دینوتوکسیماب

قبل از شروع هر دوره یونیتوکسین، بررسی کنید که بیماران عملکرد خونی، تنفسی، کبدی و کلیوی کافی دارند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. قبل از شروع هر انفوزیون یونیتوکسین، پیش دارو و هیدراتاسیون مورد نیاز را تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. 17.5 میلی گرم بر متر مربع در روز به صورت انفوزیون داخل وریدی رقیق شده به مدت 10 تا 20 ساعت به مدت 4 روز متوالی تا 5 سیکل. (2.1، 2.4)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده Unituxin 17.5 میلی گرم در متر مربع در روز است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 10 تا 20 ساعت به مدت 4 روز متوالی و حداکثر برای 5 سیکل (جدول 1 و جدول 2) تجویز می شود (دوز و نحوه تجویز (4.4) و مطالعات کلینی را ببینید. با سرعت انفوزیون 0.875 میلی گرم بر متر مربع در ساعت به مدت 30 دقیقه شروع شود. سرعت انفوزیون را می توان به تدریج با تحمل تا حداکثر 1.75 میلی گرم بر متر مربع در ساعت افزایش داد. دستورالعمل‌های تغییر دوز را برای عوارض جانبی دنبال کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. جدول 1: برنامه تجویز Unituxin برای چرخه های 1، 3، و 5 چرخه 1 تا 3 4 5 6 7 8 تا 24 چرخه های 1، 3 و 5 24 روز است. Unituxin X X X X جدول 2: برنامه تجویز Unituxin برای چرخه های 2 و 4 چرخه روز 1 تا 7 8 9 10 11 12 تا 32 چرخه های 2 و 4 32 روز است. Unituxin X X X X 2.2 دستورالعمل های مورد نیاز قبل از درمان هیدراتاسیون داخل وریدی تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP 10 میلی لیتر بر کیلوگرم را به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 1 ساعت درست قبل از شروع هر انفوزیون یونیتوکسین تجویز کنید. داروهای ضد درد بلافاصله قبل از شروع یونیتوکسین، مورفین سولفات (50 میکروگرم بر کیلوگرم) را به صورت داخل وریدی تجویز کنید و سپس به صورت قطره‌ای سولفات مورفین با سرعت انفوزیون 20 تا 50 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت در طول و به مدت 2 ساعت پس از اتمام یونیتوکسین ادامه دهید. دوزهای اضافی 25 میکروگرم بر کیلوگرم تا 50 میکروگرم بر کیلوگرم مورفین سولفات را به صورت داخل وریدی در صورت نیاز برای درد حداکثر هر 2 ساعت یک بار و به دنبال آن افزایش در میزان تزریق سولفات مورفین در بیماران با ثبات بالینی تجویز کنید. اگر سولفات مرفین تحمل نمی شود، از فنتانیل یا هیدرومورفون استفاده کنید. اگر درد با مواد افیونی به اندازه کافی مدیریت نمی شود، استفاده از گاباپنتین یا لیدوکائین را همراه با مورفین داخل وریدی در نظر بگیرید. آنتی هیستامین ها و ضد تب ها یک آنتی هیستامین مانند دیفن هیدرامین (0.5 تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم) تجویز کنید. حداکثر دوز 50 میلی گرم) به صورت داخل وریدی طی 10 تا 15 دقیقه که 20 دقیقه قبل از شروع یونیتوکسین شروع می شود و هر 4 تا 6 ساعت در طول انفوزیون یونیتوکسین تحمل می شود. استامینوفن (10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم؛ حداکثر دوز 650 میلی گرم) را 20 دقیقه قبل از هر انفوزیون یونیتوکسین و هر 4 تا 6 ساعت در صورت نیاز برای تب یا درد تجویز کنید. برای کنترل تب یا درد مداوم، ایبوپروفن (5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم) را هر 6 ساعت هر 6 ساعت تجویز کنید.

2.3 تغییرات دوز، واکنش های نامطلوب را با قطع انفوزیون، کاهش سرعت انفوزیون، کاهش دوز یا قطع دائمی Unituxin مدیریت کنید (جدول 3 و جدول 4) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، عوارض جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. جدول 3: عوارض جانبی که نیاز به قطع دائمی آنافیلاکسی درجه 3 یا 4 Unituxin دارند بیماری سرمی درجه 3 یا 4 درد که به حداکثر اقدامات حمایتی پاسخ نمی‌دهد نوروپاتی حسی درجه 4 یا نوروپاتی حسی درجه 3 که با فعالیت‌های روزانه برای بیش از 2 هفته پس از نوروپات‌های حرکتی بزرگ که به ازای هر یک از متخصصین نوروپاتی درجه 2 یا به دنبال نوروپات‌های حرکتی بزرگ تداخل می‌کند. قطع شدن میلیت عرضی سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) از دست دادن کامل یا جزئی بینایی هیپوناترمی درجه 4 علیرغم مدیریت مناسب مایعات سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک جدول 4: تغییر دوز برای واکنش‌های جانبی منتخب یونیتوکسین واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید از نزدیک پس از تفکیک: سرعت انفوزیون را به تدریج تا حداکثر 1.75 میلی گرم بر متر مربع در ساعت افزایش دهید. عوارض جانبی طولانی یا شدید، مانند برونکواسپاسم خفیف بدون علائم دیگر، یا آنژیوادم که بر راه هوایی تأثیر نمی گذارد شروع واکنش: فوراً Unituxin را قطع کنید. پس از برطرف شدن: اگر علائم و نشانه ها به سرعت برطرف شد، Unituxin را با 50 درصد سرعت قبلی از سر بگیرید و از نزدیک مشاهده کنید. اولین عود: مصرف Unituxin را تا روز بعد قطع کنید. اگر علائم برطرف شد و ادامه درمان ضروری است، با هیدروکورتیزون 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حداکثر دوز 50 میلی‌گرم) به صورت داخل وریدی پیش‌مدیک کنید و Unituxin را با سرعت 0.875 میلی‌گرم بر متر مربع در ساعت در بخش مراقبت‌های ویژه تجویز کنید. عود دوم: Unituxin را برای همیشه قطع کنید. اختلالات عصبی چشم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شروع واکنش: انفوزیون Unituxin را تا زمان رفع قطع کنید. پس از رفع: دوز Unituxin را 50% کاهش دهید. اولین عود یا اگر همراه با اختلال بینایی باشد: Unituxin را برای همیشه قطع کنید. سندرم نشت مویرگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سندرم نشت مویرگی متوسط ​​تا شدید اما نه تهدید کننده زندگی شروع واکنش: فوراً Unituxin را قطع کنید. پس از رفع: انفوزیون یونیتوکسین را با 50 درصد سرعت قبلی از سر بگیرید. سندرم نشت مویرگی تهدید کننده زندگی شروع واکنش: Unituxin را برای چرخه فعلی قطع کنید. پس از تفکیک: در چرخه های بعدی، Unituxin را با 50 درصد میزان قبلی تجویز کنید. اولین عود: Unituxin را برای همیشه قطع کنید. افت فشار خون افت فشار خون علامتدار، فشار خون سیستولیک (SBP) کمتر از حد پایین تر از حد طبیعی برای سن، یا SBP بیش از 15 درصد در مقایسه با پایه کاهش یافته است. نیاز به مداخله پزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شروع واکنش: انفوزیون Unituxin را قطع کنید. پس از رفع: انفوزیون یونیتوکسین را با 50 درصد سرعت قبلی از سر بگیرید. اگر فشار خون حداقل به مدت 2 ساعت ثابت بماند، میزان انفوزیون را تا حداکثر 1.75 میلی گرم بر متر مربع در ساعت افزایش دهید. عفونت شدید سیستمیک یا سپسیس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شروع واکنش: یونیتوکسین را تا رفع عفونت قطع کنید و سپس دوره های بعدی درمان را ادامه دهید.

2.4 دستورالعمل برای آماده سازی و تهیه ویال ها را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. با نگهداری در کارتن بیرونی از نور محافظت کنید. ویال ها را منجمد یا تکان ندهید. قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ آنها را بررسی کنید. اگر محلول کدر است، تغییر رنگ مشخص دارد یا حاوی ذرات معلق است، Unituxin را تجویز نکنید و ویال یک دوز را دور بیندازید. حجم مورد نیاز Unituxin را به صورت آسپتیک از ویال تک دوز خارج کرده و در کیسه 100 میلی لیتری تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP تزریق کنید. با وارونگی ملایم مخلوط کنید. تکان نخورید. محتویات استفاده نشده ویال را دور بریزید. محلول رقیق شده Unituxin را در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد) نگهداری کنید. انفوزیون را ظرف 4 ساعت پس از آماده سازی شروع کنید. 24 ساعت پس از آماده سازی محلول رقیق شده یونیتوکسین را دور بریزید. نحوه تجویز Unituxin را فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی رقیق شده تجویز کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. Unituxin را به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اختلالات عصبی چشم: یونیتوکسین را برای مردمک گشاد شده با رفلکس ضعیف نور یا سایر اختلالات بینایی قطع کنید و برای اختلالات مکرر چشمی یا از دست دادن بینایی برای همیشه یونیتوکسین را قطع کنید. (5.2) احتباس ادراری طولانی مدت و میلیت عرضی: Unituxin را برای همیشه قطع کنید و مراقبت های حمایتی را انجام دهید. (5.2) سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS): Unituxin را برای همیشه قطع کنید و مراقبت های حمایتی را برای علائم و نشانه های RPLS انجام دهید. (5.2) سندرم نشت مویرگی و افت فشار خون: پیش هیدراتاسیون مورد نیاز را تجویز کنید و بیماران را از نزدیک در طول درمان تحت نظر بگیرید. بسته به شدت، با وقفه، کاهش سرعت انفوزیون یا قطع دائم درمان شود. (5.3، 5.4) عفونت: تا رفع عفونت سیستمیک قطع شود. (5.5) سرکوب مغز استخوان: شمارش خون محیطی را در طول درمان با یونیتوکسین کنترل کنید. (5.6) ناهنجاری های الکترولیت: الکترولیت های سرم را به دقت بررسی کنید. (5.7) سندرم همولیتیک اورمیک آتیپیک: Unituxin را برای همیشه قطع کنید و مدیریت حمایتی را ایجاد کنید. (5.8) مسمومیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.9، 8.1، 8.3)

5.1 واکنش‌های انفوزیونی واکنش‌های جدی انفوزیونی که نیاز به مداخله فوری دارند، از جمله حمایت فشار خون، درمان برونکودیلاتور، کورتیکواستروئیدها، کاهش سرعت انفوزیون، قطع انفوزیون، یا قطع دائمی یونیتوکسین، شامل ادم صورت و راه هوایی فوقانی، تنگی نفس، برونکواسپاسم، هیپواسپاسم و اسپاسم برونش. واکنش های انفوزیون عموماً در طی یا طی 24 ساعت پس از تکمیل انفوزیون Unituxin رخ می دهد. به دلیل همپوشانی علائم و نشانه‌ها، تشخیص واکنش‌های انفوزیون و واکنش‌های حساسیت مفرط در برخی موارد ممکن نبود. در مطالعه 1، واکنش‌های انفوزیون شدید (درجه 3 یا 4) در 35 (26%) بیمار در گروه Unituxin/13-cis-retinoic acid (RA) در مقایسه با 1 (1%) بیمار که RA به تنهایی دریافت می‌کردند، رخ داد. کهیر شدید در 17 بیمار (13%) در گروه Unituxin/RA رخ داد اما در گروه RA رخ نداد. عوارض جانبی جدی منطبق با آنافیلاکسی و منجر به قطع دائمی Unituxin در 2 بیمار (1%) در گروه Unituxin/RA رخ داد. علاوه بر این، 1 بیمار (0.1%) دچار ایست قلبی متعدد شد و در مدت 24 ساعت پس از دریافت Unituxin در مطالعه 2 فوت کرد. قبل از هر دوز Unituxin، هیدراتاسیون داخل وریدی و پیش داروی مورد نیاز با آنتی هیستامین ها، مسکن ها و ضد تب ها را تجویز کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم و نشانه های واکنش های انفوزیون در طول و حداقل 4 ساعت پس از اتمام هر انفوزیون یونیتوکسین در محیطی که دارو و تجهیزات احیای قلبی ریوی در دسترس است، از نزدیک تحت نظر بگیرید. برای واکنش‌های انفوزیونی خفیف تا متوسط، مانند راش گذرا، تب، تشدید و کهیر موضعی که به سرعت به آنتی هیستامین‌ها یا ضد تب پاسخ می‌دهند، سرعت انفوزیون یونیتوکسین را کاهش داده و به دقت بررسی کنید. فوراً یونیتوکسین را قطع یا برای همیشه قطع کنید و برای واکنش‌های شدید یا طولانی‌مدت انفوزیون، مدیریت حمایتی را انجام دهید. Unituxin را برای همیشه قطع کنید و مدیریت حمایتی را برای واکنش‌های انفوزیونی تهدید کننده زندگی انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 درد سمیت عصبی در مطالعه 1، 114 (85%) بیمار تحت درمان در گروه Unituxin/RA، علیرغم قبل از درمان با مسکن ها، از جمله تزریق سولفات مورفین، درد را تجربه کردند. درد شدید (درجه 3) در 68 (51%) بیمار در گروه Unituxin/RA در مقایسه با 5 (5%) بیمار در گروه RA رخ داد. درد معمولاً در طول تزریق یونیتوکسین رخ می‌دهد و بیشتر به صورت درد شکمی، درد عمومی، درد اندام‌ها، کمر درد، نورالژی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی و آرترالژی گزارش می‌شود. قبل از هر دوز یونیتوکسین با مسکن ها، از جمله تریاک های داخل وریدی، پیش مدیک کنید و مسکن ها را تا 2 ساعت پس از اتمام یونیتوکسین ادامه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. برای درد شدید، سرعت انفوزیون Unituxin را به 0.875 میلی گرم بر متر مربع در ساعت کاهش دهید. اگر با وجود کاهش سرعت انفوزیون و اعمال حداکثر اقدامات حمایتی، درد به اندازه کافی کنترل نشد، Unituxin را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. نوروپاتی محیطی در مطالعه 1، نوروپاتی حسی محیطی شدید (درجه 3) در 2 بیمار (1%) و نوروپاتی حرکتی محیطی شدید در 2 بیمار (1%) در گروه Unituxin/RA رخ داد. هیچ بیمار تحت درمان با RA به تنهایی نوروپاتی محیطی شدید را تجربه نکرد. طول مدت و برگشت پذیری نوروپاتی محیطی که در مطالعه 1 رخ می دهد، ثبت نشده است. در مطالعه 3، هیچ بیمار نوروپاتی حرکتی محیطی را تجربه نکرد. در بین 9 بیمار (9%) که نوروپاتی حسی محیطی با هر شدتی را تجربه کردند، میانگین (حداقل، حداکثر) مدت نوروپاتی حسی محیطی 9 (3، 163) روز بود. در مطالعه ای بر روی یک آنتی بادی ضد GD2 مرتبط که در 12 بیمار بالغ مبتلا به ملانوم متاستاتیک انجام شد، 2 بیمار (13%) دچار نوروپاتی حرکتی شدید شدند. یک بیمار دچار ضعف اندام تحتانی و ناتوانی در حرکت شد که تقریباً 6 هفته ادامه داشت. بیمار دیگری دچار ضعف شدید اندام تحتانی شد که منجر به ناتوانی در حرکت بدون کمک شد که تقریباً 16 هفته طول کشید و مثانه نوروژنیک که تقریباً 3 هفته طول کشید. رفع کامل نوروپاتی حرکتی در این مورد ثبت نشده است. در بیماران مبتلا به نوروپاتی حرکتی محیطی با شدت 2 یا بیشتر، نوروپاتی حسی درجه 3 که بیش از 2 هفته در فعالیت های روزانه اختلال ایجاد می کند، یا نوروپاتی حسی درجه 4 برای همیشه قطع کنید. اختلالات عصبی چشم اختلالات عصبی چشمی که توسط 2 یا چند بیمار تحت درمان با Unituxin در مطالعات 1، 2 یا 3 تجربه شده است شامل تاری دید، فتوفوبیا، میدریازیس، مردمک ثابت یا نابرابر، اختلال عصب بینایی، پتوز پلک و ادم پاپیلو بود. در مطالعه 1، 3 (2%) بیمار در گروه Unituxin/RA تاری دید را تجربه کردند، در مقایسه با هیچ بیمار در گروه RA. دوبینی، میدریازیس، و اندازه مردمک نابرابر در هر یک از بیماران در گروه Unituxin/RA رخ داد، در مقایسه با هیچ بیمار در گروه RA. مدت زمان اختلالات چشمی رخ داده در مطالعه 1 مستند نشده بود. در مطالعه 3، اختلالات چشمی در 16 بیمار (15%) رخ داد و در 3 (3%) بیمار، وضوح اختلال چشمی ثبت نشد. در بین موارد با وضوح مستند، میانگین طول مدت اختلالات چشمی 4 روز (محدوده: 0، 221 روز) بود. قطع کردن Unituxin در بیمارانی که مردمک گشاد شده با رفلکس نوری ضعیف یا سایر اختلالات بینایی را تجربه می کنند که باعث کاهش بینایی نمی شود. پس از رفع و در صورت لزوم ادامه درمان با Unituxin، دوز Unituxin را تا 50% کاهش دهید. در بیمارانی که به دنبال کاهش دوز و در بیمارانی که دچار از دست دادن بینایی می شوند، یونیتوکسین را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. احتباس ادراری طولانی مدت احتباس ادراری که برای هفته ها تا ماه ها پس از قطع مصرف مواد افیونی باقی می ماند در بیماران تحت درمان با یونیتوکسین رخ داده است. در بیماران مبتلا به احتباس ادراری که پس از قطع مصرف مواد افیونی برطرف نمی شود، یونیتوکسین را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تجربه پس از بازاریابی (6.2) مراجعه کنید]. میلیت عرضی میلیت عرضی در بیماران تحت درمان با Unituxin رخ داده است. هر بیمار را با علائم یا نشانه های میلیت عرضی، مانند ضعف، پارستزی، از دست دادن حسی یا بی اختیاری، به سرعت ارزیابی کنید. در بیمارانی که به میلیت عرضی مبتلا می شوند، یونیتوکسین را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تجربه پس از بازاریابی (6.2) مراجعه کنید]. سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) در بیماران تحت درمان با Unituxin رخ داده است. در بیمارانی که علائم و نشانه‌های RPLS (مانند سردرد شدید، فشار خون بالا، تغییرات بینایی، بی‌حالی یا تشنج) دارند، یونیتوکسین را برای همیشه قطع کنید.

5.3 سندرم نشت مویرگی در مطالعه 1، سندرم نشت مویرگی شدید (درجه 3 تا 5) در 31 (23%) بیمار در گروه Unituxin/RA و در هیچ بیماری که تنها با RA درمان نشده بود رخ داد. علاوه بر این، سندرم نشت مویرگی به عنوان یک واکنش جانبی جدی در 9 بیمار (6٪) در گروه Unituxin/RA و در هیچ بیماری که تنها با RA درمان نشده بود، گزارش شد. فوراً Unituxin را قطع یا قطع کنید و مدیریت حمایتی را در بیماران مبتلا به سندرم نشت مویرگی علامت دار یا شدید انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 هیپوتانسیون در مطالعه 1، افت فشار خون شدید (درجه 3 یا 4) در 22 (16%) بیمار در گروه Unituxin/RA در مقایسه با هیچ بیمار در گروه RA رخ داد. قبل از هر انفوزیون Unituxin، هیدراتاسیون داخل وریدی مورد نیاز را تجویز کنید. در طول درمان با Unituxin فشار خون را به دقت کنترل کنید. فوراً Unituxin را قطع یا قطع کنید و مدیریت حمایتی را در بیماران مبتلا به افت فشار خون علامت دار، فشار خون سیستولیک (SBP) کمتر از حد پایین تر از حد نرمال برای سن، یا SBP که بیش از 15 درصد در مقایسه با پایه کاهش یافته است، اعمال کنید.

5.5 عفونت در مطالعه 1، باکتریمی شدید (درجه 3 یا 4) که نیاز به آنتی بیوتیک داخل وریدی یا سایر مداخلات فوری داشت، در 17 (13%) بیمار در گروه Unituxin/RA در مقایسه با 5 (5%) بیمار که تنها با RA درمان شده بودند، رخ داد. سپسیس در 24 بیمار (18%) در گروه Unituxin/RA و در 10 (9%) بیمار در گروه RA رخ داد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت سیستمیک از نزدیک تحت نظر داشته باشید و در بیمارانی که دچار عفونت سیستمیک می شوند تا زمان رفع عفونت به طور موقت مصرف Unituxin را قطع کنید.

5.6 سرکوب مغز استخوان در مطالعه 1، ترومبوسیتوپنی شدید (درجه 3 یا 4) (39٪ در مقابل 25٪)، کم خونی (34٪ در مقابل 16٪)، نوتروپنی (34٪ در مقابل 13٪)، و نوتروپنی تب دار (4٪ در مقایسه با بیماران غیررایید) در بیماران شایع تر از بیماران RA0 بیشتر بود. تنها با RA درمان می شود. در طول درمان با Unituxin، شمارش خون محیطی را به دقت کنترل کنید.

5.7 ناهنجاری های الکترولیتی در مطالعه 1، ناهنجاری های الکترولیتی که در حداقل 25 درصد از بیمارانی که Unituxin/RA دریافت کردند، شامل هیپوناترمی، هیپوکالمی و هیپوکلسمی بود. هیپوکالمی شدید (درجه 3 یا 4) و هیپوناترمی به ترتیب در 37٪ و 23٪ از بیماران در گروه Unituxin/RA رخ داد، در حالی که 2٪ و 4٪ از بیماران در گروه RA بودند. در مطالعه‌ای بر روی یک آنتی‌بادی ضد GD2 مرتبط که در 12 بیمار بالغ مبتلا به ملانوم متاستاتیک انجام شد، 2 بیمار (13%) دچار سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی‌دیورتیک شدند که منجر به هیپوناترمی شدید شد. در طول درمان با Unituxin، الکترولیت های سرم را روزانه کنترل کنید.

5.8 سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک سندرم اورمیک همولیتیک در غیاب عفونت مستند و منجر به نارسایی کلیوی، ناهنجاری های الکترولیتی، کم خونی و فشار خون بالا در 2 بیمار ثبت نام شده در مطالعه 2 پس از دریافت اولین چرخه Unituxin رخ داد. سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک به دنبال چالش مجدد با Unituxin در 1 بیمار عود کرد. Unituxin را برای همیشه قطع کنید و مدیریت حمایتی را برای علائم سندرم اورمیک همولیتیک انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.9 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، یونیتوکسین ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز یونیتوکسین از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های تزریقی جدی [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1)] سمیت عصبی، از جمله درد، نوروپاتی محیطی، اختلالات عصبی چشم، احتباس ادراری طولانی، میلیت عرضی، و لکوآنسفالوپاتی برگشت‌پذیر عقبی ] سندرم نشت مویرگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] ] عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] سرکوب سندرم مغز استخوان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] ناهنجاری های الکترولیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7 اورژانسی واریمیکال) اقدامات احتیاطی (5.8) ] مسمومیت جنینی و جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی دارویی (≥25%) درد، تب، ترومبوسیتوپنی، لنفوپنی، واکنش های انفوزیون، افت فشار خون، هیپوناترمی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کم خونی، استفراغ، اسهال، هیپوکالمی، سندرم نشت مویرگی، نوتروپنی، کهیر، افزایش هیپوترانس، هیپوترانس و هیپوترانس می باشد. (5، 6.1) شایع ترین واکنش های جانبی جدی (≥5%) عفونت، واکنش های انفوزیون، هیپوکالمی، افت فشار خون، درد، تب و سندرم نشت مویرگی است. (5، 6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با United Therapeutics Corp. به شماره 1-866-458-6479 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض Unituxin در دوز و برنامه توصیه‌شده در 1021 بیمار مبتلا به نوروبلاستوما پرخطر هستند که در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز، تصادفی (مطالعه 1) یا تک بازوی ثبت‌نام کرده بودند (مطالعه 2 و مطالعه 3). قبل از ثبت نام، بیماران درمانی شامل شیمی درمانی ترکیبی القایی، حداکثر برداشتن جراحی ممکن، شیمی درمانی تثبیت کننده میلوآبلاتیو به دنبال پیوند سلول های بنیادی اتولوگ و پرتودرمانی برای بیماری باقیمانده بافت نرم دریافت کردند. بیماران Unituxin را در ترکیب با فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM-CSF)، اینترلوکین-2 (IL-2) و 13-cis-retinoic acid (RA) دریافت کردند. درمان طی 95 روز پس از پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ در مطالعه 1، در طی 210 روز پس از پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ در مطالعه 2، و ظرف 110 روز پس از پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ در مطالعه 3 آغاز شد. مطالعه 1 در یک مطالعه تصادفی، برچسب باز، چند مرکزی (مطالعه 1)، 134 بیمار Unituxin را در ترکیب با GM-CSF، IL-2 و RA (گروه Unituxin/RA) دریافت کردند، از جمله 109 بیمار تصادفی شده و 25 بیمار با بیماری باقیمانده با بیوپسی که به طور غیر تصادفی اختصاص داده شدند. در مجموع 106 بیمار تصادفی شده تنها RA دریافت کردند (گروه RA) [به دوز و نحوه تجویز (2) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین سنی بیماران در ثبت نام 3.8 سال (محدوده: 0.94 تا 15.3 سال) بود و عمدتاً مرد (60٪) و سفید (82٪) بودند. در مطالعه 1، عوارض جانبی با درجه 3 یا بیشتر به طور جامع جمع آوری شد، اما واکنش های جانبی با شدت درجه 1 یا 2 به صورت پراکنده جمع آوری شد و داده های آزمایشگاهی به طور جامع جمع آوری نشد. تقریباً 71٪ از بیماران در گروه Unituxin/RA و 77٪ از بیماران در گروه RA درمان برنامه ریزی شده را تکمیل کردند. شایع ترین دلیل قطع زودهنگام درمان مطالعه، عوارض جانبی در گروه Unituxin/RA (19%) و بیماری پیشرونده (17%) در گروه RA بود. شایع‌ترین عوارض جانبی دارویی (≥25%) در گروه Unituxin/RA عبارتند از: درد، تب، ترومبوسیتوپنی، لنفوپنی، واکنش‌های انفوزیون، افت فشار خون، هیپوناترمی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کم خونی، استفراغ، اسهال، هیپوکالمی، نشت‌خون مویرگی، هیپوکالمی، نشت ادرار افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز و هیپوکلسمی. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥5%) در گروه Unituxin/RA عفونت، واکنش های انفوزیون، هیپوکالمی، افت فشار خون، درد، تب و سندرم نشت مویرگی بود. جدول 5 عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیماران گروه Unituxin/RA را فهرست می کند که برای آنها اختلاف بین گروهی حداقل 5 درصد (همه درجه ها) یا 2 درصد (درجه 3 یا شدت بیشتر) وجود دارد. جدول 5: عوارض جانبی منتخب که حداقل در 10٪ از بیماران گروه Unituxin/RA در مطالعه 1 رخ می دهد واکنش های جانبی شامل واکنش های جانبی است که در حداقل 10٪ از بیماران در گروه Unituxin/RA با حداقل 5٪ (همه درجات) یا 2٪ (درجات غیرمطلق بالاتر از RA در مقایسه با RA5) رخ داده است. گروه واکنش های جانبی دارویی با استفاده از CTCAE نسخه 3.0 درجه بندی شدند. Unituxin/RA (N=134) RA (N=106) همه درجات (%) نمرات 3 تا 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 تا 4 (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز درد شامل عبارات ترجیحی درد شکم، درد بالای شکم، آرترالژی، کمردرد، درد مثانه، درد مثانه، درد مثانه واکنش مربوط به تزریق، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، میالژی، گردن درد، نورالژی، درد اوروفارنکس، درد، درد در اندام ها و پروکتالژی. 85 51 16 6 پیرکسی 72 40 27 6 ادم 17 0 0 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی بر اساس واکنش های جانبی گزارش شده توسط محقق. ترومبوسیتوپنی 66 39 43 25 لنفوپنی 62 51 36 20 کم خونی 51 34 22 16 نوتروپنی 39 34 16 13 اختلالات سیستم ایمنی واکنش های انفوزیون 60 25 9 1 اختلالات عروقی 60 هیپوتناسی یک واکنش نامطلوب درجه 5. 40 23 1 0 خونریزی شامل عبارات ترجیحی خونریزی گوارشی، هماتوشزی، خونریزی رکتوم، هماتمزیس، خونریزی دستگاه گوارش فوقانی، هماچوری، خونریزی مجاری ادراری، خونریزی کلیه، خونریزی مجدد اپیستاتوری، خونریزی مجدد اپیستاتوری، خونریزی مجدد انعقاد، خونریزی محل کاتتر، خونریزی و هماتوم. 17 6 6 3 فشار خون بالا 14 2 7 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوناترمی 58 23 12 4 هیپوکالمی 43 37 4 2 هیپوآلبومینمی 33 7 3 0 هیپوکلسمی 27 7 0 0 هیپوکلسمی 27 7 0 0 هیپوفوسپهاتمی 206 4 1 هیپرتری گلیسیریدمی 16 1 11 1 کاهش اشتها 15 10 5 4 هیپومنیزیمی 12 2 1 0 بررسی ها افزایش آلانین آمینوترانسفراز 56 23 31 3 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 28010 افزایش کراتینین سرم 15 2 6 0 افزایش وزن 10 0 0 0 اختلالات گوارشی استفراغ 46 6 19 3 اسهال 43 13 15 1 تهوع 10 2 3 1 اختلالات تنفسی پوست و بافت زیر جلدی 3 اختلال تنفسی 30 اختلالات قفسه سینه و مدیاستن هیپوکسی 24 12 2 1 اختلالات قلبی تاکی کاردی شامل اصطلاحات ترجیحی تاکی کاردی و تاکی کاردی سینوسی است. 19 2 1 0 عفونت ها و هجوم سپسیس 18 16 9 9 عفونت مربوط به دستگاه 16 16 11 11 اختلالات کلیوی و ادراری پروتئینوری 16 0 3 1 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی 13 3 6 0 رخ می دهد چرخه های حاوی Unituxin در ترکیب با GM-CSF (چرخه های 1، 3، و 5) با چرخه های حاوی Unituxin در ترکیب با IL-2 (چرخه 2 و 4). جدول 6: مقایسه عوارض جانبی بر اساس چرخه درمان در گروه Unituxin/RA در مطالعه 1 ترم ترجیحی شامل شرایط ترجیحی با بروز هر بیمار حداقل 20٪ در گروه Unituxin و RA برای چرخه های حاوی IL-2 یا GM-CSF است. واکنش های جانبی دارویی با استفاده از CTCAE نسخه 3.0 درجه بندی شدند. همه درجات شدید GM-CSF N=134 (%) IL-2 هفت بیمار که GM-CSF را در چرخه 1 دریافت کرده بودند، قبل از شروع چرخه 2، درمان را قطع کردند. N=127 (%) IL-2، اینترلوکین-2. RA، 13-سیس-رتینوئیک اسید اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 55 65 10 37 درد شامل عبارات ترجیحی درد شکم، درد شکم فوقانی، آرترالژی، کمردرد، درد مثانه، درد استخوان، درد قفسه سینه، درد صورت، درد لثه، درد مربوط به انفوزیون لثه گردن درد، نورالژی، درد اوروفارنکس، درد، درد در اندام ها و پروکتالژی. 77 61 43 35 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی بر اساس واکنش های جانبی گزارش شده توسط محقق. ترومبوسیتوپنی 62 61 31 33 لنفوپنی 54 61 33 50 کم خونی 42 42 21 24 نوتروپنی 25 32 19 28 اختلالات سیستم ایمنی واکنش های انفوزیون 47 54 10 20 47 54 10 20 اختلالات عروقی 42 سندرم 22 36 11 20 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوناترمی 36 55 5 21 هیپوکالمی 26 39 13 33 هیپوآلبومینمی 29 29 3 5 هیپوکلسمی 20 21 2 6 بررسی ها افزایش یافته است آمینوترانسفراز 43 48 15 13 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 16 21 4 7 اختلالات گوارشی اسهال 31 37 6 13 استفراغ 33 35 3 2 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی کهیر 27 و 25 مطالعه 25 مطالعه 29 کارآزمایی دسترسی گسترده تک بازو، چند مرکزی که بیماران مبتلا به نوروبلاستوما پرخطر را ثبت نام کرد (N=783). نمایه عوارض جانبی گزارش شده Unituxin در مطالعه 2 مشابه آنچه در مطالعه 1 مشاهده شد بود. مطالعه 3 یک مطالعه ایمنی چند مرکزی و تک بازوی Unituxin در ترکیب با GM-CSF، IL-2 و RA بود. در مطالعه 3، عوارض جانبی تمام درجات CTCAE و داده های آزمایشگاهی به طور سیستماتیک و جامع جمع آوری شد. از 104 بیمار ثبت نام شده و تحت درمان در مطالعه 3، 77 درصد بیماران درمان مطالعه را تکمیل کردند. به طور کلی، پروفایل واکنش نامطلوب Unituxin مشاهده شده در مطالعه 3 مشابه آنچه در مطالعه 1 و مطالعه 2 مشاهده شد بود. عوارض جانبی زیر که قبلاً در مطالعه 1 گزارش نشده بود، در حداقل 10 درصد از بیماران در مطالعه 3 گزارش شده است: احتقان بینی (20٪) و خس خس سینه (15٪). جدول 7 بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی به ازای هر بیمار را در مطالعه 3 نشان می دهد. جدول 7: بروز هر بیمار منتخب (≥5٪ درجه 3 تا 4) ناهنجاری های آزمایشگاهی در مطالعه 3 تست آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی با بروز هر بیمار حداقل 20٪ در هر بیمار درجه شدید (حداقل 20٪ در همه درجه ها) (درجه 3 یا 4) ناهنجاری های آزمایشگاهی. درجه بر اساس CTCAE نسخه 4.0. همه گریدها % گریدهای 3 تا 4 % ND، مشخص نشده هماتولوژی کم خونی 100 46 نوتروپنی 99 63 ترومبوسیتوپنی 98 49 شیمی هیپوآلبومینمی 100 8 هیپوکلسمی 97 7 هیپوناترمی 93 36 هیپرترانس آنزیم 8 آمینوترانس 87 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 83 13 هیپوکالمی 82 41 هیپوفسفاتمی 78 6 آزمایش ادرار نتایج آزمایش ادرار مثبت یا منفی گزارش شد بدون ارزیابی نمره پروتئین ادرار 66 ND قالب های گلبول قرمز 38 ND 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید Unituxin شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سمیت عصبی: احتباس طولانی مدت ادرار، میلیت عرضی و سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].