلاع دهید که کپسول های تاخیری دی متیل فومارات ممکن است باعث آسیب کبدی شوند. به بیمارانی که تحت درمان با کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات قرار می‌گیرند، آموزش دهید تا علائمی را که ممکن است نشان‌دهنده آسیب کبدی باشد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان گزارش کنند. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، باید قبل از شروع درمان و در طول درمان، آزمایش خون انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. فلاشینگ به بیماران اطلاع دهید که گرگرفتگی یکی از شایع ترین واکنش ها به خصوص در شروع درمان است و ممکن است با گذشت زمان کاهش یابد. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه گرگرفتگی مداوم و/یا شدید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. به بیمارانی که گرگرفتگی را تجربه می‌کنند توصیه کنید که مصرف کپسول‌های تاخیری رهش دی متیل فومارات همراه با غذا یا مصرف آسپرین بدون پوشش روده قبل از مصرف کپسول‌های تاخیری رهش دی متیل فومارات ممکن است کمک کند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. وقایع گوارشی (GI) به بیماران اطلاع دهید که وقایع گوارشی (درد شکمی، اسهال و حالت تهوع) از شایع ترین عوارض جانبی به خصوص در شروع درمان هستند و ممکن است با گذشت زمان کاهش یابد. برخی از بیماران ممکن است حوادث گوارشی شدیدتری را تجربه کنند. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه خونریزی گوارشی (مانند خونریزی مقعدی، اسهال خونی، هماتمزیس) یا سایر عوارض جانبی جدی گوارشی (مانند درد شدید یا استفراغ شدید شکمی) فوراً با پزشک خود تماس بگیرند و کپسول های دی متیل فومارات تأخیری رهش را قطع کنند. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)]. برای اطلاعات بیمار، لطفاً به این آدرس مراجعه کنید: http://www.ascendlaboratories.com/pti/dmfcaps.pdf سازنده: Alkem Laboratories Ltd., Mumbai - 400 013, INDIA. توزیع شده توسط: Ascend Laboratories, LLC Bedminster, NJ 07921 تجدید نظر: فوریه 2025