دی متیل فومارات

کپسول های دی متیل فومارات تاخیری رهش برای درمان اشکال عود کننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) که شامل سندرم بالینی ایزوله شده، بیماری عود کننده- فروکش کننده و بیماری پیشرونده ثانویه فعال در بزرگسالان است، نشان داده شده است. کپسول های دی متیل فومارات تاخیری رهش برای درمان اشکال عود کننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) که شامل سندرم بالینی ایزوله شده، بیماری عود کننده- فروکش کننده و بیماری پیشرونده ثانویه فعال در بزرگسالان است، نشان داده شده است. (1)

• دوز شروع: 120 میلی گرم دو بار در روز، خوراکی، به مدت 7 روز (2.1)
• دوز نگهدارنده پس از 7 روز: 240 میلی گرم دو بار در روز، خوراکی (2.1)
• کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را به طور کامل و دست نخورده قورت دهید. محتویات کپسول را له نکنید، نجوید یا روی غذا نپاشید (2.1)
• کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را با یا بدون غذا مصرف کنید (2.1)

2.1 اطلاعات دوز دوز شروع برای کپسول های دی متیل فومارات تاخیری 120 میلی گرم دو بار در روز خوراکی است. پس از 7 روز، دوز باید به دوز نگهدارنده 240 میلی گرم دو بار در روز به صورت خوراکی افزایش یابد. کاهش موقت دوز به 120 میلی گرم دو بار در روز ممکن است برای افرادی که دوز نگهدارنده را تحمل نمی کنند در نظر گرفته شود. در عرض 4 هفته، دوز توصیه شده 240 میلی گرم دو بار در روز باید از سر گرفته شود. برای بیمارانی که نمی توانند بازگشت به دوز نگهدارنده را تحمل کنند، باید قطع مصرف کپسول های تاخیری دی متیل فومارات را در نظر گرفت. بروز گرگرفتگی ممکن است با تجویز کپسول های دی متیل فومارات تاخیری با غذا کاهش یابد. از طرف دیگر، تجویز آسپرین بدون پوشش روده (تا دوز 325 میلی‌گرم) 30 دقیقه قبل از مصرف کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات ممکن است بروز یا شدت گرگرفتگی را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کپسول های دی متیل فومارات تاخیری باید به طور کامل و دست نخورده بلعیده شوند. کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را نباید خرد یا جوید و محتویات کپسول را نباید روی غذا پاشید. کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.2 آزمایش های خون قبل از شروع درمان، شمارش کامل سلول های خونی (CBC) شامل شمارش لنفوسیت ها را قبل از شروع درمان دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سطح آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام سرم را قبل از درمان با کپسول های تأخیری دی متیل فومارات دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

کپسول های تاخیری رهش دی متیل فومارات به صورت کپسول های تاخیری رهش ژلاتین سخت حاوی 120 میلی گرم یا 240 میلی گرم دی متیل فومارات موجود هستند. کپسول‌های 120 میلی‌گرمی دارای بدنه سفید مات با رنگ 307 با جوهر سیاه و درپوش آبی با نشان‌واره Glenmark با جوهر مشکی هستند. کپسول‌های 240 میلی‌گرمی دارای بدنه آبی هستند که با جوهر مشکی "308" و درپوش آبی با نشان Glenmark "G" با جوهر مشکی حک شده است. کپسول های تاخیری: 120 میلی گرم و 240 میلی گرم (3)

کپسول های دی متیل فومارات با رهش تاخیری در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به دی متیل فومارات یا هر یک از مواد کمکی کپسول های تاخیری رهش دی متیل فومارات منع مصرف دارند. واکنش ها شامل آنافیلاکسی و آنژیوادم بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط شناخته شده به دی متیل فومارات یا هر یک از مواد کمکی دی متیل فومارات کپسول های تاخیری رهش. (4)

عوارض جانبی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• آنافیلاکسی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• لنفوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• آسیب کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• گرگرفتگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• واکنش‌های جدی گوارشی [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.7) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥10% و ≥2% دارونما) برافروختگی، درد شکم، اسهال و تهوع بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Glenmark Pharmaceuticals Inc.، ایالات متحده به شماره 1 (888) 721-7115 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در مطالعات بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده با دارونما، در مجموع 2513 بیمار دی‌متیل فومارات دریافت کرده‌اند و برای دوره‌هایی تا 13 سال با قرار گرفتن در معرض کلی 11318 نفر در سال تحت نظر قرار گرفته‌اند. تقریباً 1169 بیمار بیش از 5 سال درمان با دی متیل فومارات و 426 بیمار حداقل 10 سال درمان با دی متیل فومارات دریافت کرده اند. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در دو مطالعه به خوبی کنترل‌شده که اثربخشی را نشان می‌دهد، 1529 بیمار دی متیل فومارات را با قرار گرفتن در معرض کلی 2244 نفر در سال دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. عوارض جانبی ارائه شده در جدول زیر بر اساس اطلاعات ایمنی 769 بیمار تحت درمان با دی متیل فومارات 240 میلی گرم دو بار در روز و 771 بیمار تحت درمان با دارونما است. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥10% و ≥2% بیشتر از دارونما) برای دی متیل فومارات، گرگرفتگی، درد شکم، اسهال و تهوع بود. جدول 1: واکنش های نامطلوب در مطالعه 1 و 2 برای دی متیل فومارات 240 میلی گرم BID با بروز ≥ 2% بیشتر از دارونما دی متیل فومارات گزارش شد N=769% دارونما N=771% گرگرفتگی 40 6 درد شکم 18 10 اسهال 14 استفراغ 19 19 استفاده 4 راش 8 3 وجود آلبومین در ادرار 6 4 اریتم 5 1 سوء هاضمه 5 3 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته 4 2 لنفوپنی 2 <1 دی متیل فومارات دستگاه گوارش باعث بروز حوادث گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال، درد شکم، و سوء هاضمه) شد. بروز حوادث GI در اوایل دوره درمان (عمدتاً در ماه 1) بیشتر بود و معمولاً در طول زمان در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات در مقایسه با دارونما کاهش یافت. چهار درصد (4٪) از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات و کمتر از 1٪ از بیماران دارونما به دلیل حوادث گوارشی قطع کردند. حوادث GI در بیماران کارآزمایی بالینی تحت درمان با دی متیل فومارات 1% بود. این حوادث که هیچ کدام کشنده نبودند، شامل استفراغ (0.3%) و درد شکم (0.3%) بود. ترانس آمینازهای کبدی افزایش افزایش ترانس آمینازهای کبدی در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات اساساً در طی شش ماه اول درمان مشاهده شد و اکثر بیماران با افزایش ترانس آمینازها در طول کارآزمایی های کنترل شده سطوح کمتر از 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) داشتند. افزایش آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز به ≥ 3 برابر ULN در تعداد کمی از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات و دارونما رخ داد و بین گروه ها متعادل بود. هیچ افزایشی در ترانس آمینازها ≥ 3 برابر ULN با افزایش همزمان بیلی روبین کل > 2 برابر ULN وجود نداشت. قطع مصرف به دلیل افزایش ترانس آمینازهای کبدی کمتر از 1% بود و در بیمارانی که با دی متیل فومارات یا دارونما درمان شده بودند مشابه بود. ائوزینوفیلی افزایش گذرا در میانگین تعداد ائوزینوفیل در طی 2 ماه اول درمان مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید دی متیل فومارات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد. سوراخ شدن، زخم، انسداد و خونریزی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] اختلالات کبدی صفراوی: ناهنجاری های عملکرد کبد (افزایش ترانس آمینازها ≥ 3 برابر ULN همراه با افزایش همزمان بیلی روبین کل (5 برابر ULN) و بیش از 2 برابر بیلی روبین ULN. )]. عفونت ها و آلودگی ها: عفونت هرپس زوستر و سایر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: رینوره پوستی و زیر جلدی: آلوپسی

10 اوردوز مواردی از مصرف بیش از حد دی متیل فومارات گزارش شده است. علائم توصیف شده در این موارد با مشخصات عوارض جانبی شناخته شده دی متیل فومارات مطابقت داشت. هیچ مداخله درمانی شناخته شده ای برای افزایش حذف دی متیل فومارات وجود ندارد و همچنین یک پادزهر شناخته شده وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد، درمان حمایتی علامتی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از ثبت نام بارداری کپسول های تاخیری رهش دی متیل فومارات، مطالعات مشاهده ای و مراقبت دارویی با استفاده از دی متیل فومارات در زنان باردار، افزایش خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر عوارض نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است. بیشتر تماس های گزارش شده با دی متیل فومارات در سه ماهه اول بارداری رخ داده است (به داده ها مراجعه کنید). در حیوانات، هنگامی که دی متیل فومارات (DMF) در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای مرتبط بالینی تجویز شد، اثرات نامطلوبی بر بقای فرزندان، رشد، بلوغ جنسی و عملکرد عصبی رفتاری مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها در یک کپسول ثبت بارداری با تاخیر رهش دی متیل فومارات مشاهده ای آینده نگر (2013 تا 2022)، میزان نقایص مادرزادی عمده در میان 362 تولد زنده و مرده زایی از زنانی که در دوران بارداری در معرض دی متیل فومارات قرار گرفتند 3.6% (9.9-9.9 CI) بود. هیچ الگوی خاصی از نقایص مادرزادی اصلی شناسایی نشد. محدودیت‌های بالقوه مهم مطالعه شامل طبقه‌بندی اشتباه مواجهه، عدم تعدیل عوامل مخدوش‌کننده و فقدان یک گروه مقایسه‌کننده داخلی است. داده‌های حیوانی در موش‌هایی که DMF خوراکی (25، 100، 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شد، سمیت جنینی (کاهش وزن بدن جنین و استخوان‌سازی تاخیری) در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. این دوز همچنین شواهدی از سمیت مادر (کاهش وزن بدن) ایجاد کرد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) برای مونو متیل فومارات (MMF)، متابولیت اصلی در گردش، در دوز بدون اثر تقریباً سه برابر در انسان با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) 480 میلی گرم در روز است. در خرگوش‌هایی که DMF به صورت خوراکی (25، 75 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شدند، مرگ‌زایی جنینی و کاهش وزن بدن مادر در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. AUC پلاسما برای MMF در دوز بدون اثر تقریباً 5 برابر انسان در RHD است. تجویز خوراکی DMF (25، 100 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به افزایش کشندگی، کاهش مداوم وزن بدن، تاخیر در بلوغ جنسی (توله‌های نر و ماده)، و کاهش وزن بیضه در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. اختلال عصبی رفتاری در تمام دوزها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده با AUC پلاسما برای MMF کمتر از آن در انسان در RHD همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود DMF یا MMF در شیر انسان وجود ندارد. اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود و تولید شیر ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول های تأخیری دی متیل فومارات و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از دارو یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی دی متیل فومارات شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

خلاصه خطر داده‌های موجود از دفتر ثبت بارداری کپسول‌های تاخیری رهش دی متیل فومارات، مطالعات مشاهده‌ای و مراقبت دارویی با استفاده از دی متیل فومارات در زنان باردار، افزایش خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است. بیشتر تماس های گزارش شده با دی متیل فومارات در سه ماهه اول بارداری رخ داده است (به داده ها مراجعه کنید). در حیوانات، هنگامی که دی متیل فومارات (DMF) در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای مرتبط بالینی تجویز شد، اثرات نامطلوبی بر بقای فرزندان، رشد، بلوغ جنسی و عملکرد عصبی رفتاری مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها در یک کپسول ثبت بارداری با تاخیر رهش دی متیل فومارات مشاهده ای آینده نگر (2013 تا 2022)، میزان نقایص مادرزادی عمده در میان 362 تولد زنده و مرده زایی از زنانی که در دوران بارداری در معرض دی متیل فومارات قرار گرفتند 3.6% (9.9-9.9 CI) بود. هیچ الگوی خاصی از نقایص مادرزادی اصلی شناسایی نشد. محدودیت‌های بالقوه مهم مطالعه شامل طبقه‌بندی اشتباه مواجهه، عدم تعدیل عوامل مخدوش‌کننده و فقدان یک گروه مقایسه‌کننده داخلی است. داده‌های حیوانی در موش‌هایی که DMF خوراکی (25، 100، 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شد، سمیت جنینی (کاهش وزن بدن جنین و استخوان‌سازی تاخیری) در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. این دوز همچنین شواهدی از سمیت مادر (کاهش وزن بدن) ایجاد کرد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) برای مونو متیل فومارات (MMF)، متابولیت اصلی در گردش، در دوز بدون اثر تقریباً سه برابر در انسان با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) 480 میلی گرم در روز است. در خرگوش‌هایی که DMF به صورت خوراکی (25، 75 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شدند، مرگ‌زایی جنینی و کاهش وزن بدن مادر در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. AUC پلاسما برای MMF در دوز بدون اثر تقریباً 5 برابر انسان در RHD است. تجویز خوراکی DMF (25، 100 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به افزایش کشندگی، کاهش مداوم وزن بدن، تاخیر در بلوغ جنسی (توله‌های نر و ماده)، و کاهش وزن بیضه در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. اختلال عصبی رفتاری در تمام دوزها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده با AUC پلاسما برای MMF کمتر از آن در انسان در RHD همراه بود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی دی متیل فومارات شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

کپسول های تاخیری رهش دی متیل فومارات حاوی دی متیل فومارات هستند که با نام شیمیایی دی متیل (E) بوتندیوات (C 6 H 8 O 4 ) نیز شناخته می شود. این ساختار زیر را دارد: دی متیل فومارات پودری سفید تا مایل به سفید است که به قدری در متانول محلول است. نامحلول در آب با جرم مولکولی 144.13. کپسول‌های تاخیری رهش دی‌متیل فومارات به‌عنوان کپسول‌های ژلاتین سخت رهش تاخیری برای مصرف خوراکی، حاوی 120 میلی‌گرم یا 240 میلی‌گرم دی متیل فومارات متشکل از مواد غیرفعال زیر ارائه می‌شوند: سدیم کراسکارملوز، سیلیس کلوئیدی آبگریز، استئارات منیزیم، متاکریلیک اسید و کوپلیمر متیل متاکریلات، پراکندگی کوپلیمر متاکریلیک اسید (Eudragit L30 D-55)، سلولز میکروکریستالی، سایمتیکون (30% تریتالک) و سیتراتک emulsion. Eudragit L30 D-55 دارای مواد زیر است: کوپلیمر متاکریلیک اسید و اتیل آکریلات، سدیم لوریل سولفات، پلی سوربات 80 و آب تصفیه شده. پوسته کپسول دی متیل فومارات کپسول های تاخیری رهش 120 و 240 میلی گرم حاوی ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم، FD&C آبی 1، اکسید آهن زرد و اکسید آهن سیاه است. جوهر چاپ دی متیل فومارات کپسول تاخیری 120 و 240 میلی گرم دارای اجزای زیر است: اکسید آهن سیاه، هیدروکسید پتاسیم و شلاک. ساختار

مکانیسمی که توسط آن دی متیل فومارات (DMF) اثر درمانی خود را در مولتیپل اسکلروزیس اعمال می کند ناشناخته است. نشان داده شده است که DMF و متابولیت، مونو متیل فومارات (MMF) مسیر شبه 2 (Nrf2) فاکتور هسته ای (مشتق از اریتروئید 2) را در شرایط in vitro و in vivo در حیوانات و انسان ها فعال می کند. مسیر Nrf2 در پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو نقش دارد. MMF به عنوان یک آگونیست گیرنده اسید نیکوتینیک در شرایط آزمایشگاهی شناسایی شده است.

پتانسیل افزایش فاصله QT در یک مطالعه QT کامل کنترل شده با دارونما که در افراد سالم انجام شد، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دی متیل فومارات باعث طولانی شدن فاصله QT با اهمیت بالینی شده باشد وجود نداشت (یعنی حد بالایی فاصله اطمینان 90% برای بزرگترین QTcهای 10 تنظیم شده با دارونما و اصلاح شده با خط پایه کمتر بود).

پس از تجویز خوراکی دی متیل فومارات کپسول های تأخیری رهش، دی متیل فومارات تحت هیدرولیز پیش سیستمیک سریع توسط استرازها قرار می گیرد و به متابولیت فعال خود، مونو متیل فومارات (MMF) تبدیل می شود. دی متیل فومارات در پلاسما پس از تجویز خوراکی کپسول های تأخیری دی متیل فومارات قابل اندازه گیری نیست. بنابراین تمام آنالیزهای فارماکوکینتیک مربوط به دی متیل فومارات با غلظت MMF پلاسما انجام شد. داده های فارماکوکینتیک در افراد مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس و داوطلبان سالم به دست آمد. جذب میانگین T max MMF 2 تا 2.5 ساعت است. اوج غلظت پلاسمایی (Cmax) و قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) تقریباً به نسبت دوز در محدوده دوز مورد مطالعه (120 میلی گرم تا 360 میلی گرم) افزایش یافت. پس از تجویز دی متیل فومارات 240 میلی گرم دو بار در روز با غذا، میانگین C max MMF 1.87 میلی گرم در لیتر و AUC 8.21 میلی گرم در ساعت در لیتر در بیماران ام اس بود. یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری بر AUC MMF تأثیری نداشت اما Cmax آن را تا 40 درصد کاهش داد. T max از 2 ساعت به 5.5 ساعت به تعویق افتاد. در این مطالعه، بروز گرگرفتگی تقریباً 25 درصد در حالت تغذیه کاهش یافت. توزیع حجم ظاهری توزیع MMF در افراد سالم بین 53 تا 73 لیتر متغیر است. اتصال MMF به پروتئین پلاسمای انسانی 27 تا 45 درصد و مستقل از غلظت است. متابولیسم در انسان، دی متیل فومارات به طور گسترده توسط استرازها متابولیزه می شود، که در همه جا در دستگاه گوارش، خون و بافت ها وجود دارد، قبل از اینکه به گردش خون سیستمیک برسد. متابولیسم بیشتر MMF از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) بدون دخالت سیستم سیتوکروم P450 (CYP) انجام می شود. MMF، اسید فوماریک و سیتریک و گلوکز متابولیت های اصلی پلاسما هستند. دفع بازدم CO 2 راه اصلی دفع است که تقریباً 60٪ از دوز دی متیل فومارات را تشکیل می دهد. دفع کلیوی و مدفوعی از راههای حذف جزئی هستند که به ترتیب 16% و 1% از دوز را تشکیل می دهند. مقادیر کمی از MMF بدون تغییر در ادرار وجود داشت. نیمه عمر نهایی MMF تقریباً 1 ساعت است و در اکثر افراد MMF در 24 ساعت در گردش وجود ندارد. تجمع MMF با دوزهای متعدد دی متیل فومارات کپسول تاخیری رخ نمی دهد. جمعیت های خاص وزن بدن، جنسیت و سن نیازی به تنظیم دوز ندارد. هیچ مطالعه ای در مورد افراد مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. با این حال، انتظار نمی رود هیچ یک از این شرایط بر قرار گرفتن در معرض MMF تأثیر بگذارد و بنابراین نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل دارویی بالقوه ای با دی متیل فومارات یا MMF در مطالعات مهار و القای CYP در شرایط آزمایشگاهی یا در مطالعات P-گلیکوپروتئین شناسایی نشد. تک دوز اینترفرون بتا-1a یا گلاتیرامر استات فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. آسپرین، زمانی که تقریباً 30 دقیقه قبل از کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات تجویز شد، فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان دی متیل فومارات با یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی (نورلژسترومین و اتینیل استرادیول) هیچ اثر مرتبطی در مواجهه با داروهای ضد بارداری خوراکی ایجاد نکرد. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. واکسن ها یک مطالعه تصادفی شده با برچسب باز، استفاده همزمان از کپسول های دی متیل فومارات تأخیری و چندین واکسن غیر زنده را در بزرگسالان 27 تا 55 ساله مبتلا به اشکال عودکننده ام اس (38 نفر تحت درمان با دی متیل فومارات تحت درمان با دی متیل فومارات با کپسول های تاخیری رهش 3 و کپسول های 3 واکسیناسیون با تاخیر 3) مورد بررسی قرار داد. درمان با اینترفرون غیر پگیله در زمان واکسیناسیون). قرار گرفتن همزمان با کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات، پاسخ آنتی‌بادی به واکسن حاوی توکسوئید کزاز، پلی‌ساکارید پنوموکوکی و واکسن‌های مننگوکوک را نسبت به پاسخ آنتی‌بادی در بیماران تحت درمان با اینترفرون کاهش نداد. تأثیر این یافته ها بر اثربخشی واکسن در این جمعیت بیمار ناشناخته است. ایمنی و اثربخشی واکسن‌های زنده یا تضعیف شده زنده که همزمان با کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات تجویز می‌شوند، ارزیابی نشده است.

مطالعات سرطان زایی دی متیل فومارات (DMF) در موش ها و موش ها انجام شد. در موش‌ها، تجویز خوراکی DMF (25، 75، 200 و 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تا دو سال منجر به افزایش تومورهای غیر غده‌ای معده (جلو معده) و کلیه شد: کارسینوم های سلول سنگفرشی و پاپیلوم های پیش معده در مردان و زنان با دوز 200 و 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز. لیومیوسارکوم پیش معده 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در مردان و زنان. آدنوم توبولار کلیه و کارسینوم 200 و 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در مردان. و آدنوم توبول کلیه با mg/kg/day 400 در زنان. قرار گرفتن در معرض MMF پلاسما (AUC) در بالاترین دوز غیر مرتبط با تومور در موش (75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشابه با دوز توصیه شده انسان (RHD) 480 میلی گرم در روز در انسان بود. در موش‌های صحرایی، تجویز خوراکی DMF (25، 50، 100 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تا دو سال منجر به افزایش کارسینوم سلول سنگفرشی و پاپیلوم‌های پیش‌معده در تمام دوزهای آزمایش‌شده در نرها و ماده‌ها، و در بینابینی بیضه (Leydig 100 و 1000) شد. mg/kg/day. AUC MMF پلاسما در کمترین دوز آزمایش شده کمتر از انسان در RHD بود. جهش زایی دی متیل فومارات (DMF) و مونو متیل فومارات (MMF) در روش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (Ames) جهش زا نبودند. DMF و MMF در روش آزمایشگاهی انحراف کروموزومی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان در غیاب فعال‌سازی متابولیک، کلاستوژنیک بودند. DMF در روش میکرونوکلئوس in vivo در موش صحرایی کلاستوژنیک نبود. اختلال در باروری در موش‌های صحرایی نر، تجویز خوراکی DMF (75، 250 و 375 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) قبل و در طول دوره جفت‌گیری تأثیری بر باروری نداشت. با این حال، افزایش در اسپرم غیر متحرک در دوزهای متوسط ​​و بالا مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر روی اسپرم مشابه دوز توصیه شده انسان (RHD) 480 میلی گرم در روز در سطح بدن (mg/m2) است. در موش‌های ماده، تجویز خوراکی DMF (20، 100 و 250 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) قبل و در طول جفت‌گیری و ادامه آن تا روز هفتم حاملگی، باعث اختلال در چرخه فحلی و افزایش قدرت جنینی در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. بالاترین دوزی که با عوارض جانبی همراه نیست (100 mg/kg/day) دو برابر RHD بر اساس mg/m2 است. سمیت بیضه (دژنراسیون اپیتلیال ژرمینال، آتروفی، هیپوسپرمی و/یا هیپرپلازی) در دوزهای مرتبط بالینی در موش، موش صحرایی و سگ در مطالعات سمیت خوراکی مزمن و مزمن DMF، و در یک مطالعه سمیت دهانی مزمن که ترکیبی از چهار estersratinc اسید eDMF را ارزیابی می‌کند، مشاهده شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. دوز به بیماران اطلاع دهید که در هنگام شروع درمان دو قوت کپسول دی متیل فومارات تأخیر رهش داده می شود: کپسول 120 میلی گرم برای دوز شروع 7 روزه و کپسول 240 میلی گرم برای دوز نگهدارنده، هر دو دو بار در روز مصرف شوند. به بیماران اطلاع دهید که کپسول های دی متیل فومارات تاخیری را به طور کامل و دست نخورده قورت دهند. به بیماران اطلاع دهید که از خرد کردن، جویدن یا نپاشیدن محتویات کپسول روی غذا خودداری کنند. به بیماران اطلاع دهید که کپسول های دی متیل فومارات تاخیری رهش را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. آنافیلاکسی و آنژیوادم به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم و نشانه های آنافیلاکسی یا آنژیوادم مصرف کپسول دی متیل فومارات تاخیری را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده به بیماران اطلاع دهید که لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیمارانی که دی متیل فومارات دریافت کرده اند رخ داده است. به بیمار اطلاع دهید که PML با پیشرفت کسری مشخص می شود و معمولاً طی هفته ها یا ماه ها منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. به بیمار در مورد اهمیت تماس با پزشک خود در صورت بروز علائمی که نشان دهنده PML هستند، آموزش دهید. به بیمار اطلاع دهید که علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند، و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی، و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب به بیماران اطلاع دهید که هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب در بیمارانی که کپسول های تأخیری دی متیل فومارات دریافت کرده اند رخ داده است. در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم مرتبط با هرپس زوستر یا سایر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی، به بیمار در مورد اهمیت تماس با پزشک خود آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تعداد لنفوسیت ها به بیماران اطلاع دهید که کپسول های دی متیل فومارات تاخیری ممکن است تعداد لنفوسیت ها را کاهش دهند. قبل از شروع درمان باید آزمایش خون گرفته شود. آزمایش خون نیز پس از 6 ماه از درمان، هر 6 تا 12 ماه پس از آن، و طبق علائم بالینی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آسیب کبدی به بیماران اطلاع دهید که کپسول های تاخیری دی متیل فومارات ممکن است باعث آسیب کبدی شوند. به بیمارانی که با کپسول‌های تأخیری دی متیل فومارات درمان می‌شوند، آموزش دهید که علائمی را که ممکن است نشان‌دهنده آسیب کبدی باشد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی در سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان گزارش کنند. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، باید قبل از شروع درمان و در طول درمان، آزمایش خون انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. فلاشینگ به بیماران اطلاع دهید که گرگرفتگی یکی از شایع ترین واکنش ها به خصوص در شروع درمان است و ممکن است به مرور زمان کاهش یابد. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه گرگرفتگی مداوم و/یا شدید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. به بیمارانی که گرگرفتگی را تجربه می‌کنند توصیه کنید که مصرف کپسول‌های تاخیری رهش دی متیل فومارات همراه با غذا یا مصرف آسپرین بدون پوشش روده قبل از مصرف کپسول‌های تاخیری رهش دی متیل فومارات ممکن است کمک کند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. وقایع گوارشی (GI) به بیماران اطلاع دهید که وقایع گوارشی (درد شکمی، اسهال و حالت تهوع) از شایع ترین عوارض جانبی به خصوص در شروع درمان هستند و ممکن است با گذشت زمان کاهش یابد. برخی از بیماران ممکن است حوادث گوارشی شدیدتری را تجربه کنند. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده خونریزی گوارشی (مانند خونریزی مقعدی، اسهال خونی، هماتمزیس) یا سایر عوارض جانبی جدی گوارشی (مانند دردهای شدید و وزش شکمی و وزش شدید شکم) فوراً با پزشک خود تماس بگیرند و کپسول های دی متیل فومارات را قطع کنند. و اقدامات احتیاطی (5.7)]. تولید شده توسط: Glenmark Pharmaceuticals Limited Pithampur, Madya Pradesh 454775, India تولید شده برای: Glenmark Pharmaceuticals Inc., USA Mahwah, NJ 07430 سوالاتی؟ 1 (888) 721-7115 www.glenmarkpharma-us.com آرم آوریل 2024