دی پیریدامول

قرص دی پیریدامول به عنوان مکمل ضد انعقاد کومارین در پیشگیری از عوارض ترومبوآمبولیک پس از عمل تعویض دریچه قلب نشان داده می شود.

استفاده کمکی در پیشگیری از ترومبوآمبولی پس از تعویض دریچه قلب. دوز توصیه شده 75-100 میلی گرم چهار بار در روز به عنوان مکمل درمان معمول وارفارین است. لطفا توجه داشته باشید که آسپرین نباید همزمان با داروهای ضد انعقاد کومارین تجویز شود.

حساسیت به دی پیریدامول و هر یک از اجزای دیگر.

بیماری عروق کرونر عمومی: دی پیریدامول دارای اثر گشادکننده عروق است و باید در بیماران مبتلا به بیماری شدید عروق کرونر (مانند آنژین ناپایدار یا انفارکتوس میوکارد اخیراً پایدار) با احتیاط مصرف شود. درد قفسه سینه ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای عروق کرونر که دی پیریدامول دریافت می کنند تشدید شود. نارسایی کبدی: افزایش آنزیم های کبدی و نارسایی کبدی در ارتباط با تجویز دی پیریدامول گزارش شده است. افت فشار خون: دی پیریدامول باید در بیماران مبتلا به افت فشار خون با احتیاط مصرف شود زیرا می تواند باعث اتساع عروق محیطی شود. تست استرس با دی پیریدامول داخل وریدی و سایر عوامل آدنوسینرژیک: تجربه بالینی نشان می دهد که بیماران تحت درمان با قرص دی پیریدامول و همچنین نیاز به تست استرس فارماکولوژیک با دی پیریدامول داخل وریدی یا سایر عوامل آدنوزینرژیک (مانند آدنوزین، رگادنوزون) باید قرص دی پیریدامول را به مدت 48 ساعت قبل از تست استرس قطع کنند. مصرف قرص دی پیریدامول ظرف 48 ساعت قبل از تست استرس با دی پیریدامول داخل وریدی یا سایر عوامل آدنوسینرژیک ممکن است خطر عوارض قلبی عروقی این عوامل را افزایش دهد و ممکن است حساسیت تست را مختل کند. آزمایشات آزمایشگاهی دیپیریدامول با افزایش آنزیم های کبدی مرتبط است. تداخلات دارویی هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی تداخل دارو با دارو با قرص دی پیریدامول انجام نشد. اطلاعات زیر از ادبیات به دست آمده است. عوامل آدنوزینرژیک (مانند آدنوزین، رگادنوزون): گزارش شده است که دی پیریدامول سطوح پلاسمایی و اثرات قلبی عروقی آدنوزین را افزایش می دهد. ممکن است تنظیم دوز آدنوزین ضروری باشد. دی پیریدامول همچنین اثرات قلبی عروقی رگادنوسون، آگونیست گیرنده آدنوزین A2A را افزایش می دهد. خطر بالقوه عوارض جانبی قلبی عروقی با داروهای آدنوزینرژیک داخل وریدی ممکن است در طول دوره آزمایش افزایش یابد، زمانی که دی پیریدامول 48 ساعت قبل از تست استرس نگهداری نشود. مهارکننده های کولین استراز: دی پیریدامول ممکن است اثر آنتی کولین استراز مهارکننده های کولین استراز را خنثی کند و در نتیجه به طور بالقوه میاستنی گراویس را تشدید کند. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری در مطالعاتی که در آن دی پیریدامول در خوراک موش (تا 111 هفته در نر و ماده) و موش (تا 128 هفته در نر و تا 142 هفته در ماده) تجویز شد، هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی مرتبط با دارو وجود نداشت. بالاترین دوز تجویز شده در این مطالعات (75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) بر اساس میلی گرم بر متر مربع، تقریباً معادل حداکثر دوز خوراکی روزانه توصیه شده برای انسان (MRHD) در موش و حدود دو برابر MRHD در موش بود. آزمایش جهش زایی دی پیریدامول با سیستم سلولی باکتریایی و پستانداران منفی بود. هنگامی که دی پیریدامول در دوزهای خوراکی تا 500 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حدود 12 برابر MRHD بر اساس mg/m2) به موش های صحرایی نر و ماده داده شد، شواهدی مبنی بر اختلال در باروری وجود نداشت. با این حال، کاهش قابل توجهی در تعداد اجسام زرد همراه با کاهش در لانه گزینی و جنین های زنده در mg/kg 1250 (بیش از 30 برابر MRHD بر اساس mg/m2) مشاهده شد. اثرات تراتوژنیک بارداری مطالعات تولید مثل در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی با دوزهای خوراکی دی‌پیریدامول تا 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم به ترتیب انجام شده است (حدود 1 ½، 2 و 25 برابر حداکثر مقدار توصیه شده روزانه به صورت خوراکی در انسان). شواهدی مبنی بر آسیب به جنین ناشی از دی پیریدامول. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، قرص دی پیریدامول باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود. مادران شیرده از آنجایی که دی پیریدامول در شیر انسان دفع می شود، هنگام تجویز قرص دی پیریدامول به خانم شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

بیماری عروق کرونر عمومی: دی پیریدامول دارای اثر گشادکننده عروق است و باید در بیماران مبتلا به بیماری شدید عروق کرونر (مانند آنژین ناپایدار یا انفارکتوس میوکارد اخیراً پایدار) با احتیاط مصرف شود. درد قفسه سینه ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای عروق کرونر که دی پیریدامول دریافت می کنند تشدید شود. نارسایی کبدی: افزایش آنزیم های کبدی و نارسایی کبدی در ارتباط با تجویز دی پیریدامول گزارش شده است. افت فشار خون: دی پیریدامول باید در بیماران مبتلا به افت فشار خون با احتیاط مصرف شود زیرا می تواند باعث اتساع عروق محیطی شود. تست استرس با دی پیریدامول داخل وریدی و سایر عوامل آدنوسینرژیک: تجربه بالینی نشان می دهد که بیماران تحت درمان با قرص دی پیریدامول و همچنین نیاز به تست استرس فارماکولوژیک با دی پیریدامول داخل وریدی یا سایر عوامل آدنوزینرژیک (مانند آدنوزین، رگادنوزون) باید قرص دی پیریدامول را به مدت 48 ساعت قبل از تست استرس قطع کنند. مصرف قرص دی پیریدامول ظرف 48 ساعت قبل از تست استرس با دی پیریدامول داخل وریدی یا سایر عوامل آدنوسینرژیک ممکن است خطر عوارض قلبی عروقی این عوامل را افزایش دهد و ممکن است حساسیت تست را مختل کند.

هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی تداخل دارو با دارو با قرص دی پیریدامول انجام نشد. اطلاعات زیر از ادبیات به دست آمده است. عوامل آدنوزینرژیک (مانند آدنوزین، رگادنوزون): گزارش شده است که دی پیریدامول سطوح پلاسمایی و اثرات قلبی عروقی آدنوزین را افزایش می دهد. ممکن است تنظیم دوز آدنوزین ضروری باشد. دی پیریدامول همچنین اثرات قلبی عروقی رگادنوسون، آگونیست گیرنده آدنوزین A2A را افزایش می دهد. خطر بالقوه عوارض جانبی قلبی عروقی با داروهای آدنوزینرژیک داخل وریدی ممکن است در طول دوره آزمایش افزایش یابد، زمانی که دی پیریدامول 48 ساعت قبل از تست استرس نگهداری نشود. مهارکننده های کولین استراز: دی پیریدامول ممکن است اثر آنتی کولین استراز مهارکننده های کولین استراز را خنثی کند و در نتیجه به طور بالقوه میاستنی گراویس را تشدید کند.

عوارض جانبی در دوزهای درمانی معمولاً حداقل و گذرا هستند. در مصرف طولانی مدت قرص دی پیریدامول عوارض اولیه معمولاً از بین می روند. واکنش‌های زیر در جدول 1 در دو کارآزمایی جایگزینی دریچه قلب گزارش شده است که قرص‌های دی‌پیریدامول و درمان وارفارین را با وارفارین به تنهایی یا وارفارین و دارونما مقایسه کردند: جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده در 2 کارآزمایی جایگزینی دریچه قلب واکنش نامطلوب قرص دی پیریدامول/ وارفارین دارونما/ وارفارین تعداد بیماران 147 170 سرگیجه 13.6% 8.2% دیسترس شکمی 6.1% 3.5% 3.5% سردرد 2.0% 2.3% راش درد مطالعات کنترل نشده شامل اسهال، استفراغ، گرگرفتگی و خارش است. علاوه بر این، آنژین صدری به ندرت گزارش شده است و گزارشات نادری از اختلال عملکرد کبد وجود دارد. در موارد غیرمعمول که واکنش‌های جانبی مداوم یا غیرقابل تحمل بوده است، با قطع دارو متوقف می‌شود. هنگامی که قرص دی پیریدامول همزمان با وارفارین تجویز می شد، خونریزی از نظر فراوانی یا شدت بیشتر از خونریزی مشاهده شده در زمان تجویز وارفارین به تنهایی نبود. در موارد نادر، افزایش خونریزی حین یا بعد از جراحی مشاهده شده است. در تجربه گزارش پس از بازاریابی، گزارش‌های نادری از واکنش‌های حساسیت مفرط (مانند بثورات پوستی، کهیر، برونکواسپاسم شدید و آنژیوادم)، ادم حنجره، خستگی، ضعف، میالژی، آرتریت، تهوع، سوء هاضمه، پارستزی، هپاتیت، ترومبوسیتیس، کم خونی تپش قلب و تاکی کاردی.

در صورت مصرف بیش از حد واقعی یا مشکوک، به دنبال مراقبت های پزشکی باشید یا بلافاصله با مرکز کنترل مسمومیت تماس بگیرید. مدیریت دقیق پزشکی ضروری است. بر اساس اثرات همودینامیک شناخته شده دی پیریدامول، علائمی مانند احساس گرما، گرگرفتگی، تعریق، بی قراری، احساس ضعف و سرگیجه ممکن است رخ دهد. کاهش فشار خون و تاکی کاردی نیز ممکن است مشاهده شود. درمان علامتی، احتمالاً شامل یک داروی وازوپرسور توصیه می شود. شستشوی معده باید در نظر گرفته شود. تجویز مشتقات گزانتین (به عنوان مثال، آمینوفیلین) ممکن است اثرات همودینامیک مصرف بیش از حد دی پیریدامول را معکوس کند. از آنجایی که دی پیریدامول به شدت به پروتئین متصل است، دیالیز احتمالاً مفید نیست.

اثرات تراتوژنیک مطالعات تولید مثل در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی با دوزهای خوراکی دی‌پیریدامول تا 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم به ترتیب انجام شده است (حدود 1 ½، 2 و 25 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده روزانه برای انسان، بدون شواهدی از مضر بودن دوز خوراکی روزانه برای انسان). جنین به دلیل دی پیریدامول با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، قرص دی پیریدامول باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

از آنجایی که دی پیریدامول در شیر انسان دفع می شود، هنگام تجویز قرص دی پیریدامول به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

دیپیریدامول USP یک مهارکننده پلاکتی است که از نظر شیمیایی به عنوان 2,2',2',2'''-[(4,8 Dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidine-2,6-diyl)dinitrilo]-tetraethanol توصیف می شود. دارای فرمول ساختاری زیر است: دی پیریدامول یک پودر کریستالی زرد بی بو است که طعمی تلخ دارد. در اسیدهای رقیق، متانول و کلروفرم محلول است و عملاً در آب نامحلول است. قرص های دی پیریدامول برای مصرف خوراکی حاوی: قرص های ماده فعال 25 میلی گرم، 50 میلی گرم و 75 میلی گرم: دی پیریدامول USP 25 میلی گرم، 50 میلی گرم و 75 میلی گرم به ترتیب. مواد غیر فعال قرص 25 میلی گرم، 50 میلی گرم، و 75 میلی گرم: موم کارنائوبا، D&C زرد شماره. 10، FD&C زرد شماره. 6، هیدروکسی پروپیل سلولز، هیپروملوز، لاکتوز، استئارات منیزیم، متیل پارابن، سلولز میکروکریستالی، پلی اتیلن گلیکول، سوربات پتاسیم، پوویدون، پروپیلن گلیکول، پروپیل پارابن، دی اکسید سیلیکون، سیترات سدیم، سیترات سدیم، گلیکول استئتالیوم، سدیم گلیکول دی اکسید و صمغ زانتان

اعتقاد بر این است که واکنش پلاکتی و تعامل با سطوح دریچه مصنوعی قلب، که منجر به کوتاه شدن غیرطبیعی زمان بقای پلاکت می شود، عامل مهمی در عوارض ترومبوآمبولی است که در ارتباط با جایگزینی دریچه مصنوعی قلب رخ می دهد. مشخص شده است که قرص های دی پیریدامول زمان بقای پلاکتی را که به طور غیرطبیعی کوتاه شده است، به روشی وابسته به دوز افزایش می دهند. در سه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده شامل 854 بیمار که تحت عمل جراحی قرار دادن دریچه مصنوعی قلب قرار گرفته بودند، قرص‌های دی‌پیریدامول در ترکیب با وارفارین، بروز حوادث ترومبوآمبولی پس از عمل را در مقایسه با درمان وارفارین به تنهایی 62 تا 91 درصد کاهش داد. میزان بروز حوادث ترومبوآمبولی در بیمارانی که ترکیبی از قرص دی پیریدامول و وارفارین دریافت می کردند از 1.2 تا 1.8 درصد متغیر بود. در سه مطالعه اضافی شامل 392 بیمار که از قرص های دی پیریدامول و داروهای ضد انعقاد شبه کومارین استفاده می کردند، میزان بروز حوادث ترومبوآمبولیک بین 2.3 تا 6.9 درصد بود. در این کارآزمایی ها، ضد انعقاد کومارین بین 24 ساعت تا 4 روز پس از عمل و قرص دی پیریدامول بین 24 ساعت تا 10 روز پس از عمل شروع شد. طول مدت پیگیری در این کارآزمایی ها از 1 تا 2 سال متغیر بود. قرص دی پیریدامول در زمان تجویز با وارفارین بر زمان پروترومبین یا اندازه گیری فعالیت تأثیر نمی گذارد. مکانیسم اثر دیپیریدامول جذب آدنوزین به پلاکت ها، سلول های اندوتلیال و گلبول های قرمز را در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی مهار می کند. مهار به روشی وابسته به دوز در غلظت های درمانی (0.5-1.9 میلی گرم در میلی لیتر) رخ می دهد. این مهار منجر به افزایش غلظت موضعی آدنوزین می شود که بر روی گیرنده A2 پلاکتی عمل می کند و در نتیجه آدنیلات سیکلاز پلاکتی را تحریک می کند و سطح پلاکت سیکلیک 3'، 5'- آدنوزین مونوفسفات (cAMP) را افزایش می دهد. از طریق این مکانیسم، تجمع پلاکت ها در پاسخ به محرک های مختلف مانند فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF)، کلاژن و آدنوزین دی فسفات (ADP) مهار می شود. دی پیریدامول فسفودی استراز (PDE) را در بافت های مختلف مهار می کند. در حالی که مهار cAMP-PDE ضعیف است، سطوح درمانی دی پیریدامول سیکلیک-3'،5'-گوانوزین مونوفسفات-PDE (cGMP-PDE) را مهار می کند، در نتیجه افزایش cGMP تولید شده توسط EDRF (عامل آرامش دهنده مشتق از اندوتلیوم، که اکنون به عنوان نیتریک شناخته شده است) را افزایش می دهد. همودینامیک در سگ‌ها، دوزهای 0.5 تا 4.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم دی‌پیریدامول داخل دوازدهه باعث کاهش وابسته به دوز در مقاومت عروقی سیستمیک و کرونر می‌شود که منجر به کاهش فشار خون سیستمیک و افزایش جریان خون کرونر می‌شود. شروع اثر در حدود 24 دقیقه بود و اثرات آن برای حدود 3 ساعت باقی ماند. اثرات مشابهی به دنبال تزریق داخل وریدی دی پیریدامول در دوزهای 0.025 تا 2.0 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. در انسان همان اثرات همودینامیک کیفی مشاهده شده است. با این حال، تجویز داخل وریدی حاد دی پیریدامول ممکن است پرفیوژن میوکارد ناحیه ای دیستال تا نسبی انسداد عروق کرونر را بدتر کند. فارماکوکینتیک و متابولیسم پس از دوز خوراکی قرص دی پیریدامول، زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت حدود 75 دقیقه است. کاهش غلظت پلاسما به دنبال دوز قرص دی پیریدامول با یک مدل دو قسمتی مطابقت دارد. نیمه عمر آلفا (کاهش اولیه پس از حداکثر غلظت) تقریباً 40 دقیقه است. نیمه عمر بتا (کاهش نهایی غلظت پلاسما) تقریباً 10 ساعت است. دی پیریدامول به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است. در کبد متابولیزه می شود و در آنجا به صورت گلوکورونید کونژوگه شده و با صفرا دفع می شود.

دی پیریدامول جذب آدنوزین به پلاکت ها، سلول های اندوتلیال و گلبول های قرمز را در شرایط in vitro و in vivo مهار می کند. مهار به روشی وابسته به دوز در غلظت های درمانی (0.5-1.9 میلی گرم در میلی لیتر) رخ می دهد. این مهار منجر به افزایش غلظت موضعی آدنوزین می شود که بر روی گیرنده A2 پلاکتی عمل می کند و در نتیجه آدنیلات سیکلاز پلاکتی را تحریک می کند و سطح پلاکت سیکلیک 3'، 5'- آدنوزین مونوفسفات (cAMP) را افزایش می دهد. از طریق این مکانیسم، تجمع پلاکت ها در پاسخ به محرک های مختلف مانند فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF)، کلاژن و آدنوزین دی فسفات (ADP) مهار می شود. دی پیریدامول فسفودی استراز (PDE) را در بافت های مختلف مهار می کند. در حالی که مهار cAMP-PDE ضعیف است، سطوح درمانی دی پیریدامول سیکلیک-3'،5'-گوانوزین مونوفسفات-PDE (cGMP-PDE) را مهار می کند، در نتیجه افزایش cGMP تولید شده توسط EDRF (عامل آرامش دهنده مشتق از اندوتلیوم، که اکنون به عنوان نیتریک شناخته شده است) را افزایش می دهد.

و متابولیسم پس از دوز خوراکی قرص دی پیریدامول، زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت حدود 75 دقیقه است. کاهش غلظت پلاسما به دنبال دوز قرص دی پیریدامول با یک مدل دو قسمتی مطابقت دارد. نیمه عمر آلفا (کاهش اولیه پس از حداکثر غلظت) تقریباً 40 دقیقه است. نیمه عمر بتا (کاهش نهایی غلظت پلاسما) تقریباً 10 ساعت است. دی پیریدامول به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است. در کبد متابولیزه می شود و در آنجا به صورت گلوکورونید کونژوگه شده و با صفرا دفع می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری در مطالعاتی که در آن دی پیریدامول در خوراک موش (تا 111 هفته در نر و ماده) و موش (تا 128 هفته در نر و تا 142 هفته در ماده) تجویز شد، هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی مرتبط با دارو وجود نداشت. بالاترین دوز تجویز شده در این مطالعات (75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) بر اساس میلی گرم بر متر مربع، تقریباً معادل حداکثر دوز خوراکی روزانه توصیه شده برای انسان (MRHD) در موش و حدود دو برابر MRHD در موش بود. آزمایش جهش زایی دی پیریدامول با سیستم سلولی باکتریایی و پستانداران منفی بود. هنگامی که دی پیریدامول در دوزهای خوراکی تا 500 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حدود 12 برابر MRHD بر اساس mg/m2) به موش های صحرایی نر و ماده داده شد، شواهدی مبنی بر اختلال در باروری وجود نداشت. با این حال، کاهش قابل توجهی در تعداد اجسام زرد همراه با کاهش در لانه گزینی و جنین های زنده در mg/kg 1250 (بیش از 30 برابر MRHD بر اساس mg/m2) مشاهده شد.