دیروکسیمل فومارات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنافیلاکسی و آنژیوادم: در صورت بروز این موارد، VUMERITY را قطع کرده و مجدداً شروع نکنید. (5.1) لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): VUMERITY را در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML است، خودداری کنید. (5.2) هرپس زوستر و سایر عفونت‌های جدی فرصت‌طلب: VUMERITY را در موارد عفونت جدی تا زمان رفع عفونت در نظر بگیرید. (5.3) لنفوپنی: قبل از شروع VUMERITY، پس از 6 ماه، و پس از آن هر 6 تا 12 ماه یک بار CBC شامل شمارش لنفوسیت ها دریافت کنید. اگر تعداد لنفوسیت‌ها کمتر از 0.5 × 109/L برای بیش از شش ماه باقی بماند، VUMERITY قطع شود. (5.4) آسیب کبدی: سطح آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام را قبل از شروع VUMERITY و در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، دریافت کنید. در صورت مشکوک شدن به آسیب جدی کبدی ناشی از VUMERITY، VUMERITY را قطع کنید. (5.6)

5.1 آنافیلاکسی و آنژیوادم VUMERITY می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی و آنژیوادم شود. علائم و نشانه‌ها در بیمارانی که دی متیل فومارات مصرف می‌کنند (که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است) شامل مشکل در تنفس، کهیر و تورم گلو و زبان است. به بیماران باید آموزش داده شود که در صورت مشاهده علائم و نشانه های آنافیلاکسی یا آنژیوادم، VUMERITY را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند.

5.2 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیماران مبتلا به ام اس تحت درمان با دی متیل فومارات (که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است) رخ داده است. PML یک عفونت ویروسی فرصت‌طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می‌شود که معمولاً فقط در بیماران دچار نقص ایمنی رخ می‌دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می‌شود. یک مورد کشنده PML در یک بیمار که دی متیل فومارات را به مدت 4 سال در حالی که در یک کارآزمایی بالینی ثبت نام کرده بود، روی داد. در طول کارآزمایی بالینی، بیمار در حین مصرف دی متیل فومارات، لنفوپنی طولانی مدت (تعداد لنفوسیت ها عمدتاً <0.5 × 109 / L به مدت 3.5 سال) را تجربه کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیمار هیچ شرایط پزشکی سیستمیک شناسایی شده دیگری که منجر به اختلال در عملکرد سیستم ایمنی شود نداشت و قبلاً با ناتالیزوماب که ارتباط شناخته شده ای با PML دارد درمان نشده بود. بیمار همچنین هیچ گونه داروهای سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی را همزمان مصرف نمی کرد. PML همچنین در بیمارانی که دی متیل فومارات را در شرایط پس از بازاریابی در حضور لنفوپنی (<0.9 × 109 / L) مصرف می‌کنند، رخ داده است. در حالی که نقش لنفوپنی در این موارد نامشخص است، موارد PML عمدتاً در بیمارانی با تعداد لنفوسیت <0.8×109/L برای بیش از 6 ماه رخ داده است. در اولین علامت یا علامت نشان دهنده PML، VUMERITY را خودداری کنید و ارزیابی تشخیصی مناسب را انجام دهید. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. یافته های تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار باشد. مواردی از PML که بر اساس یافته های MRI و تشخیص DNA JCV در مایع مغزی نخاعی در غیاب علائم بالینی یا علائم خاص PML تشخیص داده شده است، در بیماران تحت درمان با سایر داروهای MS مرتبط با PML گزارش شده است. بسیاری از این بیماران متعاقباً با PML علامتدار شدند. بنابراین، نظارت با MRI برای علائمی که ممکن است با PML سازگار باشد ممکن است مفید باشد، و هر یافته مشکوکی باید به تحقیقات بیشتر منجر شود تا در صورت وجود، امکان تشخیص زودهنگام PML فراهم شود. مرگ و میر و عوارض کمتر مرتبط با PML به دنبال قطع یک داروی دیگر MS مرتبط با PML در بیماران مبتلا به PML که در ابتدا بدون علامت بودند در مقایسه با بیماران مبتلا به PML که علائم و نشانه های بالینی مشخصی در هنگام تشخیص داشتند گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تفاوت ها به دلیل تشخیص زودهنگام و قطع درمان ام اس است یا به دلیل تفاوت در بیماری در این بیماران است.

5.3 هرپس زوستر و سایر عفونت‌های جدی فرصت‌طلب موارد جدی هرپس زوستر در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات (که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است) از جمله هرپس زوستر منتشر، هرپس زوستر افتالمیکوس، هرپس زوستر مننژومیزل، و هرپس زوستر مننژومیزل رخ داده است. این حوادث ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. بیماران را در VUMERITY از نظر علائم و نشانه‌های هرپس زوستر تحت نظر بگیرید. در صورت بروز هرپس زوستر، درمان مناسب برای هرپس زوستر باید انجام شود. سایر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی با دی متیل فومارات رخ داده است، از جمله موارد عفونت‌های ویروسی جدی (ویروس هرپس سیمپلکس، ویروس نیل غربی، سیتومگالوویروس)، قارچی (کاندیدا و آسپرژیلوس)، و باکتریایی (نوکاردیا، لیستریا مونوسیتوژنز، مایکوباکتریوم توبرکلوزیس). این عفونت ها در بیماران با کاهش تعداد لنفوسیت مطلق (ALC) و همچنین در بیماران با ALC طبیعی گزارش شده است. این عفونت ها مغز، مننژها، نخاع، دستگاه گوارش، ریه ها، پوست، چشم و گوش را درگیر کرده است. بیمارانی که علائم و نشانه های منطبق با هر یک از این عفونت ها را دارند باید ارزیابی تشخیصی سریع را انجام دهند و درمان مناسب را دریافت کنند. درمان VUMERITY را در بیماران مبتلا به هرپس زوستر یا سایر عفونت های جدی تا زمانی که عفونت برطرف نشده است در نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.4 لنفوپنی VUMERITY ممکن است تعداد لنفوسیت ها را کاهش دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MS با دی متیل فومارات (که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است)، میانگین تعداد لنفوسیت‌ها در طول سال اول درمان با دی‌متیل فومارات تقریباً 30 درصد کاهش یافت و سپس ثابت ماند. چهار هفته پس از قطع دی متیل فومارات، میانگین تعداد لنفوسیت ها افزایش یافت اما به حالت اولیه برنگشت. شش درصد (6٪) از بیماران دی متیل فومارات و کمتر از 1٪ از بیماران دارونما، تعداد لنفوسیت <0.5 × 10 9 / L (حد پایین 0.91 × 109 / L) را تجربه کردند. بروز عفونت ها (60% در مقابل 58%) و عفونت های جدی (2% در مقابل 2%) به ترتیب در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات یا دارونما مشابه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، افزایش بروز عفونت‌های جدی در بیمارانی که تعداد لنفوسیت‌های کمتر از 0.8 × 10 9 / L یا ≤0.5 × 109 / L مشاهده شد، مشاهده نشد، اگرچه یک بیمار در یک مطالعه گسترشی در شرایط لنفوپنی طولانی‌مدت به PML مبتلا شد (تعداد لنفوسیت‌ها × 10.5 × 10.5 / 0.5 به طور اولیه. سال) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده با دی متیل فومارات، 2 درصد از بیماران لنفوپنی طولانی‌مدت و شدید را تجربه کردند (تعریف شده به عنوان تعداد لنفوسیت <0.5 x 109 / L برای حداقل شش ماه). در این گروه از بیماران، اکثر تعداد لنفوسیت ها با ادامه درمان <0.5 x 109/L باقی ماندند. در این بیماران مبتلا به لنفوپنی شدید و طولانی مدت، میانگین زمان بازگشت تعداد لنفوسیت ها به حالت عادی پس از قطع مصرف دی متیل فومارات 96 هفته بود. در این مطالعات بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده، در میان بیمارانی که لنفوپنی شدید و طولانی‌مدت را در طول درمان تجربه نکردند، میانگین زمان‌های بازگشت تعداد لنفوسیت‌ها به حالت عادی پس از قطع دی متیل فومارات به شرح زیر بود: 4.3 هفته در بیماران مبتلا به لنفوپنی خفیف (تعداد لنفوسیت‌ها ≥0.8 x 109 / L) در صورت قطع، 10.0 هفته در بیماران مبتلا به لنفوپنی متوسط (تعداد لنفوسیت‌ها 0.5 تا <0.8 x 109 / L) و بیماران با قطع 16 هفته، 10 هفته. (تعداد لنفوسیت <0.5 x 10 9 / L) در قطع. نه VUMERITY و نه دی متیل فومارات در بیمارانی که از قبل تعداد لنفوسیت‌های پایینی داشتند، مطالعه نشده است. قبل از شروع درمان با VUMERITY، 6 ماه پس از شروع درمان، و سپس هر 6 تا 12 ماه پس از آن، و مطابق با اندیکاسیون بالینی، شمارش کامل خون (CBC)، از جمله شمارش لنفوسیت ها را انجام دهید. وقفه VUMERITY را در بیمارانی که تعداد لنفوسیت‌ها کمتر از 0.5 × 109/L برای بیش از شش ماه ادامه دارد، در نظر بگیرید. با توجه به احتمال تاخیر در بازیابی تعداد لنفوسیت ها، اگر VUMERITY به دلیل لنفوپنی قطع یا قطع شد، به شمارش لنفوسیت ها تا زمان بهبودی ادامه دهید. تا زمان بهبودی، از درمان بیماران مبتلا به عفونت های جدی خودداری کنید. تصمیم گیری در مورد اینکه آیا VUMERITY مجدداً راه اندازی شود یا نه، باید بر اساس شرایط بالینی فردی باشد.

5.5 آسیب کبدی موارد قابل توجه بالینی آسیب کبدی در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات (که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است) در شرایط پس از فروش گزارش شده است. شروع از چند روز تا چند ماه پس از شروع درمان با دی متیل فومارات متغیر است. علائم و نشانه های آسیب کبدی، از جمله افزایش آمینوترانسفرازهای سرم به بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی و افزایش بیلی روبین تام به بیش از 2 برابر حد بالای طبیعی مشاهده شده است. این ناهنجاری ها با قطع درمان برطرف شد. برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. هیچ یک از موارد گزارش شده منجر به نارسایی کبد، پیوند کبد یا مرگ نشده است. با این حال، ترکیب افزایش‌های جدید آمینوترانسفراز سرم با افزایش سطوح بیلی روبین ناشی از آسیب سلولی کبدی ناشی از دارو، یک پیش‌بینی‌کننده مهم آسیب جدی کبد است که ممکن است منجر به نارسایی حاد کبد، پیوند کبد یا مرگ در برخی بیماران شود. افزایش ترانس آمینازهای کبدی (بیشتر از 3 برابر حد بالای طبیعی) در طول کارآزمایی های کنترل شده با دی متیل فومارات مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سطوح سرمی آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز (ALP) و بیلی روبین تام را قبل از درمان با VUMERITY و در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، دریافت کنید. در صورت مشکوک شدن به آسیب جدی کبدی ناشی از VUMERITY، VUMERITY را قطع کنید.

5.6 گرگرفتگی VUMERITY ممکن است باعث گرگرفتگی شود (به عنوان مثال، گرما، قرمزی، خارش و/یا احساس سوزش). در آزمایشات بالینی دی متیل فومارات (که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است)، 40 درصد از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات، گرگرفتگی را تجربه کردند. علائم گرگرفتگی معمولاً بلافاصله پس از شروع دی متیل فومارات شروع شده و معمولاً با گذشت زمان بهبود یافته یا برطرف می شود. در اکثر بیمارانی که گرگرفتگی را تجربه کردند، شدت آن خفیف یا متوسط ​​بود. سه درصد (3 درصد) از بیماران مصرف دی متیل فومارات را به دلیل گرگرفتگی قطع کردند و کمتر از 1 درصد علائم گرگرفتگی جدی داشتند که تهدید کننده زندگی نبود اما منجر به بستری شدن در بیمارستان شد. تجویز VUMERITY همراه با غذا ممکن است بروز گرگرفتگی را کاهش دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. مطالعات با دی متیل فومارات نشان می دهد که تجویز آسپرین بدون پوشش روده (تا دوز 325 میلی گرم) 30 دقیقه قبل از دوز ممکن است بروز یا شدت گرگرفتگی را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.7 واکنش های جدی گوارشی واکنش های جدی گوارشی، از جمله سوراخ شدن، زخم، خونریزی و انسداد، که برخی با پیامدهای کشنده همراه هستند، در شرایط پس از فروش با استفاده از استرهای اسید فوماریک، از جمله VUMERITY، با یا بدون مصرف همزمان آسپیرین گزارش شده است. اکثر این رویدادها در طی 6 ماه از شروع درمان استر فوماریک اسید رخ داده است. در کارآزمایی های بالینی کنترل شده، بروز عوارض جانبی جدی گوارشی در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات 1% بود. این رویدادها، که هیچ کدام کشنده نبودند، شامل استفراغ (0.3٪) و درد شکم (0.3٪) بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را تحت نظر داشته باشید، فوراً ارزیابی کنید و VUMERITY را برای علائم و نشانه‌های جدید یا بدتر شدن شدید گوارشی قطع کنید.

عوارض جانبی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: آنافیلاکسی و آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [به بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.3) 5.4 )] آسیب کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] گرگرفتگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) )] واکنش‌های جدی گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (بروز برای دی متیل فومارات [که همان متابولیت فعال VUMERITY دارد] ≥10% و ≥2% بیشتر از دارونما) بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Biogen با شماره 1-800-456-2255 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در بخش های زیر با استفاده از کپسول های دی متیل فومارات تاخیر رهش، که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است، به دست آمد. در مطالعات بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده با دارونما روی دی‌متیل فومارات (که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است)، در مجموع 2513 بیمار برای دوره‌های حداکثر 13 سال با مواجهه کلی معادل 11318 نفر در سال تحت نظر قرار گرفتند. در مجموع 1169 بیمار حداقل 5 سال درمان با دی متیل فومارات و 426 بیمار حداقل 10 سال درمان با دی متیل فومارات دریافت کرده اند. واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما با دی متیل فومارات در دو مطالعه به خوبی کنترل شده که اثربخشی را نشان می دهد، 1529 بیمار دی متیل فومارات را با قرار گرفتن در معرض کلی 2244 نفر در سال دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی ارائه شده در جدول 1 زیر بر اساس اطلاعات ایمنی از 769 بیمار تحت درمان با دی متیل فومارات 240 میلی گرم دو بار در روز و 771 بیمار تحت درمان با دارونما است. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥10% و ≥2% بیشتر از دارونما) برای دی متیل فومارات، گرگرفتگی، درد شکم، اسهال و تهوع بود. جدول 1: عوارض جانبی در مطالعه 1 و 2 برای دی متیل فومارات با بروز ≥2% بیشتر از دارونما گزارش شده است. 9 استفراغ 9 5 خارش 8 4 راش 8 3 ادرار آلبومین وجود دارد 6 4 اریتم 5 1 سوء هاضمه 5 3 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته 4 2 لنفوپنی 2 <1 دی متیل فومارات دستگاه گوارش باعث بروز حوادث گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال، درد شکم و سوء هاضمه) شد. بروز حوادث GI در اوایل دوره درمان (عمدتاً در ماه 1) بیشتر بود و معمولاً در طول زمان در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات در مقایسه با دارونما کاهش یافت. چهار درصد (4٪) از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات و کمتر از 1٪ از بیماران دارونما به دلیل حوادث گوارشی قطع کردند. بروز حوادث GI جدی در بیماران کارآزمایی بالینی تحت درمان با دی متیل فومارات 1% بود. این حوادث که هیچ کدام کشنده نبودند، شامل استفراغ (0.3%) و درد شکم (0.3%) بود. ترانس آمینازهای کبدی افزایش افزایش ترانس آمینازهای کبدی در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات اساساً در طی شش ماه اول درمان مشاهده شد و اکثر بیماران با افزایش سطح در طول کارآزمایی های کنترل شده سطوحی کمتر از 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) داشتند. افزایش آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز به ≥3 برابر ULN در تعداد کمی از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات و دارونما رخ داد و بین گروه ها متعادل بود. هیچ افزایشی در ترانس آمینازها ≥3 برابر ULN با افزایش همزمان بیلی روبین کل بیش از 2 برابر ULN وجود نداشت. قطع مصرف به دلیل افزایش ترانس آمینازهای کبدی کمتر از 1% بود و در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات یا دارونما مشابه بود. ائوزینوفیلی افزایش گذرا در میانگین تعداد ائوزینوفیل در طی 2 ماه اول درمان مشاهده شد. واکنش‌های نامطلوب در مطالعات بالینی با VUMERITY در مطالعات بالینی که ایمنی را در بیماران مبتلا به RRMS ارزیابی می‌کنند، تقریباً 700 بیمار با VUMERITY درمان شدند و تقریباً 490 بیمار بیش از 1 سال درمان با VUMERITY دریافت کردند. پروفایل واکنش نامطلوب VUMERITY با تجربه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما با دی متیل فومارات مطابقت داشت.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید دی متیل فومارات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد. سوراخ شدن، زخم، انسداد و خونریزی دستگاه گوارش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] اختلالات کبدی صفراوی: ناهنجاری های عملکرد کبد (افزایش ترانس آمینازها ≥3 برابر ULN همراه با افزایش همزمان بیلی روبین کل (5 برابر بیش از 5 برابر احتیاط UL) )]. عفونت ها و آلودگی ها: عفونت هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: رینوره پوستی و زیر جلدی: آلوپسی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر درمانی دیروکسیمل فومارات در مولتیپل اسکلروزیس ناشناخته است. نشان داده شده است که MMF، متابولیت فعال دیروکسیمل فومارات، مسیر 2 شبه فاکتور هسته ای (2 مشتق از اریتروئید) (Nrf2) را در شرایط in vitro و in vivo در حیوانات و انسان ها فعال می کند. مسیر Nrf2 در پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو نقش دارد. MMF به عنوان یک آگونیست گیرنده اسید نیکوتینیک در شرایط آزمایشگاهی شناسایی شده است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده، VUMERITY فاصله QTc را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی VUMERITY، دیروکسیمل فومارات تحت هیدرولیز پیش سیستمیک سریع توسط استرازها قرار می گیرد و به متابولیت فعال خود، مونو متیل فومارات (MMF) تبدیل می شود. دیروکسیمل فومارات در پلاسما پس از تجویز خوراکی VUMERITY قابل اندازه‌گیری نیست. بنابراین، تمام آنالیزهای فارماکوکینتیک مربوط به VUMERITY با غلظت MMF پلاسما انجام شد. داده های فارماکوکینتیک در افراد مبتلا به اشکال عود کننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) و داوطلبان سالم به دست آمد. جذب پس از تجویز خوراکی VUMERITY، میانگین t max MMF 2.5 تا 3 ساعت است. حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) دوز را به طور متناسب در محدوده دوز توصیه شده روزانه (462 میلی گرم تا 924 میلی گرم) افزایش داد. پس از تجویز VUMERITY 462 میلی گرم در بیماران مبتلا به MS، میانگین C max MMF 2.11 میلی گرم در لیتر بود. میانگین AUC حالت پایدار MMF پس از دوز دوز روزانه در بیماران مبتلا به ام اس 8.32 میلی گرم در ساعت در لیتر برآورد شد. اثر غذا در یک مطالعه متقاطع، تصادفی، متعادل، برچسب باز، تجویز همزمان VUMERITY با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (900-1000 کالری، 50 درصد کالری از چربی) بر AUC MMF تأثیری نداشت، اما منجر به کاهش تقریباً 44 درصدی (در مقایسه با میزان مصرف سریع به C) شد. 2.3)]. MMF C max با وعده های غذایی کم چرب و کم کالری (350 تا 400 کالری، 10 تا 15 گرم چربی) و متوسط ​​چربی و کالری متوسط ​​(650 تا 700 کالری، 25 تا 30 گرم چربی) به ترتیب تقریباً 12 و 25 درصد کاهش یافت. نسبت به حالت ناشتا، t max MMF از 2.5 ساعت (وضعیت ناشتا) به 4.5 ساعت (وعده غذایی کم چرب و کم کالری یا یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​و کالری متوسط) و 7.0 ساعت (وعده غذایی پرچرب و پر کالری) در حالت تغذیه به تاخیر افتاد. پس از تجویز VUMERITY هیچ تاثیری از وعده های غذایی کم، متوسط ​​یا پرچرب بر روی AUC MMF وجود نداشت. توزیع حجم ظاهری توزیع MMF بین 72 تا 83 لیتر در افراد سالم پس از تجویز VUMERITY است. اتصال MMF به پروتئین پلاسمای انسانی 27-45 درصد و مستقل از غلظت است. دفع متابولیسم در انسان، دیروکسیمل فومارات به طور گسترده توسط استرازها، که در همه جا در دستگاه گوارش، خون و بافت ها وجود دارد، به متابولیت فعال اصلی، MMF، قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک متابولیزه می شود. متابولیسم بیشتر MMF از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) بدون دخالت سیستم سیتوکروم P450 (CYP) انجام می شود. اسید فوماریک و سیتریک و گلوکز متابولیت های اصلی MMF در پلاسما هستند. متابولیسم استراز دیروکسیمل فومارات همچنین 2-هیدروکسی اتیل سوکسینیمید (HES) را تولید می کند که یک متابولیت اصلی غیر فعال است. دفع MMF عمدتاً به صورت دی اکسید کربن در هوای منقضی شده با مقدار کمی (کمتر از 0.3٪ از کل دوز) در ادرار دفع می شود. نیمه عمر نهایی MMF تقریباً 1 ساعت است و تجمع MMF با دوزهای متعدد VUMERITY رخ نمی دهد. HES عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود (58-63٪ از دوز به صورت HES در ادرار دفع می شود). سن جمعیت خاص (79-18 سال)، جنس و نژاد (سفیدپوست، آفریقایی آمریکایی و آسیایی) پس از تجویز VUMERITY اثرات بالینی معنی‌داری بر روی فارماکوکینتیک MMF نداشتند. اثر نارسایی کبدی یا نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه، Cockcroft-Gault) که نیاز به همودیالیز دارد بر فارماکوکینتیک MMF ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه بالینی تک دوز برای بررسی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دیروکسیمل فومارات و متابولیت های آن MMF و HES انجام شد. این مطالعه شامل گروه‌هایی با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و یک گروه سالم (8 نفر در هر گروه) بود و هیچ تغییر بالینی مرتبطی در مواجهه با MMF پیدا نکرد. با این حال، قرار گرفتن در معرض HES با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 1.3، 1.8 و 2.7 برابر در مقایسه با گروه سالم [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] افزایش یافت. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده طولانی مدت از VUMERITY در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه ای در مورد افراد مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. با این حال، انتظار نمی رود که اختلال کبدی بر قرار گرفتن در معرض MMF تأثیر بگذارد و بنابراین نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی، متابولیسم دیروکسیمل فومارات شامل آنزیم‌های CYP نمی‌شود، بنابراین، در صورت تجویز با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP، هیچ تداخل بالینی معنی‌داری انتظار نمی‌رود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دیروکسیمل فومارات و متابولیت های آن CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5 را در میکروزوم های کبد انسان مهار نمی کنند یا باعث القای کشت CYP2B4، یا 3dA2 در انسان نمی شوند. سلول های کبدی دیروکسیمل فومارات P-gp را در داخل بدن مهار نکرد. متابولیت اصلی غیرفعال در گردش دیروکسیمل فومارات، HES، P-gp را مهار نکرد و نه یک بستر و نه بازدارنده BCRP، MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، یا OCT2 بود. آسپرین، زمانی که تقریباً 30 دقیقه قبل از دی متیل فومارات تجویز شد، فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. داروهای ضد بارداری خوراکی در مطالعه ای که با دی متیل فومارات انجام شد، هیچ اثر مرتبطی از MMF بر قرار گرفتن در معرض ضد بارداری خوراکی هنگام تجویز با یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی (نورلژسترومین و اتینیل استرادیول) مشاهده نشد. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. مصرف الکل VUMERITY همزمان با اتانول 5 درصد و حجم 40 درصد، میزان قرار گرفتن در معرض MMF کل را نسبت به تجویز با آب تغییر نداد و نشان داد که مصرف همزمان اتانول باعث کاهش دوز نمی شود. میانگین اوج غلظت MMF پلاسما برای دیروکسیمل فومارات در هنگام تجویز همزمان با 240 میلی‌لیتر 5 درصد و 40 درصد اتانول به ترتیب 9 و 21 درصد کاهش یافت. واکسن ها یک مطالعه تصادفی شده با برچسب باز استفاده همزمان از دی متیل فومارات (که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است) و چندین واکسن غیر زنده در بزرگسالان 27 تا 55 ساله مبتلا به اشکال عودکننده ام اس (38 نفر تحت درمان با دی متیل فومارات و تحت درمان با دی متیل 3cc تحت درمان با واکسن 3cc) مورد بررسی قرار گرفت. اینترفرون غیر پگیله در زمان واکسیناسیون). قرار گرفتن همزمان با دی متیل فومارات پاسخ آنتی بادی به واکسن حاوی توکسوئید کزاز، پلی ساکارید پنوموکوکی و واکسن های مننگوکوک را نسبت به پاسخ آنتی بادی در بیماران تحت درمان با اینترفرون کاهش نداد. تأثیر این یافته ها بر اثربخشی واکسن در این جمعیت بیمار ناشناخته است. ایمنی و اثربخشی واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده که همزمان با VUMERITY یا دی متیل فومارات تجویز می شوند، ارزیابی نشده است.

پس از تجویز خوراکی VUMERITY، دیروکسیمل فومارات تحت هیدرولیز پیش سیستمیک سریع توسط استرازها قرار می گیرد و به متابولیت فعال آن، مونو متیل فومارات (MMF) تبدیل می شود. دیروکسیمل فومارات در پلاسما پس از تجویز خوراکی VUMERITY قابل اندازه‌گیری نیست. بنابراین، تمام آنالیزهای فارماکوکینتیک مربوط به VUMERITY با غلظت MMF پلاسما انجام شد. داده های فارماکوکینتیک در افراد مبتلا به اشکال عود کننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) و داوطلبان سالم به دست آمد. جذب پس از تجویز خوراکی VUMERITY، میانگین t max MMF 2.5 تا 3 ساعت است. حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) دوز را به طور متناسب در محدوده دوز توصیه شده روزانه (462 میلی گرم تا 924 میلی گرم) افزایش داد. پس از تجویز VUMERITY 462 میلی گرم در بیماران مبتلا به MS، میانگین C max MMF 2.11 میلی گرم در لیتر بود. میانگین AUC حالت پایدار MMF پس از دوز دوز روزانه در بیماران مبتلا به ام اس 8.32 میلی گرم در ساعت در لیتر برآورد شد. اثر غذا در یک مطالعه متقاطع، تصادفی، متعادل، برچسب باز، تجویز همزمان VUMERITY با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (900-1000 کالری، 50 درصد کالری از چربی) بر AUC MMF تأثیری نداشت، اما منجر به کاهش تقریباً 44 درصدی (در مقایسه با میزان مصرف سریع به C) شد. 2.3)]. MMF C max با وعده های غذایی کم چرب و کم کالری (350 تا 400 کالری، 10 تا 15 گرم چربی) و متوسط ​​چربی و کالری متوسط ​​(650 تا 700 کالری، 25 تا 30 گرم چربی) به ترتیب تقریباً 12 و 25 درصد کاهش یافت. نسبت به حالت ناشتا، t max MMF از 2.5 ساعت (وضعیت ناشتا) به 4.5 ساعت (وعده غذایی کم چرب و کم کالری یا یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​و کالری متوسط) و 7.0 ساعت (وعده غذایی پرچرب و پر کالری) در حالت تغذیه به تاخیر افتاد. پس از تجویز VUMERITY هیچ تاثیری از وعده های غذایی کم، متوسط ​​یا پرچرب بر روی AUC MMF وجود نداشت. توزیع حجم ظاهری توزیع MMF بین 72 تا 83 لیتر در افراد سالم پس از تجویز VUMERITY است. اتصال MMF به پروتئین پلاسمای انسانی 27-45 درصد و مستقل از غلظت است. دفع متابولیسم در انسان، دیروکسیمل فومارات به طور گسترده توسط استرازها، که در همه جا در دستگاه گوارش، خون و بافت ها وجود دارد، به متابولیت فعال اصلی، MMF، قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک متابولیزه می شود. متابولیسم بیشتر MMF از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) بدون دخالت سیستم سیتوکروم P450 (CYP) انجام می شود. اسید فوماریک و سیتریک و گلوکز متابولیت های اصلی MMF در پلاسما هستند. متابولیسم استراز دیروکسیمل فومارات همچنین 2-هیدروکسی اتیل سوکسینیمید (HES) را تولید می کند که یک متابولیت اصلی غیر فعال است. دفع MMF عمدتاً به صورت دی اکسید کربن در هوای منقضی شده با مقدار کمی (کمتر از 0.3٪ از کل دوز) در ادرار دفع می شود. نیمه عمر نهایی MMF تقریباً 1 ساعت است و تجمع MMF با دوزهای متعدد VUMERITY رخ نمی دهد. HES عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود (58-63٪ از دوز به صورت HES در ادرار دفع می شود). سن جمعیت خاص (79-18 سال)، جنس و نژاد (سفیدپوست، آفریقایی آمریکایی و آسیایی) پس از تجویز VUMERITY اثرات بالینی معنی‌داری بر روی فارماکوکینتیک MMF نداشتند. اثر نارسایی کبدی یا نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه، Cockcroft-Gault) که نیاز به همودیالیز دارد بر فارماکوکینتیک MMF ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه بالینی تک دوز برای بررسی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک دیروکسیمل فومارات و متابولیت های آن MMF و HES انجام شد. این مطالعه شامل گروه‌هایی با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و یک گروه سالم (8 نفر در هر گروه) بود و هیچ تغییر بالینی مرتبطی در مواجهه با MMF پیدا نکرد. با این حال، قرار گرفتن در معرض HES با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 1.3، 1.8 و 2.7 برابر در مقایسه با گروه سالم [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] افزایش یافت. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده طولانی مدت از VUMERITY در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه ای در مورد افراد مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. با این حال، انتظار نمی رود که اختلال کبدی بر قرار گرفتن در معرض MMF تأثیر بگذارد و بنابراین نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی، متابولیسم دیروکسیمل فومارات شامل آنزیم‌های CYP نمی‌شود، بنابراین، در صورت تجویز با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP، هیچ تداخل بالینی معنی‌داری انتظار نمی‌رود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دیروکسیمل فومارات و متابولیت های آن CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5 را در میکروزوم های کبد انسان مهار نمی کنند یا باعث القای کشت CYP2B4، یا 3dA2 در انسان نمی شوند. سلول های کبدی دیروکسیمل فومارات P-gp را در داخل بدن مهار نکرد. متابولیت اصلی غیرفعال در گردش دیروکسیمل فومارات، HES، P-gp را مهار نکرد و نه یک بستر و نه بازدارنده BCRP، MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، یا OCT2 بود. آسپرین، زمانی که تقریباً 30 دقیقه قبل از دی متیل فومارات تجویز شد، فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. داروهای ضد بارداری خوراکی در مطالعه ای که با دی متیل فومارات انجام شد، هیچ اثر مرتبطی از MMF بر قرار گرفتن در معرض ضد بارداری خوراکی هنگام تجویز با یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی (نورلژسترومین و اتینیل استرادیول) مشاهده نشد. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. مصرف الکل VUMERITY همزمان با اتانول 5 درصد و حجم 40 درصد، میزان قرار گرفتن در معرض MMF کل را نسبت به تجویز با آب تغییر نداد و نشان داد که مصرف همزمان اتانول باعث کاهش دوز نمی شود. میانگین اوج غلظت MMF پلاسما برای دیروکسیمل فومارات در هنگام تجویز همزمان با 240 میلی‌لیتر 5 درصد و 40 درصد اتانول به ترتیب 9 و 21 درصد کاهش یافت. واکسن ها یک مطالعه تصادفی شده با برچسب باز استفاده همزمان از دی متیل فومارات (که دارای همان متابولیت فعال VUMERITY است) و چندین واکسن غیر زنده در بزرگسالان 27 تا 55 ساله مبتلا به اشکال عودکننده ام اس (38 نفر تحت درمان با دی متیل فومارات و تحت درمان با دی متیل 3cc تحت درمان با واکسن 3cc) مورد بررسی قرار گرفت. اینترفرون غیر پگیله در زمان واکسیناسیون). قرار گرفتن همزمان با دی متیل فومارات پاسخ آنتی بادی به واکسن حاوی توکسوئید کزاز، پلی ساکارید پنوموکوکی و واکسن های مننگوکوک را نسبت به پاسخ آنتی بادی در بیماران تحت درمان با اینترفرون کاهش نداد. تأثیر این یافته ها بر اثربخشی واکسن در این جمعیت بیمار ناشناخته است. ایمنی و اثربخشی واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده که همزمان با VUMERITY یا دی متیل فومارات تجویز می شوند، ارزیابی نشده است.